PIPERACILLIN/TAZOBACTAM REIG JOFRE infuusiokuiva-aine, liuosta varten 2/0,25 g, 4/0,5 g

Yksi Piperacillin/Tazobactam Reig Jofre 2 g/0,25 g injektiopullo sisältää 2 g piperasilliinia (natriumsuolana) ja 0,25 g tatsobaktaamia (natriumsuolana).
Yksi injektiopullo sisältää 108 mg natriumia.

Yksi Piperacillin/Tazobactam Reig Jofre 4 g/0,5 g injektiopullo sisältää 4 g piperasilliinia (natriumsuolana) ja 0,5 g tatsobaktaamia (natriumsuolana).
Yksi injektiopullo sisältää 217 mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokuiva-aine, liuosta varten.

Piperasilliini/tatsobaktaamia käytetään seuraavien infektioiden hoitoon aikuisilla ja yli 2-vuotiailla lapsilla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka):

Aikuiset ja nuoret

• Vakava keuhkokuume mukaan lukien sairaalasyntyinen ja hengityslaitehoitoon liittyvä keuhkokuume
• Komplisoituneet virtsatieinfektiot (mukaan lukien pyelonefriitti)
• Komplisoituneet intra-abdominaaliset infektiot
• Komplisoituneet iho- ja pehmytkudosinfektiot (mukaan lukien diabeettiset jalkainfektiot).

Sellaisten bakteremiapotilaiden hoito, joilla bakteremian kanssa samanaikaisesti esiintyy tai epäillään esiintyvän jokin edellä mainituista infektioista.

Piperasilliini/tatsobaktaamia voidaan käyttää sellaisten neutropeenisten potilaiden hoitoon, joiden kuumeen epäillään johtuvan bakteeri-infektiosta.

Huom: Käyttöä laajakirjoista spektrin beetalaktamaasia (ESBL) tuottavien E. coli- ja K. pneumoniae-bakteerien (eivät herkkiä keftriaksonille) aiheuttaman bakteremian hoitoon aikuisille ei suositella, ks. kohta Farmakodynamiikka.

Lapset (2–12-vuotiaat)

• Komplisoituneet vatsan alueen infektiot.

Piperasilliini/tatsobaktaamia voidaan käyttää kuumeisilla neutropeenisillä lapsilla, kun kuumeen epäillään johtuvan bakteeri-infektiosta.

Bakteerilääkkeiden tarkoituksenmukaista käyttöä koskevat viralliset ohjeet tulee ottaa huomioon.

Annostus

Piperasilliinin/tatsobaktaamin annos ja antoväli riippuvat infektion vaikeusasteesta ja sijainnista sekä sen aiheuttajaksi epäillyistä patogeeneista.

Aikuiset ja nuoret

Infektiot

Tavanomainen annos on 4 g piperasilliinia / 0,5 g tatsobaktaamia 8 tunnin välein.

Sairaalasyntyisen keuhkokuumeen ja neutropeenisten potilaiden bakteeri-infektion hoitoon suositeltu annos on 4 g piperasilliinia / 0,5 g tatsobaktaamia 6 tunnin välein. Tämä annostelu voi sopia myös potilaille, joilla on muita indikoituja tulehduksia, jos ne ovat erityisen vakavia.

Seuraavassa taulukossa on yhteenveto antoväleistä ja suositelluista annoksista aikuisille ja nuorille indikaation ja/tai hoidettavan sairauden mukaan:

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Laskimoon annettava annos on määritettävä munuaisten varsinaisen vajaatoiminnan asteen mukaan seuraavasti (kutakin potilasta on seurattava tarkasti lääkeainetoksisuuden oireiden varalta, ja annosta sekä annosväliä on tarvittaessa muutettava niiden mukaisesti):

Hemodialyysipotilaille tulee antaa yksi ylimääräinen 2 g:n / 0,25 g:n annos piperasilliinia/tatsobaktaamia kunkin dialyysikerran jälkeen, sillä hemodialyysi poistaa 30%–50 % piperasilliinista 4 tunnissa.

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Iäkkäät potilaat

Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäille potilaille, joilla on normaali munuaisten toiminta tai joilla kreatiniinipuhdistuma on yli 40 ml/min.

Pediatriset potilaat (2-12-vuotiaat)

Infektiot

Seuraavassa taulukossa on yhteenveto annostiheydestä ja annoksista painokiloa kohti pediatrisille potilaille (2–12-vuotiaille) käyttöaiheen ja/tai hoidettavan sairauden mukaan:

* Suurinta sallittua kerta-annosta 4 g / 0,5 g 30 minuutin kestoisena infuusiona ei saa ylittää.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Laskimoon annettava annos määritetään munuaisten vajaatoiminnan asteen mukaan seuraavasti (kutakin potilasta on seurattava tarkasti lääkeainetoksisuuden oireiden varalta, ja annosta sekä annosväliä on tarvittaessa muutettava niiden mukaisesti):

Hemodialyysia saaville lapsille tulee lisäksi antaa yksi ylimääräinen annos 40 mg piperasilliinia / 5 mg tatsobaktaamia / kg kunkin dialyysikerran jälkeen.

Käyttö alle 2-vuotiaille lapsille

Piperasilliini/tatsobaktaamin turvallisuutta ja tehoa alle 2-vuotiaille lapsille ei ole osoitettu.

Käytettävissä ei ole tietoja kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista.

Hoidon kesto

Hoidon tavallinen kesto useimmissa indikaatioissa on noin 5–14 päivää, mutta hoidon kesto kuitenkin määräytyy infektion vaikeusasteen, patogeeni(e)n ja potilaan kliinisen ja bakteriologisen tilanteen kehityksen mukaan.

Antotapa

Piperacillin/Tazobactam Reig Jofre 2 g/0,25 g annetaan suonensisäisenä infuusiona (30 minuutin ajan).

Piperacillin/Tazobactam Reig Jofre 4 g/0,5 g annetaan suonensisäisenä infuusiona (30 minuutin ajan).

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttaville aineille, muille penisilliineille/bakteerilääkkeille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Aiemmat vaikeat akuutit yliherkkyysreaktiot joillekin muille beetalaktaameille aktiivisina aineina (esim. kefalosporiinit, monobaktaamit tai karbapeneemit).

Valittaessa yksittäisen potilaan hoitomuodoksi piperasilliini/tatsobaktaami on huomioitava laajakirjoisen puolisynteettisen penisilliinin käytön soveltuvuus seikkojen kuten infektion vakavuuden ja muille asianmukaisille antibakteriaalisille aineille ilmenevän resistenssin perusteella.

Ennen Piperacillin/Tazobactam Reig Jofre -hoidon aloittamista on selvitettävä tarkoin, onko potilaalla ollut aiemmin penisilliinien, muiden beetalaktaamien (esim. kefalosporiini, monobaktaami tai karbapeneemi) tai muiden allergeenien aiheuttamia yliherkkyysreaktioita. Vakavia ja joitakin hengenvaarallisia yliherkkyysreaktioita (anafylaktiset/anafylaktoidiset reaktiot, mukaan lukien sokki) on ilmoitettu esiintyneen penisilliinihoitoa (mukaan lukien piperasilliini/tatsobaktaami) saaneilla potilailla. Näitä reaktioita ilmenee todennäköisemmin henkilöillä, joilla on aikaisemmin esiintynyt herkkyyttä monille allergeeneille. Vakavissa yliherkkyysreaktioissa antibioottihoito on lopetettava. Tilanne saattaa myös vaatia epinefriinin (adrenaliinin) antoa ja muita hätätoimenpiteitä.

Hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (HLH)

HLH-tapauksia on ilmoitettu potilailla, joita on hoidettu piperasilliinilla/tatsobaktaamilla, usein yli 10 päivää kestäneen hoidon jälkeen. HLH on hengenvaarallinen oireyhtymä, johon liittyy patologinen immuunijärjestelmän aktivaatio. Sen yhteydessä esiintyy voimakkaan systeemisen tulehduksen kliinisiä löydöksiä ja oireita (esim. kuume, hepatosplenomegalia, hypertriglyseridemia, hypofibrinogenemia, kohonnut seerumin ferritiinipitoisuus, sytopeniat ja hemofagosytoosi). Jos potilaalla esiintyy varhaisia immuunijärjestelmän patologisen aktivoitumisen merkkejä, potilaan tila on arvioitava viipymättä. Jos HLH-diagnoosi varmistuu, hoito piperasilliinilla/tatsobaktaamilla on lopetettava.

Piperacillin/Tazobactam Reig Jofre voi aiheuttaa vakavia ihoreaktioita, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymää, toksista epidermaalista nekrolyysiä, yleisoireista eosinofiilista oireyhtymää (DRESS) ja akuuttia yleistynyttä eksantematoottista pustuloosia (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos potilaalle kehittyy ihottuma, häntä tulee tarkkailla tiiviisti ja Piperacillin/Tazobactam Reig Jofre -hoito tulee keskeyttää, jos leesiot pahenevat.

Antibiootin aiheuttama pseudomembranoottinen koliitti saattaa ilmetä vaikeana, jatkuvana ripulina, joka voi olla hengenvaarallinen. Pseudomembranoottisen koliitin oireet voivat alkaa bakteerilääkityksen aikana tai sen loputtua. Näissä tapauksissa Piperacillin/Tazobactam Reig Jofre -valmisteen käyttö on lopetettava.

Piperacillin/Tazobactam Reig Jofre -hoito saattaa johtaa mahdollisesti superinfektioita aiheuttavien resistenttien mikro-organismien syntyyn.

Joillakin beetalaktaamiantibiootteja saaneilla potilailla on esiintynyt verenvuotoja. Niiden yhteydessä on joskus esiintynyt veren hyytymisarvojen poikkeavuuksia, esim. hyytymisajassa, trombosyytti-aggregaatiossa ja protrombiiniajassa. Verenvuotojen todennäköisyys on suurempi munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Jos verenvuotoja ilmenee, on antibiootin käyttö lopetettava ja asianmukainen hoito aloitettava.

Koska leukopeniaa ja neutropeniaa saattaa esiintyä, erityisesti pitkäaikaishoidossa, hematopoieettisen järjestelmän toimintaa on seurattava säännöllisesti.

Kuten muidenkin penisilliinihoitojen kohdalla, neurologisia komplikaatioita (kuten kouristuksia) saattaa esiintyä suuria annoksia käytettäessä, erityisesti munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hypokalemiaa saattaa esiintyä, jos potilaan kaliumvarastot ovat alhaiset tai hän käyttää samanaikaisesti jotakin muuta veren kaliumpitoisuutta pienentävää lääkinnällistä tuotetta Elektrolyyttipitoisuuksien ajoittaiset määritykset saattavat olla aiheellisia näillä potilailla.

Munuaisten vajaatoiminta

Koska piperasilliini/tatsobaktaami voi olla munuaistoksinen (ks. kohta Haittavaikutukset), sitä on käytettävä varoen potilaille , joilla on munuaisten vajaatoiminta tai jotka tarvitsevat hemodialyysia. Laskimoon annettavaa annosta ja annosväliä on muutettava munuaisten vajaatoiminnan asteen mukaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Toissijaisessa analyysissa, jossa tutkittiin tehohoitopotilaiden glomerulusten suodatusnopeutta (GFR) usein käytettyjen antibioottien annon jälkeen suuren satunnaistetun ja kontrolloidun monikeskustutkimuksen tietojen perusteella, GFR korjaantui vähemmän piperasilliini/tatsobaktaamia saaneilla kuin muita antibiootteja saaneilla. Tämän toissijaisen analyysin johtopäätös oli, että näissä potilaissa munuaistoiminnan elpymisen pitkittyminen johtui piperasilliini/tatsobaktaamista.

Piperasilliini/tatsobaktaamin ja vankomysiinin samanaikainen käyttö saattaa olla yhteydessä akuutin munuaisvaurion ilmaantuvuuden suurenemiseen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Jokainen pullo sisältää 4,72 mmol (108 mg) natriumia.

Jokainen pullo sisältää 9,44 mmol (217 mg) natriumia.

Tämä tulee ottaa huomioon hoidettaessa potilaita, jotka noudattavat vähänatriumista ruokavaliota.

Ei-depolarisoivat lihasrelaksantit

Vekuronin aikaansaaman neuromuskulaarisen salpauksen on osoitettu pidentyvän, kun sitä on käytetty samanaikaisesti piperasilliinin kanssa. Ei-depolarisoivien lihasrelaksanttien samanlaisesta vaikutusmekanismista johtuen on odotettavissa, että minkä tahansa ei-depolarisoivan lihasrelaksantin aikaansaama neuromuskulaarinen salpaus voi pitkittyä piperasilliinia käytettäessä.

Oraaliset antikoagulantit

Kun piperasilliinia käytetään samanaikaisesti hepariinin, oraalisten antikoagulanttien ja muiden veren hyytymiseen (ja trombosyyttitoimintaan) vaikuttavien lääkkeiden kanssa, asianmukaisia hyytymistutkimuksia on tehtävä tavallista useammin ja veren hyytymisarvoja seurattava säännöllisesti.

Metotreksaatti

Piperasilliini saattaa vähentää metotreksaatin erittymistä. Metotreksaattihoitoa saavien potilaiden seerumin metotreksaattipitoisuuksia on sen vuoksi syytä tarkkailla lääkeainetoksisuuden välttämiseksi.

Probenesidi

Kuten muidenkin penisilliinien kohdalla, probenesidin ja piperasilliinin/tatsobaktaamin samanaikainen anto aiheuttaa sekä piperasilliinin että tatsobaktaamin puoliintumisajan pitenemiseen ja munuaispuhdistuman vähenemiseen. Tämä ei kuitenkaan vaikuta kummankaan lääkeaineen huippupitoisuuteen plasmassa.

Aminoglykosidit

Piperasilliini, yksinään tai tatsobaktaamin kanssa käytettynä, ei merkittävästi muuttanut tobramysiinin farmakokinetiikkaa potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta tai lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Tobramysiinin käyttö ei myöskään merkittävästi muuttanut piperasilliinin, tatsobaktaamin ja M1-metaboliitin farmakokinetiikkaa.

Tobramysiinin ja gentamisiinin inaktivoitumista piperasilliinin vaikutuksesta on havaittu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Ks. kohdista Yhteensopimattomuudet ja Käyttö- ja käsittelyohjeet lisätietoja piperasilliinin/tatsobaktaamin annostelusta animoglykosidien kanssa.

Vankomysiini

Tutkimuksissa on havaittu akuutin munuaisvaurion ilmaantuvuuden suurenemista potilailla , jotka ovat saaneet piperasilliinia/tatsobaktaamia yhdessä vankomysiinin kanssa, verrattuna pelkästään vankomysiinia saaneisiin potilaisiin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Osassa näistä tutkimuksista on todettu, että yhteisvaikutus riippuu vankomysiinin annoksesta.

Piperasilliinin/tatsobaktaamin ja vankomysiinin välillä ei ole havaittu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia.

Vaikutukset laboratoriokokeisiin

Virtsan glukoosimääritykseen käytettävät ei-entsymaattiset menetelmät saattavat antaa harhaanjohtavan positiivisen tuloksen, kuten muidenkin penisilliinien kohdalla. Siksi virtsan glukoosimääritykseen on käytettävä entsymaattista menetelmää Piperacillin/Tazobactam Reig Jofre–hoidon aikana.

Monet virtsan proteiinipitoisuuden määritykseen käytettävät kemialliset menetelmät saattavat antaa harhaanjohtavan positiivisen tuloksen. Lääkkeellä ei ole vaikutusta liuskakokeella tehtyyn virtsan proteiinin määritykseen.

Suora Coombsin koe saattaa olla positiivinen.

Platelia Aspergillus EIA testit (Bio-Rad Laboratories) saattavat antaa harhaanjohtavia positiivisia tuloksia Piperacillin/Tazobactam Reig Jofre -hoitoa saavilla potilailla. Non-Aspergillus polysakkaridien ja polyfuranoosien ristireaktioita on raportoitu Platelia Aspergillus EIA testissä (Bio-Rad Laboratories).

Piperacillin/Tazobactam Reig Jofre -hoitoa saavien potilaiden edellä mainituissa testeissä saamat positiiviset tulokset on varmistettava muilla diagnostisilla menetelmillä.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja piperasilliinin/tatsobaktaamin käytöstä raskaana oleville naisille.

Eläinkokeissa on havaittu kehitystoksisuutta mutta ei todisteita teratogeenisuudesta annoksilla, jotka ovat emolle toksisia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Piperasilliini ja tatsobaktaami läpäisevät istukan. Piperasilliinia/tatsobaktaamia tulisi käyttää raskauden aikana vain, jos se on selvästi aiheellista, eli jos hoidosta odotettava hyöty on suurempi kuin siitä mahdollisesti aiheutuva riski raskaana olevalle naiselle tai sikiölle.

Imetys

Piperasilliini erittyy pieninä pitoisuuksina rintamaitoon; tatsobaktaamin pitoisuuksia rintamaidosta ei ole tutkittu. Hoitoa tulisi käyttää imettävillä äideillä vain, jos siitä saatava mahdollinen hyöty on suurempi kuin äidille ja lapselle mahdollisesti aiheutuvat riskit.

Fertiliteetti

Rotilla tehdyssä fertiliteettitutkimuksessa ei havaittu mitään vaikutuksia fertilititeetissä tai pariutumisessa, kun rotille oli annettu intraperitoneaalisesti tatsobaktaamia tai piperasilliini/tatsobaktaamiyhdistelmää (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

Yleisimmin raportoitu haittavaikutus on ripuli (esiintyy 1 potilaalla kymmenestä).

Vakavimpien haittavaikutusten joukossa on pseudomembranoottinen koliitti ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi, esiintyvyys 1 –10 potilaalla 10 000:sta. Esiintymistiheyttä pansytopenialle, anafylaktiselle sokille ja Stevens-Johnsonin oireyhtymälle ei voida nykyisen tiedon valossa arvioida.

Haittavaikutukset on lueteltu seuraavassa taulukossa elinjärjestelmittäin ja MedDRAn suositteleman termistön mukaisesti. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

* haittavaikutus todettu valmisteen markkinoille tulon jälkeen

Piperasilliinihoitoon on liittynyt kuumeen ja ihottumien ilmaantuvuuden lisääntymistä kystistä fibroosia sairastavilla potilailla.

Beetalaktaamiantibioottien luokkavaikutukset

Beetalaktaamiantibiooteista, mukaan lukien piperasilliinista/tatsobaktaamista, saattaa aiheutua enkefalopatian manifestaatioita ja kouristuskohtauksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin.

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Oireet

Piperasilliinin/tatsobaktaamin yliannostustapauksia on raportoitu valmisteen markkinoille saattamisen jälkeen. Useimpia näihin tapauksiin liittyneistä oireista, kuten pahoinvointi, oksentelu ja ripuli on raportoitu myös tavanomaisia suositeltuja annoksia käytettäessä. Potilailla, joille annetaan suositeltua suurempia laskimonsisäisiä annoksia saattaa esiintyä neuromuskulaarista herkistymistä tai kouristuksia (erityisesti munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä).

Myrkytyksen hoito

Yliannostustapauksessa piperasilliini/tatsobaktaamihoito on lopetettava.

Spesifistä antidoottia ei tunneta.

Hoidon on oltava oireenmukaista ja elintoimintoja tukevaa potilaan kliinisen tilan mukaan.

Liiallisia seerumin piperasilliini- tai tatsobaktaamipitoisuuksia voidaan vähentää hemodialyysin avulla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemisesti vaikuttavat infektiolääkkeet, Penisilliinien yhdistelmävalmisteet, mukaan lukien beetalaktamaasin estäjät

ATC-koodi: J01CR05

Vaikutustapa

Piperasilliini on puolisynteettinen laajakirjoinen penisilliini, jonka bakterisidinen vaikutus perustuu bakteerisolujen väliseinien (engl. septum) ja soluseinämän synteesin estoon.

Tatsobaktaami, joka on rakenteellisesti sukua penisilliineille estää monia beetalaktamaaseja, jotka yleensä aiheuttavat resistenssiä penisilliineille ja kefalosporiineilla mutta se ei estä AmpC-entsyymejä tai metallobeetalaktamaaseja. Tatsobaktaami laajentaa piperasilliinin antibioottista kirjoa, jolloin lääke vaikuttaa myös moniin beetalaktamaasia tuottaviin bakteereihin, jotka ovat resistenttejä vain piperasilliinille.

Farmakokineettinen/farmakodynaaminen suhde

Ajan, jona piperasilliinin plasmapitoisuus pysyy korkeampana kuin pienin infektion aiheuttavan bakteerin kasvun estävä lääkepitoisuus (T>MIC) katsotaan olevan piperasilliinin tehon tärkein farmakodynaaminen determinantti.

Resistenssimekanismi

Kaksi tärkeintä piperasilliiniin/tatsobaktaamiin kohdistuvaa resistenssimekanismia ovat:

• piperasilliinikomponentin inaktivoituminen sellaisten beetalaktamaasien toimesta, joita tatsobaktaami ei estä: molekyyliluokkiin B, C ja D kuuluvat beetalaktamaasit. Tatsobaktaami ei myöskään tarjoa suojaa molekyyliluokkien A ja D entsyymiryhmiin kuuluvia laajakirjoisia beetalaktamaaseja (ESBL) vastaan.
• penisilliiniä sitovien proteiinien (PBP) muutokset, joiden vaikutuksesta piperasilliinin affiniteetti bakteerien kohdemolekyylejä kohtaan heikkenee.

Lisäksi solukalvon läpäisevyyden ja monilääke-effluksipumppujen muutokset saattavat johtaa tai osaltaan vaikuttaa bakteerien resistenssin kehittymiseen piperasilliinia/tatsobaktaamia kohtaan, erityisesti gramnegatiivisissa bakteereissa.

Raja-arvot

EUCAST-komitean (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) määrittelemät piperasilliinin/tatsobaktaamin herkkyysrajat (kliiniset MIC-raja-arvot) (v. 12.0, voimassa 1.1.2022 lähtien). Herkkyyden arvioimiseksi tatsobaktaamin pitoisuus on vakio, 4 mg/l

Herkkyys

Joidenkin lajien kohdalla saattaa vallitsevuudessa olla maantieteellistä ja ajallista vaihtelua, joten paikallinen tieto resistenssistä on toivottavaa, erityisesti vaikeita infektioita hoidettaessa. Tarvittaessa tulee pyytää neuvoa asiantuntijoilta, jos paikallinen resistenssin vallitsevuus on sellainen, että lääkkeen käytöstä saatava hyöty ainakin joidenkin infektioiden hoidossa on kyseenalainen.

Merino-tutkimus (laajakirjoista beetalaktamaasia [ESBL] tuottavien bakteerien aiheuttamat verenkierron infektiot)

Prospektiivisessa, rinnakkaisryhmillä tehdyssä, julkaistussa, satunnaistetussa, kliinisessä noninferioriteettitutkimuksessa definitiivistä (eli hoito perustuu in vitro varmistettuun herkkyyteen) hoitoa piperasilliinia ja tatsobaktaamia sisältävällä yhdistelmävalmisteella verrattiin meropeneemiin aikuispotilailla, joiden verenkierron E. coli- tai K. pneumoniae -infektiot eivät olleet herkkiä keftriaksonille, eikä vertailukelpoisuutta (non-inferior) todettu 30 päivän kuolleisuuden osalta.

Yhteensä 23 potilaalla 187 potilaasta (12,3 %), jotka satunnaistettiin saamaan piperasilliinia ja tatsobaktaamia sisältävää yhdistelmävalmistetta, todettiin päivänä 30 kuolleisuutta koskeva ensisijainen hoitotulos verrattuna 7 potilaaseen 191 potilaasta (3,7 %), jotka oli satunnaistettu saamaan meropeneemiä (riskin ero 8,6 % [yksitahoinen 97,5 %:n luottamusväli: -∞–14,5 %]; vertailukelpoisuuden (non-inferiority) p = 0,90). Ero ei saavuttanut vertailukelpoisuuden 5 %:n marginaalia.

Vaikutukset olivat yhdenmukaisia tutkimussuunnitelman mukaisen (per protocol) potilasjoukon analyysissa, sillä 18 potilasta 170 potilaasta (10,6 %) piperasilliinin ja tatsobaktaamin yhdistelmävalmistetta saaneessa ryhmässä saavutti ensisijaisen hoitotuloksen verrattuna 7 potilaaseen 186 potilaasta (3,8 %) meropeneemiryhmässä (riskin ero 6,8 % [yksitahoinen 97,5 %:n luottamusväli: -∞–12,8 %]; vertailukelpoisuuden p = 0,76).

Päivään 4 mennessä kliinisesti ja mikrobiologisesti parantuneita (toissijaiset hoitotulokset) oli piperasilliinia ja tatsobaktaamia sisältävää yhdistelmävalmistetta saaneessa ryhmässä 121 potilasta

177 potilaasta (68,4 %) verrattuna 138 potilaaseen 185 potilaasta (74,6 %) meropeneemiä saamaan satunnaistetuista (riskin ero 6,2 % [95 %:n luottamusväli -15,5–3,1 %]; p = 0,19). Toissijaisten hoitotulosten tilastolliset testit olivat kaksitahoisia, ja p-arvo < 0,05 katsottiin merkitseväksi.

Tässä tutkimuksessa todettiin kuolleisuudessa epätasapaino tutkimusryhmien välillä. Piperasilliinia ja tatsobaktaamia sisältävää yhdistelmävalmistetta saaneessa ryhmässä kuolemien oletettiin liittyneen pikemminkin perussairauteen kuin samanaikaiseen infektioon.

Imeytyminen

Piperasilliinin huippupitoisuus plasmassa on 298 μg/ml ja tatsobaktaamin 34 μg/ml yli 30 minuutin aikana annetun 4 g:n / 0,5 g:n laskimonsisäisen infuusion jälkeen.

Jakautuminen

Sekä piperasilliini että tatsobaktaami ovat noin 30 %:sesti sitoutuneita plasman proteiineihin. Kummankaan proteiineihin sitoutuminen ei muutu toisen vaikutuksesta. Tatsobaktaamin metaboliitin sitoutuminen proteiineihin on vähäistä.

Piperasilliini/tatsobaktaami jakautuu hyvin kudoksiin ja nesteisiin mukaan lukien suolen limakalvot, sappirakko, keuhkot, sappi ja luukudos. Keskimääräiset pitoisuudet kudoksissa ovat pääsääntöisesti 50–100 % pitoisuuksista plasmassa. Kuten muidenkin penisilliinien kohdalla, jakautuminen aivo-selkäydinnesteeseen on vähäistä potilailla, joiden aivokalvot eivät ole tulehtuneet.

Biotransformaatio

Piperasilliini metaboloituu vähäiseksi mikrobiologisesti aktiiviseksi desetyylimetaboliitiksi. Tatsobaktaami metaboloituu yhdeksi ainoaksi metaboliitiksi, jonka on todettu olevan mikrobiologisesti inaktiivinen.

Eliminaatio

Piperasilliini ja tatsobaktaami poistuvat elimistöstä munuaisten kautta glomerulusfiltraation ja tubulussekreetion avulla.

Annosteltu piperasilliini erittyy nopeasti ja muuttumattomana ja 68 % siitä erittyy virtsaan. Tatsobaktaami ja sen metaboliitti poistuvat elimistöstä pääasiassa munuaiserityksen kautta. Annoksesta 80 % erittyy virtsaan muuttumattomana tatsobaktaamina ja loput sen ainoana metaboliittina. Piperasilliini, tatsobaktaami ja desetyylipiperasilliini erittyvät myös sappeen.

Kun terveille vapaaehtoisille koehenkilöille annettiin piperasilliini/tatsobaktaamia kerta-annoksena tai toistuvina annoksina, piperasilliinin ja tatsobaktaamin puoliintumisaika plasmassa oli 0,7–1,2 tuntia. Siihen ei vaikuttanut annoksen suuruus eikä infuusion kesto. Kun puhdistuma munuaisten kautta vähenee, sekä piperasilliinin että tatsobaktaamin eliminaation puoliintumisajat pitenevät.

Tatsobaktaami ei muuta merkittävästi piperasilliinin farmakokinetiikkaa. Piperasilliini näyttää hieman pienentävän tatsobaktaamin puhdistumaa.

Erityisryhmät

Piperasilliinin puoliintumisaika pitenee noin 25 %:lla ja tatsobaktaamin puoliintumisaika noin 18 %:lla maksakirroosia sairastavilla potilailla verrattuna vastaaviin arvoihin terveillä vapaaehtoisilla potilailla.

Piperasilliinin ja tatsobaktaamin puoliintumisajat pitenevät, kun kreatiniinipuhdistuma pienenee. Piperasilliinin osalta puoliintumisajan kasvu on kaksinkertainen ja tatsobaktaamin osalta nelinkertainen kreatiniinipuhdistuman ollessa alle 20 ml/min verrattuna potilaisiin, joilla on normaali munuaisten toiminta.

Hemodialyysi poistaa 30–50 % piperasilliinista/tatsobaktaamista; tämän lisäksi 5 % tatsobaktaamiannoksesta poistuu tatsobaktaamin metaboliittina. Peritoneaalidialyysi poistaa noin 6 % piperasilliiniannoksesta ja 21 % tatsobaktaamiannoksesta. Jopa 18 % tatsobaktaamiannoksesta poistuu tatsobaktaamin metaboliittina.

Pediatriset potilaat

Farmakokineettisessä populaatioanalyysissa arvioitu piperasilliinin puhdistuma 9 kuukauden‑12 vuoden ikäisillä potilailla oli verrattavissa puhdistumaan aikuisilla, keskimääräisen puhdistuman (SE) ollessa 5,64 (0,34) ml/min/kg. Piperasilliinin puhdistuman 2–9 kuukauden ikäisillä pediatrisilla potilailla arvioitiin olevan 80 % tästä arvosta. Populaation keskimääräinen piperasilliinin jakautumistilavuus (SE) on 0,243 (0,011) l/kg ja on iästä riippumaton.

Iäkkäät

Piperasilliinin keskimääräinen puoliintumisaika iäkkäillä oli 32 % pidempi ja tatsobaktaamin 55 % pidempi kuin nuoremmilla henkilöillä. Tämä ero saattaa johtua ikään liittyvistä muutoksista kreatiniinipuhdistumassa.

Rotu

Piperasilliinin ja tatsobaktaamin farmakokinetiikassa ei havaittu eroja aasialaisten (n=9) ja valkoihoisten (n=9) terveiden vapaaehtoisten välillä 4 g:n / 0,5 g:n kerta-annoksilla.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten ei-kliiniset tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Piperasilliinin/tatsobaktaamin karsinogeenisuutta koskevia tutkimuksia ei ole tehty.

Fertiliteettiä ja lisääntymistä yleensä koskevassa tutkimuksessa rotille annettiin intraperitoneaalisesti tatsobaktaamia tai piperasilliini-/tatsobaktaamiyhdistelmää. Tutkimuksessa raportoitiin poikueiden pienenemistä ja sellaisten sikiöiden lukumäärän lisääntymistä, joilla havaittiin kylkiluiden luutumisen hidastumista ja vaihtelua, sekä samanaikaista emon toksisuutta. F1-sukupolven fertiliteetti ja F2‑sukupolven alkioiden kehitys eivät heikentyneet.

Teratogeenisuustutkimuksessa hiirille ja rotille annettiin laskimonsisäisesti tatsobaktaamia tai piperasilliini-/tatsobaktaamiyhdistelmää. Tutkimuksessa rotilla todettiin sikiön painon vähäistä vähenemistä annoksilla, jotka olivat emolle toksisia, mutta ei teratogeenisiä vaikutuksia.

Peri-/postnataalinen kehitys heikentyi (poikasten painon, syntymäkuolleisuuden lisääntyminen, poikasten kuolleisuuden lisääntyminen) samanaikaisesti emon toksisuuden kanssa, kun rotille oli annettu intraperitoneaalisesti tatsobaktaamia tai piperasilliini-/tatsobaktaamiyhdistelmää.

Ei ole.

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Jos piperasillinia/tatsobaktaamia annetaan samanaikaisesti toisen antibiootin (esim. aminoglykosidien) kanssa, valmisteet on annettava erikseen. Beetalaktaamiantibioottien sekoittaminen aminoglykosidin kanssa in vitro voi johtaa aminoglykosidin huomattavaan inaktivoitumiseen.

Piperasilliinia/tatsobaktaamia ei saa sekoittaa muiden lääkeaineiden kanssa samassa ruiskussa tai infuusiopullossa, sillä yhteensopivuutta ei ole osoitettu.

Piperacillin/Tazobactam Reig Jofre -valmistetta ja muita lääkeaineita ei saa antaa saman infuusioletkuston kautta, ellei yhteensopivuutta ole osoitettu.

Kemiallisen epästabiiliuden vuoksi piperasilliinia/tatsobaktaamia ei saa käyttää pelkkää natriumvetykarbonaattia sisältävien liuosten kanssa.

Ringerin laktaattiliuos (Hartmannin liuos) ei ole yhteensopiva piperasilliinin/tatsobaktaamin kanssa.

Piperasilliinia/tatsobaktaamia ei saa lisätä verivalmisteisiin eikä albumiinihydrolysaatteihin.

Avaamaton injektiopullo: 3 vuotta

Käyttövalmiiksi sekoitettu liuos injektiopullossa

Käyttövalmiiksi sekoitetun liuoksen on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina enintään 24 tunnin ajan, kun sitä säilytetään jääkaapissa (2–8 °C) ja kun sen käyttövalmiiksi sekoittamiseen on käytetty jotakin yhteensopivista liuottimista (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Laimennettu infuusioliuos

Käyttövalmiiksi laimennettujen infuusioliuosten on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiileina 24 tunnin ajan, kun niitä säilytetään jääkaapissa (2 °C–8 °C) ja kun käyttövalmiiksi sekoitetun liuoksen edelleen laimentamiseen on käytetty ehdotettuja määriä yhteensopivaa laimenninta (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Käyttövalmiiksi laimennetut liuokset tulisi mikrobiologisista syistä käyttää välittömästi. Jos niitä ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja käyttöä edeltävät säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla eivätkä tavallisesti saa ylittää 12 tuntia 2–8 °C:ssa, ellei käyttövalmiiksi sekoittaminen ja laimentaminen ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Avaamattomat injektiopullot: Säilytä alle 25 ºC.

Käyttövalmiiksi sekoitetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PIPERACILLIN/TAZOBACTAM REIG JOFRE infuusiokuiva-aine, liuosta varten
2/0,25 g 10 x 1 kpl (42,67 €)
4/0,5 g 10 x 1 kpl (31,76 €)

PF-selosteen tieto

Kotelossa on yksi lasinen (tyyppi II) läpinäkyvä 20 ml:n injektiopullo, jossa on bromobutyylikumitulppa ja alumiininen repäisykorkki, sekä etikettitarra ja pakkausseloste. Valmistetta on saatavana myös sairaalakäyttöön tarkoitetuissa 50 ja 100 injektiopullon pakkauksissa.

Kotelossa on yksi lasinen (tyyppi II) läpinäkyvä 50 ml:n injektiopullo, jossa on bromobutyylikumitulppa ja alumiininen repäisykorkki, sekä etikettitarra ja pakkausseloste. Valmistetta on saatavana myös sairaalakäyttöön tarkoitetuissa 50 ja 100 injektiopullon pakkauksissa.

Pakkauskoot: 1 injektiopullo; 50 injektiopulloa (sairaalapakkaus); 100 injektiopulloa (sairaalapakkaus).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai luonnonvalkoinen jauhe.

Käyttövalmiiksi sekoittaminen ja laimentaminen on tehtävä aseptisissa olosuhteissa. Liuos on tarkastettava silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen sen antoa. Liuosta saa käyttää vain, jos se on kirkasta eikä siinä ole näkyviä hiukkasia.

Jotta sekoittuminen tapahtuu tehokkaasti, käännä pullo ylösalaisin ja ravista sitä voimakkaasti pullon seinämiin tai korkkiin kiinnittyneen jauheen irrottamiseksi ennen liuotteen lisäämistä. Lisää liuos ja ravista voimakkaasti, kunnes jauhe on täysin liuennut.

Laskimonsisäinen käyttö

Sekoita käyttövalmiiksi lisäämällä kuhunkin injektiopulloon alla olevassa taulukossa esitetty määrä yhteensopivaa liuotinta. Pyörittele pulloa, kunnes kuiva-aine on liuennut. Pulloa jatkuvasti ravistamalla liuos saadaan yleensä käyttövalmiiksi 5–10 minuutissa (ks. yksityiskohtaisia käsittelyohjeita alla).

* Käyttövalmiiksi sekoittamiseen käytettävät yhteensopivat liuottimet:

• 0,9 % (9 mg/ml) natriumkloridi-injektioneste, liuos
• Steriiliä vettä injektioita varten⁽¹⁾
• Glukoosi 5 %

⁽¹⁾ Suurin suositeltu määrä injektionesteisiin käytettävää vettä on 50 ml annosta kohti.

Käyttövalmiiksi sekoitetut liuokset vedetään ruiskulla injektiopullosta. Kun injektiopullon sisältö on sekoitettu käyttövalmiiksi ohjeiden mukaan, ruiskuun vedetty liuos sisältää pakkauksessa ilmoitetun määrän piperasilliinia ja tatsobaktaamia.

Käyttövalmiiksi sekoitetut liuokset voidaan laimentaa edelleen haluttuun tilavuuteen (esim. 50 ml tai 150 ml) jollakin seuraavista yhteensopivista liuottimista:

• 0,9 % (9 mg/ml) natriumkloridiliuos
• 5 % glukoosi
• Steriili injektionesteisiin käytettävä vesi
• 6 % dekstraani / 0,9 % natriumkloridi.

Syrjäytystilavuus

Yhden kylmäkuivatun piperasilliini/tatsobaktaamijauhegramman syrjäytystilavuus on 0,7 ml.

2,25 g piperasilliinia/tatsobaktaamia (piperasillini 2000 mg / tatsobaktaami 250 mg) syrjäyttää 1,58 ml.

4,5 g piperasilliinia/tatsobaktaamia (piperasilliini 4000 mg / tatsobaktaami 500 mg) syrjäyttää 3,15 ml.

Yhteensopimattomuudet, ks. kohta Yhteensopimattomuudet.

Käyttämätön valmiste ja jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Vain kertakäyttöön. Käyttämätön liuos on hävitettävä.

PIPERACILLIN/TAZOBACTAM REIG JOFRE infuusiokuiva-aine, liuosta varten
2/0,25 g 10 x 1 kpl
4/0,5 g 10 x 1 kpl

• Ei korvausta.

J01CR05

22.08.2023