ORENCIA injektioneste, liuos, esitäytetty kynä 125 mg

Yksi esitäytetty kynä sisältää 125 mg/ml abataseptia.

Abatasepti on yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjojen soluissa tuotettu fuusioproteiini.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos (injektioneste) esitäytetyssä kynässä (ClickJect).

Nivelreuma

Orencia on tarkoitettu metotreksaattiin yhdistettynä:

• aikuispotilaiden kohtalaisen tai vaikean aktiivisen nivelreuman hoitoon, kun vaste aikaisempiin hoitoihin yhdellä tai useammalla tautiprosessia hidastavalla reumalääkkeellä (DMARD), joihin on kuulunut metotreksaatti (MTX) tai tuumorinekroositekijä-alfan (TNF‑alfa) estäjä, on ollut riittämätön.
• erittäin aktiivisen ja progressiivisen nivelreuman hoitoon aikuispotilailla, joita ei ole aiemmin hoidettu metotreksaatilla.

Nivelvaurioiden etenemisen on osoitettu hidastuvan ja fyysisen toimintakyvyn paranevan abataseptin ja metotreksaatin yhdistelmähoidon aikana.

Psoriaasiartriitti

Orencia on tarkoitettu yksin tai metotreksaattiin (MTX) yhdistettynä aikuispotilaiden aktiivisen psoriaasiartriitin (PsA) hoitoon, kun vaste muihin aiempiin tautiprosessia hidastaviin reumalääkkeisiin (DMARD), mukaan lukien metotreksaatti, on ollut riittämätön ja kun potilas ei tarvitse systeemistä lisähoitoa ihon psoriaasiin.

Hoito tulee aloittaa ja sitä tulee seurata nivelreuman diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen erikoislääkärin valvonnassa.

Nivelreuman diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen erikoislääkärin on aloitettava hoito ja valvottava sen toteuttamista.

Ellei hoitovastetta havaita 6 kuukauden kuluessa abataseptihoidon aloittamisesta, hoidon jatkamista on syytä arvioida uudelleen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Annostus

Nivelreuma

Aikuiset

Orencia-hoito injektiona ihon alle (s.c.) voidaan aloittaa kyllästysannoksella laskimoon (i.v.) tai ilman sitä. Viikoittain ihon alle injektiona annettava Orencia-annos on 125 mg potilaan ruumiinpainosta riippumatta (ks. kohta Farmakodynamiikka). Jos hoito aloitetaan kertainfuusiolla laskimoon (kyllästysannos laskimoon, ennen antoa ihon alle), ensimmäinen 125 mg:n abataseptiannos ihon alle on annettava saman vuorokauden kuluessa kuin laskimoinfuusio. Tämän jälkeen annetaan 125 mg abataseptia injektiona ihon alle kerran viikossa (laskimoon annettavan kyllästysannoksen annostus, ks. Orencia 250 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuoksen valmisteyhteenvedon kohta Annostus ja antotapa).

Vaihtaminen laskimoon annettavasta Orencia-hoidosta ihonalaiseen pistoshoitoon tapahtuu korvaamalla seuraava aikataulun mukainen annos laskimoon annoksella ihon alle.

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, kun valmistetta käytetään yhdessä muiden tautiprosessia hidastavien reumalääkkeiden (DMARD), kortikosteroidien, salisylaattien, tulehduskipulääkkeiden tai analgeettien kanssa.

Psoriaasiartriitti

Aikuiset

Orencia pitää annostella viikoittain 125 mg ‑annoksella ihon alle (s.c.) annettavana ruiskeena. Laskimoon (i.v.) annettavaa latausannosta ei tarvita.

Potilaiden, jotka siirtyvät laskimoon annosteltavasta Orencia‑valmisteesta ihon alle annosteltavaan Orencia‑valmisteeseen, on annosteltava ensimmäinen ihon alle annosteltava annos seuraavan laskimoon annosteltavaksi suunnitellun annoksen sijasta.

Annoksen jääminen väliin

Jos Orencia-annos jää potilaalta väliin ja hän huomaa asian kolmen päivän sisällä aikataulun mukaisesta päivästä, potilasta on ohjeistettava pistämään väliin jäänyt annos heti ja jatkamaan hoitoa alkuperäisen viikoittaisen aikataulun mukaan. Jos annoksen väliin jäämisestä on yli kolme päivää, ohjeet seuraavan annoksen ottamisesta on annettava lääketieteellisen arvioinnin perusteella (potilaan tila, sairauden aktiivisuus, jne.).

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Orencia-hoitoa ei ole tutkittu näissä potilasryhmissä. Annossuosituksia ei voida antaa.

Pediatriset potilaat

Ihon alle annettavan Orencia-injektioneste, liuos esitäytetyssä kynässä -valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Orencia-kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos ‑valmiste on saatavilla 6‑vuotiaille ja sitä vanhemmille lapsille pJIA:n hoitoon (ks. Orencia-kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos ‑valmisteen valmisteyhteenveto).

Orencia-injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa ‑valmiste ihonalaista annostelua varten on saatavilla 2‑vuotiaille ja sitä vanhemmille lapsille pJIA:n hoitoon (ks. Orencia-injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa ‑valmisteen valmisteyhteenveto).

Antotapa

Ihon alle.

Orencia on tarkoitettu käytettäväksi terveydenhoidon ammattihenkilön ohjauksessa. Potilas voi pistää Orencia-annoksen itse saatuaan perusteellista opetusta pistämisestä ihon alle ja jos lääkäri/terveydenhoidon ammattihenkilö arvioi itsehoidon asianmukaiseksi.

Esitäytetyn kynän koko sisältö (1 ml) pistetään ihon alle. Pistokohtaa on vaihdeltava, eikä annosta saa koskaan pistää alueelle, jolla iho on aristava, mustelmilla, punoittava tai kovettunut.

Pakkausselosteessa ja ”Tärkeissä käyttöohjeissa” on yksityiskohtaiset ohjeet esitäytetyssä kynässä olevan Orencia‑annoksen valmisteluun ja antoon. Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen valmistelusta ennen sen antamista potilaalle.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Vaikeat ja hallitsemattomat infektiot, kuten sepsis ja opportunistiset infektiot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yhdistelmähoito TNF:n estäjien kanssa

Kokemukset abataseptin käytöstä yhdessä TNF:n estäjien kanssa ovat vähäisiä (ks. kohta Farmakodynamiikka). Kliinisissä lumevertailututkimuksissa infektioiden kokonaismäärä ja vakavien infektioiden määrä oli TNF:n estäjien ja abataseptin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla suurempi kuin TNF:n estäjiä ja lumevalmistetta saaneilla potilailla (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Abataseptin yhteiskäyttöä TNF:n estäjien kanssa ei suositella.

Siirryttäessä TNF:n estäjistä Orencia-hoitoon potilaita on tarkkailtava infektioon viittaavien oireiden havaitsemiseksi (ks. kohta Farmakodynamiikka, tutkimus VII).

Allergiset reaktiot

Allergisia reaktioita on raportoitu melko harvoin, kun abataseptia on käytetty kliinisissä tutkimuksissa, joissa potilaille ei annettu esilääkitystä allergisten reaktioiden ehkäisemiseksi (ks. kohta Haittavaikutukset). Anafylaksiaa tai senkaltaisia reaktioita voi ilmetä ensimmäisen infuusion jälkeen, ja ne voivat olla henkeä uhkaavia. Ilmoitusten mukaan Orencia-valmisteen markkinoille tulon jälkeen yksi potilas on kuollut anafylaksiaan ensimmäisen infuusion jälkeen. Jos potilaalle ilmaantuu vakava allerginen tai anafylaktinen reaktio, laskimoon tai ihon alle annettu Orencia-hoito on heti keskeytettävä, aloitettava asianmukaiset hoitotoimenpiteet eikä Orencia-valmistetta saa enää koskaan käyttää (ks. kohta Haittavaikutukset).

Vaikutukset immuunijärjestelmään

Immuunijärjestelmään vaikuttavat lääkevalmisteet, myös Orencia, voivat heikentää potilaan immuunipuolustusta infektioita ja pahanlaatuisia sairauksia vastaan ja vaikuttaa rokotusvasteeseen.

Orencia-valmisteen käyttö yhdessä biologisten immunosuppressiivisten tai immunomodulatoristen aineiden kanssa voi voimistaa abataseptin vaikutuksia immuunijärjestelmään (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Infektiot

Vakavia infektioita, mukaan lukien sepsis ja pneumonia, on esiintynyt abataseptin käytön yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Osa näistä infektioista on johtanut kuolemaan. Monet vakavista infektioista ovat esiintyneet potilailla, jotka saivat samanaikaisesti immuunivastetta heikentävää hoitoa, mikä perussairauden lisäksi saattoi lisätä potilaiden altistumista infektioille. Jos potilaalla on aktiivinen infektio, Orencia-hoitoa ei pidä aloittaa ennen kuin infektio on saatu hallintaan. Varovaisuutta on noudatettava harkittaessa Orencia-hoidon aloittamista, jos potilaalla on aiemmin esiintynyt uusiutuvia infektioita tai hänellä on infektioalttiutta lisäävä perussairaus. Potilaan tilaa on seurattava tarkoin, jos Orencia-hoidon aikana ilmaantuu jokin uusi infektio. Jos potilaalle kehittyy vakava infektio, Orencia-hoito on lopetettava.

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa ei havaittu tuberkuloosin lisääntymistä; kaikki Orencia-potilaat seulottiin kuitenkin tuberkuloosin varalta. Ei tiedetä, onko Orencia-valmisteen käyttö turvallista piilevää tuberkuloosia sairastaville. Tuberkuloosia on kuitenkin raportoitu Orencia-hoitoa saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Piilevän tuberkuloosin mahdollisuus on suljettava pois ennen Orencia-hoidon aloittamista. Käytettävissä olevat hoitosuositukset on myös otettava huomioon.

Hepatiitti B:n uudelleenaktivoituminen on yhdistetty reumalääkkeiden käyttöön. Siksi paikallisten suositusten mukaiset seulontatutkimukset virushepatiitin toteamiseksi on tehtävä ennen Orencia-hoidon aloittamista.

Immunosuppressiiviseen hoitoon, kuten Orenciaan, saattaa liittyä progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML). Jos PML:aan viittaavia neurologisia oireita esiintyy Orencia-hoidon aikana, on Orencia-hoito keskeytettävä ja tarvittavat diagnostiset määritykset on aloitettava.

Maligniteetit

Kliinisissä lumevertailututkimuksissa maligneja sairauksia todettiin 1,2 prosentilla abataseptia ja 0,9 prosentilla lumevalmistetta saaneista potilaista (ks. kohta Haittavaikutukset). Näihin kliinisiin tutkimuksiin ei otettu potilaita, joilla oli aikaisemmin todettu jokin maligni sairaus. Hiirillä tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa todettiin lymfoomien ja nisäkasvainten lisääntymistä. Tämän havainnon kliinistä merkitystä ei tunneta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Abataseptin mahdollista vaikutusta ihmisten malignien sairauksien, myös lymfoomien, kehittymiseen ei tiedetä. Orencia-valmistetta saaneilla potilailla on raportoitu muita ihosyöpiä kuin melanoomaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Kaikille potilaille ja erityisesti niille, joilla on ihosyövän riskitekijöitä, suositellaan ajoittaista ihotutkimusta.

Rokotukset

Orencia-hoitoa saaville potilaille voidaan antaa samanaikaisesti rokotteita, lukuun ottamatta eläviä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita. Eläviä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita ei tulisi antaa abataseptihoidon aikana eikä 3 kuukauden aikana sen päättymisen jälkeen. Immuunijärjestelmään vaikuttavat lääkevalmisteet, myös abatasepti, voivat heikentää joidenkin rokotusten tehoa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Iäkkäät potilaat

Abataseptia on annettu laskimoon kliinisissä lumevertailututkimuksissa yhteensä 404:lle 65 vuotta täyttäneelle potilaalle, joista 67 oli yli 75‑vuotiaita. Abataseptia on annettu ihon alle kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa yhteensä 270:lle 65 vuotta täyttäneelle potilaalle, joista 46 oli yli 75‑vuotiaita. Vakavien infektioiden ja pahanlaatuisten sairauksien esiintyvyys lumeryhmään verrattuna oli yli 65‑vuotiailla abataseptia laskimoon saaneilla potilailla suurempi kuin alle 65‑vuotiailla. Vastaavasti vakavien infektioiden ja pahanlaatuisten sairauksien esiintyvyys abataseptia ihon alle saaneilla oli yli 65‑vuotiailla potilailla suurempi kuin alle 65‑vuotiailla. Koska infektioiden ja pahanlaatuisten sairauksien ilmaantuvuus on yleisesti suurempi iäkkäässä väestössä, varovaisuutta on noudatettava iäkkäitä potilaita hoidettaessa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Autoimmuuniprosessit

Teoriassa on mahdollista, että abataseptihoito voisi lisätä autoimmuuniprosessien riskiä, esimerkiksi multippeliskleroosin pahenemisvaiheita aikuisilla. Kliinisissä lumevertailututkimuksissa abataseptihoito ei lisännyt autovasta-aineiden, kuten tumavasta-aineiden ja natiivi-DNA-vasta-aineiden, muodostusta lumehoitoon verrattuna (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vähäsuolaista ruokavaliota noudattavat potilaat

Tämä lääkevalmiste sisältää 0,014 mmol natriumia (0,322 mg) per esitäytetty kynä eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Yhteiskäyttö TNF:n estäjien kanssa

Kokemukset abataseptin ja TNF:n estäjien yhteiskäytöstä ovat vähäisiä (ks. kohta Farmakodynamiikka). Kliinisissä lumevertailututkimuksissa TNF:n estäjät eivät vaikuttaneet abataseptin puhdistumaan. Abataseptin ja TNF:n estäjien yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla esiintyi enemmän infektioita ja vakavia infektioita kuin pelkkiä TNF:n estäjiä saaneilla potilailla. Siksi abataseptin ja TNF:n estäjien samanaikaista käyttöä ei suositella.

Yhteiskäyttö muiden lääkevalmisteiden kanssa

Populaatiopohjaisissa farmakokineettisissä analyyseissä metotreksaatin, tulehduskipulääkkeiden ja kortikosteroidien ei havaittu vaikuttavan abataseptin puhdistumaan (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Merkittäviä turvallisuusongelmia ei tullut esiin, kun abataseptia annettiin yhdessä sulfasalatsiinin, hydroksiklorokiinin tai leflunomidin kanssa.

Yhteiskäyttö muiden immuunijärjestelmään vaikuttavien lääkevalmisteiden ja rokotteiden kanssa

Abataseptin käyttö yhdessä biologisten immunosuppressiivisten tai immunomodulatoristen aineiden kanssa voi voimistaa abataseptin vaikutuksia immuunijärjestelmään. Abataseptin turvallisuutta ja tehoa yhteiskäytössä anakinran tai rituksimabin kanssa ei voida arvioida riittämättömien tietojen vuoksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rokotukset

Eläviä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita ei tulisi antaa abataseptihoidon aikana eikä 3 kuukauden aikana sen päättymisen jälkeen. Käytettävissä ei ole tutkimustietoa sekundaarisista infektiotartunnoista eläviä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita saaneista ihmisistä abataseptihoitoa saaviin potilaisiin. Immuunijärjestelmään vaikuttavat lääkevalmisteet, myös abatasepti, voivat heikentää joidenkin rokotusten tehoa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Hedelmällisyys, raskaus ja imetys).

Kokeellisissa tutkimuksissa on arvioitu abataseptin vaikutusta rokotuksen tuottamaan vasta-ainevasteeseen terveillä henkilöillä ja influenssa- ja pneumokokkirokotteiden tuottamaan vasta-ainevasteeseen nivelreumapotilailla. Tulokset viittasivat siihen, että abatasepti saattaa vaimentaa immuunivasteen tehokkuutta. Abatasepti ei kuitenkaan estänyt merkitsevästi kykyä kehittää kliinisesti merkitsevä tai positiivinen immuunivaste.

Abataseptia arvioitiin avoimessa tutkimuksessa, jossa nivelreumapotilaille annettiin 23‑valenttinen pneumokokkirokote. Pneumokokkirokotuksen jälkeen 62 abataseptilla hoidetuista 112:sta potilaasta sai pneumokokki-polysakkaridirokotteeseen riittävän immuunivasteen, jossa vasta-ainepitoisuus vähintään kaksinkertaistui.

Abataseptia arvioitiin myös avoimessa tutkimuksessa, jossa nivelreumapotilaille annettiin kolmivalenttinen influenssaviruksen kausirokote. Influenssarokotuksen jälkeen 73 abataseptilla hoidetuista 119:stä potilaasta, joiden vasta-ainepitoisuus ei ollut suojaava lähtötilanteessa, sai kolmivalenttiseen influenssavirus-kausirokotteeseen riittävän immuunivasteen, jossa vasta-ainepitoisuus vähintään nelinkertaistui lähtöpitoisuuteen verrattuna.

Raskaus ja naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Abataseptin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole riittävää tietoa. Prekliinisissä tutkimuksissa ei havaittu alkion-/sikiönkehitykseen kohdistuvia haitallisia vaikutuksia käytettäessä annoksia, jotka olivat AUC‑arvon perusteella enintään 29‑kertaisia verrattuna potilaiden hoidossa käytettävään 10 mg/kg annokseen. Pre- ja postnataalista kehitystä seuranneessa tutkimuksessa rotilla havaittiin vähäisiä immuunitoimintojen muutoksia käytettäessä annoksia, jotka olivat AUC‑arvon perusteella 11‑kertaa suurempia potilaiden hoidossa käytettävään 10 mg/kg annokseen verrattuna (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Orencia-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei raskaana olevan potilaan kliininen tila edellytä hoitoa abataseptilla. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vielä 14 viikon ajan viimeisen abataseptiannoksen jälkeen.

Abatasepti voi läpäistä istukan ja kulkeutua abataseptihoitoa raskauden aikana saaneiden naisten vastasyntyneiden seerumiin. Tämän seurauksena näillä imeväisikäisillä voi olla suurentunut infektioriski. Eläviä taudinaiheuttajia sisältävien rokotteiden turvallisuus on tuntematon imeväisikäisillä, jotka ovat altistuneet abataseptille kohdussa. Näille imeväisikäisille ei suositella eläviä taudinaiheuttajia sisältävien rokotteiden antamista 14 viikkoon äidin viimeisestä raskauden aikaisesta abataseptialtistuksesta.

Imetys

Abataseptin on todettu erittyvän rotan maitoon.

Ei tiedetä, erittyykö abatasepti ihmisen rintamaitoon.

Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

Rintaruokinta on lopetettava Orencia-hoidon ajaksi ja 14 viikon ajaksi abataseptihoidon viimeisen annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys

Tutkimuksia abataseptihoidon vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tehty.

Rotilla tehdyissä tutkimuksissa abatasepti ei vaikuttanut haitallisesti urosten eikä naaraiden fertiliteettiin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Abataseptilla ei vaikutusmekanisminsa vuoksi ole odotettavasti vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn tai vaikutus on vähäinen. Orencia‑valmisteella hoidetuilla potilailla on kuitenkin ilmoitettu yleisenä haittavaikutuksena heitehuimausta ja melko harvinaisena haittavaikutuksena näöntarkkuuden heikentymistä. Jos potilaalla ilmenee tällaisia oireita, on ajamista ja koneiden käyttöä vältettävä.

Turvallisuusprofiilin tiivistelmä nivelreumaa sairastavilla

Abataseptia on tutkittu kliinisissä lumevertailututkimuksissa aktiivista nivelreumaa sairastavien potilaiden hoidossa (2 653 potilaalle annosteltiin abataseptia ja 1 485 lumevalmistetta).

Kliinisissä lumevertailututkimuksissa haittavaikutuksia todettiin 49,4 prosentilla abataseptia ja 45,8 prosentilla lumevalmistetta saaneista potilaista. Abataseptia saaneiden potilaiden yleisimmin raportoidut haittavaikutukset (≥ 5 %) olivat päänsärky, pahoinvointi ja ylähengitystieinfektiot (mukaan lukien sinuiitti). Hoidon keskeytti haittavaikutusten vuoksi 3,0 % abataseptia ja 2,0 % lumevalmistetta saaneista potilaista.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 1 luetellaan kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinoille tulon jälkeen havaitut haittavaikutukset elinryhmittäin, ja ne on jaettu oireiden yleisyyden mukaan seuraaviin luokkiin: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1: Haittavaikutukset

*(esim. kutina, nielun ahtaus, hengenahdistus)

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Infektiot

Infektioita, joiden yhteys hoitoon oli vähintään mahdollinen, raportoitiin 22,7 prosentilla abataseptia ja 20,5 prosentilla lumevalmistetta saaneista potilaista kliinisissä tutkimuksissa.

Vakavia infektioita, joiden yhteys hoitoon oli vähintään mahdollinen, raportoitiin 1,5 prosentilla abataseptia ja 1,1 prosentilla lumevalmistetta saaneista potilaista. Vakavien infektioiden tyyppi oli samankaltainen abataseptia ja lumevalmistetta saaneissa hoitoryhmissä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kaksoissokkoutetuissa tutkimuksissa vakavien infektioiden ilmaantuvuus (95 %:n luottamusväli) oli abataseptilla hoidetuilla potilailla 3,0 (2,3, 3,8) tapausta 100 potilasvuotta kohden ja lumevalmisteella hoidetuilla potilailla 2,3 (1,5, 3,3) tapausta 100 potilasvuotta kohden.

Kliinisten tutkimusten kumulatiivisessa vaiheessa 7 044 potilaalle annosteltiin abataseptia laskimoon 20 510 potilasvuoden aikana, ja vakavien infektioiden ilmaantuvuus oli 2,4 tapausta 100 potilasvuotta kohden ja vuosikohtainen ilmaantuvuus pysyi vakaana.

Maligniteetit

Kliinisissä lumevertailututkimuksissa pahanlaatuisia sairauksia todettiin 1,2 prosentilla (31/2 653) abataseptia saaneista potilaista ja 0,9 prosentilla (14/1 485) lumevalmistetta saaneista potilaista. Pahanlaatuisten sairauksien ilmaantuvuus oli abataseptilla hoidetuilla potilailla 1,3 (0,9, 1,9) tapausta 100 potilasvuotta kohden ja lumevalmisteella hoidetuilla potilailla 1,1 (0,6, 1,9) tapausta 100 potilasvuotta kohden.

Kumulatiivisessa vaiheessa 7 044 potilaalle annosteltiin abataseptia 21 011 potilasvuoden aikana (potilaista yli 1 000 sai hoitoa abataseptilla yli 5 vuoden ajan). Pahanlaatuisten sairauksien esiintyvyys oli 1,2 (1,1, 1,4) tapausta 100 potilasvuotta kohti, ja vuosikohtainen ilmaantuvuus pysyi vakaana.

Yleisimmin raportoitu pahanlaatuinen sairaus oli lumekontrolloitujen kliinisten tutkimusten kumulatiivisessa vaiheessa ei‑melanoottinen ihosyöpä; abataseptilla hoidetuilla potilailla 0,6 (0,3, 1,0) 100 potilasvuotta kohden ja lumevalmisteella hoidetuilla potilailla 0,4 (0,1, 0,9) 100 potilasvuotta kohden ja kumulatiivisessa vaiheessa 0,5 (0,4, 0,6) 100 potilasvuotta kohden.

Lumekontrolloitujen kliinisten tutkimusten abataseptilla hoidetuilla potilailla raportoitiin kiinteiden kasvainten syövistä eniten keuhkosyöpää 0,17 (0,05, 0,43) tapausta 100 potilasvuotta kohti, lumevalmisteella hoidetuilla potilailla 0 ja kumulatiivisessa vaiheessa 0,12 (0,08, 0,17) tapausta 100 potilasvuotta kohti. Tavallisin raportoitu pahanlaatuinen hematologinen sairaus oli lymfooma, jota oli abataseptilla hoidetuilla potilailla 0,04 (0, 0,24) tapausta 100 potilasvuotta kohti, lumevalmisteella hoidetuilla potilailla 0 ja kumulatiivisessa vaiheessa 0,06 (0,03, 0,1) tapausta 100 potilasvuotta kohti.

Haittavaikutukset keuhkoahtaumatautia (COPD) sairastavilla potilailla

Tutkimuksessa IV oli mukana 37 keuhkoahtaumatautia sairastavaa potilasta, jotka saivat abataseptia laskimoon, ja 17 potilasta, jotka saivat lumevalmistetta. Abataseptia saaneilla keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla esiintyi haittavaikutuksia useammin (51,4 %) kuin lumevalmistetta saaneilla (47,1 %). Hengityselimistön oireita esiintyi abataseptia saaneilla potilailla useammin (10,8 %) kuin lumevalmistetta saaneilla (5,9 %), ja niitä olivat keuhkoahtaumataudin paheneminen ja hengenahdistus. Suuremmalle osalle abataseptia (5,4 %) kuin lumevalmistetta saaneista potilaista (0 %) kehittyi vakavia haittavaikutuksia, joita olivat keuhkoahtaumataudin paheneminen (1 potilaalla 37:stä [2,7 %]) ja keuhkoputkentulehdus (1 potilaalla 37:stä [2,7 %]).

Autoimmuunitapahtumat

Abataseptihoito ei lisännyt autovasta-aineiden kuten tumavasta-aineiden ja natiivi-DNA-vasta-aineiden muodostumista lumevalmisteeseen verrattuna.

Autoimmuunisairauksien ilmaantuvuus oli abataseptilla hoidetuilla potilailla kaksoissokkoutetun vaiheen aikana 8,8 (7,6, 10,1) 100 altistusvuotta kohden ja lumevalmisteella hoidetuilla potilailla 9,6 (7,9, 11,5) 100 altistusvuotta koden. Ilmaantuvuus oli abataseptilla hoidetuilla potilailla kumulatiivisessa vaiheessa 3,8 100 henkilövuotta kohden.Kumulatiivisen vaiheen aikana yleisimmin raportoituja autoimmuunisairauksia olivat tutkittavan indikaation ohella psoriaasi, reumakyhmy ja Sjögrenin oireyhtymä.

Immunogeenisuus aikuisilla, jotka saavat abataseptia laskimoon

Abataseptimolekyyliä kohtaan reagoivia vasta-aineita määritettiin ELISA-menetelmällä 3 985 nivelreumapotilaalta, jotka olivat saaneet abataseptihoitoa enintään 8 vuoden ajan. Näistä 3 877 potilaasta 187:lle (4,8 %) kehittyi abataseptin vasta-aineita hoidon aikana. 1 888 potilaalta määritettiin abataseptin vasta-aineet abataseptihoidon lopettamisen jälkeen (> 42 päivää viimeisen annoksen jälkeen), ja näistä potilasta 103 (5,5 %) oli seropositiivisia.

Näytteistä, joissa oli todettu sitoutumisaktiivisuutta CTLA‑4:ään, analysoitiin neutraloivat vasta-aineet. Merkittävää neutraloivaa aktiivisuutta todettiin analysoitavissa olevista 48 potilaasta 22:lla. Neutraloivien vasta-aineiden muodostumisen mahdollista kliinistä merkitystä ei tunneta.

Yleisesti ei havaittu selvää korrelaatiota vasta-aineiden kehittymisen ja kliinisen vasteen tai haittatapahtumien välillä. Potilaita, joille kehittyi vasta-aineita on kuitenkin liian vähän, jotta voitaisiin tehdä luotettavia arvioita. Koska immunogeenisuustutkimukset ovat valmistekohtaisia, vasta-aineiden esiintymistä ei voida verrata muiden valmisteiden vastaaviin lukuihin.

Immunogeenisuus aikuisilla, jotka saavat abataseptia ihon alle

SC‑I‑tutkimuksessa verrattiin ihon alle tai laskimoon annetun abataseptin aikaan saamaa vasta-aineiden muodostusta ELISA-menetelmällä. Ensimmäisen kuuden kuukauden kaksoissokkovaiheen (lyhytaikainen vaihe) aikana ihon alle annettava abatasepti sai aikaan vasta-ainetuotantoa yhteensä 1,1 %:lla (8/725) potilaista ja laskimoon annettava abatasepti puolestaan 2,3 %:lla (16/710) potilaista. Nämä luvut ovat yhdenmukaisia aiemman kokemuksen kanssa. Immunogeenisuus ei vaikuttanut farmakokinetiikkaan, turvallisuuteen eikä tehoon.

Pitkäaikaisesti ihon alle annetun abataseptihoidon aikaansaamaa vasta-aineiden muodostusta arvioitiin uudella elektrokemiluminesenssimenetelmällä (ECL). Eri menetelmillä saatuja ilmaantuvuuslukuja ei voi vertailla keskenään, koska ECL-menetelmä on herkempi ja lääkeainetta paremmin kestävä kuin aiempi ELISA-menetelmä. ECL-menetelmän perusteella, kun yhdistetyissä lyhyt- ja pitkäaikaisissa vaiheissa oli ainakin yksi positiivinen näyte, abataseptin aikaansaamaa vasta-aineiden kumulatiivista muodostusta ilmeni yhteensä 15,7 %:lla (215/1369) potilaista altistumisajan ollessa keskimäärin 48,8 kuukautta, ja hoidon lopettamisen jälkeen vasta-aineiden muodostusta oli 17,3 %:lla (194/1121) (> 21 päivää, enintään 168 päivää viimeisen annoksen jälkeen). Altistumisen perusteella mukautettu esiintyvyys (ilmaistu 100 henkilövuotta kohden) pysyi vakaana hoidon keston aikana.

Yhdenmukaisesti aiemman kokemuksen kanssa pitoisuudet ja vasta-ainevasteiden pysyvyys olivat yleensä pieniä eivätkä suurentuneet hoidon jatkuessa (6,8 % tutkittavista oli seropositiivisia kahdella perättäisellä käynnillä). Vasta-ainemuodostus ei myöskään korreloinut ilmeisellä tavalla kliinisen vasteen, haittatapahtumien tai farmakokinetiikan kanssa.

Tutkimuksessa SC-III immunogeenisuusarvot olivat 12 kuukautta kestävän kaksoissokkoutetun jakson aikana samankaltaiset yhdistelmähoitoryhmässä (2,9 % [3/103]) ja abataseptimonoterapiaryhmässä (5,0 % [5/101]). Tutkimuksen SC-I tapaan immunogeenisuudella ei ollut vaikutusta turvallisuuteen tai tehokkuuteen.

Abataseptin aikaan saama immunogeenisuus ja turvallisuus hoidon keskeyttämisen ja uudelleenaloittamisen yhteydessä

Abataseptin ihonalaista antoa koskeneen tutkimusohjelman yhdessä tutkimuksessa selvitettiin ihon alle annettavan abataseptihoidon keskeyttämisen (3 kk) ja uudelleenaloittamisen vaikutusta immunogeenisuuteen. Ihon alle annettavan abataseptihoidon keskeyttämisen aiheuttama immunogeenisuuden lisääntyminen oli yhdenmukainen niiden havaintojen kanssa, joita on tehty laskimoon annettavan abataseptihoidon keskeyttämisen yhteydessä. Hoidon aloittaminen uudestaan ei aiheuttanut pistokohdan reaktioita eikä muita hoidon turvallisuuteen liittyviä haittoja niille, joilla abataseptihoito ihon alle keskeytettiin enintään kolmeksi kuukaudeksi, verrattuna niihin, joilla abataseptihoitoa ihon alle jatkettiin keskeytyksettä. Tähän ei vaikuttanut myöskään se aloitettiinko hoito uudestaan kyllästysannoksella laskimoon vai ei. Myös turvallisuus ryhmässä, jossa hoito aloitettiin uudestaan ilman kyllästysannosta laskimoon, oli yhdenmukaista muissa tutkimuksissa tehtyjen havaintojen kanssa.

Tutkimuksessa SC-III 6 kuukauden ajan hoidon keskeyttämisen jälkeen testatuilla tutkittavilla havaittiin immunogeenisuusarvojen nousua yhdistelmähoitoryhmässä (37,7 % [29/77] ja abataseptimonoterapiaryhmässä (44,1 % [27/59] vasta-ainevasteiden pitoisuuksien ollessa yleisesti matalat. Tutkimuksessa ei havaittu näiden vasta-ainevasteiden kliinistä vaikutusta, eikä abataseptihoidon uudelleen aloittamisen yhteydessä tullut esille turvallisuuteen liittyviä haittoja.

Aikuispotilaiden pistosreaktiot ihon alle annettavassa abataseptihoidossa

SC‑I‑tutkimuksessa selvitettiin abataseptin turvallisuutta muun muassa vertaamalla pistokohdan reaktioita ihon alle ja laskimoon annettavassa abataseptihoidossa. Pistokohdan reaktioita esiintyi yhteensä 2,6 %:lla (19/736) abataseptia ihon alle saaneista ja 2,5 %:lla (18/721) lumelääkettä ihon alle saaneista (todellisuudessa abatasepti annettiin laskimoon). Kaikki pistokohdan reaktiot olivat kuvausten perusteella lieviä tai keskivaikeita (hematooma, kutina tai punoitus), eikä hoitoa yleensä tarvinnut niiden vuoksi lopettaa. Kumulatiivisen vaiheen aikana, jossa kaikki abataseptilla hoidetut tutkittavat seitsemästä SC-tutkimuksesta olivat mukana, pistokohdan reaktioita esiintyi 4,6 prosentilla (116/2 538), ja ilmaantuvuus oli 1,32 100 henkilövuotta kohden. Orencia-valmisteen markkinoille tulon jälkeen on ihon alle annon jälkeen ilmoitettu systeemisiä pistosreaktioita (esim. kutina, nielun ahtaus, hengenahdistus).

Lääkeaineluokkaan liittyvät turvallisuustiedot

Abatasepti on ensimmäinen selektiivinen kostimulaation modulaattori. Kohdassa Farmakodynamiikka on tiivistelmä suhteellisesta turvallisuudesta kliinisessä tutkimuksessa, jossa valmistetta verrattiin infliksimabiin.

Turvallisuusprofiilin tiivistelmä psoriaasiartriittia sairastavilla

Abataseptia on tutkittu kahdessa kliinisessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa aktiivista psoriaasiartriittia sairastavien potilaiden hoidossa (341 potilasta sai abataseptia ja 253 lumevalmistetta) (ks. kohta Farmakodynamiikka). Laajemman tutkimuksen, PsA‑II:n, 24 viikkoa kestäneen lumekontrolloidun jakson aikana haittavaikutuksia saaneiden potilaiden osuus oli samankaltainen abataseptia ja lumevalmistetta saaneissa hoitoryhmissä (abataseptiryhmässä 15,5 % ja lumevalmisteryhmässä 11,4 %). Yksikään haittavaikutus ei ilmennyt ≥ 2 %:lla kummassakaan ryhmässä 24 viikkoa kestäneen lumekontrolloidun jakson aikana. Kokonaisturvallisuusprofiili oli tutkimusten PsA‑I ja PsA‑II välillä samankaltainen ja yhdenmukainen nivelreumaa sairastavien turvallisuusprofiilin kanssa (taulukko 1).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta‑tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Selviä toksisia vaikutuksia ei ole havaittu, kun annos laskimoon on ollut enintään 50 mg/kg. Yliannostustapauksissa potilaan tilaa on tarkkailtava haittavaikutuksiin viittaavien oireiden tai muutosten havaitsemiseksi, ja sopiva oireenmukainen hoito on aloitettava.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, selektiiviset immunosuppressiiviset lääkeaineet, ATC‑koodi: L04AA24

Abatasepti on fuusioproteiini, joka koostuu ihmisen sytotoksiseen T‑lymfosyyttiin liittyvän antigeeni 4:n (CTLA‑4:n) ekstrasellulaarisesta osasta, joka on sidottu ihmisen immunoglobuliini G1:n (IgG1:n) modifioituun Fc‑osaan. Abatasepti on tuotettu yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjojen soluissa.

Vaikutusmekanismi

Abatasepti muuntaa selektiivisesti kostimulatorista avainsignaalia, jota tarvitaan CD28:aa ilmentävien T‑lymfosyyttien täydelliseen aktivaatioon. T‑lymfosyyttien täydellinen aktivaatio vaatii antigeeniä esittelevien solujen välittämää kahta signaalia: spesifisen antigeenin tunnistusta T‑solun reseptorissa (1. signaali) ja toista, kostimulatorista, signaalia. Merkittävä kostimulatorinen reitti on antigeeniä esittelevien solujen pinnan CD80‑ ja CD86‑molekyylien sitoutuminen T‑lymfosyyttien CD28‑reseptoriin (2. signaali). Abatasepti estää selektiivisesti tätä kostimulatorista reittiä sitoutumalla spesifisesti CD80‑ ja CD86‑molekyyleihin. Tutkimukset osoittavat, että abatasepti vaikuttaa enemmän naiivien T‑lymfosyyttien vasteisiin kuin muisti‑T‑soluvasteisiin.

In vitro ‑tutkimukset ja eläinkoemallit osoittavat, että abatasepti moduloi T‑lymfosyyteistä riippuvaisia vasta-ainevasteita ja tulehdusreaktiota. Abatasepti heikentää in vitro ihmisen T‑lymfosyyttien aktivaatiota mitattuna vähentyneenä proliferaationa ja sytokiinien tuotantona. Abatasepti vähentää antigeenispesifisen TNFα:n, interferoni‑γ:n, ja interleukiini‑2:n tuotantoa T‑lymfosyyteissä.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Abataseptin havaittiin pienentävän annoksesta riippuvasti T‑lymfosyyttien aktivaation merkkinä toimivien liukoisten interleukiini‑2-reseptorien, nivelreumalle tyypillisten aktivoituneiden synoviaalisten makrofagien ja fibroblastin kaltaisten synoviosyyttien tuottaman seerumin interleukiini‑6:n, plasmasolujen tuottaman autovasta-aineen, reumatekijän, ja tulehduksen akuutin vaiheen reaktantin, C‑reaktiivisen proteiinin, pitoisuuksia seerumissa. Lisäksi rustotuhoa ja kudosten uudelleenmuotoutumista aiheuttavan matriksimetalloproteinaasi‑3:n pitoisuus seerumissa pieneni. Seerumin TNFα‑pitoisuuden havaittiin myös pienentyneen.

Kliininen teho ja turvallisuus aikuisten nivelreumassa

Laskimoon annetun abataseptin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin satunnaistetuissa kaksoissokkoutetuissa lumevertailututkimuksissa aikuisten nivelreumapotilaiden hoidossa. Potilailla oli American College of Rheumatology (ACR) kriteerien mukaan diagnosoitu aktiivinen nivelreuma. Tutkimuksissa I, II, III, V ja VI satunnaistettavilla potilailla oli oltava vähintään 12 aristavaa ja 10 turvonnutta niveltä. Tutkimuksessa IV ei asetettu vaatimuksia aristavien tai turvonneiden nivelten määrälle. SC‑I‑tutkimus oli satunnaistettu, vaihtovuoroisella tutkimusasetelmalla tehty kaksoissokkotutkimus, jonka tavoitteena oli osoittaa ihon alle annettavan abataseptihoidon samanarvoisuus päätemuuttujien suhteen (non-inferiority study). Tutkimukseen osallistuneet potilaat ositettiin ruumiinpainon (< 60 kg, 60–100 kg, > 100 kg) perusteella. Tutkimuksessa verrattiin ihon alle ja laskimoon annetun abataseptin turvallisuutta ja tehoa nivelreumapotilailla, jotka saivat myös metotreksaattihoitoa mutta jolle vaste ei ollut riittävä.

Tutkimuksissa I, II ja V abataseptin tehoa ja turvallisuutta verrattiin lumevalmisteeseen hoidettaessa potilaita, joilla metotreksaatin teho oli ollut riittämätön ja jotka jatkoivat metotreksaattihoitoa aikaisemmalla annostuksellaan. Lisäksi tutkimuksessa V arvioitiin abataseptin tai infliksimabin turvallisuutta ja tehoa lumevalmisteeseen verrattuna. Tutkimuksessa III arvioitiin abataseptin tehoa ja turvallisuutta hoidettaessa potilaita, joilla TNF:n estäjän teho oli ollut riittämätön ja TNF:n estäjän käyttö oli lopetettu ennen satunnaistamista. Muiden reumalääkkeiden (DMARD) käyttö oli sallittua. Tutkimuksessa IV arvioitiin ensisijaisesti hoidon turvallisuutta aktiivista nivelreumaa sairastavilla potilailla, jotka tarvitsivat lisähoitoa nykyisen ei-biologisen ja/tai biologisen reumalääkityksensä (DMARD) lisäksi. Potilaat jatkoivat tutkimukseen otettaessa käytössä olleiden reumalääkkeidensä käyttöä. Tutkimuksessa VI arvioitiin abataseptin tehoa ja turvallisuutta metotreksaattia saamattomilla, reumatekijäpositiivisilla ja/tai syklisen sitrullinisoituneen peptidin vasta-ainepositiivisilla potilailla, joilla on erosiivinen nivelreuma (taudin kesto ≤ 2 vuotta) ja jotka satunnaistettiin saamaan abataseptia ja metotreksaattia tai metotreksaattia ja lumelääkettä. SC‑I‑tutkimuksen tavoitteena oli osoittaa ihon alle annettava abatasepti vähintään yhtä tehokkaaksi ja turvallisuudeltaan vastaavanlaiseksi kuin laskimoon annettava abatasepti keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista nivelreumaa sairastaneilla tutkittavilla, joiden vaste metotreksaatille ei ollut riittävä. Tutkimuksessa SC‑II selvitettiin ihon alle (ilman kyllästysannosta laskimoon) annetun abatasepti‑ ja adalimumabihoidon suhteellista tehoa ja turvallisuutta keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista nivelreumaa sairastaneilla potilailla, jotka saivat peruslääkityksenä metotreksaattia ja joiden vaste aiempaan metotreksaattihoitoon oli riittämätön.

Tutkimuksessa SC-III arvioitiin ihon alle annettavaa abataseptia yhdistelmähoitona metotreksaatin kanssa sekä abataseptimonoterapiana, ja sitä verrattiin hoitoa seuraavien 12 kuukauden ajan metotreksaattimonoterapiaan remission induktiossa ja lääkkeen lopettamisen jälkeen mahdollisessa lääkkeettömässä remissiossa aikuispotilailla, joilla oli erittäin aktiivinen, varhainen nivelreuma (DAS28-CRP-arvon keskiarvo 5,4; oireiden keston keskiarvo alle 6,7 kuukautta) ja huono ennuste nopeasti etenevälle sairaudelle (esim. sitrullinoituja proteiineja vastaan kehittyneitä vasta-aineita [ACPA+] anti-CCP2-menetelmällä mitattuna ja/tai RF+, lähtötason niveleroosio.

Tutkimuksessa I potilaat saivat satunnaistetusti abataseptia 2 tai 10 mg/kg tai lumevalmistetta 12 kuukauden ajan. Tutkimuksissa II, III, IV ja VI potilaat saivat satunnaistetusti abataseptia kiinteänä annoksena, joka vastasi noin 10 mg/kg, tai lumevalmistetta 12 kuukauden (tutkimukset II, IV ja VI) tai 6 kuukauden ajan (tutkimus III). Abataseptiannos oli 500 mg alle 60 kg painaville, 750 mg 60–100 kg painaville ja 1 000 mg yli 100 kg painaville potilaille. SC‑I‑tutkimuksessa annettiin ensin yksi kyllästysannos abataseptia laskimoon ja sen jälkeen ihon alle kerran viikossa. Tutkittavat jatkoivat senhetkisen metotreksaattiannoksensa ottamista satunnaistamispäivästä lähtien. Tutkimuksessa V potilaat saivat satunnaistetusti tätä samaa kiinteää abataseptiannosta tai infliksimabia 3 mg/kg tai lumevalmistetta 6 kuukauden ajan. Tämän jälkeen tutkimusta V jatkettiin vielä 6 kuukautta vain abatasepti- ja infliksimabiryhmillä.

Arvioitujen aikuisten potilaiden lukumäärä oli 339 tutkimuksessa I, 638 tutkimuksessa II, 389 tutkimuksessa III, 1 441 tutkimuksessa IV ja 431 tutkimuksessa V, 509 tutkimuksessa VI, 1 371 SC‑I‑tutkimuksessa, 646 SC‑II‑tutkimuksessa ja 351 tutkimuksessa SC-III.

Kliininen vaste

ACR‑vaste

Taulukossa 2 on esitetty niiden abataseptihoitoa saaneiden potilaiden osuudet, jotka saavuttivat ACR20-, ‑50 tai ‑70‑vasteen tutkimuksessa II (potilaat, joilla metotreksaatti ei ollut tehonnut riittävän hyvin) ja tutkimuksessa III (potilaat, joilla TNF:n estäjä ei ollut tehonnut riittävän hyvin), tutkimuksessa VI (metotreksaattia saamattomat potilaat) ja SC‑I‑tutkimuksessa (ihon alle annettava abatasepti).

Tutkimuksissa II ja III abataseptiryhmän potilailla havaittiin ACR20‑vasteen paraneminen, joka oli tilastollisesti merkitsevä lumevalmisteeseen verrattuna jo ensimmäisen annoksen jälkeen (15. päivänä), ja tämä ero säilyi merkitsevänä tutkimusten koko keston ajan. Tutkimuksessa VI havaittiin tilastollisesti merkitsevä ACR20‑vasteen paraneminen 29. päivän kohdalla abataseptia ja metotreksaattia saaneilla potilailla verrattuna metotreksaattia ja lumelääkettä saaneisiin potilaisiin, ja tämä säilyi koko tutkimuksen ajan. Tutkimuksessa II niistä potilaista, jotka eivät saavuttaneet ACR20‑vastetta 6 kuukauden kuluessa, 43 % saavutti ACR20‑vasteen 12 kuukauden kuluessa.

SC‑I‑tutkimuksessa abataseptihoito ihon alle (s.c.) oli samanarvoinen abataseptin laskimoinfuusioiden (i.v.) kanssa 6 hoitokuukauden kuluttua saavutetun ACR20‑vasteen suhteen. Myös ACR50‑ ja ACR70‑vasteet olivat 6 kuukauden kohdalla samaa luokkaa abataseptia ihon alle ja laskimoon saaneilla.

Ihon alle ja laskimoon annetulla abataseptilla saavutettu kliininen vaste oli samankaltainen kaikissa kolmessa painoryhmässä. SC‑I‑tutkimuksessa ACR20‑vaste oli 169. päivän kohdalla abataseptia ihon alle saaneilla alle 65‑vuotiailla potilailla 78,3 % (472/603 s.c.) ja laskimoon saaneilla samanikäisillä potilailla 76,0 % (456/600 i.v.). Vastaavat vasteluvut olivat vähintään 65‑vuotiailla potilailla 61,1 % (55/90 s.c.) ja 74,4 % (58/78 i.v.).

^* p < 0,05, abatasepti lumevalmisteeseen verrattuna.
^** p < 0,01, abatasepti lumevalmisteeseen verrattuna.
^*** p < 0,001, abatasepti lumevalmisteeseen verrattuna.
^† p < 0,01, abatasepti plus MTX lumevalmisteeseen plus MTX:ään verrattuna.
^‡ p < 0,001, abatasepti plus MTX lumevalmisteeseen plus MTX:ään verrattuna.
^†† p < 0,05, abatasepti plus MTX lumevalmisteeseen plus MTX:ään verrattuna.
^§ 95 % CI: −4,2; 4,8 (ennalta määritellyn samanarvoisuusmarginaalin [−7,5 %] perusteella
^§§ ITT-tiedot ovat taulukossa
^a Kiinteä annos, joka vastaa noin annosta 10 mg/kg (ks. kohta Annostus ja antotapa).
^b Samanaikaisesti käytettyihin reumalääkkeisiin kuului yksi tai useampia seuraavista: metotreksaatti, klorokiini/hydroksiklorokiini, sulfasalatsiini, leflunomidi, atsatiopriini, kulta ja anakinra.
^c Merkittävän kliinisen vasteen kriteeri oli ACR70‑vaste yhtäjaksoisesti 6 kuukauden jakson ajan.
^d 6 kuukauden kuluttua potilaille tarjottiin mahdollisuutta siirtyä avoimeen tutkimukseen.
^e DAS28‑CRP-remission määritelmänä on DAS28‑CRP-arvo < 2,6.
^f Tutkimuskohtaiset tiedot ovat taulukossa. ITT: n = 736 abatasepti ihon alle (s.c.) ja n = 721 abatasepti laskimoon (i.v.).

Tutkimusten I, II, III, VI ja SC-I avoimessa jatkotutkimuksessa havaittiin kestävä ja jatkuva ACR20‑, ACR50‑ ja ACR70‑vaste 7 vuotta (tutkimuksessa I), 5 vuotta (tutkimuksessa II), 5 vuotta (tutkimuksessa III), 2 vuotta (tutkimuksessa VI) ja 5 vuotta (tutkimuksessa SC-I) jatkuneen abataseptihoidon ajan. Tutkimuksessa I arvioitiin ACR‑vaste 7 vuoden kuluttua 43 potilaalla, joista 72 prosentilla todettiin ACR20‑vaste, 58 prosentilla ACR50‑vaste ja 44 prosentilla ACR70‑vaste. Tutkimuksessa II arvioitiin ACR‑vaste 5 vuoden kuluttua 270 potilaalla, joista 84 prosentilla todettiin ACR20‑vaste, 61 prosentilla ACR50‑vaste ja 40 prosentilla ACR70‑vaste. Tutkimuksessa III arvioitiin ACR‑vaste 5 vuoden kuluttua 91 potilaalla, joista 74 prosentilla todettiin ACR20‑vaste, 51 prosentilla ACR50‑vaste ja 23 prosentilla ACR70‑vaste. Tutkimuksessa VI arvioitiin ACR‑vaste 2 vuoden kuluttua 232 potilaalla, joista 85 prosentilla todettiin ACR20‑vaste, 74 prosentilla ACR50‑vaste ja 54 prosentilla ACR70‑vaste. Tutkimuksessa SC-I arvioitiin ACR-vaste 5 vuoden kuluttua, ja 85 %:lla (356/421) todettiin ACR20-vaste, 66 %:lla (277/423) ACR50-vaste ja 45 %:lla (191/425) ACR70-vaste.

Muut nivelreuman aktiivisuutta mittaavat muuttujat, jotka eivät sisälly ACR‑vastekriteereihin, kuten aamujäykkyys, korjaantuivat enemmän abataseptiryhmässä kuin lumeryhmässä.

DAS28‑vaste

Sairauden aktiivisuutta arvioitiin myös DAS28‑asteikolla (DAS28 ESR). DAS‑indeksi parani merkitsevästi lume- tai vertailuryhmään verrattuna tutkimuksissa II, III, V ja VI.

Tutkimuksessa VI, jossa oli mukana vain aikuisikäisiä tutkimushenkilöitä, merkitsevästi suurempi osuus potilaista abatasepti ja metotreksaattiryhmässä (41 %) saavutti DAS28 (CRP) remission (score < 2,6) kuin metotreksaatti ja lumelääkeryhmässä (21 %) ensimmäisenä vuotena. Ensimmäisen vuoden kohdalla saavutettu vaste säilyi abataseptiryhmässä toisena vuotena.

Tutkimus V: abatasepti tai infliksimabi lumehoitoon verrattuna

Satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa arvioitiin laskimoon annetun abataseptin tai infliksimabin turvallisuutta ja tehoa lumevalmisteeseen verrattuna potilailla, joilla metotreksaatti ei ollut tehonnut riittävän hyvin (tutkimus V). Päätulosmuuttuja oli sairauden aktiivisuuden muutoksen keskiarvo abataseptia saaneessa ryhmässä lumeryhmään verrattuna 6 kuukauden kuluttua ja kaksoissokkoutettu arvio abataseptin ja infliksimabin turvallisuudesta ja tehosta 12 kuukauden kuluttua. Tutkimuksen lumevertailuosassa DAS28‑indeksi parani abataseptiryhmässä ja infliksimabiryhmässä enemmän kuin lumeryhmässä (p < 0,001) kuuden kuukauden kuluessa. Abatasepti- ja infliksimabiryhmän tulokset olivat samanlaiset. ACR‑vasteet vastasivat DAS28‑indeksiä tutkimuksessa V. Kahdentoista kuukauden kuluttua abataseptiryhmän tulokset olivat parantuneet edelleen. Kuuden kuukauden kuluttua infektioista johtuneiden haittatapahtumien ilmaantuvuus oli abataseptiryhmässä 48,1 % (75), infliksimabiryhmässä 52,1 % (86) ja lumeryhmässä 51,8 % (57) ja infektioista johtuneiden vakavien haittatapahtumien ilmaantuvuus vastaavasti 1,3 % (2), 4,2 % (7) ja 2,7 % (3). Kahdentoista kuukauden kuluttua infektioista johtuneiden haittatapahtumien ilmaantuvuus oli abataseptiryhmässä 59,6 % (93) ja infliksimabiryhmässä 68,5 % (113) ja infektioista johtuneiden vakavien haittatapahtumien ilmaantuvuus vastaavasti 1,9 % (3) ja 8,5 % (14). Tutkimuksen avoimen vaiheen avulla voitiin arvioida abataseptin tehokkuuden pysyvyyttä potilailla, jotka satunnaistettiin alun perin saamaan abataseptia, ja niiden potilaiden tehokkuusvaste, jotka siirrettiin saamaan abataseptia infliksimabihoidon jälkeen. DAS28‑arvon keskiarvon pienentyminen perustasosta päivän 365 jälkeen (−3,06) pysyi yllä päivään 729 asti (−3,34) potilailla, jotka saivat yhä abataseptia. Potilailla, jotka saivat aluksi infliksimabia ja jotka sitten siirrettiin saamaan abataseptia, DAS28‑arvon keskiarvon pienentyminen oli 3,29 päivän 729 jälkeen ja 2,48 päivän 365 jälkeen.

Tutkimus SC‑II: abatasepti verrattuna adalimumabiin

Satunnaistetussa sokkoutetussa (tutkija) vertailukelpoisuustutkimuksessa (non-inferioriteetti) verrattiin kerran viikossa ihon alle (s.c.) annetun abataseptin (ilman abataseptin kyllästysannosta laskimoon (i.v.) ja joka toinen viikko ihon alle annetun adalimumabin turvallisuutta ja tehoa potilailla, jotka saivat peruslääkityksenä metotreksaattia ja joiden vaste metotreksaattiin oli riittämätön (tutkimus SC‑II). Vertailukelpoisuus (ennalta määritelty marginaali 12 %) osoitettiin päävastemuuttujan eli ACR20‑vasteen suhteen 12 hoitokuukauden jälkeen 64,8 %:lla (206/318) abataseptia ihon alle saaneessa ryhmässä ja 63,4 %:lla (208/328) adalimumabia ihon alle saaneessa ryhmässä. Hoitovasteen ero oli 1,8 % (95 %:n luottamusväli −5,6 – 9,2), ja vaste säilyi vastaavanlaisena koko 24 kuukauden ajanjakson ajan. 24 hoitokuukauden kohdalla ACR20‑vaste todettiin 59,7 %:lla (190/318) abataseptia ihon alle saaneessa ryhmässä ja 60,1 %:lla (197/328) adalimumabia ihon alle saaneessa ryhmässä. 12 ja 24 kuukauden kohdalla ACR50‑ ja ACR70‑vasteet olivat abatasepti‑ ja adalimumabihoidoissa yhdenmukaiset ja samankaltaiset. DAS28‑arvon (CRP) korjattu keskimääräinen muutos (keskivirhe, SE) lähtötilanteesta oli 24 kuukauden kohdalla −2,35 (SE 0,08; 95 %:n luottamusväli −2,51 – −2,19) abataseptia ihon alle saaneessa ryhmässä ja −2,33 (SE 0,08; 95 %:n luottamusväli −2,50 – −2,17) adalimumabia ihon alle saaneessa ryhmässä ajan myötä ilmenneiden muutosten ollessa samankaltaisia. DAS28‑arvon < 2,6 saavutti 24 kuukauden kohdalla 50,6 % (127/251) (95 %:n luottamusväli 44,4–56,8) abataseptiryhmästä ja 53,3 % (130/244) (95 %:n luottamusväli 47,0–59,5) adalimumabiryhmästä. Myös HAQ‑DI‑indeksillä mitattuna paraneminen lähtötilanteesta oli 24 kuukauden kohdalla ja ajan myötä samaa luokkaa ihon alle annetun abataseptin ja adalimumabin välillä.

Turvallisuutta ja rakenteellisia vaurioita arvioitiin yhden ja kahden vuoden kuluttua tutkimuksen aloittamisesta. Kokonaisturvallisuusprofiili oli haittavaikutusten suhteen näiden kahden ryhmän välillä samankaltainen 24 kuukauden ajanjaksolla. 24 kuukauden jälkeen haittavaikutuksia ilmoitettiin 41,5 %:lla (132/318) abataseptia ja 50 %:lla (164/328) adalimumabia saaneista. Vakavia haittavaikutuksia ilmoitettiin 3,5 %:lla (11/318) abataseptia ja 6,1 %:lla (20/328) adalimumabia saaneista. 24 kuukauden kohdalla 20,8 % (66/318) abataseptia ja 25,3 % (83/328) adalimumabia saaneista oli lopettanut hoidon.

Tutkimuksessa SC‑II vakavia infektioita ilmoitettiin 3,8 %:lla (12/318) abataseptia ihon alle viikoittain saaneista (yhdenkään hoitoa ei tarvinnut lopettaa) ja 5,8 %:lla (19/328) adalimumabia ihon alle joka toinen viikko saaneista (9:n hoito lopetettiin 24 kuukauden ajanjakson aikana).

Paikallisia pistokohdan reaktioita ilmeni 12 kuukauden kohdalla 3,8 %:lla (12/318) abataseptia ihon alle saaneista ja 9,1 %:lla (30/328) adalimumabia ihon alle saaneista (p = 0,006) ja 24 kuukauden kohdalla 4,1 %:lla (13/318) abataseptia ihon alle saaneista ja 10,4 %:lla (34/328) adalimumabia ihon alle saaneista. Tämän kahden vuoden tutkimusjakson aikana 3,8 % (12/318) abataseptia ihon alle saaneista ja 1,5 % (5/328) adalimumabia ihon alle saaneista ilmoitti saaneensa lieviä tai keskivaikeita autoimmuunihäiriöitä (esim. psoriaasi, Raynaud’n oireyhtymä, erythema nodosum).

Tutkimus SC-III: Remission induktio nivelreumapotilailla, jotka eivät aiemmin ole saaneet metotreksaattia

Satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa arvioitiin ihon alle annettavaa abataseptia yhdistelmähoitona metotreksaatin kanssa (abatasepti + MTX), ihon alle annettavaa abataseptimonoterapiaa ja metotreksaattimonoterapiaa (MTX-ryhmä) hoitoa seuraavien 12 kuukauden ajan remission induktiossa ja lääkkeen lopettamisen jälkeen lääkkeettömässä remissiossa aikuispotilailla, joita ei ollut aiemmin hoidettu metotreksaatilla ja joilla oli erittäin aktiivinen, varhainen nivelreuma ja huono ennuste. Lääkehoidon lopettaminen pysäytti remission (sairauden aktiivisuus palautui) suurimmalla osalla kaikkien kolmen hoitohaaran potilaista (abatasepti–metotreksaatti sekä abatasepti tai metotreksaatti yksittäin annettuna) (taulukko 3).

^a DAS28-asteikolla määritelty remissio (DAS28-CRP < 2,6)

^b SDAI-kriteerit (SDAI ≤ 3,3)

Tutkimuksessa SC-III kolmen tutkimusryhmän (abatasepti + MTX, abataseptimonoterapia, MTX‑ryhmä) turvallisuusprofiilit olivat samankaltaiset. 12 kuukauden hoitojaksolla yhdistelmähoitoryhmässä haittavaikutuksia raportoitiin 44,5 prosentilla potilaista (53/119), abataseptimonoterapiaryhmässä 41,4 prosentilla (48/116) ja metotreksaattimonoterapiaryhmässä 44,0 prosentilla (51/116) potilaista. Vakavia haittavaikutuksia raportoitiin yhdistelmähoitoryhmässä 2,5 prosentilla (3/119) potilaista, abataseptimonoterapiaryhmässä 2,6 prosentilla (3/116) ja metotreksaattimonoterapiaryhmässä 0,9 prosentilla (1/116) potilaista. Vakavia infektioita raportoitiin yhdistelmähoitoryhmässä 0,8 prosentilla (1/119) potilaista, abataseptimonoterapiaryhmässä 3,4 prosentilla (4/116) ja metotreksaattimonoterapiaryhmässä 0 prosentilla (0/116) potilaista.

Radiologinen vaste

Tutkimuksissa II, VI ja SC‑II rakenteelliset nivelvauriot arvioitiin radiologisesti yli kahden vuoden ajalta. Tulokset mitattiin tutkimuksissa II ja VI käyttäen Genantin muunnelmaa Sharp-luokittelusta (Genant-modified Total Sharp Score, TSS) ja sen komponentteja, eroosioastetta ja nivelraon madaltumaa (JSN).

Tutkimuksessa II TSS‑lähtöarvon mediaani oli abataseptia saaneilla potilailla 31,7 ja lumeryhmän potilailla 33,4. Abatasepti/metotreksaatti hidasti rakenteellisten vaurioiden etenemistä lume-/metotreksaattihoitoon verrattuna 12 kuukauden kuluessa taulukossa 4 kuvatulla tavalla. Rakenteellisten vaurioiden eteneminen oli abataseptiryhmään satunnaistetuilla potilailla merkitsevästi hitaampaa 2 vuoden kuluttua kuin 1 vuoden kuluttua (p < 0,0001). Potilaat, jotka osallistuivat pitkäaikaiseen jatkotutkimukseen 1 vuoden kaksoissokkoutetun hoidon jälkeen, saivat kaikki abataseptihoitoa, ja heillä seurattiin röntgenologista progressiota vuoden 5 loppuun asti. Tiedot analysoitiin havaintoanalyysilla käyttämällä kokonaisarvon keskimääräistä muutosta edellisen vuoden käyntiin verrattuna. Keskimääräinen muutos potilailla, jotka oli alun perin satunnaistettu saamaan abataseptia ja metotreksaattia, oli 0,41 vuodesta 1 vuoteen 2 (n = 290), 0,37 vuodesta 2 vuoteen 3 (n = 293), 0,34 vuodesta 3 vuoteen 4 (n = 290) ja muutos oli 0,26 (n = 233) vuodesta 4 vuoteen 5. Keskimääräinen muutos potilailla, jotka oli alun perin satunnaistettu saamaan abataseptin tai lumelääkkeen lisäksi metotreksaattia, oli 0,74 vuodesta 1 vuoteen 2 (n = 130), 0,68 vuodesta 2 vuoteen 3 (n = 130), 0,43 vuodesta 3 vuoteen 4 (n = 128) ja muutos oli 0,29 (n = 114) vuodesta 4 vuoteen 5.

^a Perustuu non-parametriseen analyysiin.

Tutkimuksessa VI TSS:n keskimääräinen muutos 12 kuukauden jälkeen oli merkittävästi pienempi potilailla, joita oli hoidettu abataseptilla ja metotreksaatilla kuin potilailla, joita oli hoidettu metotreksaatilla ja lumelääkkeellä. 12 kuukauden jälkeen 61 prosentilla (148/242) abataseptilla ja metotreksaatilla hoidetuista potilaista ja 53 prosentilla (128/242) metotreksaatilla ja lumelääkkeellä hoidetuista potilaista ei ollut progressiota (TSS ≤ 0). Rakenteellisten vaurioiden progressio oli pienempi potilailla, jotka saivat jatkuvasti abataseptia ja metotreksaattia (24 kuukauden ajan) verrattuna potilaisiin, jotka saivat aluksi metotreksaattia ja lumelääkettä (12 kuukauden ajan) ja jotka siirrettiin sitten saamaan abataseptia ja metotreksaattia seuraavan 12 kuukauden ajaksi. Niiden potilaiden joukossa, jotka osallistuivat avoimeen 12 kuukauden vaiheeseen, progressiota ei ollut 59 prosentilla (125/213) potilaista, jotka saivat jatkuvasti abataseptia ja metotreksaattia, ja 48 prosentilla (92/192) potilaista, jotka saivat alun perin metotreksaattia ja jotka siirrettiin sitten saamaan abataseptia ja metotreksaattia.

SC‑II‑tutkimuksessa rakenteelliset nivelvauriot arvioitiin radiologisesti ja ilmaistiin muutoksina lähtötilanteesta van der Heijden modifioidun Sharp-luokittelun kokonaispisteissä (van der Heijde Total Sharp Score, mTSS) ja sen komponenteissa. Molemmissa hoitoryhmissä havaittiin samaa luokkaa oleva vaurioiden etenemisen väheneminen 24 kuukauteen asti (mTSS, keskiarvo ± keskihajonta [SD] = 0,89±4,13 abataseptiryhmässä [n = 257] ja 1,13±8,66 adalimumabiryhmässä [n = 260]; eroosioaste 0,41±2,57 abataseptiryhmässä ja 0,41±5,04 adalimumabiryhmässä; JSN-pistemäärä 0,48±2,18 abataseptiryhmässä ja 0,72±3,81 adalimumabiryhmässä).

Tutkimuksessa SC-III rakenteellisia nivelvaurioita arvioitiin MR-kuvista. Abatasepti–metotreksaattiryhmässä rakenteelliset vauriot eivät olleet edenneet yhtä pitkälle kuin metotreksaattimonoterapiaryhmässä, kuten yhdistelmähoidon ja MTX-hoidon keskiarvojen erot osoittavat (taulukko 5).

Fyysiseen toimintakykyyn perustuva vaste

Fyysisen toimintakyvyn paranemista mitattiin HAQ‑DI-indeksillä (Health Assessment Questionnaire Disability Index) tutkimuksissa II, III, IV, V ja VI ja modifioidulla HAQ‑DI-indeksillä tutkimuksessa I. SC‑I‑tutkimuksessa fyysinen toimintakyvyn paraneminen lähtötasosta HAQ‑DI‑indeksillä arvioituna oli 6 kuukauden kohdalla ja ajan mittaan samaa luokkaa annossa ihon alle ja laskimoon. Taulukossa 6 esitetään tutkimusten II,III ja VI tulokset.

^*** p < 0,001, abatasepti lumevalmisteeseen verrattuna.
^† p < 0,05, abatasepti plus MTX lumevalmisteeseen plus MTX:ään verrattuna.
^a Kiinteä annos, joka vastaa noin annosta 10 mg/kg (ks. kohta Annostus ja antotapa).
^b Samanaikaisesti käytettyihin reumalääkkeisiin kuului yksi tai useampia seuraavista: metotreksaatti, klorokiini/hydroksiklorokiini, sulfasalatsiini, leflunomidi, atsatiopriini, kulta ja anakinra.
^c Health Assessment Questionnaire; 0 = paras, 3 = huonoin; 20 kysymystä; 8 ryhmää: pukeutuminen ja siisteys, seisomaan nousu, syöminen, kävely, hygienia, liikelaajuus, puristusvoima ja päivittäiset toiminnot.
^d HAQ‑DI-indeksi pienentynyt ≥ 0,3 yksikköä lähtötasosta.
^e 6 kuukauden kuluttua potilaille tarjottiin mahdollisuutta siirtyä avoimeen tutkimukseen.

Tutkimuksessa II potilaista, joilla todettiin kliinisesti merkittävää paranemista 12 kuukauden kuluttua, 88 prosentilla vaste oli säilynyt 18 kuukauden kuluttua ja 85 prosentilla 24 kuukauden kuluttua. Tutkimusten I, II ja III ja VI avoimissa jatkotutkimuksessa fyysisen toimintakyvyn paraneminen on säilynyt 7 vuoden ajan tutkimuksessa I, 5 vuoden ajan tutkimuksessa II, 5 vuoden ajan tutkimuksessa III ja 2 kuukauden ajan tutkimuksessa VI.

Tutkimuksessa SC-III yhdistelmähoitoryhmän potilailla HAQ-vaste kliinisesti merkittävän fyysisen kunnon kohenemisen mittarina (HAQ-DI-indeksin pienentyminen lähtötasosta > 0,3) oli 12 kuukauden kohdalla suurempi kuin MTX-ryhmän potilailla (65,5 % vs. 44 %; hoitoero vs. MTX-ryhmä 21,6 % [95 %:n luottamusväli: 8,3, 34,9]).

Terveydentilaan perustuvat tulokset ja elämänlaatu

Terveydentilaan perustuvaa elämänlaatua arvioitiin SF‑36-terveyskyselyllä 6 kuukauden kuluttua tutkimuksissa I, II ja III ja 12 kuukauden kuluttua tutkimuksissa I ja II. Näissä tutkimuksissa abataseptiryhmässä havaittiin kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevää paranemista lumeryhmään verrattuna SF‑36-kyselyn kaikissa 8 muuttujassa (4 fyysistä muuttujaa: fyysinen toimintakyky, fyysinen rooli, kipu, yleinen terveydentila, ja 4 psyykkistä muuttujaa: vireys, sosiaalinen toimintakyky, tunneperäinen rooli ja psyykkinen terveydentila) sekä fyysisen osion (PCS) että psyykkisen osion (MCS) yhteenvedossa. Tutkimuksessa VI havaittiin sekä PCS:n että MCS:n parantumista kuukauden 12 jälkeen abatasepti-metotreksaattiryhmässä verrattuna metotreksaatti-lumelääkeryhmään ja tämä säilyi 2 vuoden ajan.

Tutkimus VII: Abataseptin turvallisuus potilailla, joilla riittämätön vaste joko aiemmalle tai nykyiselle TNF:n estäjähoidolle

Avoin tutkimus, jossa annettiin abataseptia laskimoon ja ei-biologisia tautiprosessia hidastavia reumalääkkeitä, tehtiin potilailla, joilla oli aktiivinen nivelreuma ja riittämätön vaste aiemmalle (lääkkeetön vaihe vähintään 2 kuukautta, n = 449) tai nykyiselle (ei lääkkeetöntä vaihetta, n = 597) TNF:n estäjähoidolle (tutkimus VII). Ensisijainen tulos, haittavaikutusten, vakavien haittavaikutusten ja haittavaikutuksista johtuvien keskeytysten esiintyvyys 6 kuukauden hoidon aikana, oli samanlainen sekä nykyisten että aikaisemmin TNF:n estäjiä käyttäneiden välillä, kuten oli myös vakavien infektioiden yleisyys.

Tutkimus SC-I: Alatutkimus esitäytetyllä kynällä

SC-I:n avoimen jatkotutkimuksen alatutkimuksen potilaat (n = 117) saivat 125 mg abataseptia ihon alle annosteltuna viikoittain esitäytetyllä ruiskulla vähintään neljän kuukauden ajan, ja vaihdettiin sitten saamaan 125 mg abataseptia ihon alle annosteltuna viikoittain esitäytetyllä kynällä 12 viikon ajan. Abataseptin korjattu geometrinen keskimääräinen vakaan tilan pitoisuus (C_minss) oli 25,3 mikrog/ml ihon alle annosteltavalla esitäytetyllä kynällä ja 27,8 mikrog/ml ihon alle annosteltavalla esitäytetyllä ruiskulla, näiden suhde oli 0,91 [90 %:n luottamusväli 0,83–1,00]. Alatutkimuksessa esitäytetyllä kynällä 12 viikon aikana ei tapahtunut kuolemia tai tutkimuslääkkeestä johtuvia vakavia haittatapahtumia. Kolmella potilaalla oli vakava haittatapahtuma (leikkauksen jälkeinen haavainfektio, H1N1-influenssa ja sydänlihasiskemia, yksi potilas jokaista), jota ei katsottu tutkimuslääkkeestä johtuvaksi. Kokonaan tutkimuksen keskeyttäneitä oli kuusi tämän jakson aikana, joista vain yksi johtui haittatapahtumasta (leikkauksen jälkeinen haavainfektio, vakava haittatapahtuma). Kaksi potilasta (2/117, 1,7 %), jotka käyttivät ihon alle annettavaa esitäytettyä kynää, kokivat paikallisia injektiopaikan reaktioita.

Kliininen teho ja turvallisuus aikuisten psoriaasiartriitissa

Abataseptin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kahdessa satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa (tutkimukset PsA‑I ja PsA‑II) 18‑vuotiailla ja sitä vanhemmilla aikuispotilailla. Potilailla oli aktiivinen psoriaasiartriitti (≥ 3 turvonnutta niveltä ja ≥ 3 aristavaa niveltä), vaikka heitä oli aiemmin hoidettu muulla tautiprosessia hidastavalla reumalääkkeellä (DMARD), sekä iholla yksi halkaisijaltaan vähintään 2 cm:n kokoinen psoriaasiläiskä, joka oli edellytys tutkimukseen osallistumiselle.

PsA‑I‑tutkimuksessa 170 potilasta sai lumelääkettä tai abataseptia laskimoon päivinä 1, 15, 29, ja sen jälkeen 28 päivän välein kaksoissokkoutetusti 24 viikon ajan, minkä jälkeen he saivat avoimessa vaiheessa abataseptia 10 mg/kg laskimoon 28 päivän välein. Potilaat oli satunnaistettu saamaan lumelääkettä tai abataseptia 3 mg/kg, 10 mg/kg tai kaksi 30 mg/kg ‑annosta ja sen jälkeen 10 mg/kg, 24 viikon ajan keskeytyksettä. Tämän jälkeen kaikki saivat avoimessa vaiheessa abataseptia 10 mg/kg laskimoon kuukausittain. Tutkimuksen aikana potilailla oli lupa saada samanaikaisesti muuttumattomia annoksia metotreksaattia, pieniannoksisia kortikosteroideja (vastaten ≤ 10 mg:aa prednisonia) ja/tai tulehduskipulääkkeitä.

PsA‑II‑tutkimuksessa puolet (1:1) 424 potilaasta satunnaistettiin kaksoissokkoutetusti saamaan viikoittain ihon alle lumelääkettä tai abataseptia 125 mg ilman latausannosta 24 viikon ajan, minkä jälkeen he saivat avoimessa vaiheessa abataseptia 125 mg ihon alle viikoittain. Tutkimuksen aikana potilailla oli lupa saada samanaikaisesti muuttumattomia annoksia metotreksaattia, sulfasalatsiinia, leflunomidia, hydroksiklorokiinia, pieniannoksisia kortikosteroideja (vastaten ≤ 10 mg:aa prednisonia) ja/tai tulehduskipulääkkeitä. Potilaat, joiden turvonneiden ja aristavien nivelten määrässä ei viikkoon 16 mennessä ollut tapahtunut parenemista vähintään 20 %:lla lähtötilanteeseen verrattuna, siirtyivät avoimeen vaiheeseen saamaan abataseptia 125 mg ihon alle viikoittain.

Sekä PsA‑I‑ että PsA‑II‑tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat ACR 20 ‑vasteen viikon 24 kohdalla (päivä 169).

Kliininen vaste

Merkit ja oireet

Taulukossa 7 alla on esitetty niiden potilaiden prosenttiosuudet, jotka saavuttivat ACR 20‑, 50‑ tai 70 ‑vasteet suositellulla abataseptiannoksella tutkimuksissa PsA‑I (10 mg/kg laskimoon) ja PsA‑II (125 mg ihon alle).

* p < 0,05 lumevalmisteeseen verrattuna, p‑arvoja ei arvioitu ACR 50:n ja ACR 70:n osalta.

^a 37 %:a potilaista oli aiemmin hoidettu TNF:n estäjällä.

^b 61 %:a potilaista oli aiemmin hoidettu TNF:n estäjällä.

^c Potilaat, joiden turvonneiden ja aristavien nivelten määrässä ei viikkoon 16 mennessä ollut tapahtunut parenemista vähintään 20 %:lla lähtötilanteeseen verrattuna, siirtyivät avoimeen vaiheeseen, ja heidän ei katsottu saavan hoidosta vastetta.

Merkitsevästi suurempi osuus koko tutkimuspopulaation potilaista saavutti ACR 20 ‑vasteen viikon 24 kohdalla PsA‑I‑tutkimuksen abataseptiryhmässä laskimoon annetulla annoksella 10 mg/kg ja PsA‑II‑tutkimuksen abataseptiryhmässä ihon alle annetulla annoksella 125 mg lumelääkkeeseen verrattuna. Molemmissa tutkimuksissa havaittiin parempia ACR 20 ‑vasteita abataseptiryhmissä verrattuna lumelääkeryhmiin riippumatta potilaiden mahdollisesta aiemmin saadusta TNF‑estäjähoidosta. Pienemmässä tutkimuksessa, PsA‑I:ssä, ACR 20 ‑vasteet potilailla, joita ei ollut aiemmin hoidettu TNF‑estäjällä, olivat abataseptia 10 mg/kg laskimoon saaneilla 55,6 % ja lumelääkettä saaneilla 20,0 %. Potilailla, joita oli aiemmin hoidettu TNF‑estäjällä, vasteet olivat abataseptia 10 mg/kg laskimoon saaneilla 30,8 % ja lumelääkettä saaneilla 16,7 %. PsA‑II‑tutkimuksessa ACR 20 ‑vasteet potilailla, joita ei ollut aiemmin hoidettu TNF‑estäjällä, olivat abataseptia 125 mg ihon alle saaneilla 44,0 % ja lumelääkettä saaneilla 22,2 % (21,9 [8,3, 35,6], arvioitu ero [95 %:n luottamusväli]). Potilailla, joita oli aiemmin hoidettu TNF‑estäjällä, vasteet olivat abataseptia 125 mg ihon alle saaneilla 36,4 % ja lumelääkettä saaneilla 22,3 % (14,0 [3,3, 24,8], arvioitu ero [95 %:n luottamusväli]).

Tutkimuksessa PsA‑II havaittiin parempia ACR 20 ‑vasteita abataseptia 125 mg ihon alle saaneilla kuin lumelääkettä saaneilla riippumatta siitä, saivatko potilaat samanaikaisesti muuta ei‑biologista tautiprosessia hidastavaa reumalääkettä (DMARD). ACR 20 ‑vasteet potilailla, jotka eivät saaneet muuta ei‑biologista tautiprosessia hidastavaa reumalääkettä (DMARD), olivat abataseptia 125 mg ihon alle saaneilla 27,3 % ja lumelääkettä saaneilla 12,1 % (15,15 [1,83, 28,47], arvioitu ero [95 %:n luottamusväli]). Potilailla, jotka saivat muuta ei‑biologista tautiprosessia hidastavaa reumalääkettä (DMARD), vasteet olivat abataseptia 125 mg ihon alle saaneilla 44,9 % ja lumelääkettä saaneilla 26,9 % (18,00 [7,20, 28,81], arvioitu ero [95 %:n luottamusväli]). Kliiniset vasteet pysyivät ennallaan tai paranivat enintään yhteen vuoteen mennessä PsA‑I‑ ja PsA‑II‑tutkimuksessa.

Radiologinen vaste

PsA‑II‑tutkimuksessa niiden potilaiden osuus, joiden tauti ei ollut edennyt radiologisesti arvioituna (≤ 0 muutos lähtötilanteeseen verrattuna) röntgentutkimuksissa PsA‑modifioidulla SHS‑asteikolla, oli viikon 24 kohdalla suurempi abataseptia 125 mg ihon alle saaneilla (42,7 %) kuin lumelääkettä saaneilla (32,7 %) (10,0 [1,0, 19,1] arvioitu ero [95 %:n luottamusväli]).

Fyysiseen toimintakykyyn perustuva vaste

PsA‑I‑tutkimuksessa niiden potilaiden osuus, joiden HAQ-DI‑pistemäärä oli laskenut ≥ 0,30 lähtötilanteesta, oli abataseptia laskimoon saaneilla 45,0 % ja lumelääkettä saaneilla 19,0 % (26,1 [6,8, 45,5], arvioitu ero [95 %:n luottamusväli]) viikon 24 kohdalla. PsA‑II‑tutkimuksessa niiden potilaiden osuus, joiden HAQ-DI‑pistemäärä oli laskenut ainakin ≥ 0,35 lähtötilanteesta, oli abataseptia saaneilla 31,0 % ja lumelääkettä saaneilla 23,7 % (7,2 [-1,1, 15,6], arvioitu ero [95 %:n luottamusväli]). HAQ-DI‑tulos pysyi ennallaan tai parani sekä PsA‑I‑ että PsA‑II‑tutkimuksissa enintään yhteen vuoteen asti, kun abataseptihoitoa jatkettiin.

PASI‑pisteissä ei havaittu merkittäviä muutoksia abataseptilla hoidetuilla potilailla 24 viikon kaksoissokkoutetun jakson aikana. Kahteen PsA‑tutkimukseen otetuilla potilailla oli lievä tai keskivaikea psoriaasi, ja heidän PASI‑pisteensä olivat keskimäärin 8,6 PsA‑I‑tutkimuksessa ja 4,5 PsA‑II‑tutkimuksessa. PsA‑I‑tutkimuksessa niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat PASI 50 ‑vasteen, oli abataseptia saaneilla 28,6 % ja lumelääkettä saaneilla 14,3 % (14,3 [-15,3, 43,9], arvioitu ero [95 %:n luottamusväli]). Niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat PASI 75 ‑vasteen, oli abataseptia saaneilla 14,3 % ja lumelääkettä saaneilla 4,8 % (9,5 [-13,0, 32,0], arvioitu ero [95 %:n luottamusväli]). PsA‑II‑tutkimuksessa niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat PASI 50 ‑vasteen, oli abataseptia saaneilla 26,7 % ja lumelääkettä saaneilla 19,6 % (7,3 [-2,2, 16,7], arvioitu ero [95 %:n luottamusväli]). Niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat PASI 75 ‑vasteen, oli abataseptia saaneilla 16,4 % ja lumelääkettä saaneilla 10,1 % (6,4 [-1,3, 14,1], arvioitu ero [95 %:n luottamusväli]).

Pediatriset potilaat

Orencia-kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos ‑valmisteen ja Orencia-injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa ‑valmisteen käyttö on hyväksytty pediatrisille pJIA-potilaille. Katso lisätietoja Orencia-kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos ‑valmisteen (250 mg) ja Orencia-injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa ‑valmisteen (125 mg) valmisteyhteenvedoista.

Aikuisten nivelreuma

Ihon alle annettavan abataseptin biologisen hyötyosuuden geometrinen keskiarvo (90 %:n luottamusväli) on 78,6 % (64,7 %; 95,6 %) verrattuna laskimoon annettavaan abataseptiin. Havaintojen mukaan 85 hoitopäivän jälkeen vakaan tilan keskimääräinen (vaihteluväli) C_min‑pitoisuus oli 32,5 mikrog/ml (6,6–113,8 mikrog/ml) ja C_max‑pitoisuus 48,1 mikrog/ml (9,8–132,4 mikrog/ml). Keskimääräinen systeeminen puhdistuma (0,28 ml/h/kg), jakautumistilavuus (0,11 L/kg) ja terminaalinen puoliintumisaika (14,3 vrk) olivat toisiinsa verrattavissa ihon alle ja laskimoon annossa.

Yksinään käytetyn abataseptin vaikutusta immunogeenisuuteen on selvitetty yhdessä tutkimuksessa, jossa abatasepti annettiin ihon alle ilman kyllästysannosta laskimoon. Kun kyllästysannosta laskimoon ei annettu, kahden viikon hoidon jälkeen saavutettu keskimääräinen jäännöspitoisuus oli 12,6 mikrog/ml. Ajan mittaan ilmenevä tehovaste vaikutti yhdenmukaiselta verrattuna tutkimuksiin, joissa annettiin kyllästysannos laskimoon. Laskimoon annetun kyllästysannoksen vaikutusta tehon alkamiseen ei ole kuitenkaan erikseen tutkittu.

Populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä, jotka koskivat nivelreumapotilaille ihonalaisesti annosteltavaa abataseptihoitoa, havaittiin, että abataseptin puhdistuma suureni painavammilla potilailla. Tämä havainto oli yhdenmukainen laskimoon annettavaa abataseptia koskevien tutkimustulosten kanssa. Ikä ja sukupuoli (painon suhteen korjattuna) eivät vaikuttaneet näennäispuhdistumaan. Metotreksaatin, tulehduskipulääkkeiden, kortikosteroidien ja TNF:n estäjien samanaikaisen annon ei havaittu vaikuttavan abataseptin näennäispuhdistumaan.

Aikuisten psoriaasiartriitti

PsA‑I‑tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin saamaan laskimoon joko lumelääkettä tai abataseptia 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg) tai kaksi 30 mg/kg ‑annosta ja sen jälkeen 10 mg/kg (30/10 mg/kg), päivinä 1, 15, 29, ja sen jälkeen 28 päivän välein. Tässä tutkimuksessa abataseptin vakaan tilan pitoisuudet olivat annosriippuvaisia. C_min‑arvojen geometrinen keskiarvo (CV %) oli päivän 169 kohdalla 7,8 mikrog/ml (56,3 %) hoitoannoksella 3/3 mg/kg, 24,3 mikrog/ml (40,8 %) annoksella 10/10 mg/kg ja 26,6 mikrog/ml (39,0 %) annoksella 30/10 mg/kg.

PsA‑II‑tutkimuksessa, kun abataseptia oli annosteltu 125 mg ihon alle viikoittain, abataseptin vakaa tila saavutettiin päivänä 57 ja C_min‑arvojen geometrinen keskiarvo (CV %) vaihteli päivän 57 arvosta 22,3 (54,2 %) mikrog/ml päivän 169 arvoon 25,6 (47,7 %) mikrog/ml.

Abataseptin populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä psoriaasiartriittipotilailla havaittiin viitteitä abataseptin puhdistuman (l/h) suurenemisesta painavammilla potilailla. Tämä tulos on yhdenmukainen nivelreumapotilailla aiemmin havaittujen tulosten kanssa.

In vitro ‑tutkimusten sarjassa ei havaittu abataseptin mutageenisuuteen eikä klastogeenisuuteen viittaavia merkkejä. Hiirillä tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa todettiin pahanlaatuisten lymfoomien ja nisäkasvainten (naarailla) lisääntymistä. Abataseptia saaneiden hiirien lymfoomien ja nisäkasvainten lisääntyminen on saattanut liittyä vastustuskyvyn heikkenemiseen hiiren leukemiavirusta ja hiiren nisäkasvainvirusta vastaan pitkään jatkuneen immunomodulaation aikana. Abataseptilla ei ollut merkittäviä toksisia vaikutuksia cynomolgus-apinoilla tehdyssä vuoden kestäneessä toksisuustutkimuksessa. Korjautuvia farmakologisia vaikutuksia olivat vähäinen ja ohimenevä seerumin IgG‑pitoisuuden lasku ja lievä, kohtalainen tai vaikea lymfoidisten solujen häviäminen pernan ja/tai imusolmukkeiden itukeskuksista. Lymfoomiin viittaavia tai preneoplastisia morfologisia muutoksia ei havaittu, vaikka apinoilla esiintyi virus (lymfokryptovirus), jonka tiedetään aiheuttavan tällaisia muutoksia tämän tutkimuksen kestoa vastaavan ajan kuluessa, jos apinan immuunivaste on heikentynyt. Näiden löydösten merkitystä abataseptin kliinisen käytön kannalta ei tiedetä.

Abatasepti ei vaikuttanut haitallisesti uros- eikä naarasrottien fertiliteettiin. Alkion- ja sikiönkehitystä tutkittiin hiirillä, rotilla ja kaniineilla, joille annetut abataseptiannokset olivat 20–30‑kertaisia ihmisten 10 mg/kg annokseen verrattuina. Jälkeläisiin kohdistuneita haitallisia vaikutuksia ei havaittu. Rotilla ja kaniineilla abataseptialtistus oli AUC‑arvon perusteella enintään 29‑kertainen verrattuna ihmisen 10 mg/kg annoksen aiheuttamaan altistukseen. Abatasepti läpäisee rottien ja kaniinien istukan. Rottien pre- ja postnataalista kehitystä koskevissa tutkimuksissa ei havaittu poikasiin kohdistuneita haitallisia vaikutuksia, kun emoille annettiin abataseptia enintään 45 mg/kg, jonka aiheuttama altistus on 3‑kertainen ihmisen 10 mg/kg annokseen verrattuna AUC‑arvon perusteella. Annostasolla 200 mg/kg, jonka aiheuttama altistus on AUC‑arvon perusteella 11‑kertainen ihmisen 10 mg/kg annokseen verrattuna, havaittiin vähäisiä immuunivasteen muutoksia (9‑kertainen nousu T‑soluperäisen vasta-ainevasteen keskiarvossa naaraspoikasilla ja kilpirauhastulehdus yhdellä naaraspoikasella tutkituista kymmenestä uros- ja kymmenestä naaraspoikasesta tällä annostasolla).

Muut kuin kliiniset tutkimukset, joilla on merkitystä käytettäessä valmistetta lapsille

Rotilla tehdyt abataseptin altistustutkimukset ovat osoittaneet immuunijärjestelmän poikkeavuuksia mukaan lukien kuolemaan johtaneet infektiot, joiden ilmaantuvuus oli pieni (nuoret rotat). Lisäksi kilpirauhasen ja haiman inflammaatioita havaittiin yleisesti sekä nuorilla että aikuisilla abataseptille altistetuilla rotilla. Nuoret rotat vaikuttivat olevan herkempiä kilpirauhasen lymfosyyttisille inflammaatioille. Aikuisilla hiirillä ja apinoilla tehdyissä tutkimuksissa ei havaittu samankaltaisia löydöksiä. On todennäköistä, että nuorien rottien lisääntynyt alttius opportunistisille infektioille liittyy abataseptialtistumiseen ennen muistivasteen kehittymistä. Näiden tulosten merkitys ihmisille on tuntematon.

Sakkaroosi, poloksameeri 188, natriumdivetyfosfaattimonohydraatti, dinatriumfosfaatti, vedetön ja injektionesteisiin käytettävä vesi.

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

2 vuotta.

Säilytä jääkaapissa (2–8 °C). Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ORENCIA injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
125 mg 4 x 1 ml (ClickJect) (919,30 €)

PF-selosteen tieto

1 ml:n esitäytetty ruisku (tyypin I lasia) esitäytetyssä kynässä. Tyypin I lasista tehdyssä ruiskussa on pinnoitettu suljin ja ruostumattomasta teräksestä tehty kiinteä neula, jossa on kova neulansuojus.

Pakkauksessa on 4 esitäytettyä kynää. Monipakkauksessa on 12 esitäytettyä kynää (3 x 4 kynän pakkaus).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön tai kellertävä liuos, jonka pH on 6,8–7,4.

Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain kerta-antoon. Esitäytetty Orencia-kynä on otettava jääkaapista 30 minuuttia ennen pistämistä, jotta injektioliuos ehtii huoneenlämpöiseksi. Kynää ei saa ravistaa.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ORENCIA injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
125 mg 4 x 1 ml

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Abatasepti, adalimumabi, etanersepti, golimumabi, guselkumabi, iksekitsumabi, infliksimabi, risankitsumabi, sarilumabi, sekukinumabi, sertolitsumabipegoli ja tosilitsumabi (tulehdukselliset reumasairaudet): Nivelreuman, juveniilin polyartriitin, psoriaasiin liittyvän niveltulehduksen, selkärankareuman tai edellä mainittuja niveltulehduksia läheisesti muistuttavan niveltulehduksen hoito erityisin edellytyksin / Tosilitsumabi: Aktiivisen yleisoireisen lastenreuman hoito erityisin edellytyksin (281).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Abatasepti, adalimumabi, bimekitsumabi, etanersepti, golimumabi, guselkumabi, iksekitsumabi, infliksimabi, risankitsumabi, sarilumabi, sekukinumabi, sertolitsumabipegoli, tosilitsumabi ja ustekinumabi (tulehdukselliset reumasairaudet): Eräiden reumasairauksien hoito erityisin edellytyksin / Adalimumabi: Uveiitin hoito erityisin edellytyksin / Tosilitsumabi: Aktiivisen yleisoireisen lastenreuman ja jättisoluarteriitin hoito erityisin edellytyksin (313).

L04AA24

26.06.2023