EFAVIRENZ AUROBINDO tabletti, kalvopäällysteinen 600 mg

Kukin kalvopäällysteinen tabletti sisältää 600 mg efavirentsia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Kukin kalvopäällysteinen tabletti sisältää 152 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Efavirentsi on tarkoitettu HIV-1-infektiosta kärsivien aikuisten, nuorten ja yli 3 kuukauden ikäisten ja yli 3,5 kg:n painoisten lasten antiviraaliseen yhdistelmähoitoon.

Efavirentsia ei ole riittävästi tutkittu potilailla, joilla on pitkälle edennyt HIV-infektio, eli potilailla, joiden CD4-määrät ovat < 50 solua/mm³, tai proteaasin estäjän (PI) sisältävien hoitojen epäonnistuttua. Vaikka efavirentsin ristivastustuskyvystä proteaasin estäjien kanssa ei ole mainintoja, tällä hetkellä ei ole riittävästi näyttöä proteaasin estäjään perustuvan yhdistelmähoidon tehosta efavirentsia sisältävän hoidon epäonnistuttua.

Katso yhteenveto kliinisistä ja farmakodynaamisista tiedoista kohdasta Farmakodynamiikka.

HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin tulisi aloittaa hoito.

HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin tulisi aloittaa hoito.

Annostus

Efavirentsia pitää antaa yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Hermostollisten haittavaikutusten sietokykyä voidaan parantaa ottamalla lääke nukkumaan mentäessä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Aikuiset ja yli 40 kg painavat nuoret

Suositeltava efavirentsiannos yhdessä nukleosidikäänteiskopioijan estäjien kanssa (NRTI) ja proteaasin estäjien kanssa tai ilman niitä (ks. kohta Yhteisvaikutukset) on 600 mg suun kautta annettuna kerran päivässä.

Efavirenz Aurobindo kalvopäällysteiset tabletit eivät sovi alle 40 kg painaville lapsille. Näille potilaille on saatavilla efavirentsikapseleita.

Annoksen muuttaminen

Jos efavirentsia annetaan yhdessä vorikonatsolin kanssa, vorikonatsolin ylläpitoannosta on kasvatettava 400 mg:aan kerran 12 tunnissa ja efavirentsiannosta pienennettävä 50 %, ts. 300 mg:aan kerran päivässä. Kun vorikonatsolihoito lopetetaan, pitää palauttaa alkuperäinen efavirentsiannos (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Jos efavirentsia annetaan yhdessä rifampisiinin kanssa vähintään 50 kg painaville potilaille, voidaan harkita efavirentsiannoksen nostamista 800 mg:aan päivässä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Efavirentsin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla. Kuitenkin vain 1 % efavirentsiannoksesta erittyy muuttumattomana virtsassa, joten munuaisten vajaatoiminnan vaikutus efavirentsin eliminointiin pitäisi olla minimaalinen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta

Potilaita, jotka kärsivät lievästä maksan vajaatoiminnasta, voidaan hoitaa normaalisti suositeltavalla efavirentsiannoksella. Potilaita pitäisi seurata tarkasti annoksiin liittyvien haittavaikutusten, erityisesti keskushermosto-oireiden, varalta (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Efavirentsin turvallisuutta ja tehoa alle kolmen kuukauden ikäisten tai alle 3,5 kg:n painoisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Efavirentsi suositellaan otettavaksi tyhjään vatsaan. Efavirentsin ottaminen ruoan kanssa kasvattaa efavirentsin pitoisuutta, mikä voi johtaa haittavaikutusten esiintymistiheyden lisääntymiseen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Potilaat, jotka kärsivät vakavasta maksan vajaatoiminnasta (Child–Pugh-luokka C) (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Samanaikainen terfenadiinin, astemitsolin, sisapridin, midatsolaamin, triatsolaamin, pimotsidin, bepridiilin tai ergotalkaloidien (esimerkiksi ergotamiini, dihydroergotamiini, ergonoviini ja metyyliergonoviini) käyttö, koska efavirentsin kilpaillessa CYP3A4:sta metabolian estyminen voi aiheuttaa vakavien ja/tai hengenvaarallisten haittavaikutusten vaaran (esimerkiksi sydämen rytmihäiriöt, pitkittynyt sedaatio tai hengityksen lamaantuminen) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Efavirentsia ei tule käyttää elbasviirin ja gratsopreviirin kanssa, koska efavirentsi voi alentaa elbasviirin ja gratsopreviirin pitoisuuksia plasmassa merkittävästi (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien rohdosvalmisteiden samanaikainen käyttö efavirentsin pienentyneiden plasmapitoisuuksien ja pienentyneiden kliinisten vaikutusten riskin vuoksi (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Potilaat, joilla on:

• sukuanamneesissa äkkikuolema tai joiden elektrokardiogrammissa on synnynnäinen QTc-ajan pidentyminen tai joilla on jokin muu sairaus, jonka tiedetään pidentävän QTc-aikaa.
• anamneesissa oireinen sydämen rytmihäiriö tai joilla on kliinisesti merkittävä bradykardia tai sydämen vajaatoiminta, johon liittyy alentunut vasemman kammion ejektiofraktio.
• vaikea elektrolyyttitasapainon häiriö, esim. hypokalemia tai hypomagnesemia.

Potilaat, jotka käyttävät lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QTc-aikaa (rytmihäiriöille altistavat lääkkeet).

Näitä lääkkeitä ovat:

• ryhmän IA ja III rytmihäiriölääkkeet
• neuroleptit, masennuslääkkeet
• tietyt antibiootit, mukaan lukien eräät seuraavien ryhmien lääkkeistä: makrolidit, fluorokinolonit, imidatsoli- ja triatsolisienilääkkeet
• tietyt väsyttämättömät antihistamiinit (terdenafiini, astemitsoli)
• sisapridi
• flekainidi
• tietyt malarialääkkeet
• metadoni.

Efavirentsia ei pidä käyttää yksinomaisena lääkkeenä HIV:n hoitoon eikä yksittäisenä täydennyksenä epäonnistuvaan hoitoon. Vastustuskykyinen viruskanta syntyy nopeasti, kun efavirentsia käytetään yksittäislääkkeenä. Valittaessa uutta (yhtä tai useampaa) antiretroviraalista lääkettä käytettäväksi yhdessä efavirentsin kanssa huomioon pitäisi ottaa ristivastustuskyvyn mahdollisuus (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Efavirentsin antamista yhdessä efavirentsiä, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilia sisältävän kiinteän yhdisteen tabletin kanssa ei suositella, ellei se ole tarpeen annosta säädettäessä (esim. rifampisiinin kanssa).

Efavirentsin käyttö samanaikaisesti sofosbuviirin/velpatasviirin kanssa ei ole suositeltavaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Efavirentsin samanaikainen käyttö velpatasviirin/sofosbuviirin/voksilapreviirin kanssa ei ole suositeltavaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Efavirentsin käyttö samanaikaisesti glekapreviirin/pibrentasviirin kanssa voi alentaa glekapreviirin ja pibrentasviirin pitoisuuksia plasmassa merkittävästi, mikä johtaa terapeuttisen tehon pienenemiseen. Efavirentsin samanaikainen käyttö glekapreviirin/pibrentasviirin kanssa ei ole suositeltavaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Neidonhiuspuu (Ginkgo biloba) -uutteiden samanaikainen käyttö ei ole suositeltavaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Kun lääkevalmisteita määrätään otettavaksi samanaikaisesti efavirentsin kanssa, lääkäreiden pitäisi tarkistaa ohjeet vastaavasta valmisteyhteenvedosta.

Jos jonkin yhdistelmähoitoon sisältyvän antiretroviraalisen lääkevalmisteen ottaminen keskeytetään epäillyn intoleranssin vuoksi, on vakavasti harkittava kaikkien antiretroviraalisten lääkevalmisteiden ottamisen lopettamista. Antiretroviraalisten lääkevalmisteiden ottaminen pitäisi aloittaa uudelleen yhtäaikaisesti, kun intoleranssioireet ovat loppuneet. Väliaikainen yksittäishoito ja antiretroviraalisten lääkevalmisteiden ottamisen peräkkäinen uudelleen aloittaminen ei ole suositeltavaa, koska vastustuskykyisen viruksen valikoitumisen mahdollisuus silloin kasvaa.

Ihottuma

Kliinisissä tutkimuksissa on efavirentsin kanssa havaittu lievästä kohtalaiseen vaihtelevaa ihottumaa, joka yleensä lakkaa hoidon jatkuessa. Sopivat antihistamiinit ja/tai kortikosteroidit voivat parantaa sietokykyä ja nopeuttaa ihottuman lakkaamista. Vaikeaa ihottumaa, johon liittyy rakkulamuodostusta, ihon kosteaa kesimistä tai haavaumia, on ilmoitettu alle 1 %: lla efavirentsihoitoa saaneista potilaista. Monimuotoista punavihoittumaa tai Stevens–Johnsonin oireyhtymää esiintyi noin 0,1 %:lla. Efavirentsihoito tulee lopettaa potilailla, joille kehittyy vaikeaa ihottumaa, johon liittyy rakkulanmuodostusta, ihon kesimistä, limakalvo-oireita tai kuumetta. Jos efavirentsihoito lopetetaan, tulee harkita myös muiden antiretroviraalisten lääkkeiden ottamisen keskeyttämistä, jotta vältetään vastustuskykyisen viruskannan kehittyminen (ks. kohta Haittavaikutukset). Kokemukset efavirentsista potilailla, jotka ovat lopettaneet muiden NNRTI-luokan antiretroviraalisten lääkkeiden ottamisen, ovat rajallisia (ks. kohta Haittavaikutukset). Efavirentsia ei suositella potilaille, joilla on ollut hengenvaarallinen ihoreaktio (esim. Stevens–Johnsonin oireyhtymä) ottaessaan toista NNRTI-lääkettä.

Psyykkiset oireet

Efavirentsilla hoidetuilla potilailla on ilmoitettu psyykkisiä haittavaikutuksista. Potilailla, joilla on ollut aiemmin mielenterveyshäiriöitä, näyttää olevan suurempi riski saada näitä vaikeita psyykkisiä haittavaikutuksia. Erityisesti vaikea masennus oli yleisempi masennuksesta aikaisemmin kärsineillä. Lääkkeen markkinoilletulon jälkeen on myös raportoitu vakavaa masennusta, itsemurhia, harhaluuloisuushäiriöitä, psykoosityyppistä käyttäytymistä ja katatoniaa. Potilalle pitää kertoa, että jos he kärsivät oireista kuten vaikea masennus, psykoosi tai itsemurha-ajatukset, heidän pitäisi välittömästi kertoa lääkärille, jotta voidaan arvioida mahdollisuus, että oireet liittyvät efavirentsiin, ja, mikäli näin on, arvioida, painavatko hoidon jatkamisen riskit hyötyjä enemmän (ks. kohta Haittavaikutukset).

Keskushermosto-oireet

Muun muassa seuraavat oireet ovat kliinisissä tutkimuksissa yleisesti ilmoitettuja haittavaikutuksia potilailla, jotka saivat efavirentsia 600 mg päivässä (ks. kohta Haittavaikutukset): huimaus, unettomuus, uneliaisuus, heikentynyt keskittymiskyky ja epänormaalit unet. Keskushermosto-oireet alkavat yleensä hoidon ensimmäisenä tai toisena päivänä ja yleensä lakkaavat ensimmäisen 2–4 viikon aikana. Potilaille pitää kertoa, että, jos näitä yleisiä oireita ilmenee, ne todennäköisesti helpottuvat hoidon jatkuessa eivätkä ennusta vähemmän yleisten psyykkisten oireiden myöhempää alkamista.

Kouristukset

Efavirentsia saavilla aikuisilla ja pediatrisilla potilailla on todettu kouristuksia. Yleensä kyseisillä potilailla tiedetään olleenkouristustaipumusta aikaisemminkin. Sellaisten potilaiden kohdalla, jotka saavat samanaikaisesti ensisijaisesti maksassa hajoavia epilepsialääkkeitä, kuten fenytoiini, karbamatsepiini ja fenobarbitaali, voidaan tarvita plasmatasojen säännöllistä tarkistamista. Lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksessa karbamatsepiinin plasmapitoisuudet pienenivät, kun sitä annettiin yhdessä efavirentsin kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Varovaisuus on tarpeen kaikkien sellaisten potilaiden kanssa, joilla on aikaisemmin todettu kouristuksia.

Maksaoireet

Joissakin myyntiluvan hyväksymisen jälkeisissä raporteissa maksan heikentynyttä toimintaa ilmenee potilailla, joilla ei ole ollut ennen hoitoa maksatautia tai muita tunnistettavia riskitekijöitä (ks. kohta Haittavaikutukset). Maksan entsyymien seurantaa pitäisi harkita potilaille, joilla ei ole ollut maksan toimintahäiriöitä tai muita riskitekijöitä ennen hoitoa.

QTc-ajan pidentyminen

QTc-ajan pidentymistä on havaittu efavirentsin käytön yhteydessä (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Vaihtoehtoja efavirentsille on harkittava, kun samanaikaisesti käytetään lääkevalmistetta, jolla tiedetään olevan kääntyvien kärkien takykardian riski tai kun valmistetta käytetään potilaille, joilla kääntyvien kärkien takykardian riski on suurentunut.

Ruoan vaikutus

Efavirentsin ottaminen ruoan kanssa voi lisätä efavirentsille altistumista (ks. kohta Farmakokinetiikka) ja johtaa haittavaikutusten tiheämpään esiintymiseen (ks. kohta Haittavaikutukset). On suositeltavaa ottaa efavirentsia tyhjään vatsaan, mieluiten nukkumaan mennessä.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Vaikeaa immuunikatoa sairastaville HIV-infektoituneille potilaille voi antiretroviraalista yhdistelmähoitoa aloitettaessa kehittyä oireettomien tai residuaalisten opportunististen patogeenien aiheuttama tulehdusreaktio, joka voi aiheuttaa vakavia kliinisiä oireita tai oireiden pahenemista. Tällaisia oireita on havaittu erityisesti yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tulehduksista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jiroveci (aikaisempi nimi Pneumocystis carinii) -sienen aiheuttama keuhkokuume. Kaikkia tulehdusoireita tulee seurata ja tarvittaessa aloittaa niiden hoito. Autoimmuunihäiriöitä (kuten Gravesin tauti ja autoimmuunihepatiitti) on myös ilmoitettu esiintyvän immuunireaktivaation yhteydessä. Oireiden alkaminen vaihtelee kuitenkin enemmän, ja näitä oireita voi ilmetä monta kuukautta hoidon alkamisen jälkeen.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja ‑kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Erityisryhmät

Maksasairaus

Efavirentsi on vasta-aiheinen potilaille, jotka kärsivät vaikeasta maksan vajaatoiminnasta (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Farmakokinetiikka) eikä sitä suositella potilaille, jotka kärsivät maksan kohtalaisesta vajaatoiminnasta, koska ei ole riittävästi tietoa siitä, onko annoksen tarkistaminen välttämätöntä. Johtuen efavirentsin voimakkaasta sytokromi P450 -välitteisestä aineenvaihdunnasta ja koska kroonisesta maksasairaudesta kärsivistä potilaista on rajallisesti kliinisiä kokemuksia, efavirentsia on annettava varovaisesti potilaille, jotka kärsivät lievästä maksan vajaatoiminnasta. Potilaita pitäisi seurata tarkasti annoksiin liittyvien haittavaikutusten, erityisesti keskushermosto-oireiden, varalta. Maksasairauden kehitystä pitäisi arvioida säännöllisesti suoritetuilla laboratoriotesteillä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Efavirentsin turvallisuutta ja tehoa ei ole vahvistettu tapauksissa, joissa potilaalla on jokin merkittävä maksan perussairaus. Vaikeiden ja mahdollisesti hengenvaarallisten maksareaktioiden vaara on suurentunut, jos antiretroviraalista yhdistelmähoitoa saavalla potilaalla on krooninen B- tai C-hepatiitti. Maksan toimintahäiriöitä esiintyy antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana keskimääräistä useammin niillä potilailla, joilla on ennestään jokin maksan toimintahäiriö, kuten krooninen aktiivinen maksatulehdus, ja heidän tilaansa on seurattava normaalin käytännön mukaisesti. Jos on todisteita maksasairauden pahenemisesta tai seerumin transaminaasit ovat pysyvästi 5 kertaa normaalin vaihteluvälin ylärajaa suurempia, efavirentsihoidon jatkamisen hyötyjä on arvioitava merkittävän maksatoksisuuden potentiaalisia riskejä vasten. Sellaisilla potilailla hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on harkittava (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilailla, joita hoidetaan muilla maksatoksisilla lääkevalmisteilla, maksan entsyymien seuranta on myös suositeltavaa. Jos potilas saa samanaikaisesti viruslääkitystä B- tai C-hepatiitin hoitoon, tutustu myös asianomaisten valmisteiden valmistetietoihin.

Munuaisten vajaatoiminta

Efavirentsin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa potevilla potilailla. Kuitenkin vain 1 % efavirentsiannoksesta erittyy muuttumattomana virtsassa, joten munuaisten vajaatoiminnan vaikutus efavirentsin eliminointiin pitäisi olla minimaalinen (ks. kohta Annostus ja antotapa). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa potevista potilaista ei ole kokemusta, ja tarkkaa turvallisuusseurantaa suositellaan tämän väestöryhmän osalle.

Iäkkäät potilaat

Kliinisissä tutkimuksissa arvioitujen iäkkäitten potilaiden määrä ei riitä sen arviointiin, reagoivatko he eri tavalla kuin nuoremmat potilaat.

Pediatriset potilaat

Efavirentsia ei ole arvioitu alle 3 kuukauden ikäisillä tai alle 3,5 kg painavilla lapsilla. Siksi efavirentsia ei pitäisi antaa alle 3 kuukauden ikäisille lapsille. Efavirenz Aurobindo ‑kalvopäällysteiset tabletit eivät sovi alle 40 kg painaville lapsille.

Ihottumaa ilmoitettiin 59:llä efavirentsilla hoidetusta 182 lapsesta (32 %). Ihottuma oli vaikea kuudella potilaalla. Estolääkitystä sopivilla antihistamiineilla ennen lasten efavirentsihoitoa voidaan harkita.

Apuaineet:

Efavirenz Aurobindo sisältää laktoosia

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.

Evavirenz Aurobindo sisältää natriumia

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Efavirentsi on CYP3A4:n, CYP2B6:n ja UGT1A1:n induktori in vivo. Näiden entsyymien substraatteja olevien yhdisteiden pitoisuudet plasmassa saattavat laskea, kun näitä yhdisteitä annetaan yhdessä efavirentsin kanssa. Efavirentsi on myös CYP3A4-entsyymin estäjä in vitro. Teoriassa efavirentsi saattaa siis aluksi suurentaa CYP3A4:n substraattien aikaansaamaa altistusta, ja varovaisuutta on syytä noudattaa käytettäessä CYP3A4:n substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen indeksi (ks. kohta Vasta-aiheet). Efavirentsi saattaa olla CYP2C19:n ja CYP2C9:n induktori, joskin myös inhibitiota on havaittu in vitro eikä näiden entsyymien substraattien ja efavirentsin yhdistelmäkäytön lopullinen vaikutus ole selvillä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Efavirentsille altistuminen voi lisääntyä kun sitä käytetään CYP3A4:n tai CYP2B6:n aktiivisuutta inhiboivien lääkeaineiden (esimerkiksi ritonaviiri) tai ruokien (esimerkiksi greippimehu) kanssa. Yhdisteet tai rohdosvalmisteet (esimerkiksi neidonhiuspuu [Ginkgo biloba] -uutteet ja mäkikuisma), jotka ovat näiden entsyymien induktoreita, voivat aiheuttaa efavirentsin plasmapitoisuuden pienentymisen. Mäkikuisman samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Neidonhiuspuu-uutteiden samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

QT-aikaa pidentävät lääkevalmisteet

Efavirentsia ei saa käyttää samanaikaisesti seuraavanlaisten lääkkeiden kanssa (ne voivat pidentää QTc-aikaa ja aiheuttaa kääntyvien kärkien takykardiaa): ryhmään IA ja III kuuluvat rytmihäiriölääkkeet, neuroleptit ja masennuslääkket, tietyt antibiootit, mukaan lukien eräät seuraavien ryhmien aineista: makrolidit, fluorokinolonit, imidatsoli- ja triatsolisienilääkkeet, tietyt väsyttämättömät antihistamiinit (terdenafiini, astemitsoli), sisapridi, flekainidi, tietyt malarialääkkeet ja metadoni (ks. kohta Vasta-aiheet).

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Samanaikaisen käytön vasta-aiheet

Efavirentsia ei saa antaa samanaikaisesti terfenadiinin, astemitsolin, sisapridin, midatsolaamin, triatsolaamin, pimotsidin, bepridiilin tai ergotalkaloidien (esimerkiksi ergotamiini, dihydroergotamiini, ergonoviini ja metyyliergonoviini) kanssa, sillä niiden aineenvaihdunnan estyminen voi johtaa vaikeisiin, hengenvaarallisiin oireisiin (ks. kohta Vasta-aiheet).

Elbasviiri/gratsopreviiri

Efavirentsin samanaikainen käyttö elbasviirin/gratsopreviirin kanssa on vasta-aiheista, koska se saattaa johtaa elbasviirin/gratsopreviirin virologisen vasteen häviämiseen. Vasteen häviäminen johtuu CYP3A4-induktion aiheuttamasta elbasviirin ja gratsopreviirin pitoisuuksien merkittävästä alenemisesta plasmassa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Mäkikuisma (Hypericum perforatum)

Efavirentsin ja mäkikuisman tai mäkikuismaa sisältävien rohdosvalmisteiden samanaikainen käyttö on vasta-aiheista. Samanaikainen mäkikuisman käyttö voi pienentää efavirentsin plasmatasoja, koska mäkikuisma on lääkkeen aineenvaihduntaa kiihdyttävien entsyymien ja/tai kuljetusproteiinien induktori. Jos potilas jo ottaa mäkikuismaa, pitää lopettaa mäkikuisman käyttö, tarkistaa virustasot ja, mikäli mahdollista, myös efavirentsitasot. Efavirentsitasot voivat pienentyä lopetettaessa mäkikuisman ottaminen, ja efavirentsitasoa voidaan joutua tarkistamaan. Mäkikuisman induktorivaikutus voi säilyä vähintään 2 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Muut yhteisvaikutukset

Efavirentsin ja proteaasinestäjien, muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kuin proteaasinestäjien ja muiden lääkevalmisteiden kuin antiretroviraalisten valmisteiden yhteisvaikutukset luetellaan jäljempänä taulukossa 1 (lisääntymisen merkkinä on ”↑”, vähenemisen merkkinä on ”↓”, ennallaan pysymisen merkkinä on ”↔”, ja kerran 8 tunnissa tai kerran 12 tunnissa osoitetaan merkkijonoilla ”q8h” ja ”q12h”). 90 %:n tai 95 %:n luottamusvälit näytetään suluissa, mikäli ne ovat saatavilla. Tutkimukset on tehty terveillä koehenkilöillä, jollei toisin mainita.

Taulukko 1: Efavirentsin ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset aikuisilla

^a 90 %:n luottamusvälit, jollei toisin mainita.

^b 95 %:n luottamusvälit.

Muut yhteisvaikutukset: Efavirentsi ei sitoudu kannabinoidireseptoreihin. Vääriä positiivisia virtsan kannabinoiditestituloksia on todettu joissain seulonta-analyyseissä terveillä sekä HIV-infektoituneilla efavirentsia saaneilla koehenkilöillä. Tällaisissa tapauksissa on suositeltavaa varmistaa tulos spesifisemmällä menetelmällä, kuten kaasukromatografialla tai massaspektrometrialla.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Katso alla ja kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta. Efavirentsia ei pidä käyttää raskauden aikana, jollei potilaan kliininen tila vaadi sellaista hoitoa. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, pitäisi suorittaa raskaustesti ennen efavirentsihoidon aloittamista.

Ehkäisy miehillä ja naisilla

Mekaanista ehkäisyä pitäisi aina käyttää yhdessä muiden ehkäisytapojen (esimerkiksi suun kautta otettavat tai hormonaaliset ehkäisylääkkeet kanssa, ks. kohta Yhteisvaikutukset). Efavirentsin pitkän puoliintumisajan vuoksi on suositeltavaa käyttää riittäviä ehkäisymenetelmiä 12 viikkoa efavirentsihoidon lopettamisen jälkeen.

Raskaus

Seitsemän retrospektiivistä raporttia löydöksistä on ollut yhtäpitäviä hermostoputken poikkeavuuden kanssa, mukaan lukien meningomyeloseele. Kaikissa näissä tapauksissa äidit altistuivat efavirentsia sisältäville hoidoille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana (pois lukien efavirentsia kiinteänä kombinaationa sisältävät tablettivalmisteet). Lisäksi kiinteänä kombinaationa efavirentsiä, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävillä tableteilla on raportoitu kaksi tapausta (yksi prospektiivinen ja yksi retrospektiivinen), joihin liittyi hermostoputken poikkeavuuden kanssa yhtäpitäviä tapahtumia. Näiden tapausten syy-yhteyttä efavirentsin käyttöön ei ole osoitettu ja niiden syytekijä on tuntematon. Koska hermostoputken poikkeavuus syntyy sikiönkehityksen neljän ensimmäisen viikon aikana (aikana jolloin hermostoputki sulkeutuu), tämä mahdollinen riski koskisi ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana efavirentsille altistuneita naisia.

Heinäkuuhun 2013 mennessä retroviruslääkkeiden raskausrekisteriin (Antiretroviral Pregnancy Registry) oli tullut 904 prospektiivista raporttia raskauksista, joissa naiset olivat altistuneet efavirentsia sisältäville hoidoille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana (766 elävänä syntynyttä lasta). Yhdellä lapsella raportoitiin hermostoputken poikkeavuus. Muiden synnynnäisten poikkeavuuksien esiintymistiheys oli samaa luokkaa ja ne olivat tyypiltään samankaltaisia, kuin mitä esiintyy efavirentsia sisältämättömille hoidoille altistuneilla lapsilla sekä HIV-negatiivisilla verrokeilla. Hermostoputken poikkeavuutta esiintyy väestössä yleensä 0,5–1 tapausta 1 000:tta elävänä syntynyttä kohden.

Efavirentsia saaneiden apinoiden sikiöillä on havaittu epämuodostumia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Imetys

Efavirentsin on havaittu erittyvän ihmisen rintamaitoon. Efavirentsin vaikutusta vastasyntyneeseen/imeväiseen ei tunneta. Riskiä lapselle ei voi sulkea pois. Imetys pitäisi lopettaa efavirentsihoidon ajaksi. On suositeltavaa, että HIV-infektion saaneet naiset eivät imetä lapsiaan HIV-tartunnan välttämiseksi.

Hedelmällisyys

Efavirentsin vaikutusta uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen on tutkittu vain annoksilla, joilla rottien systeeminen altistus oli sama tai pienempi kuin ihmisen altistus suositusannoksilla. Näissä tutkimuksissa efavirentsilla ei ollut vaikutusta uros- tai naarasrottien paritteluun tai hedelmällisyyteen (suurin annos 100 mg/kg kahdesti vuorokaudessa) eikä hoidettujen urosrottien siemennesteeseen tai jälkeläisiin (suurin annos 200 mg kahdesti vuorokaudessa). Efavirentsia saaneiden naarasrottien jälkeläisten lisääntymiskyvyssä ei havaittu muutoksia.

Efavirentsi voi aiheuttaa huimausta, keskittymiskyvyn heikentymistä ja/tai uneliaisuutta. Potilaita pitää opastaa, että, jos he kokevat näitä oireita, heidän pitäisi välttää potentiaalisesti vaarallisia tehtäviä kuten ajamista ja koneiden käyttöä.

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Efavirentsia on tutkittu yli 9 000 potilaalla. 1 008 aikuisen potilaan alijoukossa, joka sai 600 mg efavirentsia päivittäin yhdessä proteaasinestäjien ja/tai NRTI-lääkkeiden kanssa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, yleisimmin ilmoitetut vähintään kohtalaisen vaikeat, vähintään 5 prosentilla potilaista ilmoitetut haittavaikutukset, olivat ihottuma (11,6 %), huimaus (8,5 %), pahoinvointi (8,0 %), päänsärky (5,7 %) ja väsymys (5,5 %). Huomattavimmat efavirentsiin liittyvät haittavaikutukset ovat ihottuma ja keskushermosto-oireet. Keskushermosto-oireet alkavat yleensä pian hoidon alkamisen jälkeen ja yleensä lakkaavat ensimmäisen 2–4 viikon aikana. Vaikeita ihoreaktioita kuten Stevens–Johnsonin oireyhtymä ja monimuotoinen punavihoittuma, psyykkisiä haittavaikutuksia, mukaan lukien vaikea masennus, itsemurha ja psykoottisen kaltainen käyttäytyminen sekä epileptisiä kohtauksia on ilmoitettu efavirentsihoitoa saavilla potilailla. Efavirentsin ottaminen ruoan kanssa voi lisätä efavirentsialtistusta ja johtaa haittavaikutusten tiheämpään esiintymiseen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Efavirentsia sisältävien hoitojen pitkän aikavälin turvallisuusprofiilia tutkittiin kontrolloidussa kokeessa (006), jossa potilaat saivat efavirentsia + tsidovudiinia + lamivudiinia (n = 412, mediaanikesto 180 viikkoa), efavirentsia + indinaviiria (n = 415, mediaanikesto 102 viikkoa) tai indinaviiria + tsidovudiinia + lamivudiinia (n = 401, mediaanikesto 76 viikkoa). Efavirentsin pitkäaikaiseen käyttöön ei tässä tutkimuksessa liittynyt mitään uusia turvallisuusongelmia.

Haittavaikutustaulukko

Sellaisissa efavirentsin kliinisissä kokeissa, joissa on käytetty suositeltua annosta yhdistelmähoidossa (n = 1 008), ilmoitetut kohtalaiset tai vaikeammat haittavaikutukset, joilla on vähintään mahdollinen suhde hoitoon (tutkijoiden tulkinnan mukaan), luetellaan seuraavassa. Kursiivilla merkittyinä luetellaan myös myyntiluvan hyväksymisen jälkeen havaitut efavirentsia sisältäviin antiretroviraalisiin hoitoihin liittyvät haittavaikutukset. Yleisyys määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000).

*,^†, ^‡Katsolisätietoja kohdasta Valittujen haittavaikutusten kuvaus.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Tiedot markkinoille tulon jälkeisestä seurannasta

^†Nämä haittavaikutukset tunnistettiin myyntiluvan hyväksymisen jälkeisen seurannan kautta. Yleisyydet määritettiin kuitenkin käyttämällä 16 kliinisen kokeen tietoja (n = 3 969).

^‡Nämä haittavaikutukset tunnistettiin myyntiluvan hyväksymisen jälkeisen seurannan kautta mutta niitä ei ilmoitettu lääkkeeseen liittyvinä vaikutuksina efavirentsilla hoidetuilla potilailla 16 kliinisessä kokeessa. Esiintymistiheys “Harvinainen” määriteltiin valmisteyhteenvetoja koskevan ohjeen (versio 2, syyskuu 2009) mukaisesti arvioidun 95 %:n luottamusvälin arvioidun ylärajan perusteella 0 tapaukselle ottaen huomioon efavirentsilla näissä kliinisissä kokeissa hoidettujen potilaiden määrän (n = 3 969).

Ihottuma

Kliinisissä tutkimuksissa 26 %:lla efavirentsin 600 mg:n annoksella hoidetuista potilaista oli ihottumaa verrattuna 17 %:iin vertailuryhmien potilaista. Ihottuma katsottiin hoitoon liittyväksi 18 %:lla efavirentsilla hoidetuista potilaista. Vaikeaa ihottumaa ilmeni alle 1 %:lla efavirentsillä hoidetuista potilaista, ja 1,7 % lopetti hoidon ihottuman takia. Monimuotoista punavihoittumaa tai Stevens–Johnsonin oireyhtymää esiintyi noin 0,1 %:lla.

Ihottumat ovat yleensä lievästä kohtalaisia makulopapulaarisia ihottumia, joita ilmenee ensimmäisten kahden viikon aikana efavirentsihoidon aloittamisesta. Useimmilla potilailla ihottuma paranee efavirentsihoidon jatkuessa kuukauden sisällä. Efavirentsihoito voidaan aloittaa uudelleen potilailla, jotka ovat keskeyttäneet hoidon ihottuman vuoksi. Sopivien antihistamiinien ja/tai kortikosteroidien käyttö on suositeltavaa aloitettaessa efavirentsihoitoa uudelleen.

Kokemukset efavirentsista potilailla, jotka ovat lopettaneet muiden NNRTI-luokan antiretroviraalisten lääkkeiden ottamisen, ovat rajallisia. Uudelleen ilmenevän ihottuman tasot, kun nevirapiinihoito on vaihdettu efavirentsihoitoon, perustuen ensisijaisesti retrospektiivisiin kohorttitietoihin julkaistusta kirjallisuudesta, ovat 13–18 %, eli samansuuruisia kuin efavirentsilla hoidetuilla potilailla kliinisissä tutkimuksissa. (Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.)

Psyykkiset oireet

Efavirentsilla hoidetuilla potilailla on ilmoitettu vaikeista psyykkisistä haittavaikutuksista. Kontrolloiduissa kokeissa vaikeiden psyykkisten haittavaikutusten esiintymistiheydet olivat:

Potilailla, joilla on aikaisemmin ollut psyykkisiä häiriöitä, näyttää olevan suurempi riski saada näitä vaikeita psyykkisiä haittavaikutuksia esiintymistiheyksien vaihdellessa 0,3 %:sta maanisille reaktiolle 2,0 %:iin vaikealle masennukselle ja itsemurha-ajatuksille. Lääkkeen markkinoilletulon jälkeen on myös raportoitu itsemurhia, harhaluuloisuushäiriöitä, psykoosityyppistä käyttäytymistä ja katatoniaa.

Keskushermosto-oireet

Kliinisissä kontrolloiduissa kokeissa usein ilmoitettuihin haittavaikutuksiin kuuluivat muiden ohella huimaus, unettomuus, uneliaisuus, heikentynyt keskittymiskyky ja epänormaali hengitys. Kohtalaisia–vaikeita keskushermosto-oireita oli 19 %:lla (vaikeita 2 %:lla) potilaista verrattuna vertailuryhmän 9 %:iin (vaikeita 1 %:lla) Kliinisissä kokeissa 2 % efavirentsilla hoidetuista potilaista lopetti hoidon sellaisten oireiden takia.

Keskushermosto-oireet alkavat yleensä hoidon ensimmäisenä tai toisena päivänä ja yleensä lakkaavat ensimmäisen 2–4 viikon aikana. Terveiden vapaaehtoisen tutkimuksessa edustavan keskushermosto-oireen mediaanialkamisaika annoksen jälkeen oli 1 tunti ja mediaanikesto 3 tuntia. Keskushermosto-oireita voi esiintyä yleisemmin, kun efavirentsia otetaan ruoan kanssa, mikä mahdollisesti johtuu kasvaneista efavirentsin plasmatasoista (ks. kohta Farmakokinetiikka). Annoksen ottaminen nukkumaan mennessä näyttää parantavan näiden oireiden sietokykyä, ja sitä voidaan suositella hoidon ensimmäisten viikkojen aikana ja potilaille, joilla nämä oireet jatkuvat (ks. kohta Annostus ja antotapa). Annoksen pienentämistä tai päivittäisen annoksen jakamisesta ei ole osoitettu olevan mitään hyötyä.

Pitkäaikaisten tietojen analyysi osoittaa, että 24 hoitoviikon jälkeen uusien keskushermosto-oireiden esiintyminen efavirentsihoitoa saavilla potilailla oli yleisesti samanlaista kuin vertailuryhmällä.

Maksan vajaatoiminta

Muutamille myyntiluvan hyväksymisen jälkeisille ilmoituksille maksan vajaatoiminnasta, mukaan lukien tapaukset, joissa potilailla ei ollut aikaisempia maksasairauksia tai muita tunnistettavia riskitekijöitä, oli ominaista äkillinen kehittyminen, joka joissakin tapauksissa johti elinsiirtoon tai kuolemaan.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Vaikeaa immuunikatoa sairastaville HIV-infektoituneille potilaille voi antiretroviraalista yhdistelmähoitoa aloitettaessa kehittyä tulehdusreaktio oireettoman tai elimistöön pesiytyneen opportunisti-infektion seurauksena. Autoimmuunihäiriöitä (kuten Gravesin tauti ja autoimmuunihepatiitti) on myös ilmoitettu esiintyvän. Oireiden alkaminen vaihtelee kuitenkin enemmän, ja näitä oireita voi ilmetä monta kuukautta hoidon alkamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai pitkäaikainen antiretroviraalinen yhdistelmähoito (CART). Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Laboratorioarvojen muutokset:

Maksan entsyymit: Kohonneita ASAT- ja ALAT-tasoja, jotka olivat yli viisi kertaa normaalin vaihteluvälin ylärajaa (ULN) suurempia, havaittiin 3 %:lla 1 008 potilaasta, joita hoidettiin 600 mg:n efavirentsiannoksella (5–8 %:lla pitkäaikaisen hoidon jälkeen tutkimuksessa 006). Saman lailla kohonneita tasoja havaittiin vertailuhoitoa saaneilla potilailla (5 %:lla pitkäaikaisen hoidon jälkeen). Kohonneita GGT-tasoja, jotka olivat viisi kertaa ULN-arvoa suurempia, havaittiin 4 %:lla potilaista, joita hoidettiin 600 mg:n efavirentsiannoksella ja 1,5–2 %:lla vertailuhoitoa saaneista potilaista (7 %:lla efavirentsihoitoa saaneista ja 3 %:lla vertailuhoitoa saaneista potilaista pitkäaikaisen hoidon jälkeen). Yksittäiset GGT-tason kohoamiset efavirentsia saavilla potilailla voivat heijastaa entsyymin induktiota. Pitkäaikaisessa tutkimuksessa (006) 1 % potilaista lopetti hoidon maksan tai sapen toimintahäiriöiden vuoksi.

Amylaasi: kliinisen kokeen 1 008 potilaan alijoukossa oireettomia kohonneita seerumin amylaasitasoja, jotka olivat 1,5 kertaa normaalin vaihteluvälin ylärajaa suurempia, havaittiin 10 %:lla efavirentsilla hoidetuista potilaista ja 6 %:lla vertailuhoitoa saaneista potilaista. Seerumin amylaasitason oireettomien kohoamisten kliinistä merkitystä ei tunneta.

Metaboliset parametrit:

Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Haittavaikutukset olivat lapsilla yleensä samanlaiset kuin aikuisilla. Ihottumaa raportoitiin useammin (59 lapsella 182 efavirentsia saaneesta lapsesta [32 %]) ja vaikeampana (vaikeaa ihottumaa raportoitiin 6 lapsella 182 lapsesta [3,3 %]) lapsilla kuin aikuisilla. Asianmukaista antihistamiiniprofylaksia ennen efavirentsihoidon aloittamista lapsilla on syytä harkita.

Muut erityisryhmät

Maksan entsyymit hepatiitti B- tai C -infektiosta kärsivillä potilailla: pitkäaikaisessa tietojoukossa tutkimuksesta 006 137 efavirentsia sisältävää hoitoa saaneesta potilaasta (hoidon mediaanikesto 68 viikkoa) ja 84 vertailuhoitoa saaneesta (mediaanikesto 56 viikkoa) olivat seropositiivisia hepatiitti B -seulonnassa (pinta-antigeeni positiivinen) ja/tai hepatiitti C ‑seulonnassa (hepatiitti C:n vasta-aine positiivinen). Yhdistelmäinfektiosta kärsineillä potilailla tutkimuksessa 006 kohonnut ASAT, joka oli yli viisi kertaa ULN-arvoa suurempi, kehittyi 13 %:lla efavirentsihoitoa saaneista potilaista ja 7 %:lla vertailuryhmästä ja kohonnut ALAT, joka oli yli viisi kertaa ULN-arvoa suurempi, kehittyi 20 %:lla ja 7 %:lla. Yhdistelmäinfektiosta kärsivillä potilailla 3 % efavirentsihoitoa saaneista ja 2 % vertailuryhmästä lopetti hoidon maksan toimintahäiriöiden vuoksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA.

Jotkut vahingossa 600 mg kahdesti päivässä ottaneet potilaat ovat ilmoittaneet lisääntyneistä keskushermosto-oireista. Yhdellä potilaalla oli tahattomia lihaskouristuksia.

Efavirentsiyliannostusta pitäisi hoitaa yleisillä tukitoimilla, mukaan lukien elintoimintojen seuranta ja potilaan kliinisen tilan seuranta. Aktiivihiiltä voidaan käyttää edistämään imeytymättömän efavirentsin poistumista. Efavirentsin yliannostukselle ei ole erityistä vastalääkettä. Koska efavirentsi on voimakkaasti proteiiniin sitoutunut, dialyysi ei todennäköisesti poista sitä merkittäviä määriä verestä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, käänteiskopioijaentsyymin estäjät, muut kuin nukleosidirakenteiset, ATC-koodi: J05AG03

Vaikutusmekanismi

Efavirentsi on HIV-1-infektion NNRTI-lääke. Efavirentsi on HIV-1-käänteiskopioijan (RT) ei-kilpaileva estäjä eikä merkittävästi estä HIV-2-käänteiskopioijaa tai solun DNA-polymeraaseja (α, β, γ tai δ).

Sydämen elektrofysiologia

Efavirentsin vaikutusta QTc-aikaan arvioitiin avoimessa kolmen hoidon vaihtovuoroisessa QT‑tutkimuksessa, jossa sitä verrattiin vaikuttavaan lääkeaineeseen ja lumevalmisteeseen kolmivaiheista kiinteän jakson (fixed single sequence 3-period) asetelmaa käyttäen. Tutkimuksessa oli mukana 58 tervettä tutkittavaa, joilla oli CYP2B6:n polymorfismeja. Kun efavirentsia annettiin 600 mg:n vuorokausiannoksina 14 vuorokauden ajan, niillä tutkittavilla, joilla oli CYP2B6 *6/*6 -genotyyppi, efavirentsin C_max-keskiarvo oli 2,25-kertainen verrattuna niiden tutkittavien C_max-keskiarvoon, joilla oli CYP2B6 *1/*1 -genotyyppi. Efavirentsipitoisuuden ja QTc-ajan pitenemisen välillä havaittiin positiivinen yhteys. Pitoisuuden ja QTc-ajan välisen yhteyden perusteella tutkittavilla, joilla on CYP2B6 *6/*6 -genotyyppi, QTc-ajan pitenemisen keskiarvo on 8,7 ms ja 90 %:n luottamusvälin yläraja on 11,3 ms, kun hoitoa on annettu 600 mg:n vuorokausiannoksina 14 vuorokauden ajan (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Antiviraalinen vaikutus

Efavirentsin sitoutumaton pitoisuus, joka tarvitaan villin tyypin tai tsidovudiinille vastustuskykyisten laboratorio- ja kliinisten in vitro -isolaattien 90–95 %:n estoon vaihteli välillä 0,46–6,8 nM lymfoblastoidisissa solulinjoissa, perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (PBMC) ja makrofagi-/monosyytti-viljelmissä.

Resistenssi

Efavirentsin teho soluviljelmissä sellaisia virusvariantteja vastaan, joilla on aminohapposubstituutiot paikoissa 48, 108, 179, 181 tai 236 käänteiskopioijassa tai aminohapposubstituutiot proteaasissa, oli samanlainen kuin villin tyypin viruskantoja vastaan havaittu. Yksinkertaiset substituutiot, jotka johtivat suurimpaan efavirentsiresistenssiin soluviljelmissä, osuivat yhteen leusiinin vaihtumisen isoleusiiniksi kohdassa 100 (L100I, 17–22 -kertainen resistenssi) ja lysiinin vaihtumisen asparagiiniksi kohdassa 103 (K103N, 18-33 -kertainen resistenssi) kanssa. Yli 100-kertainen herkkyyden menetys havaittiin sellaisia HIV-variantteja vastaan, joissa oli K103N muiden aminohapposubstituutioiden lisäksi käänteiskopioijassa.

K103N oli yleisimmin havaittu käänteiskopioijan substituutio sellaisilta potilailta otetuissa virusisolaateissa, joilla viruskuorma elpyi merkittävästi kliinisissä kokeissa, joissa tutkittiin efavirentsia yhdessä indinaviirin tai tsidovudiinin + lamivudiinin kanssa. Tämä mutaatio havaittiin 90 %:lla potilaista, jotka saivat efavirentsia ja joilla oli virologinen vajaatoiminta. Substituutioita käänteiskopioijan kohdissa 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 tai 225 havaittiin myös, mutta pienemmillä esiintymistiheyksillä ja usein vain yhdessä K103N:n kanssa. Efavirentsiresistenssiin liittyvä käänteiskopioijan aminohapposubstituutioiden rakenne oli riippumaton muista yhdessä efavirentsin kanssa käytetyistä anviraalisista lääkkeistä.

Ristiresistenssi

Efavirentsin, nevirapiinin ja delavirdiinin resistenssiprofiilit soluviljelmässä osoittivat, että K103N-substituutio aiheuttaa herkkyyden menetyksen kaikkia kolmea NNRTI-lääkettä kohtaan. Kaksi kolmesta tutkitusta delavirdiiniresistentistä kliinisestä isolaatista oli ristiresistenttejä efavirentsille ja sisälsi K103N-substituution. Kolmas isolaatti, jossa oli substituutio käänteiskopioijan kohdassa 236, ei ollut ristiresistentti efavirentsille.

Sellaisten efavirentsin kliinisiin tutkimuksiin rekisteröityneiden potilaiden perifeerisen veren mononukleaarisoluista saadut virusisolaatit, joilla oli todisteita hoidon epäonnistumisesta (viruskuorman elpyminen), arvioitiin NNRTI-herkkyyden suhteen. Kolmetoista isolaattia, jotka aikaisemmin oli todettu efavirentsiresistenteiksi, oli myös resistenttejä nevirapiinia ja delavirdiinia kohtaan. Viidellä näistä NNRTI-resistenteistä isolaateista todettiin olevan K103N-substituutio tai valiinin vaihtuminen isoleusiiniin käänteiskopioijan kohdassa 108 (V108I). Kolme testattua efavirentsihoidon epäonnistumiseen liittyvää isolaattia pysyi herkkänä efavirentsille soluviljelmässä ja oli myös herkkiä nevirapiinille ja delavirdiinille.

Efavirentsin ja proteaasinestäjien ristiresistenssin mahdollisuus on pieni niiden eri entsyymikohteiden vuoksi. Efavirentsin ja NRTI-lääkkeiden ristiresistenssin mahdollisuus on pieni, koska niillä on eri sitoutumiskohdat kohteessa ja erilainen toimintamekanismi.

Kliininen teho

Efavirentsia ei ole tutkittu kontrolloiduissa tutkimuksissa potilailla, joilla on pitkälle kehittynyt HIV-infektio, eli potilailla, joiden CD4-määrät ovat< 50 solua/mm³, tai proteaasin estäjillä (PI) tai NNRTI-lääkkeillä hoidetuilla potilailla. Kliininen kokemus kontrolloiduista didanosiinia tai tsalsitabiinia sisältävien yhdistelmähoitojen tutkimuksista on rajallista.

Kaksi noin vuoden kestänyttä efavirentsia yhdessä NRTI-lääkkeiden ja/tai proteaasinestäjien kanssa koskenutta tutkimusta (006 ja ACTG 364), on osoittanut viruskuorman pienentymistä alle määrityksen kvantifikaatiorajan ja CD4-lymfosyyttien lisääntymistä HIV-potilailla, joita ei ole aikaisemmin hoidettu antiretroviraalisella hoidolla sekä potilailla, joita on aikaisemmin hoidettu NRTI-lääkkeillä. Tutkimus 020 näytti vastaavan vaikutuksen aikaisemmin NRTI-lääkkeillä hoidetuilla potilailla 24 viikon aikana. Näissä tutkimuksissa efavirentsiannos oli 600 mg kerran päivässä. Indinaviiriannos oli 1 000 mg kerran 8 tunnissa käytettynä efavirentsin kanssa ja 800 mg kerran 8 tunnissa käytettynä ilman efavirentsia. Nelfinaviiriannos oli 750 mg annettuna kolmesti päivässä. Kaikissa näissä tutkimuksissa käytettiin NRTI-lääkkeiden vakioannoksia annettuna kerran 12 tunnissa.

Tutkimus 006, satunnaistettu, avoin tutkimus vertasi efavirentsia + tsidovudiinia + lamivudiinia tai efavirentsia + indinaviiria indinaviiriin + tsidovudiiniin + lamivudiiniin 1 266 potilaalla, joita ei ollut aikaisemmin hoidettu efavirentsilla, lamivudiinilla, NNRTI-lääkkeillä tai proteaasinestäjillä. Lähtötason CD4-solujen keskiarvo oli 341 solua/mm³ ja lähtötason HIV-RNA-tason keskiarvo oli 60 250 kopiota/ml. Tehotulokset tutkimuksessa 006 sellaisten 614 potilaan alaryhmälle, joka oli ollut mukana vähintään 48 viikkoa näytetään taulukossa 2. Vastaajamäärien analyysissä (täyttämättä jättäminen vastaa epäonnistunutta [NC = F]) potilailla, jotka lopettivat tutkimuksen varhain mistä tahansa syystä tahansa, tai joilta puuttui HIV-RNA-mittaus, jota edelsi tai seurasi mittausarvo määrityskvantifikaation rajan yläpuolella, katsottiin olevan HIV-RNA yli 50 tai yli 400 kopiota/ml puuttuvissa ajankohdissa.

Taulukko 2: Tehotulokset tutkimuksessa 006

^a NC = F, täyttämätön = epäonnistunut.

^b C.I., luottamusväli.

^c S.E.M., keskiarvon keskivirhe.

^d EFV, efavirentsi; ZDV, tsidovudiini; 3TC, lamivudiini; IDV, indinaviiri.

Pitkän aikavälin tulokset 168 viikon tutkimuksesta 006 (160 täytti tutkimuksen EFV+IDV-hoidosta, 196 potilasta EFV+ZDV+3TC-hoidosta ja 127 potilasta IDV+ZDV+3TC-hoidosta) viittaavat vasteen kestävyyteen suhteessa sellaisten potilaiden osuuteen, joilla on HIV RNA< 400 kopiota/ml, HIV RNA< 50 kopiota/ml ja suhteessa keskimääräiseen muutokseen lähtötason CD4-solumäärästä.

Tehotulokset tutkimuksille ACTG 364 ja 020 näytetään taulukossa 3. Tutkimukseen ACTG 364 osallistui 196 potilasta, joita oli hoidettu NRTI-lääkkeillä mutta ei proteaasinestäjillä tai NNRTI-lääkkeillä. Tutkimukseen 020 osallistui 327 potilasta, joita oli hoidettu NRTI-lääkkeillä mutta ei proteaasinestäjillä tai NNRTI-lääkkeillä. Lääkärit saivat muuttaa potilaan NRTI-hoitoa tutkimusta aloitettaessa. Vastaajaosuudet olivat suurimmat potilailla, jotka vaihtoivat NRTI-hoitoa.

Taulukko 3: Tehotulokset tutkimuksista ACTG 364 ja 020

^a NC = F, täyttämätön = epäonnistunut.

^b EFV, efavirentsi; ZDV, tsidovudiini; 3TC, lamivudiini; IDV, indinaviiri; NRTI, nukleosidikäänteiskopioijan estäjä; NFV, nelfinaviiri.

^c C.I., luottamusväli vastanneiden potilaiden osuudelle.

^d S.E.M., keskiarvon keskivirhe.

-, ei suoritettu.

Pediatriset potilaat

AI266922 oli avoin tutkimus, jossa selvitettiin efavirentsin farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja antiviraalista vaikutusta, kun sitä annetaan yhdessä didanosiinin ja emtrisitabiinin kanssa pediatrisille potilaille, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä ja pediatrisille potilaille, jotka olivat aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä. Efavirentsihoitoa sai kolmekymmentäseitsemän potilasta, jotka olivat iältään 3 kk–6 vuotta (mediaani 0,7 vuotta). Lähtötasolla plasman mediaani HIV-1 RNA -määrä oli 5,88 log₁₀ kopiota/ml, mediaani CD4+- solumäärä oli 1 144 solua/mm³ ja mediaani CD4+-prosentti oli 25 %. Mediaani tutkimusaika oli 132 viikkoa; 27 % potilaista keskeytti tutkimuksen ennen viikkoa 48. ITT-analyysin perusteella niiden potilaiden osuus, joiden HIV RNA oli < 400 kopiota/ml ja < 50 kopiota/ml viikolla 48, oli 57 % (21/37) ja 46 % (17/37) edellä mainitussa järjestyksessä. CD4+-määrän mediaaninousu lähtötasolta viikolla 48 oli 215 solua/mm³ ja CD4+-prosentin mediaaninousu oli 6 %.

PACTG 1021 oli avoin tutkimus, jossa selvitettiin efavirentsin farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja antiviraalista vaikutusta, kun sitä annetaan yhdessä didanosiinin ja emtrisitabiinin kanssa pediatrisille potilaille, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä. efavirentsihoitoa sai neljäkymmentäkolme potilasta, jotka olivat iältään 3 kk–21 vuotta (mediaani 9,6 vuotta). Lähtötasolla plasman mediaani HIV-1 RNA -määrä oli 4,8 log₁₀ kopiota/ml, mediaani CD4+-solumäärä oli 367 solua/mm³ ja mediaani CD4+-prosentti oli 18 %. Mediaani tutkimusaika oli 181 viikkoa; 16 % potilaista keskeytti tutkimuksen ennen viikkoa 48. ITT-analyysin perusteella niiden potilaiden osuus, joiden HIV RNA oli < 400 kopiota/ml ja < 50 kopiota/ml viikolla 48, oli 77 % (33/43) ja 70 % (30/43) edellä mainitussa järjestyksessä. CD4+-määrän mediaaninousu lähtötasolta viikolla 48 oli 238 solua/mm³ ja CD4+-prosentin mediaaninousu oli 13 %.

PACTG 382 oli avoin tutkimus, jossa selvitettiin efavirentsin farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja antiviraalista vaikutusta, kun sitä annetaan yhdessä nelfinaviirin ja NRTI-lääkityksen kanssa pediatrisille potilaille, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä, sekä pediatrisille potilaille, jotka olivat saaneet NRTI-lääkitystä. Efavirentsihoitoa sai satakaksi potilasta, jotka olivat iältään 3 kk–16 vuotta (mediaani 5,7 vuotta). Kahdeksankymmentäseitsemän prosenttia potilaista oli aiemmin saanut antiretroviraalista lääkitystä. Lähtötasolla plasman mediaani HIV-1 RNA -määrä oli 4,57 log₁₀ kopiota/ml, mediaani CD4+-solumäärä oli 755 solua/mm³ ja mediaani CD4+- prosentti oli 30 %. Mediaani tutkimusaika oli 118 viikkoa; 25 % potilaista keskeytti tutkimuksen ennen viikkoa 48. ITT-analyysin perusteella niiden potilaiden osuus, joiden HIV RNA oli < 400 kopiota/ml ja < 50 kopiota/ml viikolla 48, oli 57 % (58/102) ja 43 % (44/102) edellä mainitussa järjestyksessä. CD4+-määrän mediaaninousu lähtötasolta viikolla 48 oli 128 solua/mm³ ja CD4+- prosentin mediaaninousu oli 5 %.

Imeytyminen

Efavirentsin plasmapitoisuuksien korkeimmat arvot 1,6–9,1 μM saavutettiin 5 tunnin kuluttua yksittäisestä suun kautta annetusta 100–1 600 mg:n annoksesta terveille vapaaehtoisille. Annokseen liittyviä lisäyksiä C_max- ja AUC-arvoissa havaittiin enintään 1 600 mg:n annoksille; lisäykset olivat suhteellisia pienempiä, mikä viittaa heikentyneeseen imeytymiseen suuremmilla annoksilla. Aika suurimpiin plasmapitoisuuksiin (3–5 tuntia) ei muuttunut useiden annosten jälkeen ja vakaat plasmapitoisuudet saavutettiin 6–7 päivässä.

HIV-infektiosta kärsivillä potilailla vakaassa tilassa keskimääräinen C_max, keskimääräinen C_min, ja keskimääräinen AUC oli lineaarinen 200 mg:n, 400 mg:n, ja 600 mg:n päiväannoksilla. 35 potilaassa, jotka saivat efavirentsia 600 mg kerran päivässä, vakaa C_max oli 12,9 ± 3,7 μM (29 %) [keskimääräinen ± S.D. (% C.V.)], vakaa C_min oli 5,6 ± 3,2 μM (57 %) ja AUC oli 184 ± 73 μM·h (40 %).

Ruoan vaikutus: Efavirentsi- kalvopäällysteisten tablettien yhden 600 mg:n annoksen AUC ja C_max terveillä vapaaehtoisilla kasvoi 28 % (90 % CI: 22–33 %) ja 79 % (90 % CI: 58–102 %) otettuna rasvapitoisen aterian kanssa suhteessa tyhjään vatsaan otetun annoksen lukuihin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jakautuminen

Efavirentsi sitoutuu voimakkaasti (noin 99,5–99,75 %) ihmisen plasman proteiineihin, ensisijaisesti albumiiniin. HIV-1-kärsivillä potilailla (n = 9), jotka ottivat efavirentsia 200–600 mg kerran päivässä vähintään kuukauden, aivo-selkäydinnesteen pitoisuudet olivat 0.26‑1,19 % (keskimäärin 0,69 %) vastaavista plasmapitoisuuksista. Tämä osuus on noin 3 kertaa suurempi kuin ei proteiiniin sitoutuneen (vapaan) efavirentsin osuus plasmassa.

Biotransformaatio

Tutkimukset ihmisillä ja in vitro -tutkimukset ihmisen maksan mikrosomeilla ovat osoittaneet, että efavirentsin pääasiassa metaboloi sytokromi P450 ‑järjestelmä hydroksyloituneiksi metaboliiteiksi, jotka edelleen glukuronoituvat. Nämä metaboliitit ovat olennaisesti passiivisia HIV-1-virusta vastaan. In vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että CYP3A4 ja CYP2B6 ovat tärkeimmät isotsyymit efavirentsin metaboliassa ja että se esti P450-isotsyymit 2C9, 2C19 ja 3A4. In vitro -tutkimuksissa efavirentsi ei estänyt CYP2E1-entsyymiä ja esti CYP2D6- ja CYP1A2-entsyymit vain pitoisuuksilla, jotka olivat selvästi kliinisesti saavutettuja suurempia.

Efavirentsin plasmapitoisuudelle altistumista voidaan ehkä lisätä potilailla CYP2B6-isoentsyymin homotsygoottisella G516T-geenimuunnoksella. Sellaisen yhteyden kliinistä merkitystä ei tunneta. Efavirentsiin liittyvien haittavaikutusten suuremman esiintymistiheyden ja vaikeamman luonteen mahdollisuutta ei kuitenkaan voi sulkea pois.

Efavirentsin on osoitettu olevan CYP3A4- ja CYP2B6-induktori, mistä seuraa sen oman metabolismin induktio. Tämä voi olla kliinisesti merkittävää joillakin potilailla. Terveillä vapaaehtoisilla useat 200–400 mg:n annokset päivässä 10 päivän ajan johtivat ennustettua pienempään kertymiseen (22–42 % pienempi) ja lyhyempään puoliintumisaikaan verrattuna yhden annoksen hoitoon (katso alla). Efavirentsin on myös osoitettu olevan UGT1A1-induktori. Raltegraviirille (UGT1A1-substraatti) altistuminen vähenee efavirentsia käytettäessä (ks. kohta Yhteisvaikutukset, taulukko 1). Vaikka in vitro -tiedot viittaavat siihen, että efavirentsi estää CYP2C9- ja CYP2C19-entsyymejä, on saatu kaksi ristiriitaista raporttia sekä lisääntyneestä että vähentyneestä altistumisesta näiden entsyymien substraateille otettaessa yhdessä efavirentsin kanssa in vivo. Yhdessä ottamisen nettovaikutus on epäselvä.

Eliminaatio

Efavirentsilla on suhteellisen pitkä 52 tunnin puoliintumisaika yhden annoksen jälkeen ja 40–55 tuntia useiden annosten jälkeen. Noin 14–34 % radioaktiivisesti merkitystä efavirentsiannoksesta löytyi virtsasta ja vain 1 % poistui virtsan mukana muuttumattomana efavirentsinä.

Maksan vajaatoiminta

Yhden annoksen tutkimuksessa puoliintumisaika kahdentui yhdellä potilaalla, jolla oli vaikea maksan toimintahäiriö (Child–Pugh-luokka C), mikä viittaa paljon suuremman kertymisen mahdollisuuteen. Monen annoksen tutkimus ei näyttänyt merkittävää vaikutusta efavirentsin farmakokinetiikkaan potilailla, jotka kärsivät lievästä maksan toimintahäiriöstä (Child–Pugh-luokka A), vertailuryhmään verrattuna. Tiedot eivät riittäneet sen määrittämiseksi, vaikuttaako kohtalainen tai vaikea maksan toimintahäiriö (Child–Pugh-luokka B tai C) efavirentsin farmakokinetiikkaan.

Sukupuoli, rotu, iäkkäät potilaat

Vaikka rajalliset tiedot viittaavat siihen, että naispuolisilla samoin kuin aasialaisilla ja Tyynenmeren saarten potilailla voi olla suurempi altistus efavirentsille, heillä ei näytä olevan pienempää vastustuskykyä efavirentsin suhteen. Iäkkäillä potilailla ei ole suoritettu farmakokineettisiä tutkimuksia.

Pediatriset potilaat

Efavirentsin farmakokineettiset parametrit vakaassa tilassa pediatrisilla potilailla ennakoitiin populaatiofarmakokineettisen mallin avulla ja esitetään taulukossa 4 painoluokittain, jotka vastaavat suositeltuja annoksia.

Taulukko 4: Efavirentsin (kapseli / ripottelu) ennakoidut farmakokineettiset parametrit vakaassa tilassa HIV-tartunnan saaneilla pediatrisilla potilailla

Efavirentsi ei ollut mutageeninen tai klastogeeninen tavanomaisissa genotoksisuuden määrityksissä.

Efavirentsi aiheutti sikiön resorptioita rotilla. Epämuodostumia havaittiin 3:lla 20 sikiöstä/vastasyntyneestä efavirentsilla hoidetuilla jaavanmakakeilla, joille annettiin annoksia, joiden seurauksena efavirentsin plasmapitoisuudet olivat samanlaisia kuin ihmisillä havaitut. Anenkefaliaa ja toispuolista anoftalmiaa sekä kielen liikakasvua todettiin yhdellä sikiöllä, mikro-oftalmiaa toisella ja suulakihalkio kolmannella. Efavirentsilla hoidetuilla rotilla ja kaneilla ei havaittu epämuodostumia.

Maksan biliaarista hyperplasiaa havaittiin makakiapinoilla, jotka saivat efavirentsia vähintään vuoden ajan annoksena, joka sai aikaan noin kaksinkertaiset keskimääräiset AUC-arvot verrattuna arvoihin, jotka suositeltu annos sai aikaan ihmisellä. Biliaarinen hyperplasia väheni, kun lääkkeen anto lopetettiin. Rotilla on todettu biliaarista fibroosia. Apinoilla havaittiin lyhytkestoisia kouristuksia, kun niille annettiin efavirentsia vähintään vuoden ajan annoksina, joiden aikaansaaman plasman AUC-arvo oli 4–13-kertainen suositusannoksen saaneiden ihmisten vastaavaan arvoon verrattuna (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Karsinogeenisuustutkimuksissa havaittiin maksan ja keuhkojen kasvainten lisääntymistä naarashiirillä mutta ei uroshiirillä. Kasvainten muodostusmekanismia ja mahdollista merkitystä ihmisille ei tunneta.

Karsinogeenisuustutkimuksissa uroshiirillä, uros- ja naarashiiret olivat negatiivisia. Vaikka karsinogeenista potentiaalia ihmisillä ei tunneta, nämä tiedot viittaavat siihen, että efavirentsin kliiniset hyödyt ovat painavammat kuin mahdollinen karsinogeeninen riski ihmisille.

Tabletin ydin:

Mikrokiteinen selluloosa (laatu 101) (E460)

Matalasubstituoitu hydroksypropyyliselluloosa (LH-21)

Laktoosimonohydraatti

Hydroksipropyyliselluloosa (matalan viskositeetin luokka)

Kolloidinen vedetön piidioksidi

Krospovidoni (tyyppi B)

Natriumlauryylisulfaatti

Mikrokiteinen selluloosa (laatu 200) (E460)

Krospovidoni (tyyppi A)

Magnesiumstearaatti

Tabletin päällyste:

Hypromelloosi (tyyppi 2910) (E464)

Makrogoli

Titaanidioksidi (E171)

Keltainen rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

4 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei edellytä erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

EFAVIRENZ AUROBINDO tabletti, kalvopäällysteinen
600 mg (L:kyllä) 30 fol (292,92 €)

PF-selosteen tieto

Efavirenz Aurobindo 600 mg kalvopäällysteiset tabletit ovat läpinäkyvässä PVC-/PVdC-alumiinifolioläpipainopakkauksessa ja valkoisessa läpinäkymättömässä HDPE-pullopakkauksessa, jossa on valkoinen läpinäkymätön polypropeenisuljin.

Läpipainopakkaus: 30 ja 90 tablettia

HDPE-pullopakkaus:30, 90 ja 500 tablettia

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Keltainen, soikion muotoinen, viistereunainen, kaksoiskupera, kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on kohokuviona L-kirjain ja toisella puolella 11. Koko on 20,1 mm x 9,6 mm.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

EFAVIRENZ AUROBINDO tabletti, kalvopäällysteinen
600 mg 30 fol

• Ei korvausta.

J05AG03

19.06.2023