ENANTON DEPOT DUAL injektiokuiva-aine ja liuotin suspensiota varten, esitäytetty ruisku 3,75 mg, 11,25 mg

Enanton Depot Dual 3,75 mg: Esitäytetty ruisku sisältää leuproreliiniasetaattia 3,75 mg, joka vastaa 3,57 mg leuproreliiniemästä.

Enanton Depot Dual 11,25 mg: Esitäytetty ruisku sisältää leuproreliiniasetaattia 11,25 mg, joka vastaa 10,72 mg leuproreliiniemästä.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Enanton Depot Dual 3,75 mg ja 11,25 mg -valmisteet sisältävät polysorbaattia 1,0 mg/injektioruisku.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektiokuiva-aine ja liuotin suspensiota varten, esitäytetty ruisku.

Enanton Depot Dual 3,75 mg:

Pitkälle edenneen prostatasyövän hoito

Vaikean endometrioosin hoito ja kohdun myoomien pienentäminen (leiomyomata uteri)

Pediatriset potilaat: Sentraalisen ennenaikaisen puberteetin hoito (alle 9-vuotiaat tytöt, alle 10-vuotiaat pojat).

Enanton Depot Dual 11,25 mg:

Pitkälle edenneen prostatasyövän hoito

Pediatriset potilaat: Sentraalisen ennenaikaisen puberteetin hoito (alle 9-vuotiaat tytöt, alle 10-vuotiaat pojat).

Enanton Depot Dual injektio tulee antaa subkutaanisesti.

Annostus

Prostatasyöpä:

Tavallinen annostus on 3,75 mg:n kerta-annos subkutaanisesti joka neljäs viikko tai 11,25 mg subkutaanisesti kolmen kuukauden välein. Hoitoa ei tule tilapäisesti keskeyttää tai lopettaa ennenaikaisesti oireiden lieventyessä tai tuumorin koon pienentyessä.

Enanton Depot Dual -valmistetta tulee antaa varoen potilaille, joilla on tai joille voi kehittyä virtsatieobstruktio tai selkäydinvaurioita (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Endometrioosi:

Tavallinen annostus on 3,75 mg:n kerta-annos ihon alle joka neljäs viikko korkeintaan kuuden kuukauden ajan. Hoito tulisi aloittaa kuukautiskierron 1.‑5.:n vuorokauden aikana.

Kohdun myoomat:

Suositeltava annostus on 3,75 mg:n kerta-annos subkutaanisesti joka neljäs viikko korkeintaan kolmen kuukauden ajan.

Antotapa

Ainoastaan asiaan perehtyneiden terveydenhuollon ammattilaisten tulee valmistella, saattaa käyttövalmiiksi ja antaa Enanton Depot Dual injektio-valmiste.

Enanton Depot Dual annetaan subkutaanisena injektiona. Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Pediatriset potilaat

Leuproreliiniasetaattihoidon on tapahduttava lastenendokrinologin valvonnassa.

Annostus on säädettävä yksilöllisesti.

Suositeltava aloitusannos määräytyy painon mukaan.

Vähintään 20 kg:n painoiset lapset

1 ml (3,75 mg leuproreliiniasetaattia) liuosta, joka sisältää 44,1 mg pitkävaikutteisia mikrokapseleita 1 ml:ssa kuljetinliuosta, annetaan kertainjektiona ihon alle kerran kuukaudessa.

1 ml (11,25 mg leuproreliiniasetaattia) liuosta, joka sisältää 130,0 mg pitkävaikutteisia mikrokapseleita 1 ml:ssa kuljetinliuosta, annetaan kertainjektiona ihon alle joka kolmas kuukausi.

Alle 20 kg:n painoiset lapset

Enanton Depot Dual 3,75 mg ja 11,25 mg -valmisteet eivät sovellu käytettäväksi alle 20 kg painaville lapsille, koska esitäytetty injektioruisku ei sovellu alle 1 ml:n annostelutilavuuksille.

Jäljelle jäänyt liuos on hävitettävä. Lapsen painon nousua on seurattava.

Annosta on mahdollisesti suurennettava sentraalisen ennenaikaisen puberteetin aktiivisuuden mukaan, jos suppressio on riittämätön (kliinistä näyttöä, esim. tiputteluvuotoa tai riittämätön gonadotropiinien suppressio LHRH-testissä).

Enanton Depot Dual 3,75 mg: Tällöin pienin tehokas kuukausiannos määritetään LHRH-testin perusteella.

Enanton Depot Dual 11,25 mg: Tällöin pienin tehokas kolmen kuukauden välein annettava annos määritetään LHRH-testin perusteella.

Enanton Depot Dual –valmisteissä käytettävä esitäytetty injektioruisku ei sovellu alle 1 ml:n annostelutilavuuksille.

Pistoskohdan steriilejä absesseja ilmeni usein, kun leuproreliiniasetaattia annettiin lihakseen suositeltua suurempina annoksina. Tällaisissa tapauksissa lääkevalmiste on siksi annettava ihon alle (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Lapsille suositellaan käytettäväksi pienimpiä mahdollisia injektiotilavuuksia, jotta vältetään lihakseen / ihon alle annettavaan injektioon liittyvät epämukavat tuntemukset.

Hoidon kesto määräytyy hoidon alussa tai hoidon aikana määritettyjen kliinisten parametrien mukaan (pituuskasvuennuste, kasvunopeus, luustoikä ja/tai luustoiän nopeutuminen), ja kestosta päättää hoitava lääkäri yhdessä lapsen huoltajan ja (jos tarkoituksenmukaista) lapsen itsensä kanssa. Luustoikää on seurattava hoidon aikana 6–12 kuukauden välein.

Hoidon lopettamista on harkittava, jos tytön luustoikä on yli 12 vuotta tai pojan luustoikä on yli 13 vuotta. Harkinnassa on otettava huomioon kliiniset parametrit.

Tytön hoitoa ei saa aloittaa, ennen kuin on varmistettu, ettei hän ole raskaana. Raskauden mahdollisuutta hoidon aikana ei yleensä voida sulkea pois. Tällöin on käännyttävä lääkärin puoleen.

Huom:

Enanton Depot Dual 3,75 mg: Antovälin on oltava 30 ± 2 vuorokautta, jotta ennenaikaisen puberteetin oireet eivät uusiudu.

Enanton Depot Dual 11,25 mg: Antovälin on oltava 90 ± 2 vuorokautta, jotta ennenaikaisen puberteetin oireet eivät uusiudu.

Erityisryhmät

Leuproreliiniasetaatin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Yksittäisiä havaintoja on tehty leuproreliinin seerumitasojen eroista (ks. lisätietoja kohdasta Farmakokinetiikka).

Leuproreliiniasetaatti on vasta-aiheinen seuraavissa tapauksissa:

• yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille, synteettiselle GnRH:lle tai GnRH-johdannaisille
• epänormaali, diagnosoimaton emättimen verenvuoto
• raskaus (tai raskausepäily) ja imetys, ks. myös kohta Raskaus ja imetys
• tytöt, joilla on sentraalinen ennenaikainen murrosikä:
  • raskaus ja imetys
  • selvittämätön verenvuoto emättimestä.

Enanton Depot Dual 3,75 mg sisältää puhdistettua liivatetta, joka saattaa harvoin aiheuttaa voimakkaan allergisen reaktion ja anafylaksian oireita (urtikaria, hengenahdistus, huulten ja kurkunpään turpoaminen, jne., ks. myös kohta Haittavaikutukset). Potilaiden tilaa on syytä tarkkailla injektion annon jälkeen mahdollisten yliherkkyysreaktioiden varalta.

Maksan toimintaa on syytä seurata leuproreliiniasetaattihoidon aikana, koska seerumin transaminaasien, AFOS:in, GT:n, LDH:n ja bilirubiinin nousu on mahdollista (ks. myös kohta Haittavaikutukset).

Potilailla, joita hoidetaan GnRH-agonisteilla, kuten leuproreliiniasetaatilla, on olemassa suurentunut riski sairastua masennukseen (joka voi olla vakava). Potilaille pitää kertoa riskistä ja heidän tulee saada asianmukaista hoitoa, jos oireita ilmenee.

Pitkäaikaiseen estrogeenin puutokseen (molempien munasarjojen poistosta, munasarjojen ablaatiosta tai GnRH-agonistihoidosta johtuen) tai androgeenin puutokseen (molempien kivesten poistosta tai GnRH-agonistihoidosta johtuen) on yhdistetty lisääntynyt riski luun mineraalipitoisuuden laskuun, joka saattaa aiheuttaa osteoporoosia ja lisääntynyttä luunmurtumariskiä potilailla, joilla on muita riskitekijöitä (ks. myös kohta Haittavaikutukset).

Markkinoille tulon jälkeen on havaittu epileptisiä kohtauksia potilailla, joita on hoidettu leuproreliiniasetaatilla. Epileptisiä kohtauksia on ilmennyt lapsilla ja aikuisilla riippumatta siitä onko potilaalla ollut aiemmin epilepsiaa, kouristuksia tai näille altistavia riskitekijöitä.

Endogeenisen sukupuolihormonituotannon estymiseen, androgeenihoidon aikana tai estrogeenin puutoksesta johtuen (menopausaalisilla naisilla), on yhdistetty kohonnut riski metabolisille muutoksille (kuten glukoosi-intoleranssi ja diabeteksen pahentuminen ja rasvamaksasairaus) ja sydän-ja verisuonisairauksille. Tutkimusnäyttö kardiovaskulaarisen kuolleisuuden lisääntymisestä on ristiriitaista. Potilaat, joilla on kohonnut riski metabolisille muutoksille tai metaboliselle oireyhtymälle, sydän- tai verisuonisairauksille, tulee arvioida huolellisesti ennen hoidon aloittamista ja heitä on asianmukaisesti seurattava GnRH-hoidon aikana.

Idiopaattinen kallonsisäisen paineen kohoaminen

Leuproreliinia saavilla potilailla on ilmoitettu idiopaattista kallonsisäisen paineen kohoamista (pseudotumor cerebri). Potilaita on varoitettava idiopaattisen kallonsisäisen paineen kohoamisen oireista ja löydöksistä, mukaan lukien vaikea tai toistuva päänsärky, näköhäiriöt ja tinnitus. Jos potilaalla ilmenee idiopaattista kallonsisäisen paineen kohoamista, leuproreliinihoidon lopettamista on harkittava.

Vaikeat ihoon kohdistuvat haittavaikutukset

Leuproreliinihoidon yhteydessä on raportoitu vaikeita ihoon kohdistuvia haittavaikutuksia (SCAR), mukaan lukien Stevens–Johnsonin oireyhtymä (SJS) ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN), jotka voivat olla hengenvaarallisia tai johtaa kuolemaan. Lääkkeen määräämisen yhteydessä potilaille on kerrottava näiden oireista, ja heitä on seurattava tarkasti vaikeiden ihoreaktioiden varalta. Jos tällaisiin reaktioihin viittaavia oireita ilmenee, leuproreliini on lopetettava välittömästi ja on harkittava muuta hoitovaihtoehtoa (tarpeen mukaan).

Prostatasyöpä

Voimakkaana aivolisäkkeen ja sukupuolirauhasten toimintaan vaikuttavana GnRH-johdannaisena leuproreliiniasetaatti saattaa hoidon alussa ohimenevästi lisätä seerumin testosteronipitoisuutta, joka heti ensimmäisen injektion jälkeen voi aiheuttaa luukivun pahenemista, virtsateiden tukkeutumista, verivirtsaisuutta, alaraajaheikkoutta, parestesiaa ja potilaan kliinisen tilan tilapäisen huononemisen (ns. "flare"-ilmiö, ks. myös kohta Haittavaikutukset). Oireiden tulee yleensä laantua hoidon jatkuessa. ”Flare”-ilmiön riskin pienentämiseksi potilaalle voidaan antaa antiandrogeeniä. Ko. hoito aloitetaan kolme päivää ennen Enanton Depot Dual ‑hoitoa ja sitä jatketaan 2–3 viikon ajan.

Potilaita, joilla on eturauhassyövän tai metastaasin aiheuttama virtsatieobstruktio tai selkäydinvaurio, tulee tarkkailla huolellisesti ensimmäisten hoitoviikkojen aikana, koska oireet saattavat pahentua (ks. myös kohta Haittavaikutukset).

Testosteronin ja PSA:n (prostate specific antigen) pitoisuuksia seerumissa voidaan seurata Enanton Depot Dual ‑hoidon vasteen toteamiseksi. Testosteronitaso nousee ensimmäisen viikon aikana ja laskee sen jälkeen. Kastraatiotaso (määritelty 0,25 ng/ml) saavutetaan 2–4 viikon sisällä, ja se kestää koko hoidon ajan.

Androgeenideprivaatiohoito voi pidentää QT-aikaa. Potilailla, joilla on todettu QT-ajan pidentyminen tai sen riskitekijöitä, sekä potilailla jotka saavat samanaikaisesti QT-aikaa mahdollisesti pidentäviä lääkkeitä (ks. kohta Yhteisvaikutukset), lääkärien pitäisi arvioida hyöty-haittasuhde ottaen huomioon kääntyvien kärkien takykardian mahdollisuus ennen kuin leuproreliiniasetaattihoito aloitetaan.

Endometrioosi ja kohdun myoomat

Ennen hoidon aloittamista tulee varmistaa, että potilas ei ole raskaana (ks. kohta Vasta-aiheet). Hoito aloitetaan kuukautiskierron 1.–5. päivän kuluessa. Raskauden ehkäisemiseksi hoidon aikana tulee käyttää ei‑hormonaalisia ehkäisymenetelmiä.

Endometrioosidiagnoosista on varmistauduttava ja muut samanlaisia oireita antavat sairaudet (esim. pahanlaatuiset kasvaimet) on poissuljettava ennen hoidon aloittamista. Enanton Depot Dual ‑hoito on syytä lopettaa, mikäli potilaalla hoidon aikana todetaan kasvaimia tai kliinisessä tilassa ei tapahdu paranemista.

Enanton Depot Dual nostaa hoidon alussa ohimenevästi estradiolipitoisuuksia muiden GnRH-analogien tapaan.

Hoidon alussa, ensimmäisen injektion jälkeen potilaan kliininen tila saattaa tilapäisesti huonontua. Hoidon jatkuessa oireet kuitenkin helpottuvat.

Enanton Depot Dual -injektion vaikutusaika on neljä viikkoa ja sitä harvemmin annettu injektio saattaa aiheuttaa potilaan kliinisen tilan pahenemisen. Siksi neljän viikon välein annostelua on syytä noudattaa.

Leuproreliiniasetaatin aiheuttama elimistön estrogeenipitoisuuden lasku saattaa aiheuttaa luukatoa ja luunmurtumia. Tästä syystä hoitoa ei pidä jatkaa yli 6 kuukautta. Luuntiheyttä on syytä seurata tarkoin, jos Enanton Depot Dual ‑hoito on uusittava. Erityistä varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on aikaisemmin todettu osteoporoosi. Ks. myös kohta Haittavaikutukset.

Enanton Depot Dual -hoidon aikana voi ilmetä vakavaa emätinverenvuotoa, joten potilaan huolellinen seuraaminen on tarpeellista ja vuodon ilmetessä on ryhdyttävä asianmukaisiin hoitotoimenpiteisiin.

Pediatriset potilaat

Idiopaattinen ja/tai neurogeeninen sentraalinen ennenaikainen puberteetti on määritettävä tarkasti ennen hoidon aloitusta.

Hoito on pitkäaikaista ja yksilöllistä. Enanton Depot Dual 3,75 mg on annettava mahdollisimman täsmällisesti kuukauden välein. Poikkeustapauksissa antoajankohtaa voi siirtää muutamalla vuorokaudella (30 ± 2 vuorokautta). Enanton Depot Dual 11,25 mg on annettava mahdollisimman täsmällisesti kolmen kuukauden välein. Poikkeustapauksissa antoajankohtaa voi siirtää muutamalla vuorokaudella (90 ± 2 vuorokautta). Tämä ei vaikuta hoitotulokseen.

Steriilien absessien kehittyminen pistoskohtaan (ilmoitettu pääasiassa lihakseen annettujen suositeltua suurempien annosten yhteydessä) voi vähentää leuproreliiniasetaatin imeytymistä. Hormonipitoisuuksia (testosteroni, estradioli) on tällöin seurattava 2 viikon välein (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jos lapsella on etenevä aivokasvain, hoidon riskit ja hyödyt on arvioitava huolellisesti ennen hoidon aloitusta.

Tytöillä voi ilmetä emätinverenvuotoa, tiputteluvuotoa ja eritteitä ensimmäisen pistoksen jälkeen. Tämä kertoo hormonierityksen loppumisesta. Jos emätinverenvuotoa ilmenee vielä ensimmäisen tai toisen hoitokuukauden jälkeen, syy on selvitettävä.

Luun mineraalitiheys voi pienentyä käytettäessä GnRH-agonisteja sentraalisen ennenaikaisen puberteetin hoitoon. Hoidon päätyttyä kertynyt luumassa kuitenkin säilyy, eikä hoito näytä vaikuttavan luun huippumassaan myöhäisessä nuoruusiässä.

Reisiluun epifyysin siirtymä on mahdollinen GnRH-hoidon päättymisen jälkeen. On esitetty, että GnRH-agonistihoidon aikainen pieni estrogeenipitoisuus heikentää kasvulevyä. Kasvu nopeutuu hoidon päättymisen jälkeen, mikä vähentää epifyysin siirtymän syntymiseen vaadittavaa leikkausvoimaa.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Enanton Depot Dual sisältää polysorbaattia. Polysorbaatit saattavat aiheuttaa allergisia reaktioita.

Koska androgeenideprivaatiohoito voi pidentää QT‑aikaa, leuproreliiniasetaatin samanaikaista käyttöä lääkkeiden kanssa, jotka pidentävät QT‑aikaa tai voivat aiheuttaa kääntyvien kärkien takykardiaa, kuten luokan IA (esim. kinidiini, disopyramidi) tai luokan III (esim. amiodaroni, sotaloli, dofetilidi, ibutilidi) rytmihäiriölääkkeet, metadoni, moksifloksasiini, antipsykootit, jne., pitäisi tarkoin arvioida (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Leuproreliiniasetaattia ei tule antaa raskaana oleville naisille. Fertiilissä iässä olevien naisten tulee käyttää luotettavaa ehkäisyä Enanton Depot Dual ‑hoidon aikana. Ks. kohta Vasta-aiheet.

Ei ole tiedossa, erittyykö depot leuproreliiniasetaatti rintamaitoon. Koska leuproreliiniasetaatin vaikutuksia imetykseen tai rintamaitoa saavaan lapseen ei tunneta, Enanton Depot Dual -valmistetta saavien naisten ei tule imettää hoidon aikana.

Enanton Depot Dual voi vaikuttaa ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn, koska leuproreliiniasetaatin on raportoitu aiheuttaneen väsymystä, näköhäiriöitä ja huimausta. Tämä on otettava huomioon autolla ajettaessa tai koneita käytettäessä.

Yleistä (kaikki indikaatiot)

Kuten muillakin tähän luokkaan kuuluvilla valmisteilla, aivolisäkekasvainpotilailla on raportoitu erittäin harvinaisena haittavaikutuksena aivolisäkkeen halvausta (pituitary apoplexy) ensimmäisen leuproreliiniasetaattiannoksen seurauksena.

Haittavaikutusten yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: Yleinen (≥ 1/100 ja < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000 ja < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000 ja < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) mukaan lukien yksittäiset raportit ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Prostatasyöpäpotilaat:

"Flare"-ilmiö: Luukipu, virtsateiden tukkeutuminen ja alaraajaheikkous, parestesia (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) (≥ 5 %:lla potilaista).

Endometrioosipotilaat:

Lisäksi GnRH-analogien käytön yhteydessä miespotilailla voi ilmetä metabolisia muutoksia (esim. glukoosi-intoleranssia tai diabeteksen pahentumista) tai sydän- ja verisuonitapahtumien riskin suurenemista.

Pediatriset potilaat:

Hoidon alkuvaiheessa sukupuolihormonipitoisuus nousee lyhytaikaisesti ja pienenee sen jälkeen prepubertaaliselle tasolle. Tämän farmakologisen vaikutuksen vuoksi haittavaikutuksia voi ilmetä erityisesti hoidon alussa.

*) Tiputteleva verenvuoto emättimestä hoidon jatkuessa (ensimmäisen hoitokuukauden aikana mahdollisesti ilmenneen tyhjennysvuodon jälkeen) voi olla merkki aliannostuksesta. Aivolisäkkeen suppressio on tällöin määritettävä LHRH-testillä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostustapauksessa potilasta tulee tarkkailla huolellisesti, ja hänelle tulee antaa oireenmukaista hoitoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Endokrinologiset lääkeaineet, gonadotropiinia vapauttavan hormonin kaltaiset yhdisteet, ATC-koodi: L02AE02.

Enanton Depot Dual -valmisteiden vaikuttava aine on leuproreliiniasetaatti, pitkävaikutteinen GnRH (LHRH) ‑analogi, joka terapeuttisia annoksia pitkäaikaisesti käytettäessä on tehokas gonadotropiinierityksen inhibiittori. Leuproreliiniasetaatti on noin 100 kertaa potentimpi kuin luonnollinen GnRH-hormoni.

Tutkimuksissa ihmisillä ja eläimillä leuproreliiniasetaatin pitkäaikaisen annon on hoidon alussa tapahtuvan stimulaation jälkeen todettu johtavan munasarjojen ja kivesten steroidogeneesin suppressioon. Munasolujen ja kivesten toiminta palautuu normaaliksi lääkehoidon lopettamisen jälkeen.

Ihmisillä leuproreliiniasetaatti aiheuttaa aluksi luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) pitoisuuksien lisääntymisen, mikä aiheuttaa sekä miehillä että naisilla gonadaalisteroidipitoisuuksien hetkellisen nousun. Jatkuva leuproreliinin anto kuitenkin vähentää gonadotropiini- ja sukupuolisteroidipitoisuuksia. Tämä vaikutus on todettavissa 2–4 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta.

Endometrioosin hoito leuproreliiniasetaatilla aiheuttaa potilaan estrogeenituotannon vähenemisen, mikä saa aikaan luun tiheyden laskun. Tästä syystä Enanton Depot Dual ‑hoito ei saa kestää 6 kuukautta pidempään ilman korvaavaa estrogeenihoitoa.

Pediatriset potilaat:

Aivolisäkeperäisten gonadotropiinien vapautuminen estyy palautuvasti, ja estradiolin (E2) tai testosteronin pitoisuudet pienenevät prepubertaaliselle tasolle.

Sukupuolirauhasten stimulaatio voi aluksi aiheuttaa verenvuotoa emättimestä tytöillä, joiden kuukautiset ovat alkaneet ennen hoidon aloitusta. Hoidon alussa voi esiintyä tyhjennysvuotoa. Vuoto lakkaa yleensä, kun hoitoa jatketaan.

Mahdolliset hoitovaikutukset ovat:

• gonadotropiinien perustason ja stimuloidun tason suppressio prepubertaaliselle tasolle
• sukupuolihormonien ennenaikaisesti suurentuneiden pitoisuuksien palautuminen prepubertaaliselle tasolle ja ennenaikaisten kuukautisten loppuminen
• somaattisen puberteettikehityksen pysähtyminen/palautuminen (Tannerin asteikko)
• kronologisen iän ja luustoiän suhteen paraneminen/normalisoituminen
• luustoiän etenemisen esto
• kasvunopeuden hidastuminen ja normalisoituminen
• pidempi lopullinen aikuispituus.

Hoidon tuloksena patologisesti ja ennenaikaisesti aktivoituneen hypotalamus-aivolisäke-sukurauhasakselin toiminta palautuu esipuberteetti-iän tasolle.

Pitkäkestoisessa kliinisessä tutkimuksessa, jossa lapsille annettiin leuproreliinia enintään 15 mg/kk yli 4 vuoden ajan, puberteetin eteneminen alkoi uudelleen hoidon päättymisen jälkeen. 20 tyttöä seurattiin aikuisikään asti. 80 %:lla näistä 20 tutkittavasta oli normaali kuukautisrytmi, ja 7 tutkittavalla oli yhteensä 12 raskautta, mukaan lukien 4 tutkittavan monisikiöiset raskaudet.

Leuproreliiniasetaatti ei imeydy suun kautta otettuna. Biologinen hyötyosuus subkutaanisesti annetun injektion jälkeen on lähes täydellinen (94 %). Leuproreliinipitoisuus plasmassa kohoaa aluksi huippuunsa noin 3 tunnin kuluttua injektion annosta, jonka jälkeen se laskee ylläpitotasolle 7‑14 päivän kuluessa, ja leuproreliinia vapautuu tasaisesti, 3,75 mg Depot -valmisteesta noin 28 päivän ajan, 11,25 mg Depot ‑valmisteesta jopa yli 3 kuukauden ajan, saaden aikaan enimmälle osaa potilaita testosteronitason laskun alle kastraatiotason 4 viikossa.

Subkutaanisen annostelun jälkeen leuproreliini eliminoituu kaksivaiheisesti plasmasta. Lääkkeen kinetiikka on lineaarista. Puoliintumisaika plasmassa on lyhyt, noin 3 tuntia (2,6–3,8 t) kummankin antotavan jälkeen. 43–49 % leuproreliinista sitoutuu plasman proteiineihin. Eksogeeninen GnRH jakautuu laajasti solunulkoiseen nesteeseen, jakautumistilavuus on 27–36 l. Leuproreliini hajoaa entsymaattisesti ja erittyy munuaisten kautta.

Leuproreliiniasetaatin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa korkeita leuproreliinitasoja on joissakin tapauksissa mitattu kun taas maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla todettiin alhaisia leuproreliinipitoisuuksia. Havainnolla ei ole kuitenkaan kliinistä merkitystä.

Leuproreliiniasetaatin metaboliaa, jakautumista ja eritystä ihmisillä ei ole täysin selvitetty.

Leuproreliiniasetaatin erittymisestä rintamaitoon tai kulkeutumisesta istukkaan ei ole tietoa.

Pediatriset potilaat

Enanton Depot Dual 3,75 mg:

Leuproreliinin pitoisuudet seerumissa depotmuotoisen leuproreliiniasetaatin subkutaanisen kertainjektion jälkeen, kun annos oli 30 µg/kg, on esitetty kuvassa 1. Huippupitoisuudet seerumissa saavutettiin 60 minuuttia annon jälkeen (7,81 ± 3,59 ng/ml). AUC_0-672 on 105,78 ± 52,40 ng x h/ml.

Kuva 1: Leuproreliinin pitoisuudet seerumissa depotmuotoisen leuproreliinisaetaatin subkutaanisen kertainjektion jälkeen, kun annos oli 30 µg/kg (n = 6) (mediaani ± keskihajonta)

Enanton Depot Dual 11,25 mg:

Leuproreliinin pitoisuudet seerumissa kolmen kuukauden välein annetun depotmuotoisen leuproreliiniasetaatin subkutaanisen injektion jälkeen (kaksi injektiota) kuuden ensimmäisen hoitokuukauden aikana on esitetty kuvassa 2.

Ensimmäisen injektion jälkeen leuproreliinin huippupitoisuus seerumissa saavutettiin 4. kuukauden kohdalla (294,79 pg/ml ± 105,42), jonka jälkeen ne pienenivät hieman 6. kuukauteen asti (229,02 pg/ml ± 103,33).

Kuva 2: Leuproreliinin pitoisuudet seerumissa kolmen kuukauden välein annetun depotmuotoisen leuproreliiniasetaatin subkutaanisen injektion jälkeen (kaksi subkutaanista injektiota) kuuden ensimmäisen hoitokuukauden aikana (n = 42-43)

Akuutti toksisuus (LD₅₀)

Leuproreliinin depot ‑formulaation akuuttia toksisuutta on tutkittu uros- ja naarashiirillä ja –rotilla neljällä annostavalla (i.p., i.m., s.c. ja p.o.). Koe-eläinten kuolemia ei ole todettu leuproreliinin annoksilla 2 000 mg ja 5 000 mg.

Toistetun annoksen toksisuus

13 viikon kroonisia toksisuustutkimuksia on tehty rotilla ja koirilla käyttäen 8 mg leuproreliiniasetaattia per painokilo viikossa. 12 kuukauden toksisuustutkimuksissa käytettiin 32 mg leuproreliiniasetaatti/kg kuukaudessa.

Kaikilla annostasoilla (alin testattu annos oli 0,8 mg leuproreliiniasetaattia/kg kuukaudessa) paikallisia ihovaurioita ilmeni injektiokohdassa, lisäksi todettiin atrofisia muutoksia lisääntymiselimissä. Rakkuloita kehittyi rotalla sekä maksaan että munuaistubulusten epiteelisoluihin kaikilla annoksilla. Sukuelinten muutokset johtuvat lääkeaineen endokriinisistä vaikutuksista.

Karsinogeenisuus, mutageenisuus, vaikutukset fertiliteettiin

Karsinogeenisuus

Kahden vuoden karsinogeenisuustutkimukset on tehty rotilla ja hiirillä. Annoksesta riippuvainen nousu hypofyysiadenoomissa todettiin rotilla, kun leuproreliiniä annettiin päivittäin 0,6–4 mg, kun taas hypofyysiadenoomia ei kehittynyt hiirille, vaikka käytettiin 60 mg/kg kahden vuoden ajan.

Mutageenisuus

In vitro ja in vivo ‑tutkimukset leuproreliiniasetaatilla eivät osoittaneet mitään potentiaalista mutageenisuutta tutkittaessa geneettisiä ja kromosomimutaatiuoita.

Fertiliteetti

Kohdun ja munasarjojen paino nousi, hormonitasot nousivat ja tuore keltarauhanen todettiin sukukypsillä naarasrotilla, kun leuproreliinin antaminen lopetettiin. Tässä tutkimuksessa käytettiin kahdesti päivässä 10 µg ihon alle 14 päivän ajan tai 40 µg ihon alle 13 päivän ajan.

Koiras- ja naarasrotille kehittyi normaali sukuelimistö, kun niille annettiin leuproreliinia 3 kuukautta jatkuvasti (200 µg/kg/päivä) tai jaksottaisesti (0,8 tai 2,4 mg/kg/kuukausi). Fl ‑sukupolvessa ei todettu mitään poikkeavuuksia. Fl ‑sukupolven käyttäytymistä ei tutkittu.

Kliiniset ja farmakologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että hedelmällisyys oli täysin palautuva vähintään 24 viikossa lääkkeen annon lopettamisen jälkeen.

Lisääntymistoksisuus

Tutkimukset rotilla ja kaneilla eivät paljastaneet teratogeenisuutta. Sikiötoksisuutta tai -kuolleisuutta on todettu kaneilla annoksella > 0,24 µg/kg.

Enanton Depot Dual 3,75 mg:

Injektiokuiva-aine:

Poly(maitohappo-glykolihappo) sekapolymeeri (75:25 mol%)

Mannitoli

Liivate

Liuotin:

Mannitoli

Karmelloosinatrium

Polysorbaatti 80

Etikkahappo, väkevä (pH:n säätöön)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Enanton Depot Dual 11,25 mg:

Injektiokuiva-aine:

Poly(maitohappo)

Mannitoli

Liuotin:

Mannitoli

Karmelloosinatrium

Polysorbaatti 80

Etikkahappo, väkevä (pH:n säätöön)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, Enanton Depot Dual 3,75 mg tai Enanton Depot Dual 11,25 mg lääkevalmisteita ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

3 vuotta.

Käyttövalmis suspensio on käytettävä välittömästi.

Älä säilytä kylmässä. Ei saa jäätyä.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ENANTON DEPOT DUAL injektiokuiva-aine ja liuotin suspensiota varten, esitäytetty ruisku
3,75 mg (L:ei) 3,75 mg (135,54 €)
11,25 mg (L:ei) 11,25 mg (341,09 €)

PF-selosteen tieto

Enanton Depot Dual 3,75 mg injektiokuiva-aine ja liuotin suspensiota varten, esitäytetty ruisku:

1 x 3,75 mg (1 kaksikammioruisku (lasi, Ph. Eur. tyyppi I, kumitulpat silikonoitua klorobutyylikumia), jossa turvasuojuksella varustettu injektioneula (23 G)).

3 x 3,75 mg (3 kaksikammioruiskua (lasi, Ph. Eur. tyyppi I, kumitulpat silikonoitua klorobutyylikumia), joissa turvasuojuksella varustettu injektioneula (23 G)).

Enanton Depot Dual 11,25 mg injektiokuiva-aine ja liuotin suspensiota varten, esitäytetty ruisku:

1 x 11,25 mg (1 kaksikammioruisku (lasi, Ph. Eur. tyyppi I, kumitulpat silikonoitua klorobutyylikumia), jossa turvasuojuksella varustettu injektioneula (23 G)).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen jauhe ja kirkas, väritön liuos.

Injektion valmistaminen ja antotapa

Injektiokuiva-aine ja liuotin sekoitetaan toisiinsa ennen käyttöä. HUOM! Älä vedä mäntää taaksepäin missään vaiheessa, koska tämän seurauksena tulpat erkaantuvat toisistaan, mikä voi johtaa vuotamiseen tulppien väleistä tai ruiskun mäntäpuolelta.

	1. Pidä ruisku pystyasennossa (neula ylöspäin). Männän varsi kierretään kiinni ruiskun päähän kunnes taaempi kumitulppa alkaa liikkua.		5. Pidä ruiskua siten, että neula osoittaa ylöspäin, jotta näet, onko ruiskun sisällä ilmakuplia. Jos ilmakuplia näkyy, paina mäntää varovasti, kunnes kaikki ilma (mutta ei yhtään nestettä) poistuu ruiskusta.
	2. Pidä ruisku pystyasennossa (neula ylöspäin). Tarkista, että neula on kunnolla kiinnitetty ruiskuun kiertämällä neulansuojuksesta myötäpäivään. Varo kiertämästä liian tiukkaan. Naputa ruiskua varovasti sormella, jotta jauhe irtoaa kammion seinästä.	6. Puhdista ihoalue ennen pistosta antiseptisella aineella. Injektiota annettaessa turvasuojuksen pyöreän merkin tulee osoittaa ylöspäin. Varmista, että neula ei lävistä verisuonta ja injisoi ruiskun koko sisältö kerralla ihonalaisesti, kuten normaalia injektiota annettaessa.
	3. Pidä ruisku pystyasennossa (neula ylöspäin). Työnnä mäntää hitaasti (6‑8 sekuntia) kunnes keskimmäisen kumitulpan yläosa on sinisen viivan kohdalla.
		INJEKTION JÄLKEEN 7. Turvasuojuksen vipuun on painettuna nuoli. Heti injektion jälkeen työnnä sormella turvalaitteen vipua nuolen osoittamaan suuntaan. Tällöin suojus liukuu kohti neulan kärkeä ja lukittuu sen suojaksi. Varmista lukitus kuuntelemalla tai tunnustelemalla (lukituksesta kuuluu “klik” tai tuntuu napsahdus).
	4. Pidä ruisku pystyasennossa (neula ylöspäin). Ravistele varovasti ruiskua, kunnes suspensio on tasa-aineinen. Valmis injektio on valkoinen maitomainen suspensio. Vedä varovasti neulan suojus irti.

Yleisiä ohjeita

• Varmista, että suspensio on tasa-aineinen ennen annostelua.
• Käytä valmis suspensio välittömästi.
• Peitä injektiokohta tarvittaessa laastarilla.
• Injektiokohtaa on syytä vaihdella, jotta lääkettä ei injisoida toistamiseen samaan paikkaan.
• Koska valmiste ei sisällä säilöntäainetta, valmis suspensio on hävitettävä, mikäli sitä ei käytetä välittömästi.
• Potilasta on syytä informoida siitä, ettei injektioaluetta saa hieroa.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ENANTON DEPOT DUAL injektiokuiva-aine ja liuotin suspensiota varten, esitäytetty ruisku
3,75 mg 3,75 mg
11,25 mg 11,25 mg

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Eturauhassyöpä (116).
• Peruskorvaus (40 %).

L02AE02

30.05.2024