ONTRUZANT kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 150 mg, 420 mg

Ontruzant 150 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Yksi injektiopullo sisältää 150 mg trastutsumabia, joka on humanisoitu monoklonaalinen IgG1‑vasta-aine. Vasta-ainetta tuotetaan nisäkkäästä (kiinanhamsterin munasarjasta) peräisin olevassa soluviljelmässä. Vasta-aine puhdistetaan useiden kromatografiavaiheiden avulla, joihin kuuluu erityisiä viruksia inaktivoivia ja poistavia prosesseja.

Ontruzant 420 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Yksi injektiopullo sisältää 420 mg trastutsumabia, joka on humanisoitu monoklonaalinen IgG1‑vasta-aine. Vasta-ainetta tuotetaan nisäkkäästä (kiinanhamsterin munasarjasta) peräisin olevassa soluviljelmässä. Vasta-aine puhdistetaan useiden kromatografiavaiheiden avulla, joihin kuuluu erityisiä viruksia inaktivoivia ja poistavia prosesseja.

Käyttökuntoon saatettu Ontruzant-liuos sisältää 21 mg/ml trastutsumabia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos.

Rintasyöpä

Metastasoitunut rintasyöpä

Ontruzant on tarkoitettu aikuispotilaiden HER2‑positiivisen metastasoituneen rintasyövän hoitoon:

• monoterapiana sellaisille potilaille, jotka ovat saaneet ainakin kahta solunsalpaajahoitoa metastasoituneeseen tautiinsa. Aikaisempiin solunsalpaajahoitoihin on kuuluttava ainakin antrasykliini ja taksaani, elleivät nämä hoidot ole sopimattomia potilaalle. Hormonireseptoripositiivisille potilaille on lisäksi pitänyt antaa hormonihoitoa, joka ei ole tehonnut, elleivät nämä hoidot ole sopimattomia potilaalle.
• yhdistettynä paklitakseliin sellaisille potilaille, jotka eivät ole saaneet solunsalpaajahoitoa metastasoituneeseen tautiinsa ja joille antrasykliinit eivät sovi.
• yhdistettynä dosetakseliin sellaisille potilaille, jotka eivät ole saaneet solunsalpaajahoitoa metastasoituneeseen tautiinsa.
• yhdistettynä aromataasinestäjään postmenopausaalisille potilaille, joilla on hormonireseptoripositiivinen metastasoitunut rintasyöpä ja joita ei ole aikaisemmin hoidettu trastutsumabilla.

Varhaisen vaiheen rintasyöpä

Ontruzant on tarkoitettu aikuispotilaiden HER2‑positiivisen varhaisen vaiheen rintasyövän hoitoon:

• leikkauksen, solunsalpaajahoidon (neoadjuvantti- tai adjuvanttihoidon) ja sädehoidon (jos tarpeellinen) jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka).
• doksorubisiinia ja syklofosfamidia sisältävän adjuvantin solunsalpaajahoidon jälkeen yhdistettynä paklitakseliin tai dosetakseliin.
• yhdistettynä dosetakselia ja karboplatiinia sisältävään adjuvanttiin solunsalpaajahoitoon.
• yhdistettynä neoadjuvanttiin solunsalpaajahoitoon, jota seuraa Ontruzant-adjuvanttihoito, paikallisesti pitkälle edenneeseen (mukaan lukien tulehdukselliseen) tautiin tai halkaisijaltaan > 2 cm:n kasvaimiin (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Ontruzant-valmistetta saa antaa vain sellaisille metastasoitunutta tai varhaisen vaiheen rintasyöpää sairastaville potilaille, joiden kasvaimet joko yli-ilmentävät HER2:ta tai joiden kasvaimissa on HER2‑geenin monistuma tarkalla ja validoidulla menetelmällä määritettynä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Metastasoitunut mahasyöpä

Ontruzant yhdistettynä kapesitabiiniin tai 5‑fluorourasiiliin ja sisplatiiniin on tarkoitettu HER2‑positiivisen metastasoituneen mahalaukun tai ruokatorvi-mahalaukkurajan adenokarsinooman hoitoon sellaisille aikuispotilaille, jotka eivät ole saaneet aiempaa syöpähoitoa metastasoituneeseen tautiinsa.

Ontruzant-valmistetta saa antaa vain sellaisille metastasoitunutta mahasyöpää sairastaville potilaille, joiden kasvaimet yli-ilmentävät HER2:ta. Yli-ilmentymän määritelmä on joko IHC‑luokitus 2+ ja vahvistava SISH- tai FISH‑tulos tai IHC‑luokitus 3+. Määrityksessä on käytettävä tarkkoja ja validoituja menetelmiä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Hoito on aloitettava solunsalpaajahoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

HER2‑testaus on pakollista ennen hoidon aloittamista (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka). Ontruzant-hoito on aloitettava sytotoksisen solunsalpaajahoidon antoon perehtyneen lääkärin valvonnassa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), ja hoitoa saa antaa vain terveydenhuollon ammattilainen.

Laskimoon annettavaa Ontruzant-valmistetta ei ole tarkoitettu annettavaksi ihon alle; valmistetta saa antaa vain infuusiona laskimoon.

Lääkitysvirheiden välttämiseksi on tärkeää varmistaa injektiopullon etiketistä, että valmistettava ja annettava lääkevalmiste on Ontruzant (trastutsumabi) eikä toinen trastutsumabia sisältävä valmiste (esim. trastutsumabiemtansiini tai trastutsumabi-derukstekaani).

Annostus

Metastasoitunut rintasyöpä

Anto kolmen viikon välein
Suositeltu latausannos hoitoa aloitettaessa on 8 mg/kg. Suositeltu ylläpitoannos on 6 mg/kg kolmen viikon välein. Ylläpitoannoksen anto aloitetaan kolmen viikon kuluttua latausannoksesta.

Anto kerran viikossa
Suositeltu Ontruzant-latausannos hoitoa aloitettaessa on 4 mg/kg. Suositeltu Ontruzant-ylläpitoannos on 2 mg/kg kerran viikossa. Ylläpitoannoksen anto aloitetaan yhden viikon kuluttua latausannoksesta.

Yhdistelmähoito paklitakselin tai dosetakselin kanssa
Avaintutkimuksissa (H0648g, M77001) paklitakselia tai dosetakselia annettiin ensimmäistä trastutsumabiannosta seuraavana päivänä (ks. annostiedot paklitakselin tai dosetakselin valmisteyhteenvedosta) ja tämän jälkeen heti trastutsumabiannosten jälkeen edellyttäen, että edeltävä trastutsumabiannos oli hyvin siedetty.

Yhdistelmähoito aromataasinestäjän kanssa
Avaintutkimuksessa (BO16216) trastutsumabia ja anastrotsolia annettiin päivästä 1 alkaen. Trastutsumabin ja anastrotsolin annon keskinäisen ajoituksen suhteen ei ollut rajoituksia (ks. annostiedot anastrotsolin tai muun aromataasinestäjän valmisteyhteenvedosta).

Varhaisen vaiheen rintasyöpä

Anto kolmen viikon välein ja kerran viikossa
Kolmen viikon välein annettaessa suositeltu Ontruzant-latausannos hoitoa aloitettaessa on 8 mg/kg. Suositeltu Ontruzant-ylläpitoannos on tällöin 6 mg/kg kolmen viikon välein. Ylläpitoannoksen anto aloitetaan kolmen viikon kuluttua latausannoksesta.

Kerran viikossa annettaessa (latausannos hoitoa aloitettaessa 4 mg/kg, jonka jälkeen 2 mg/kg kerran viikossa) yhdistelmähoitona paklitakselin kanssa doksorubisiinia ja syklofosfamidia sisältävän solunsalpaajahoidon jälkeen.

Annostustiedot yhdistelmäsolunsalpaajahoidossa, ks. kohta Farmakodynamiikka.

Metastasoitunut mahasyöpä

Anto kolmen viikon välein
Suositeltu latausannos hoitoa aloitettaessa on 8 mg/kg. Suositeltu ylläpitoannos on 6 mg/kg kolmen viikon välein. Ylläpitoannoksen anto aloitetaan kolmen viikon kuluttua latausannoksesta.

Rintasyöpä ja mahasyöpä

Hoidon kesto
Metastasoitunutta rintasyöpää tai metastasoitunutta mahasyöpää sairastavia potilaita tulee hoitaa Ontruzant-valmisteella taudin etenemiseen saakka. Varhaisen vaiheen rintasyöpää sairastavia potilaita tulee hoitaa joko yhden vuoden ajan tai kunnes tauti uusiutuu riippuen siitä, kumpi tulee ensin. Varhaisen vaiheen rintasyövän hoidon jatkamista yli vuoden ajan ei suositella (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Annoksen pienentäminen
Trastutsumabiannoksia ei pienennetty kliinisissä tutkimuksissa. Hoitoa voidaan jatkaa solunsalpaajahoidon aiheuttaman, ohimenevän myelosuppression ajan, mutta potilaita on tänä aikana tarkkailtava huolellisesti neutropenian aiheuttamien komplikaatioiden varalta. Ks. annoksen pienentämistä tai lykkäämistä koskevat tiedot paklitakselin, dosetakselin tai aromataasinestäjän valmisteyhteenvedosta.

Jos vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) laskee ≥10 prosenttiyksikköä lähtötilanteesta JA alle 50 %:iin, hoito tulee keskeyttää ja LVEF‑määritys toistaa noin 3 viikon kuluessa. Jos LVEF ei ole parantunut tai se on laskenut edelleen, tai jos potilaalle on kehittynyt oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, Ontruzant-hoidon keskeyttämistä tulee harkita vakavasti, ellei hyötyä kyseiselle potilaalle pidetä riskejä suurempana. Kaikki tällaiset potilaat tulee lähettää kardiologin tutkittavaksi, ja heitä tulee seurata.

Annosten väliin jääminen
Jos potilaan Ontruzant-annoksen anto on viivästynyt enintään viikolla, tavanomainen ylläpitoannos (anto kerran viikossa: 2 mg/kg; anto kolmen viikon välein: 6 mg/kg) tulee antaa mahdollisimman pian. Älä odota seuraavaan suunniteltuun sykliin asti. Tämän jälkeen ylläpitoannokset tulee antaa 7 päivän kuluttua, jos potilas saa hoitoa kerran viikossa, tai 21 päivän kuluttua, jos potilas saa hoitoa kolmen viikon välein.

Jos potilaan Ontruzant-annoksen anto on viivästynyt yli viikolla, potilaalle tulee mahdollisimman pian antaa uusi Ontruzant-latausannos noin 90 minuuttia kestävänä infuusiona (anto kerran viikossa: 4 mg/kg; anto kolmen viikon välein: 8 mg/kg). Tämän jälkeen Ontruzant-ylläpitoannokset tulee antaa 7 päivän kuluttua, jos potilas saa hoitoa kerran viikossa (ylläpitoannos 2 mg/kg), tai 21 päivän kuluttua, jos potilas saa hoitoa kolmen viikon välein (ylläpitoannos 6 mg/kg).

Erityisryhmät
Erityisiä farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole tehty iäkkäillä potilailla eikä munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa iän ja munuaisten vajaatoiminnan ei havaittu vaikuttavan trastutsumabin dispositioon.

Pediatriset potilaat
Ei ole asianmukaista käyttää Ontruzant-valmistetta pediatristen potilaiden hoitoon.

Antotapa

Ontruzant annetaan laskimoon. Latausannos tulee antaa 90 minuuttia kestävänä laskimonsisäisenä infuusiona. Valmistetta ei saa antaa nopeana eikä hitaana laskimonsisäisenä injektiona (boluksena). Laskimonsisäisen Ontruzant-infuusion saa antaa vain terveydenhuollon ammattilainen, jolla on valmiudet anafylaksian hoitoon ja ensiapuvälineet saatavilla. Potilaita tulee tarkkailla vähintään kuuden tunnin ajan ensimmäisen infuusion aloittamisesta ja kahden tunnin ajan seuraavien infuusioiden aloittamisesta kuumeen, vilunväristysten tai muiden infuusioon liittyvien oireiden varalta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Infuusion keskeyttämisestä tai infuusionopeuden hidastamisesta saattaa olla apua tällaisten oireiden hallinnassa. Oireiden lievittyessä infuusiota voidaan jatkaa.

Jos potilas sietää latausannoksen hyvin, ylläpitoannokset voidaan antaa 30 minuuttia kestävinä infuusioina.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet laskimoon annettavan Ontruzant-valmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

• Yliherkkyys trastutsumabille, hiiren proteiineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Pitkälle edenneen syövän komplikaatioista johtuva tai lisähappea vaativa vaikea lepohengenahdistus.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

HER2‑määritykset on tehtävä erikoistuneessa laboratoriossa, jossa käytettyjen menetelmien asianmukainen validointi on taattu (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Tällä hetkellä kliinistä tutkimustietoa uusintahoidoista ei ole saatavana potilaista, jotka ovat aiemmin saaneet adjuvanttihoitoa trastutsumabilla.

Sydämen toimintahäiriöt

Yleistä huomioitavaa

Trastutsumabihoitoa saavilla potilailla on suurentunut kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan (luokka II–IV NYHA:n [New York Heart Association] asteikolla) tai oireettoman sydämen toimintahäiriön kehittymisen riski. Tällaisia tapahtumia on havaittu potilailla, jotka ovat saaneet hoitoa pelkällä trastutsumabilla tai yhdistelmähoitoa paklitakselin tai dosetakselin kanssa, erityisesti antrasykliiniä (doksorubisiinia tai epirubisiinia) sisältävän solunsalpaajahoidon jälkeen. Tapahtumat saattavat olla keskivaikeita tai vaikeita, ja niihin on liittynyt kuolemantapauksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Lisäksi hoidossa tulee noudattaa varovaisuutta, jos potilaalla on suurentunut sydänsairausriski, esim. korkea verenpaine, todettu sepelvaltimotauti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, vasemman kammion ejektiofraktio [LVEF] < 55 % tai korkea ikä.

Kaikille potilaille, joille trastutsumabihoitoa harkitaan, mutta erityisesti niille, joita on aiemmin hoidettu antrasykliinillä ja syklofosfamidilla, tulee lähtötilanteessa tehdä sydämen toiminnan arviointi, johon sisältyy anamneesin ja lääkärintarkastuksen lisäksi EKG‑tutkimus, kaikukardiografia ja/tai tasapainotila-angiografia (MUGA) tai magneettikuvaus. Seuranta saattaa auttaa tunnistamaan ne potilaat, joille kehittyy sydämen toimintahäiriö. Lähtötilanteessa tehdyt sydäntutkimukset tulee toistaa 3 kuukauden välein hoidon aikana ja 6 kuukauden välein hoidon päättymisen jälkeen, kunnes viimeisestä trastutsumabiannoksesta on kulunut 24 kuukautta. Trastutsumabihoidon aloittamispäätöstä tulee edeltää huolellinen hyöty-haitta-arviointi.

Kaikkien saatavilla olevien tietojen populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella trastutsumabia saattaa olla verenkierrossa vielä seitsemän kuukauden kuluttua trastutsumabihoidon lopettamisesta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Potilailla, jotka saavat antrasykliinejä trastutsumabihoidon lopettamisen jälkeen, saattaa olla suurentunut sydämen toimintahäiriöiden riski. Mikäli mahdollista, hoitoa antrasykliineillä tulee välttää jopa 7 kuukauden ajan trastutsumabihoidon lopettamisen jälkeen. Jos antrasykliinejä käytetään, potilaan sydämen toimintaa tulee seurata huolellisesti.

Potilaille, joilla lähtötilanteen seulonnassa ilmenee kardiovaskulaarisia ongelmia, tulee harkita tavanomaista sydänarviointia. Kaikkien potilaiden sydämen toimintaa tulee seurata hoidon aikana (esim. 12 viikon välein). Seuranta saattaa auttaa tunnistamaan ne potilaat, joille kehittyy sydämen toimintahäiriö. Potilaat, joille kehittyy oireeton sydämen toimintahäiriö, saattavat hyötyä tiheämmästä seurannasta (esim. 6–8 viikon välein). Jos potilaan vasemman kammion toiminta huononee jatkuvasti, mutta pysyy oireettomana, lääkärin tulee harkita hoidon lopettamista, jos trastutsumabihoidosta ei ole havaittu olevan kliinistä hyötyä.

Trastutsumabihoidon jatkamisen tai uudelleen aloittamisen turvallisuutta ei ole tutkittu prospektiivisesti potilailla, joilla ilmenee sydämen toimintahäiriöitä. Jos vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) laskee ≥10 prosenttiyksikköä lähtötilanteesta JA alle 50 %:iin, hoito tulee keskeyttää ja LVEF‑määritys toistaa noin 3 viikon kuluessa. Jos LVEF ei ole parantunut tai se on laskenut edelleen, tai jos potilaalle on kehittynyt oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, trastutsumabihoidon keskeyttämistä tulee harkita vakavasti, ellei hyötyä kyseiselle potilaalle pidetä riskejä suurempana. Kaikki tällaiset potilaat tulee lähettää kardiologin tutkittavaksi, ja heitä tulee seurata.

Jos potilaalle kehittyy oireinen sydämen vajaatoiminta trastutsumabihoidon aikana, sitä tulee hoitaa tavanomaisilla kongestiiviseen sydämen vajaatoimintaan tarkoitetuilla lääkevalmisteilla. Potilaista, joille avaintutkimuksissa kehittyi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai oireeton sydämen toimintahäiriö, useimmat paranivat tavanomaisella kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan lääkehoidolla, johon kuului angiotensiinikonvertaasin (ACE:n) estäjä tai angiotensiinireseptorin salpaaja (ARB) sekä beetasalpaaja. Suurin osa potilaista, joilla sydänoireita esiintyi ja joiden todettiin hyötyvän kliinisesti trastutsumabihoidosta, jatkoivat hoitoa ilman uusia kliinisiä sydäntapahtumia.

Metastasoitunut rintasyöpä

Trastutsumabia ja antrasykliinejä ei pidä antaa samanaikaisesti metastasoituneen rintasyövän hoidossa.

Metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla potilailla, joita on aikaisemmin hoidettu antrasykliineillä, on suurentunut sydämen toimintahäiriöiden riski myös trastutsumabihoidon aikana, vaikka riski onkin pienempi kuin trastutsumabin ja antrasykliinien samanaikaisessa käytössä.

Varhaisen vaiheen rintasyöpä

Varhaisen vaiheen rintasyövässä lähtötilanteessa tehdyt sydäntutkimukset tulee toistaa 3 kuukauden välein hoidon aikana ja 6 kuukauden välein hoidon päättymisen jälkeen, kunnes viimeisestä trastutsumabiannoksesta on kulunut 24 kuukautta. Antrasykliiniä sisältävää solunsalpaajahoitoa saaville potilaille suositellaan lisäseurantaa vuosittain enintään 5 vuoden ajan viimeisestä trastutsumabiannoksesta, tai pidempään, jos LVEF‑arvossa havaitaan jatkuvaa alenemaa.

Varhaisen vaiheen rintasyöpää sairastavien potilaiden adjuvantti- ja neoadjuvanttihoitoa koskeviin trastutsumabin avaintutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla oli jokin seuraavista: aiempi sydäninfarkti, hoitoa vaativa angina pectoris, aiempi tai olemassa oleva kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA‑luokka II–IV), LVEF‑arvo < 55 %, muu sydänlihassairaus, hoitoa vaativa sydämen rytmihäiriö, kliinisesti merkittävä sydämen läppävika, huonossa hoitotasapainossa oleva hypertensio (tavanomaisella lääkehoidolla hallinnassa pysyvä hypertensio ei ollut poissulkukriteeri) tai hemodynamiikkaan vaikuttava sydänpussin nestekertymä. Näin ollen trastutsumabihoitoa ei voida suositella näille potilasryhmille.

Adjuvanttihoito

Trastutsumabia ja antrasykliinejä ei pidä antaa samanaikaisesti adjuvanttihoidossa.

Oireisia ja oireettomia sydäntapahtumia ilmeni enemmän niillä varhaisen vaiheen rintasyöpää sairastavilla potilailla, joille annettiin trastutsumabia antrasykliinejä sisältävän solunsalpaajahoidon jälkeen, verrattuna niihin, jotka saivat antrasykliinejä sisältämätöntä hoitoa dosetakselilla ja karboplatiinilla. Ilmaantuvuus oli lisäksi suurempi, kun trastutsumabia annettiin yhtä aikaa taksaanien kanssa, verrattuna peräkkäiseen antoon. Käytetystä hoidosta riippumatta suurin osa oireisista sydäntapahtumista ilmeni ensimmäisten 18 kuukauden aikana. Yhdessä kolmesta avaintutkimuksesta (BCIRG006), jossa oli mahdollisuus 5,5 vuoden mediaanikestoiseen seurantaan, oireisten sydän- tai LVEF‑tapahtumien kumulatiivinen esiintyvyys suureni jatkuvasti potilailla, joille annettiin trastutsumabia samanaikaisesti taksaanin kanssa antrasykliiniä sisältävän solunsalpaajahoidon jälkeen. Esiintyvyyden kasvu oli suurimmillaan 2,37 % verrattuna noin 1 %:iin kahdessa kontrolliryhmässä (antrasykliini + syklofosfamidi, minkä jälkeen taksaani ja taksaani, karboplatiini ja trastutsumabi).

Neljässä laajassa adjuvanttitutkimuksessa sydäntapahtumien riskitekijöiksi tunnistettiin korkea ikä (> 50 vuotta), pieni LVEF (< 55 %) lähtötilanteessa, ennen paklitakselihoidon aloittamista tai sen jälkeen, LVEF‑arvon pienentyminen 10–15 prosenttiyksiköllä sekä verenpainelääkkeiden aiempi tai samanaikainen käyttö. Potilailla, jotka saivat trastutsumabia adjuvantin solunsalpaajahoidon päättymisen jälkeen, sydämen toimintahäiriöiden riskiin yhdistettiin suurempi kumulatiivinen antrasykliiniannos ennen trastutsumabihoidon aloittamista sekä > 25 kg/m²:n painoindeksi (BMI).

Neoadjuvantti‑adjuvanttihoito

Varhaisen vaiheen rintasyöpää sairastaville potilaille, jotka soveltuvat neoadjuvantti‑adjuvanttihoitoon, voidaan antaa trastutsumabia samanaikaisesti antrasykliinin kanssa vain silloin, jos potilas ei ole aiemmin saanut solunsalpaajahoitoa, ja antrasykliiniä tulee antaa ainoastaan pienenä annoksena: doksorubisiinin kumulatiivinen enimmäisannos 180 mg/m² tai epirubisiinin kumulatiivinen enimmäisannos 360 mg/m².

Jos potilaalle on annettu neoadjuvanttihoitona samanaikaisesti kokonainen hoitojakso antrasykliinejä pienenä annoksena ja trastutsumabia, leikkauksen jälkeen potilaalle ei pidä antaa muuta sytotoksista solunsalpaajahoitoa. Muissa tilanteissa päätös lisäksi annettavasta sytotoksisesta solunsalpaajahoidosta tehdään yksilöllisten tekijöiden perusteella.

Kokemus trastutsumabin ja pieniannoksisen antrasykliinin samanaikaisesta annosta rajoittuu tällä hetkellä tutkimukseen MO16432.

MO16432‑avaintutkimuksessa trastutsumabia annettiin samanaikaisesti kolme doksorubisiinisykliä (kumulatiivinen annos 180 mg/m²) käsittävän neoadjuvantin solunsalpaajahoidon kanssa.

Oireisen sydämen toimintahäiriön ilmaantuvuus trastutsumabiryhmässä oli 1,7 %.

Yli 65‑vuotiaista potilaista on vain vähän kliinistä kokemusta.

Infuusioon liittyvät reaktiot ja yliherkkyys

Trastutsumabi-infuusion yhteydessä on raportoitu vakavia reaktioita, mukaan lukien hengenahdistusta, hypotensiota, hengityksen vinkumista, hypertensiota, bronkospasmia, supraventrikulaarista takyarytmiaa, happisaturaation vähenemistä, anafylaksiaa, hengitysvaikeuksia, nokkosihottumaa ja angioedeemaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Näiden tapahtumien esiintymisen riskiä voidaan vähentää esilääkityksellä. Suurin osa näistä tapahtumista ilmaantuu 2,5 tunnin sisällä ensimmäisen infuusion aloittamisesta. Infuusioon liittyvän reaktion ilmaantuessa infuusio tulee keskeyttää tai infuusionopeutta hidastaa, ja potilaan tilaa tulee seurata, kunnes kaikki havaitut oireet ovat hävinneet (ks. kohta Annostus ja antotapa). Oireita voidaan hoitaa kipu-/kuumelääkkeillä, kuten meperidiinillä tai parasetamolilla, tai antihistamiinilla, kuten difenhydramiinilla. Suurimmalla osalla potilaista oireet hävisivät ja trastutsumabi-infuusioiden antamista voitiin jatkaa. Vakavia reaktioita on hoidettu onnistuneesti tukihoidolla, kuten lisähapella, beeta‑agonisteilla ja kortikosteroideilla. Harvinaisissa tapauksissa reaktiot ovat aiheuttaneet kliinisen tapahtumasarjan, joka on johtanut potilaan kuolemaan. Potilaat, joilla on pitkälle edenneen syövän komplikaatioista ja lisäsairauksista johtuvaa lepohengenahdistusta, saattavat olla alttiimpia kuolemaan johtavalle infuusioreaktiolle. Siksi tällaisia potilaita ei pidä hoitaa trastutsumabilla (ks. kohta Vasta-aiheet).

Alun paranemista ja sen jälkeistä kliinisen tilan heikkenemistä sekä viiveellä esiintyviä reaktioita, joissa kliininen tila heikkenee nopeasti, on myös raportoitu. Kuolemantapauksia on esiintynyt tuntien sisällä ja jopa yhden viikon kuluttua infuusiosta. Hyvin harvinaisissa tapauksissa infuusioon liittyviä oireita ja keuhko-oireita on alkanut ilmetä yli 6 tunnin kuluttua trastutsumabi-infuusion aloittamisesta. Potilaita tulee varoittaa mahdollisista viiveellä esiintyvistä oireista ja neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos tällaisia oireita ilmenee.

Keuhkotapahtumat

Vaikeita keuhkotapahtumia on raportoitu trastutsumabin käytön yhteydessä markkinoille tulon jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset). Tällaiset tapahtumat ovat joissakin tapauksissa johtaneet kuolemaan. Lisäksi on raportoitu interstitiaalisen keuhkosairauden, mukaan lukien keuhkoinfiltraattien, akuutin hengitysvaikeusoireyhtymän, keuhkokuumeen, keuhkotulehduksen, keuhkopussin nestekertymän, hengitysvaikeuksien, akuutin keuhkoedeeman ja hengitysvajauksen tapauksia. Interstitiaalisen keuhkosairauden riskitekijöitä ovat aiempi tai samanaikainen muu antineoplastinen hoito, johon sairaus on yhdistetty, kuten hoito taksaaneilla, gemsitabiinilla tai vinorelbiinilla tai sädehoito. Keuhkotapahtumat voivat esiintyä osana infuusioon liittyvää reaktiota tai ilmaantua viiveellä. Potilaat, joilla on pitkälle edenneen syövän komplikaatioista ja lisäsairauksista johtuvaa lepohengenahdistusta, saattavat olla alttiimpia keuhkotapahtumille. Siksi tällaisia potilaita ei pidä hoitaa trastutsumabilla (ks. kohta Vasta-aiheet). Keuhkotulehduksen yhteydessä tulee noudattaa varovaisuutta, etenkin jos potilas saa samanaikaista hoitoa taksaaneilla.

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan “natriumiton”.

Virallisia yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia trastutsumabin ja kliinisissä tutkimuksissa samanaikaisesti käytettyjen lääkevalmisteiden välillä ei ole todettu.

Trastutsumabin vaikutus muiden antineoplastisten lääkeaineiden farmakokinetiikkaan

Farmakokineettiset tiedot HER2‑positiivista metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla naisilla tehdyistä tutkimuksista BO15935 ja M77004 viittasivat siihen, ettei trastutsumabi (8 mg/kg:n tai 4 mg/kg:n latausannos infuusiona laskimoon ja sen jälkeen 6 mg/kg joka kolmas viikko tai 2 mg/kg kerran viikossa infuusiona laskimoon) muuttanut altistusta paklitakselille ja doksorubisiinille (ja niiden päämetaboliiteille 6‑α‑hydroksyylipaklitakselille [POH], ja doksorubisinolille [DOL]).

Trastutsumabi saattaa kuitenkin suurentaa kokonaisaltistusta yhdelle doksorubisiinin metaboliitille (7‑deoksi‑13‑dihydrodoksorubisinonille [D7D]). D7D‑metaboliitin bioaktiivisuuden ja suurentuneen metaboliitille altistuksen kliininen merkitys oli epäselvä.

Tiedot tutkimuksesta JP16003, joka oli yksihaarainen trastutsumabilla (4 mg/kg:n latausannos infuusiona laskimoon ja 2 mg/kg kerran viikossa infuusiona laskimoon) ja dosetakselilla (60 mg/m² infuusiona laskimoon) toteutettu tutkimus HER2‑positiivista metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla japanilaisilla naisilla, viittasivat siihen, ettei trastutsumabin samanaikainen anto vaikuttanut dosetakselikerta-annoksen farmakokinetiikkaan. Tutkimus JP19959 oli tutkimuksen BO18255 (ToGA) osatutkimus pitkälle edennyttä mahasyöpää sairastavilla japanilaisilla mies- ja naispotilailla, jossa selvitettiin kapesitabiinin ja sisplatiinin farmakokinetiikkaa, kun niitä käytettiin trastutsumabin kanssa tai ilman trastutsumabia. Tämän osatutkimuksen tulokset viittasivat siihen, ettei sisplatiinin tai sisplatiinin ja trastutsumabin yhdistelmän samanaikainen käyttö vaikuttanut altistukseen kapesitabiinin bioaktiivisille metaboliiteille (esim. 5‑FU:lle). Kapesitabiinin itsensä pitoisuudet olivat kuitenkin suuremmat ja sen puoliintumisaika pidempi, kun sitä käytettiin yhdessä trastutsumabin kanssa. Tulokset viittasivat myös siihen, ettei kapesitabiinin tai kapesitabiinin ja trastutsumabin yhdistelmän samanaikainen käyttö vaikuttanut sisplatiinin farmakokinetiikkaan.

Farmakokineettiset tiedot tutkimuksesta H4613g/GO01305, joka toteutettiin metastasoitunutta tai paikallisesti pitkälle edennyttä, leikkauskelvotonta HER2‑positiivista syöpää sairastavilla potilailla, viittasivat siihen, ettei trastutsumabi vaikuttanut karboplatiinin farmakokinetiikkaan.

Antineoplastisten lääkeaineiden vaikutus trastutsumabin farmakokinetiikkaan

Kun simuloituja trastutsumabimonoterapian (4 mg/kg:n latausannos ja 2 mg/kg kerran viikossa infuusiona laskimoon) jälkeisiä seerumin trastutsumabipitoisuuksia verrattiin HER2‑positiivista metastasoitunutta rintasyöpää sairastavien japanilaisten naisten seerumissa todettuihin pitoisuuksiin (tutkimus JP16003), näyttöä dosetakselin samanaikaisen annon vaikutuksista trastutsumabin farmakokinetiikkaan ei havaittu.

HER2‑positiivista metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla naisilla tehdyistä kahdesta vaiheen II tutkimuksesta (BO15935 ja M77004) ja yhdestä vaiheen III tutkimuksesta (H0648g), joissa potilaat saivat samanaikaisesti trastutsumabi- ja paklitakselihoitoa, sekä kahdesta vaiheen II tutkimuksesta, joissa trastutsumabia annettiin monoterapiana (W016229 ja MO16982), saatujen farmakokineettisten tulosten vertailu osoitti, että seerumista mitattujen pienimpien trastutsumabipitoisuuksien yksilölliset arvot ja keskiarvot vaihtelivat tutkimusten sisällä ja tutkimusten välillä, mutta paklitakselin samanaikaisella annolla ei ollut selvää vaikutusta trastutsumabin farmakokinetiikkaan. Tutkimuksesta M77004, jossa HER2‑positiivista metastasoitunutta rintasyöpää sairastavat naiset saivat samanaikaisesti trastutsumabia, paklitakselia ja doksorubisiinia, sekä tutkimuksista, joissa trastutsumabia annettiin monoterapiana (H0649g) tai yhdistelmänä antrasykliinin ja syklofosfamidin tai paklitakselin kanssa (tutkimus H0648g), saatujen trastutsumabin farmakokineettisten tietojen vertailussa ei saatu viitteitä siitä, että doksorubisiini ja paklitakseli vaikuttaisivat trastutsumabin farmakokinetiikkaan.

Tutkimuksen H4613g/GO01305 farmakokineettiset tiedot viittasivat siihen, ettei karboplatiini vaikuttanut trastutsumabin farmakokinetiikkaan.

Anastrotsolin samanaikainen anto ei myöskään näyttänyt vaikuttavan trastutsumabin farmakokinetiikkaan.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/ehkäisy
Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava käyttämään tehokasta ehkäisyä trastutsumabihoidon aikana ja 7 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Raskaus
Cynomolgus-apinoilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa, joissa käytettiin jopa 25‑kertaisia trastutsumabiannoksia verrattuna ihmisille annettavaan viikoittaiseen ylläpitoannokseen (2 mg/kg laskimoon), ei havaittu hedelmällisyyden heikentymistä tai haittoja sikiölle. Trastutsumabin havaittiin siirtyvän istukan läpi sikiön kehityksen alkuvaiheessa (tiineyspäivinä 20–50) ja loppuvaiheessa (tiineyspäivinä 120–150). Ei tiedetä, voiko trastutsumabi vaikuttaa ihmisen hedelmällisyyteen. Koska eläimillä tehtyjen hedelmällisyystutkimusten perusteella ei aina voida ennustaa ihmisen vastetta, trastutsumabin käyttöä raskauden aikana tulee välttää, ellei mahdollisen hyödyn äidille katsota olevan mahdollista sikiöön kohdistuvaa riskiä suurempi.

Trastutsumabia saavilla raskaana olevilla naisilla on markkinoille tulon jälkeen raportoitu sikiön munuaisten kasvun ja/tai toiminnan heikentymistä ja lapsiveden niukkuutta, johon on joissakin tapauksissa liittynyt kuolemaan johtanut keuhkojen vajaakehitys. Raskaaksi tulleille naisille on kerrottava sikiövaurioiden mahdollisuudesta. Jos raskaana olevalle naiselle annetaan trastutsumabihoitoa tai jos potilas tulee raskaaksi trastutsumabihoidon aikana tai 7 kuukauden kuluessa viimeisen trastutsumabiannoksen jälkeen, moniammatillisen hoitoryhmän suorittamaa tiivistä seurantaa suositellaan.

Imetys
Cynomolgus-apinoilla suoritetussa tutkimuksessa, jossa käytetty annos oli 25‑kertainen verrattuna ihmisille annettavaan viikoittaiseen ylläpitoannokseen (2 mg/kg laskimoon), raskauden päivinä 120-150, havaittiin trastutsumabin erittyvän syntymän jälkeen apinoiden maitoon. Apinanpoikasten altistuminen trastutsumabille kohdussa ja seerumissa havaittu trastutsumabi eivät vaikuttaneet haitallisesti eläinten kasvuun ja kehitykseen niiden syntymästä yhden kuukauden ikään saakka. Trastutsumabin erittymisestä ihmisen äidinmaitoon ei ole tietoa. Imettämistä olisi vältettävä trastutsumabi-hoidon ajan ja seitsemän kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen, sillä ihmisen IgG1 erittyy äidinmaitoon eikä tiedetä, onko trastutsumabista mahdollisesti haittaa vauvalle.

Hedelmällisyys
Hedelmällisyyttä koskevia tietoja ei ole saatavilla.

Ontruzantillä on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn (ks. kohta Haittavaikutukset). Ontruzant-hoidon aikana voi esiintyä huimausta ja uneliaisuutta (ks. kohta Haittavaikutukset). Mikäli potilaalle ilmaantuu infuusioon liittyviä oireita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), häntä on neuvottava välttämään autonajoa tai koneiden käyttöä, kunnes oireet häviävät.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Vakavimpia ja/tai yleisimpiä Ontruzant-valmisteen käytön yhteydessä raportoituja haittavaikutuksia ovat toistaiseksi olleet sydämen toimintahäiriöt, infuusioon liittyvät reaktiot, hematologinen toksisuus (erityisesti neutropenia), infektiot ja keuhkoihin liittyvät haittavaikutukset.

Haittavaikutusten luettelo

Tässä kohdassa käytetyt yleisyysluokat ovat: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on kussakin yleisyysluokassa esitetty vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukossa 1 on lueteltu haittavaikutukset, joita on raportoitu laskimonsisäisen trastutsumabin käytössä monoterapiana tai yhdessä solunsalpaajan kanssa kliinisissä avaintutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen.

Kaikkien haittavaikutusten luokitus perustuu suurimpaan kliinisissä avaintutkimuksissa havaittuun esiintymisprosenttiin. Taulukossa 1 on mukana lisäksi valmisteen markkinoille tulon jälkeen raportoidut termit.

Taulukko 1 Haittavaikutukset, joita on raportoitu laskimonsisäisessä trastutsumabimonoterapiassa tai yhdistelmähoidossa solunsalpaajan kanssa kliinisissä avaintutkimuksissa (N = 8 386) ja markkinoille tulon jälkeen.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Sydämen toimintahäiriöt

Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka II–IV) on yleinen haittavaikutus trastutsumabin käytön yhteydessä, ja siihen on liittynyt kuolemantapauksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Trastutsumabihoitoa saaneilla potilailla on todettu sydämen vajaatoiminnan merkkejä ja oireita, kuten hengenahdistusta, ortopneaa, lisääntynyttä yskää, keuhkoedeemaa, S3‑laukkarytmiä ja kammion ejektiofraktion pienentymistä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kolmessa avaintutkimuksessa, joissa trastutsumabia annettiin adjuvanttihoitona solunsalpaajahoitoon yhdistettynä, asteen 3/4 sydämen vajaatoiminnan (erityisesti oireisen kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan) ilmaantuvuus oli samankaltainen potilailla, jotka saivat pelkkää solunsalpaajahoitoa (eivät saaneet trastutsumabia), ja potilailla, jotka saivat trastutsumabia taksaanin jälkeen (0,3–0,4 %). Ilmaantuvuus oli suurin potilailla, joille annettiin trastutsumabia samanaikaisesti taksaanin kanssa (2,0 %). Trastutsumabin ja pieniannoksisen antrasykliinin samanaikaisesta annosta neoadjuvanttihoitona on vain vähän kokemusta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kun trastutsumabia annettiin adjuvantin solunsalpaajahoidon päättymisen jälkeen, NYHA‑luokan III–IV sydämen vajaatoimintaa todettiin 0,6 %:lla yhden vuoden hoitoryhmän potilaista 12 kuukauden mediaaniseuranta-ajan jälkeen. Tutkimuksen BO16348 kahdeksan vuoden mediaaniseuranta-ajan jälkeen vaikean kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan (NYHA‑luokka III–IV) ilmaantuvuus oli 0,8 % ja lieväoireisen tai oireettoman vasemman kammion toimintahäiriön ilmaantuvuus 4,6 % trastutsumabin yhden vuoden hoitoryhmässä.

Vaikea kongestiivinen sydämen vajaatoiminta korjaantui 71,4 %:lla trastutsumabihoitoa saaneista potilaista (korjaantumisen määritelmä oli LVEF‑arvo ≥50 % vähintään kahdesti peräkkäin tapahtuman jälkeen). Lieväoireinen tai oireeton vasemman kammion toimintahäiriö korjaantui 79,5 %:lla potilaista. Noin 17 % sydämen toimintahäiriöihin liittyvistä tapahtumista ilmaantui trastutsumabihoidon päättymisen jälkeen.

Metastasoitunutta syöpää koskevissa laskimonsisäisen trastutsumabin avaintutkimuksissa sydämen toimintahäiriöiden ilmaantuvuus vaihteli välillä 9–12 % yhdistelmähoidossa paklitakselin kanssa ja välillä 1–4 % pelkässä paklitakselihoidossa. Trastutsumabimonoterapiassa ilmaantuvuus oli 6–9 %. Sydämen toimintahäiriöitä esiintyi eniten potilailla, jotka saivat trastutsumabia samanaikaisesti antrasykliinin/syklofosfamidin kanssa (27 %), ja ilmaantuvuus näillä potilailla oli merkittävästi suurempi kuin pelkkää antrasykliiniä/syklofosfamidia saaneilla potilailla (7–10 %). Tämän jälkeisessä sydämen toimintaa koskevassa prospektiivisessa seurantatutkimuksessa oireisen kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuus oli 2,2 % potilailla, jotka saivat trastutsumabia ja dosetakselia, ja 0 % pelkkää dosetakselia saaneilla potilailla. Suurimmalla osalla potilaista (79 %), joille ilmaantui näissä tutkimuksissa sydämen toimintahäiriötä, tila parani kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan tavanomaisella lääkehoidolla.

Infuusioon liittyvät reaktiot, allergian kaltaiset reaktiot ja yliherkkyys
Arviolta noin 40 % trastutsumabihoitoa saavista potilaista saa jonkinlaisia infuusioon liittyviä reaktioita. Suurin osa infuusioon liittyvistä reaktioista on kuitenkin voimakkuudeltaan lieviä tai kohtalaisia (NCI‑CTC‑luokitusjärjestelmä), ja suurin osa ilmenee hoidon alussa eli ensimmäisen, toisen ja kolmannen infuusion jälkeen, minkä jälkeen reaktioiden yleisyys pienenee. Reaktioihin kuuluvat vilunväristykset, kuume, hengenahdistus, hypotensio, hengityksen vinkuminen, bronkospasmi, takykardia, happisaturaation väheneminen, hengitysvaikeudet, ihottuma, pahoinvointi, oksentelu ja päänsärky (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Infuusioon liittyvien reaktioiden (kaikki vaikeusasteet) esiintyvyys vaihteli eri tutkimusten välillä riippuen käyttöaiheesta ja tietojenkeruumenetelmästä sekä siitä, annettiinko trastutsumabia samanaikaisesti solunsalpaajahoidon kanssa vai monoterapiana.

Vaikeita anafylaktisia reaktioita, jotka vaativat välittömiä lisätoimenpiteitä, voi esiintyä yleensä joko ensimmäisen tai toisen trastutsumabi-infuusion aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), ja niihin on liittynyt kuolemantapauksia.

Anafylaktoidisia reaktioita on todettu yksittäisissä tapauksissa.

Hematologinen toksisuus
Kuumeista neutropeniaa, leukopeniaa, anemiaa, trombosytopeniaa ja neutropeniaa esiintyi hyvin yleisesti. Hypoprotrombinemian esiintymistiheyttä ei tunneta. Neutropenian riski saattaa hieman lisääntyä, jos trastutsumabia annetaan dosetakselin kanssa antrasykliinihoidon jälkeen.

Keuhkotapahtumat
Vaikeita keuhkohaittavaikutuksia esiintyy trastutsumabin käytön yhteydessä, ja niihin on liittynyt kuolemantapauksia. Näitä haittavaikutuksia ovat muun muassa keuhkoinfiltraatit, akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä, keuhkokuume, keuhkotulehdus, keuhkopussin nestekertymä, hengitysvaikeudet, akuutti keuhkoedeema ja hengitysvajaus (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tarkemmat tiedot riskinhallintatoimenpiteistä on esitetty Varoituksissa ja käyttöön liittyvissä varotoimissa (kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), ja ne ovat yhdenmukaisia EU:n riskinhallintasuunnitelman kanssa.

Immunogeenisuus

Kun varhaisen vaiheen rintasyövän neoadjuvantti‑adjuvanttihoitoa koskevassa tutkimuksessa (BO22227) seuranta-ajan mediaani oli yli 70 kuukautta, 10,1 %:lle (30/296) laskimonsisäistä trastutsumabia saaneista potilaista oli kehittynyt vasta-aineita trastutsumabille. Neutraloivia vasta-aineita havaittiin lähtötilanteen jälkeen otetuista näytteistä 2 potilaalla 30 potilaasta laskimonsisäistä trastutsumabia saaneessa hoitoryhmässä.

Näiden vasta-aineiden kliinistä merkitystä ei tiedetä. Antoon liittyneiden reaktioiden ilmaantuvuuden perusteella vasta-aineet trastutsumabille eivät vaikuttaneet laskimoon annettavan trastutsumabin farmakokineettisiin ominaisuuksiin, tehoon (määriteltiin patologisena kokonaisvasteena, pathological Complete Response, [pCR] ja tapahtumavapaana elinaikana) ja turvallisuuteen.

Trastutsumabin käytöstä mahasyövän hoitoon ei ole immunogeenisuustietoja saatavissa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Kliinisissä tutkimuksissa ei ole saatu kokemuksia yliannostuksesta ihmisellä. Yli 10 mg:n /kg kerta-annoksia ei ole annettu kliinisissä tutkimuksissa. Kliinisissä tutkimuksissa metastasoitunutta mahasyöpää sairastavilla potilailla on tutkittu aloitusannosta 8 mg/kg, jonka jälkeen ylläpitoannosta 10 mg/kg kolmen viikon välein. Potilaat sietivät hyvin annoksia aina 10 mg:aan/kg asti.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, monoklonaaliset vasta-aineet ja vasta-ainekonjugoidut lääkkeet, ATC‑koodi: L01FD01

Ontruzant on ns. biosimilaari lääkevalmiste. Yksityiskohtaisempaa tietoa on saatavilla Euroopan lääkeviraston verkkosivuilta: http://www.ema.europa.eu.

Trastutsumabi on humanisoitu, rekombinantti, monoklonaalinen IgG1‑vasta-aine ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptoria 2 (HER2) vastaan. Noin 20–30 % primaarisista rintasyövistä yli-ilmentää HER2:ta. HER2‑positiivisuuden osuutta mahasyövässä selvittävät tutkimukset, joissa on käytetty immunohistokemiallista määritystä (IHC) ja FISH‑tutkimusta (fluoresoivaa in situ ‑hybridisaatiota) tai CISH‑tutkimusta (kromogeenista in situ ‑hybridisaatiota), ovat osoittaneet HER2‑positiivisten osuuden vaihtelevan suuresti (IHC-määrityksillä 6,8–34,0 % ja FISH‑tutkimuksilla 7,1–42,6 %). Tutkimuksissa on havaittu tautivapaan elinajan olevan lyhyempi sellaisilla rintasyöpäpotilailla, joiden kasvaimet yli-ilmentävät HER2:ta verrattuna potilaisiin, joiden kasvaimet eivät yli-ilmennä HER2:ta. Reseptorin solunulkoista osaa (ECD, p105) voi vapautua verenkiertoon, jolloin se on mitattavissa seeruminäytteissä.

Vaikutusmekanismi
Trastutsumabi sitoutuu suurella affiniteetilla ja spesifisyydellä aladomeeniin IV, joka on HER2:n ekstrasellulaarisen domeenin solukalvon viereinen alue. Trastutsumabin sitoutuminen HER2:een estää ligandista riippumatonta HER2‑viestinvälitystä ja estää sen ekstrasellulaarisen domeenin proteolyyttisen pilkkoutumisen, joka on eräs HER2:n aktivoitumismekanismi. Siksi trastutsumabin on sekä in vitro- että eläinkokeissa osoitettu estävän HER2:a yli-ilmentävien ihmisen kasvainsolujen proliferaatiota. Lisäksi trastutsumabi on vasta-aineriippuvaisen soluvälitteisen sytotoksisuuden (ADCC) voimakas välittäjä. In vitro trastutsumabivälitteisen ADCC:n on osoitettu kohdistuvan ensisijaisesti niihin syöpäsoluihin, jotka yli-ilmentävät HER2:ta (verrattuna niihin syöpäsoluihin, jotka eivät yli-ilmennä HER2:ta).

HER2‑proteiinin yli-ilmentymän tai HER2‑geenin monistuman toteaminen

HER2‑proteiinin yli-ilmentymän tai HER2‑geenin monistuman toteaminen rintasyövässä
Trastutsumabia saa antaa vain potilaille, joiden kasvaimet joko yli-ilmentävät HER2:ta tai joiden kasvaimissa on HER2‑geenin monistuma tarkalla ja validoidulla menetelmällä määritettynä. HER2‑yli-ilmentymän havaitsemiseen tulee käyttää fiksoitujen kasvainkudospalojen immunohistokemiallista määritystä (IHC) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). HER2‑geenin monistuman havaitsemiseen tulee käyttää fiksoitujen kasvainkudospalojen FISH‑tutkimusta tai CISH‑tutkimusta. Trastutsumabihoito soveltuu potilaille, joilla todetaan voimakas HER2:n yli-ilmentymä (IHC‑luokitus 3+ tai positiivinen FISH- tai CISH‑tutkimuksen tulos).

Oikeiden ja toistettavissa olevien tulosten saamiseksi testit tulee suorittaa erikoistuneessa laboratoriossa, jossa käytettyjen menetelmien asianmukainen validointi on taattu.

IHC‑värjäytymiskuvioiden arvioinnissa suositellaan taulukon 2 mukaista pisteytyskäytäntöä:

Taulukko 2 Suositeltu pisteytyskäytäntö IHC‑värjäytymiskuvioiden arvioinnissa rintasyövässä

FISH‑tulosta pidetään yleensä positiivisena, jos HER2‑geenin kopioiden lukumäärä kasvainsolua kohden jaettuna kromosomi 17:n kopioiden lukumäärällä antaa tulokseksi 2 tai enemmän, tai jos HER2‑geenin kopioita on yli 4 kasvainsolua kohden silloin, kun kromosomi 17:ää ei käytetä kontrollina.

CISH‑tulosta pidetään yleensä positiivisena, jos yli 50 %:ssa kasvainsoluista HER2‑geenin kopioiden lukumäärä tumaa kohden on yli 5.

Ks. täydelliset ohjeet määrityksen suorittamisesta ja tulosten tulkinnasta validoitujen FISH- ja CISH‑testien pakkausselosteista. HER2-testaukselle saattaa olla myös virallisia suosituksia.

Käytettäessä muita menetelmiä HER2‑proteiinin yli-ilmentymän tai HER2‑geenin monistuman määritykseen analyysit tulee tehdä ainoastaan laboratorioissa, jotka käyttävät asianmukaisesti validoituja, ajan tasalla olevia menetelmiä. Tällaisten menetelmien on tietenkin oltava riittävän täsmällisiä ja tarkkoja, jotta ne pystyvät osoittamaan HER2:n yli-ilmentymän, ja niiden on pystyttävä erottamaan HER2:n kohtalainen yli-ilmentymä (yhdenmukainen IHC‑luokituksen 2+ kanssa) ja voimakas yli-ilmentymä (yhdenmukainen IHC‑luokituksen 3+ kanssa).

HER2‑proteiinin yli-ilmentymän tai HER2‑geenin monistuman toteaminen mahasyövässä
HER2‑yli-ilmentymän tai HER2‑geenin monistuman toteamiseen tulee käyttää vain tarkkaa ja validoitua määritysmenetelmää. Ensisijaiseksi testausmenetelmäksi suositellaan immunohistokemiallista määritystä (IHC) sekä tapauksissa, joissa tarvitaan HER2‑geenin monistuman määritystä, lisäksi SISH‑tutkimusta (hopeatehosteista in situ ‑hybridisaatiota) tai FISH‑tutkimusta; SISH‑tutkimus on näistä kahdesta kuitenkin suositeltava, jotta kasvaimen histologia ja morfologia voidaan arvioida samanaikaisesti. Testausmenetelmien validoinnin varmistamiseksi ja oikeiden ja toistettavissa olevien tulosten saamiseksi HER2‑testit tulee suorittaa laboratoriossa, jonka henkilöstö on saanut asianmukaisen koulutuksen. Täydelliset ohjeet määrityksen suorittamisesta ja tulosten tulkinnasta tulee katsoa käytettävien HER2‑testien mukana toimitettavista pakkausselosteista.

ToGA‑tutkimuksessa (BO18255) potilaat, joiden kasvainten IHC‑luokitus oli 3+ tai FISH‑tutkimuksen tulos positiivinen, määriteltiin HER2‑positiivisiksi ja otettiin siten mukaan tutkimukseen. Kliinisten tutkimusten tulosten perusteella hyödylliset vaikutukset rajoittuivat potilaisiin, joilla oli voimakkain HER2‑proteiinin yli-ilmentymä (IHC‑luokitus 3+ tai IHC‑luokitus 2+ ja positiivinen FISH‑tulos).

Menetelmien vertailututkimuksessa (tutkimus D008548) havaittiin suuri yhdenmukaisuus (> 95 %) SISH- ja FISH‑tekniikoissa HER2‑geenin monistuman toteamisessa mahasyöpäpotilailla.

HER2‑yli-ilmentymän havaitsemiseen tulee käyttää fiksoitujen kasvainkudospalojen immunohistokemiallista määritystä (IHC). HER2‑geenin monistuman havaitsemiseen tulee käyttää fiksoitujen kasvainkudospalojen in situ -hybridisaatiota joko SISH- tai FISH‑tekniikalla.

IHC‑värjäytymiskuvioiden arvioinnissa suositellaan taulukon 3 mukaista pisteytyskäytäntöä:

Taulukko 3 Suositeltu pisteytyskäytäntö IHC‑värjäytymiskuvioiden arvioinnissa mahasyövässä

SISH- tai FISH‑tulosta pidetään yleensä positiivisena, jos HER2‑geenin kopioiden lukumäärä kasvainsolua kohden jaettuna kromosomi 17:n kopioiden lukumäärällä antaa tulokseksi 2 tai enemmän.

Kliininen teho ja turvallisuus

Metastasoitunut rintasyöpä
Kliinisissä tutkimuksissa trastutsumabia on käytetty monoterapiana metastasoitunutta rintasyöpää sairastaville potilaille, joiden kasvaimet yli-ilmentävät HER2:ta ja jotka ovat saaneet yhden tai useamman epäonnistuneen solunsalpaajahoidon metastasoituneeseen tautiinsa (pelkkä trastutsumabi).

Trastutsumabia on myös käytetty paklitakseliin tai dosetakseliin yhdistettynä sellaisille potilaille, jotka eivät olleet saaneet solunsalpaajahoitoa metastasoituneeseen tautiinsa. Potilaita, jotka olivat aiemmin saaneet antrasykliinipohjaista adjuvanttia solunsalpaajahoitoa, hoidettiin paklitakselilla (175 mg/m² kolme tuntia kestävänä infuusiona) joko yksinään tai trastutsumabiin yhdistettynä. Avaintutkimuksessa, jossa annettiin dosetakselia (100 mg/m² yhden tunnin infuusiona) yksinään tai trastutsumabiin yhdistettynä, 60 % potilaista oli aiemmin saanut antrasykliinipohjaista adjuvanttia solunsalpaajahoitoa. Potilaita hoidettiin trastutsumabilla taudin etenemiseen saakka.

Trastutsumabin ja paklitakselin yhdistelmähoidon tehoa ei ole tutkittu potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet antrasykliinejä adjuvanttihoitona. Trastutsumabin ja dosetakselin yhdistelmä oli kuitenkin tehokas riippumatta siitä, olivatko potilaat saaneet aikaisempaa adjuvanttia antrasykliinihoitoa vai eivät.

Valittaessa potilaita avaintutkimuksiin, joissa potilaille annettiin joko trastutsumabimonoterapiaa tai trastutsumabia yhdistettynä paklitakseliin, HER2‑yli-ilmentymä määritettiin fiksoitujen rintasyöpäkasvainnäytteiden immunohistokemiallisella HER2‑värjäyksellä hiirten monoklonaalisten CB11- ja 4D5‑vasta-aineiden avulla. Kudospalat fiksoitiin formaliinilla tai Bouinin kiinnitysliuoksella. Keskuslaboratoriossa analysoitujen näytteiden tulosten määrityksessä käytettiin asteikkoa 0–3+. Potilaat, joiden tulos oli 2+ tai 3+, hyväksyttiin tutkimuksiin ja potilaita, joiden tulos oli 0 tai 1+, ei hyväksytty. Tutkimuksiin osallistuneista potilaista yli 70 %:lla yli-ilmentymän määrityksen tulos oli 3+. Tutkimustulosten perusteella hoidosta saatava hyöty oli suurempi niillä potilailla, joiden HER2‑yli-ilmentymä oli voimakas (3+).

Immunohistokemiallinen määritys (IHC) oli pääasiallinen HER2‑positiivisuuden testausmenetelmä avaintutkimuksissa, joissa annettiin dosetakselia yksinään tai trastutsumabiin yhdistettynä. Pieni osa potilaista testattiin käyttämällä FISH‑tekniikkaa (fluoresoivaa in situ ‑hybridisaatiota). Tässä tutkimuksessa 87 %:lla mukaan otetuista potilaista tauti oli IHC-luokitukseltaan 3+ ja 95 %:lla IHC‑luokitukseltaan 3+ ja/tai FISH‑positiivinen.

Anto kerran viikossa metastasoituneessa rintasyövässä
Monoterapia- ja yhdistelmähoitotutkimuksista saadut tehoa koskevat tulokset on esitetty taulukossa 4:

Taulukko 4 Monoterapia- ja yhdistelmähoitotutkimuksista saadut tehoa koskevat tulokset

Yhdistelmähoito trastutsumabilla ja anastrotsolilla
Trastutsumabia on tutkittu ensilinjan yhdistelmähoitona anastrotsolin kanssa HER2:ta yli-ilmentävässä metastasoituneessa rintasyövässä hormonireseptoripositiivisilla (estrogeenireseptori ja/tai progesteronireseptori) postmenopausaalisilla potilailla. Etenemisvapaa elinaika kaksinkertaistui trastutsumabia ja anastrotsolia saaneilla potilailla verrattuna pelkkää anastrotsolia saaneisiin potilaisiin (4,8 kk vs. 2,4 kk). Myös seuraavissa muuttujissa havaittiin paranemista yhdistelmähoidossa: kokonaisvaste (16,5 % vs. 6,7 %), kliininen hyöty (42,7 % vs. 27,9 %), aika taudin etenemiseen (4,8 kk vs. 2,4 kk). Hoitoryhmien välillä ei ollut eroa vasteen saavuttamiseen kuluneessa ajassa eikä vasteen kestossa. Yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla kokonaiselinajan mediaani piteni 4,6 kuukaudella. Ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Kuitenkin on huomattava, että yli puolet pelkkää anastrotsolia saaneista potilaista siirtyi trastutsumabia sisältävään hoitoon taudin etenemisen jälkeen.

Anto kolmen viikon välein metastasoituneessa rintasyövässä
Ei‑vertailevista monoterapia- ja yhdistelmähoitotutkimuksista saadut tehoa koskevat tulokset on esitetty taulukossa 5:

Taulukko 5 Ei‑vertailevista monoterapia- ja yhdistelmähoitotutkimuksista saadut tehoa koskevat tulokset

Taudin etenemispaikat
Taudin eteneminen maksaan oli merkittävästi harvinaisempaa potilailla, joita hoidettiin trastutsumabin ja paklitakselin yhdistelmähoidolla, verrattuna pelkällä paklitakselilla hoidettuihin potilaisiin (21,8 % vs. 45,7 %, p = 0,004). Eteneminen keskushermostoon oli taas yleisempää trastutsumabilla ja paklitakselilla hoidetuilla potilailla verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin pelkällä paklitakselilla (12,6 % vs. 6,5 %, p = 0,377).

Varhaisen vaiheen rintasyöpä (adjuvanttihoito)

Varhaisen vaiheen rintasyöpä määritellään ei‑metastasoituneeksi, primaariseksi, invasiiviseksi rinnan syöpäkasvaimeksi.

Adjuvanttihoitoa trastutsumabilla tutkittiin neljässä suuressa satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa:

• Tutkimuksen BO16348 tarkoituksena oli verrata yhden ja kahden vuoden kestoista 3 viikon välein annettavaa trastutsumabihoitoa pelkkään seurantaan potilailla, joilla oli HER2‑positiivinen varhaisen vaiheen rintasyöpä. Syöpä oli ennen trastutsumabihoitoa leikattu ja potilaille oli annettu hoitoon yleisesti käytettyjä solunsalpaajia ja sädehoitoa (jos tarpeellista). Lisäksi kaksi vuotta ja yhden vuoden kestävää trastutsumabihoitoa verrattiin keskenään. Trastutsumabiryhmän potilaille annettiin hoitoa aloitettaessa latausannos 8 mg/kg, minkä jälkeen annostus oli 6 mg/kg 3 viikon välein joko yhden tai kahden vuoden ajan.
• Yhteisanalyysin käsittämien tutkimusten NSABP B‑31 ja NCCTG N9831 tarkoituksena oli tutkia trastutsumabin ja paklitakselin yhdistelmähoidon kliinistä käytettävyyttä antrasykliini-syklofosfamidisolunsalpaajahoidon jälkeen. Lisäksi NCCTG N9831‑tutkimuksessa tutkittiin trastutsumabin antoa antrasykliini-syklofosfamidi→paklitakseli-solunsalpaajahoidon jälkeen potilailla, joilta oli leikattu HER2‑positiivinen varhaisen vaiheen rintasyöpä.
• BCIRG 006 ‑tutkimuksen tarkoituksena oli tutkia trastutsumabin yhdistämistä dosetakseliin joko antrasykliini-syklofosfamidisolunsalpaajahoidon jälkeen tai yhdistelmähoitona dosetakselin ja karboplatiinin kanssa potilailla, joilta oli leikattu HER2‑positiivinen varhaisen vaiheen rintasyöpä.

HERA‑tutkimuksessa varhaisen vaiheen rintasyöpä rajoittui leikattavissa oleviin primaarisiin, invasiivisiin rinnan adenokarsinoomiin, joissa kainalon imusolmukkeet olivat positiivisia tai negatiivisia. Jos imusolmukkeet olivat negatiivisia, kasvainten oli oltava halkaisijaltaan vähintään 1 cm.

Tutkimusten NSABP B‑31 ja NCCTG N9831 yhteisanalyysissa varhaisen vaiheen rintasyöpä rajoittui naisiin, joilla oli leikattavissa oleva suuren riskin rintasyöpä. Suuren riskin määritelmä oli HER2‑positiivisuus ja kainalon imusolmukkeiden positiivisuus tai HER2‑positiivisuus ja imusolmukkeiden negatiivisuus yhdistettynä suuren riskin piirteisiin (kasvaimen koko > 1 cm ja estrogeenireseptorin negatiivisuus tai kasvaimen koko > 2 cm estrogeenireseptorin statuksesta riippumatta).

BCIRG006‑tutkimuksessa HER2‑positiivisen varhaisen vaiheen rintasyövän määritelmä oli joko imusolmukkeiltaan positiiviset potilaat tai imusolmukkeiltaan täysin negatiiviset suuren riskin potilaat, joilla oli vähintään yksi seuraavista tekijöistä: kasvaimen koko > 2 cm, estrogeenireseptorin ja progesteronireseptorin negatiivisuus, histologinen ja/tai tuman erilaistumisaste 2−3 tai < 35 vuoden ikä.

Tutkimuksen BO16348 tehoa koskevat tulokset 12 kuukauden* ja 8 vuoden** mediaaniseuranta-ajan jälkeen on esitetty yhteenvetona taulukossa 6:

Taulukko 6 Tutkimuksen BO16348 tehoa koskevat tulokset

Tehoa koskevan välianalyysin tulokset ylittivät tilastollisen raja-arvon, joka oli ennalta määritetty tutkimussuunnitelmassa yhden vuoden trastutsumabihoidon ja seurantaryhmän vertailulle. 12 kuukauden mediaaniseuranta-ajan jälkeen tautivapaata elinaikaa koskeva riskisuhde oli 0,54 (95 %:n luottamusväli 0,44–0,67), mikä tarkoittaa 7,6 prosenttiyksikön (85,8 % vs. 78,2 %) absoluuttista hyötyä trastutsumabiryhmän hyväksi kahden vuoden tautivapaan elinajan suhteen.

Loppuanalyysi tehtiin kahdeksan vuoden mediaaniseuranta-ajan jälkeen. Analyysin mukaan yhden vuoden kestävä trastutsumabihoito alentaa riskiä 24 % pelkkään seurantaan verrattuna (riskisuhde 0,76; 95 %:n luottamusväli 0,67–0,86). Tämä tarkoittaa 6,4 prosenttiyksikön absoluuttista hyötyä trastutsumabiryhmän hyväksi kahdeksan vuoden tautivapaan elinajan suhteen.

Loppuanalyysissa trastutsumabihoidon pidentäminen kahteen vuoteen ei tuonut lisähyötyä yhden vuoden hoitoon verrattuna (tautivapaata elinaikaa koskeva riskisuhde hoitoaikeen mukaisessa [intent‑to‑treat] populaatiossa kahden vuoden vs. yhden vuoden hoitoryhmässä = 0,99 [95 %:n luottamusväli 0,87–1,13], p‑arvo = 0,90, kokonaiselinajan riskisuhde = 0,98 [95 %:n luottamusväli 0,83–1,15], p‑arvo = 0,78). Oireettoman sydämen toimintahäiriön esiintyvyys lisääntyi kaksi vuotta hoitoa saaneiden ryhmässä verrattuna yhden vuoden hoitoa saaneiden ryhmään (8,1 % vs. 4,6 %). Vähintään yksi asteen 3 tai 4 haittavaikutus esiintyi useammalla potilaalla kaksi vuotta hoitoa saaneiden ryhmässä kuin yhden vuoden hoitoa saaneiden ryhmässä (20,4 % vs. 16,3 %).

Tutkimuksissa NSABP B‑31 ja NCCTG N9831 trastutsumabia annettiin yhdessä paklitakselin kanssa antrasykliini-syklofosfamidisolunsalpaajahoidon jälkeen.

Doksorubisiinia ja syklofosfamidia annettiin samanaikaisesti seuraavasti:

• doksorubisiinia 60 mg/m² laskimoon nopeana injektiona 3 viikon välein 4 syklin ajan.
• syklofosfamidia 600 mg/m² laskimoon 30 minuutin kuluessa 3 viikon välein 4 syklin ajan.

Paklitakselia annettiin yhdessä trastutsumabin kanssa seuraavasti:

• paklitakselia 80 mg/m² laskimoon jatkuvana infuusiona kerran viikossa 12 viikon ajan.

tai

• paklitakselia 175 mg/m² laskimoon jatkuvana infuusiona 3 viikon välein 4 syklin ajan (kunkin syklin päivänä 1).

Yhteenveto tutkimusten NSABP B‑31 ja NCCTG 9831 yhteisanalyysin tehoa koskevista tuloksista tautivapaan elinajan loppuanalyysin* ajankohtana on esitetty taulukossa 7. Mediaaniseuranta-aika oli 1,8 vuotta antrasykliini-syklofosfamidi→paklitakseliryhmässä ja 2,0 vuotta antrasykliini-syklofosfamidi→paklitakseli-trastutsumabiryhmässä.

Taulukko 7 Yhteenveto tutkimusten NSABP B‑31 ja NCCTG N9831 yhteisanalyysin tehoa koskevista tuloksista tautivapaan elinajan loppuanalyysin* ajankohtana

Ensisijaisessa päätetapahtumassa (tautivapaa elinaika) trastutsumabin lisääminen paklitakselisolunsalpaajahoitoon pienensi taudin uusiutumisriskiä 52 %:lla. Riskisuhde tarkoittaa 11,8 prosenttiyksikön (87,2 % vs. 75,4 %) absoluuttista hyötyä AC→PH (trastutsumabi) ‑ryhmän hyväksi kolmen vuoden tautivapaassa elinaikaennusteessa.

Turvallisuuskatsauksen yhteydessä 3,5–3,8 vuoden mediaaniseuranta-ajan jälkeen tehty tautivapaan elinajan analyysi vahvisti tautivapaan elinajan loppuanalyysissa todetun hyödyn suuruuden. Huolimatta potilaiden siirtymisestä kontrolliryhmästä trastutsumabiryhmään trastutsumabin lisääminen paklitakselisolunsalpaajahoitoon pienensi taudin uusiutumisriskiä 52 %:lla. Trastutsumabin lisääminen paklitakselisolunsalpaajahoitoon pienensi myös kuoleman riskiä 37 %:lla.

Ennalta suunniteltu kokonaiselinajan loppuanalyysi tutkimusten NSABP B‑31 ja NCCTG N9831 yhteisanalyysin pohjalta tehtiin, kun 707 potilasta oli kuollut (mediaaniseuranta-aika 8,3 vuotta AC→PH‑ryhmässä). AC→PH‑hoito pidensi kokonaiselinaikaa tilastollisesti merkitsevästi verrattuna AC→P‑hoitoon (ositettu riskisuhde = 0,64; 95 %:n luottamusväli 0,55–0,74; log‑rank‑testin p‑arvo < 0,0001). Elossaolo-osuudeksi 8 vuoden kohdalla arvioitiin AC→PH‑ryhmässä 86,9 % ja AC→P‑ryhmässä 79,4 % (absoluuttinen hyöty 7,4 % [95 %:n luottamusväli 4,9–10,0]).

Yhteenveto tutkimusten NSABP B‑31 ja NCCTG N9831 yhteisanalyysin kokonaiselinaikaa koskevista lopputuloksista on esitetty taulukossa 8.

Taulukko 8 Tutkimusten NSABP B‑31 ja NCCTG N9831 yhteisanalyysin kokonaiselinaikaa koskeva loppuanalyysi

Tutkimusten NSABP B‑31 ja NCCTG N9831 yhteisanalyysin kokonaiselinaikaa koskevan loppuanalyysin yhteydessä tehtiin myös tautivapaan elinajan analyysi. Tautivapaan elinajan analyysin päivitetyissä tuloksissa (ositettu riskisuhde = 0,61; 95 %:n luottamusväli [0,54–0,69]) todettiin samankaltainen hyöty tautivapaassa elinajassa kuin lopullisessa, ensisijaisessa tautivapaan elinajan analyysissa, huolimatta siitä, että 24,8 % AC→P‑ryhmän potilaista siirtyi trastutsumabihoitoon. AC→PH‑ryhmän tautivapaaksi elossaolo-osuudeksi 8 vuoden kohdalla arvioitiin 77,2 % (95 %:n luottamusväli: 75,4–79,1), jolloin absoluuttinen hyöty AC→P‑ryhmään verrattuna oli 11,8 %.

BCIRG006‑tutkimuksessa trastutsumabia annettiin joko yhdessä dosetakselin kanssa AC‑solunsalpaajahoidon jälkeen (AC→DH) tai yhdessä dosetakselin ja karboplatiinin kanssa (DCarbH).

Dosetakselia annettiin seuraavasti:

• dosetakselia 100 mg/m² laskimoon 1 tunnin kestoisena infuusiona 3 viikon välein 4 syklin ajan (ensimmäisen syklin päivänä 2 ja seuraavien syklien päivänä 1)

tai

• dosetakselia 75 mg/m² laskimoon 1 tunnin kestoisena infuusiona 3 viikon välein 6 syklin ajan (ensimmäisen syklin päivänä 2 ja seuraavien syklien päivänä 1)

minkä jälkeen:

• karboplatiinia AUC‑tavoitearvon mukaisesti 6 mg/ml/min 30–60 minuutin infuusiona laskimoon 3 viikon välein 6 syklin ajan.

Trastutsumabia annettiin kerran viikossa solunsalpaajahoidon yhteydessä ja sen jälkeen 3 viikon välein 52 viikon ajan.

Yhteenveto tutkimuksen BCIRG006 tehoa koskevista tuloksista on esitetty taulukoissa 9 ja 10. Mediaaniseuranta-aika oli 2,9 vuotta AC→D‑ryhmässä ja 3,0 vuotta AC→DH‑ryhmässä ja DcarbH‑ryhmässä

Taulukko 9 Vertaileva yhteenveto BCIRG006‑tutkimuksen tehoa koskevista analyyseista: AC→D‑ryhmä vs. AC→DH‑ryhmä

Taulukko 10 Vertaileva yhteenveto BCIRG006‑tutkimuksen tehoa koskevista analyyseista: AC→D‑ryhmä vs. DcarbH‑ryhmä

Tutkimuksen BCIRG 006 ensisijaista päätetapahtumaa, tautivapaata elinaikaa, koskeva riskisuhde tarkoittaa 5,8 prosenttiyksikön (86,7 % vs. 80,9 %) absoluuttista hyötyä AC→DH‑ryhmän (trastutsumabi) hyväksi ja 4,6 prosenttiyksikön (85,5 % vs. 80,9 %) absoluuttista hyötyä DcarbH‑ryhmän (trastutsumabi) hyväksi verrattuna AC→D‑ryhmään kolmen vuoden tautivapaassa elinaikaennusteessa.

BCIRG 006 ‑tutkimuksessa toimintakyky Karnofskyn asteikolla oli ≤ 90 (joko 80 tai 90) 213 potilaalla 1 075:stä DcarbH‑ryhmässä (TCH), 221 potilaalla 1074:stä AC→DH‑ryhmässä (AC→TH) ja 217 potilaalla 1 073:sta AC→D‑ryhmässä (AC→T). Tautivapaan elinajan hyötyä ei havaittu tässä alaryhmässä (riskisuhde = 1,16, 95 %:n luottamusväli 0,73–1,83 DcarbH‑ryhmälle (TCH) vs. AC→D‑ryhmä (AC→T); riskisuhde = 0,97, 95 %:n luottamusväli 0,60–1,55 AC→DH‑ryhmälle (AC→TH) vs. AC→D‑ryhmä.

Lisäksi tehtiin eksploratiivinen post hoc ‑analyysi kliinisten tutkimusten NSABP B‑31 / NCCTG N9831* ja BCIRG006 yhteisanalyysista, jossa yhdistettiin tautivapaa elinaika ja oireiset sydäntapahtumat. Yhteenveto tuloksista on esitetty taulukossa 11:

Taulukko 11 Tautivapaan elinajan ja oireiset sydäntapahtumat yhdistävä eksploratiivinen post hoc ‑analyysi kliinisten tutkimusten NSABP B‑31 / NCCTG N9831* ja BCIRG006 yhteisanalyysista

Varhaisen vaiheen rintasyöpä (neoadjuvantti‑adjuvanttihoito)

Toistaiseksi ei ole saatavilla tuloksia, joissa trastutsumabin tehoa adjuvantin solunsalpaajahoidon kanssa annettuna verrattaisiin tehoon neoadjuvantti‑adjuvanttihoidon kanssa annettuna.

Satunnaistetun monikeskustutkimuksen MO16432 neoadjuvantti‑adjuvanttihoitoasetelmassa tutkittiin trastutsumabin ja neoadjuvantin solunsalpaajahoidon (joka sisälsi sekä antrasykliinin että taksaanin) yhdistelmän ja sitä seuraavan adjuvantin trastutsumabihoidon kliinistä tehoa yhteensä 1 vuoden hoidon ajan. Tutkimukseen otettiin potilaita, joilla oli vastadiagnosoitu paikallisesti pitkälle edennyt (asteen III) tai tulehduksellinen varhaisen vaiheen rintasyöpä. Potilaat, joilla oli HER2‑positiivisia kasvaimia, satunnaistettiin saamaan joko neoadjuvanttia solunsalpaajahoitoa yhdessä neoadjuvantin‑adjuvantin trastutsumabin kanssa tai pelkästään neoadjuvanttia solunsalpaajahoitoa.

Tutkimuksessa MO16432 trastutsumabia (8 mg/kg:n latausannos, minkä jälkeen 6 mg/kg:n ylläpitoannos 3 viikon välein) annettiin samanaikaisesti neoadjuvantin solunsalpaajahoidon kanssa 10 syklin ajan

seuraavasti:

• doksorubisiinia 60 mg/m² ja paklitakselia 150 mg/m² 3 viikon välein 3 syklin ajan, minkä jälkeen
• paklitakselia 175 mg/m² 3 viikon välein 4 syklin ajan,

mitä seurasi

• CMF‑hoitoa päivänä 1 ja 8 neljän viikon välein 3 syklin ajan

mitä seurasi leikkauksen jälkeen

• adjuvantin trastutsumabihoidon lisäsyklejä (kunnes 1 vuoden hoitoaika saavutettiin)

Yhteenveto tutkimuksen MO16432 tehoa koskevista tuloksista on esitetty taulukossa 12. Mediaaniseuranta-aika trastutsumabiryhmässä oli 3,8 vuotta.

Taulukko 12 Tutkimuksen MO16432 tehoa koskevat tulokset

Riskisuhde tarkoittaa 13 prosenttiyksikön (65 % vs. 52 %) absoluuttista hyötyä trastutsumabiryhmän hyväksi kolmen vuoden tapahtumavapaassa elinaikaennusteessa.

Metastasoitunut mahasyöpä

Trastutsumabia on arvioitu yhdessä satunnaistetussa, avoimessa vaiheen III tutkimuksessa (ToGA, BO18255), jossa trastutsumabin ja solunsalpaajahoidon yhdistelmää verrattiin pelkkään solunsalpaajahoitoon.

Solunsalpaajahoitoa annettiin seuraavasti:

• kapesitabiinia 1 000 mg/m² suun kautta kaksi kertaa päivässä 14 päivän ajan 3 viikon välein 6 syklin ajan (kunkin syklin päivän 1 illasta päivän 15 aamuun)

tai

• 5‑fluorourasiilia 800 mg/m²/vrk laskimoon jatkuvana infuusiona 5 päivän ajan 3 viikon välein 6 syklin ajan (kunkin syklin päivinä 1–5)

Kumpikin annettiin sisplatiinin kanssa seuraavasti:

• sisplatiinia 80 mg/m² 3 viikon välein 6 syklin ajan kunkin syklin päivänä 1.

Yhteenveto tutkimuksen BO18225 tehoa koskevista tuloksista on esitetty taulukossa 13:

Taulukko 13 Tutkimuksen BO18225 tehoa koskevat tulokset

Tutkimukseen valittiin potilaita, joilla oli aiemmin hoitamaton, leikkauskelvoton, HER2‑positiivinen, paikallisesti pitkälle edennyt tai uusiutunut ja/tai metastasoitunut mahalaukun tai ruokatorvi-mahalaukkurajan adenokarsinooma ja jotka eivät soveltuneet parantavaan hoitoon. Ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaiselinaika, joka määriteltiin satunnaistamisen ja mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman väliseksi ajaksi. Analyysiin mennessä oli kuollut yhteensä 349 satunnaistettua potilasta, joista 182 potilasta (62,8 %) oli kontrolliryhmässä ja 167 potilasta (56,8 %) hoitoryhmässä. Suurin osa kuolemista johtui syöpään liittyvistä tapahtumista.

Post hoc ‑alaryhmäanalyysit osoittavat, että hoidon myönteiset vaikutukset rajoittuvat HER2‑proteiinia voimakkaasti yli-ilmentäviin kasvaimiin (IHC‑luokitus 2+ ja positiivinen FISH‑tulos tai IHC‑luokitus 3+). Kokonaiselinajan mediaani voimakkaasti yli-ilmentävässä HER2‑ryhmässä oli 16 kuukautta fluoropyrimidiini/sisplatiiniryhmässä ja 11,8 kuukautta fluoropyrimidiini/sisplatiini + trastutsumabiryhmässä (riskisuhde 0,65 [95 %:n luottamusväli 0,51–0,83]) ja tautivapaan elinajan mediaani 7,6 kuukautta fluoropyrimidiini/sisplatiiniryhmässä ja 5,5 kuukautta fluoropyrimidiini/sisplatiini + trastutsumabiryhmässä (riskisuhde 0,64 [95 %:n luottamusväli 0,51–0,79]). Kokonaiselinajan riskisuhde oli 0,75 (95 %:n luottamusväli 0,51–1,11) IHC2+ ja FISH+ ‑ryhmässä ja 0,58 (95 %:n luottamusväli 0,41–0,81) IHC3+ ja FISH+ ‑ryhmässä.

ToGA‑tutkimuksen (BO18255) eksploratiivisessa alaryhmäanalyysissa trastutsumabin lisäämisestä ei ollut ilmeistä hyötyä kokonaiselinajan suhteen potilailla, joilla oli lähtötilanteessa ECOG PS ‑toimintakykyluokitus 2 (riskisuhde 0,96 [95 %:n luottamusväli 0,51–1,79]), ei‑mitattavissa oleva tauti (riskisuhde 1,78 [95 %:n luottamusväli 0,87–3,66)] ja paikallisesti levinnyt tauti (riskisuhde 1,20 [95 %:n luottamusväli 0,29–4,97]).

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset trastutsumabin käytöstä käyttöaiheissa rintasyöpä ja mahasyöpä kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. Kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Trastutsumabin farmakokinetiikkaa arvioitiin populaatiofarmakokineettisellä mallilla, joka käsitti yhdistetyt tiedot 18:sta vaiheen I, II ja III tutkimuksesta, joissa trastutsumabia annettiin infuusiona laskimoon yhteensä 1 582:lle HER2‑positiivista metastasoitunutta rintasyöpää, varhaisen vaiheen rintasyöpää, pitkälle edennyttä mahasyöpää tai muunlaista syöpää sairastavalle potilaalle tai terveelle vapaaehtoiselle. Trastutsumabin pitoisuus-aikaprofiilia kuvasi kaksitilamalli, jossa eliminaatio tapahtui keskustilasta rinnakkain lineaarisesti ja epälineaarisesti. Epälineaarisen eliminaation vuoksi kokonaispuhdistuma lisääntyi, kun pitoisuus pieneni. Trastutsumabin puoliintumisajalle ei siten voida päätellä vakioarvoa. Pitoisuuden pienentyessä annosten välisenä aikana myös t_1/2 lyhenee (ks. Taulukko 16). Metastasoitunutta rintasyöpää ja varhaisen vaiheen rintasyöpää sairastavien potilaiden farmakokineettiset parametrit (esim. puhdistuma ja keskustilan tilavuus) ja potilasjoukon perusteella ennustetut vakaan tilan altistukset (C_min, C_max and AUC) olivat samankaltaiset. Lineaarinen puhdistuma oli metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla potilailla 0,136 l/vrk, varhaisen vaiheen rintasyöpää sairastavilla potilailla 0,112 l/vrk ja pitkälle edennyttä mahasyöpää sairastavilla potilailla 0,176 l/vrk. Metastasoitunutta rintasyöpää, varhaisen vaiheen rintasyöpää ja pitkälle edennyttä mahasyöpää sairastavien potilaiden epälineaarisen eliminaation parametrien arvot olivat: eliminaation maksiminopeus (V_max) 8,81 mg/vrk ja Michaelis‑Mentenin vakio (K_m) 8,92 µg/ml. Keskustilan tilavuus oli metastasoitunutta rintasyöpää ja varhaisen vaiheen rintasyöpää sairastavilla potilailla 2,62 l ja pitkälle edennyttä mahasyöpää sairastavilla potilailla 3,63 l. Trastutsumabialtistukseen vaikuttaviksi tilastollisesti merkitseviksi kovariaateiksi tunnistettiin lopullisessa farmakokineettisessä mallissa primaarikasvaintyypin lisäksi paino sekä seerumin aspartaattiaminotransferaasi- ja albumiinipitoisuus. Näiden kovariaattien vaikutuksen suuruus trastutsumabialtistukseen viittaa kuitenkin siihen, ettei näillä kovariaateilla todennäköisesti ole kliinisesti merkittävää vaikutusta trastutsumabipitoisuuksiin.

Metastasoitunutta rintasyöpää, varhaisen vaiheen rintasyöpää ja pitkälle edennyttä mahasyöpää sairastavien potilaiden potilasjoukon perusteella ennustetut farmakokineettisen altistuksen arvot (mediaani ja 5.–95. persentiili) ja farmakokineettisten parametrien arvot kliinisesti olennaisten pitoisuuksien yhteydessä (C_max and C_min, kun potilaat saivat hoitoa hyväksytyllä annostuksella kerran viikossa tai kolmen viikon välein, on esitetty taulukossa 14 (hoitosykli 1), taulukossa 15 (vakaa tila) ja taulukossa 16 (farmakokineettiset parametrit).

Taulukko 14 Trastutsumabia laskimonsisäisenä infuusiona saaneiden metastasoitunutta rintasyöpää, varhaisen vaiheen rintasyöpää ja pitkälle edennyttä mahasyöpää sairastavien potilaiden potilasjoukon perusteella ennustetut hoitosyklin 1 farmakokineettiset altistusarvot (mediaani ja 5.–95. persentiili)

Taulukko 15 Trastutsumabia infuusiona laskimoon saaneiden metastasoitunutta rintasyöpää, varhaisen vaiheen rintasyöpää ja pitkälle edennyttä mahasyöpää sairastavien potilaiden potilasjoukon perusteella ennustetut vakaan tilan farmakokineettiset altistusarvot (mediaani ja 5.– 95. persentiili)

Taulukko 16 Trastutsumabia laskimonsisäisenä infuusiona saaneiden metastasoitunutta rintasyöpää, varhaisen vaiheen rintasyöpää ja pitkälle edennyttä mahasyöpää sairastavien potilaiden potilasjoukon perusteella ennustetut farmakokineettisten parametrien arvot

Trastutsumabin poistumisnopeus elimistöstä
Trastutsumabin elimistöstä poistumisen nopeutta arvioitiin populaatiofarmakokineettisen mallin avulla laskimoon kerran viikossa tai kolmen viikon välein tapahtuneen annon jälkeen. Näiden simulaatioiden tulokset osoittavat, että vähintään 95 % potilaista saavuttaa 7 kuukauteen mennessä pitoisuuden < 1 µg/ml (noin 3 % potilasjoukon perusteella ennustetusta C_min,ss‑arvosta, tai noin 97 %:n elimistöstä poistuminen).

Verenkierrossa kiertävät irronneet HER2‑reseptorin solunulkoiset osat
Potilaiden erään osajoukon tietojen kovariaattien eksploratiiviset analyysit viittasivat siihen, että jos potilaalla oli suurempi irronneiden HER2‑reseptorin solunulkoisten osien pitoisuus, epälineaarinen puhdistuma oli nopeampi (pienempi K_m) (p < 0,001). Irronneet solunulkoiset osat ja ASAT‑arvot korreloivat keskenään, joten ASAT‑arvot saattavat osittain selittää irronneiden solunulkoisten osien vaikutuksen puhdistumaan.

Verenkierrossa kiertävien HER2‑reseptorin solunulkoisten osien lähtötilanteessa mitatut pitoisuudet metastasoitunutta mahasyöpää sairastavilla potilailla olivat verrannollisia metastasoitunutta rintasyöpää ja varhaisen vaiheen rintasyöpää sairastavilta potilailta mitattujen pitoisuuksien kanssa, eikä vaikutusta trastutsumabin puhdistumaan ollut nähtävissä.

Enimmillään kuusi kuukautta kestäneissä toksisuustutkimuksissa ei havaittu akuuttia eikä toistuvista annoksista johtuvaa toksisuutta. Myöskään lisääntymiseen liittyvää toksisuutta ei todettu tutkimuksissa, joissa selvitettiin teratogeenisuutta, vaikutuksia naaraiden hedelmällisyyteen ja toksisuutta / istukan läpäisyä tiineyden loppuvaiheessa. Trastutsumabi ei ole genotoksinen. Toksisuutta ei myöskään havaittu trehaloosia (tärkeä apuaine valmisteessa) koskeneessa tutkimuksessa.

Trastutsumabin karsinogeenisen potentiaalin tai urosten hedelmällisyyteen kohdistuvien vaikutusten selvittämiseksi ei ole tehty pitkäkestoisia eläinkokeita.

L‑histidiinihydrokloridimonohydraatti
L‑histidiini
α,α‑trehaloosidihydraatti
polysorbaatti 20

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa tai laimentaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Ei saa laimentaa glukoosia sisältävillä liuoksilla, sillä ne aiheuttavat proteiinin aggregoitumisen.

Avaamattomat injektiopullot
4 vuotta.

Liuottamisen ja laimentamisen jälkeen
Injektionesteisiin käytettävään steriiliin veteen aseptisesti liuotetun Ontruzant-konsentraatin on osoitettu säilyvän fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiilina 7 vuorokautta 2 °C – 8 °C:ssa.

9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuosta sisältäviin polyvinyylikloridi-, polyeteeni- tai polypropeenipusseihin aseptisesti laimennetun Ontruzant-infuusioliuoksen on osoitettu säilyvän fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiilina 30 vuorokautta 2 °C – 8 °C:ssa, ja 24 tuntia enintään 30 °C:ssa.

Mikrobiologiselta kannalta katsottuna välikonsentraatti ja valmis Ontruzant-infuusioliuos tulee käyttää heti. Mikäli liuotettua ja/tai laimennettua Ontruzantia ei käytetä heti, säilytysajat ja ˗olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä saa tavallisesti ylittää 24 tuntia 2 °C – 8 °C:ssa, paitsi jos valmiste on liuotettu ja laimennettu kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytä jääkaapissa (2°C – 8°C).

Välikonsentraatti ei saa jäätyä.

Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika ja Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ONTRUZANT kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
150 mg (L:ei) 1 kpl (846,66 €)
420 mg (L:ei) 1 kpl (2262,46 €)

PF-selosteen tieto

Ontruzant 150 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

150 mg trastutsumabia sisältävä 15 ml:n kirkas, tyypin I lasista valmistettu injektiopullo, jossa on fluororesiinikalvolla laminoitu butyylikumitulppa.

Yksi kotelo sisältää yhden injektiopullon.

Ontruzant 420 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

420 mg trastutsumabia sisältävä 40 ml:n kirkas, tyypin I lasista valmistettu injektiopullo, jossa on fluororesiinikalvolla laminoitu butyylikumitulppa.

Yksi kotelo sisältää yhden injektiopullon.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai vaaleankeltainen kylmäkuivattu jauhe.

Ontruzant on steriilissä, pyrogeenittomassa, kertakäyttöisessä injektiopullossa, joka ei sisällä säilytysainetta.

Liuottamisessa ja laimentamisessa on käytettävä aseptista tekniikkaa. Valmistettavien liuosten steriiliys on varmistettava huolellisesti. Tämä lääkevalmiste ei sisällä antimikrobista säilytysainetta eikä bakteriostaattisia aineita, joten sitä on käsiteltävä aseptisesti.

Aseptinen käyttökuntoon saattaminen, käsittely ja säilytys
Infuusion käyttökuntoon saattamisessa on noudatettava aseptista toimintatapaa.

• Käyttökuntoon saattaminen on tehtävä aseptisissa olosuhteissa. Koulutettu henkilökunta saattaa infuusion käyttökuntoon hyvien toimintatapojen mukaisesti, etenkin parenteraalisesti annettavien valmisteiden aseptista käsittelyä koskevien ohjeiden mukaisesti.
• Käyttökuntoon saattaminen on tehtävä laminaarivirtauskaapissa tai biologisessa suojakaapissa laskimoon annettavien lääkeaineiden turvallista käsittelyä koskevien tavanomaisten varotoimien mukaisesti.
• Käyttökuntoon saatettua laskimoon annettavaa infuusioliuosta säilytetään asianmukaisesti, jotta varmistetaan aseptisten olosuhteiden säilyminen.

Ontruzant-valmistetta on käsiteltävä varoen käyttökuntoon saattamisen aikana. Liiallisen vaahtoamisen aiheuttaminen tai käyttökuntoon saatetun liuoksen ravistelu voi vaikeuttaa riittävän Ontruzant-määrän vetämistä injektiopullosta.

Käyttökuntoon saatettua liuosta ei saa pakastaa.

Ontruzant 150 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Jokainen 150 mg:n Ontruzant-injektiopullo saatetaan käyttökuntoon 7,2 ml:lla steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä (ei sisälly pakkaukseen). Kuiva-aineen liuottamiseen ei pidä käyttää muita liuottimia.

Näin saadaan 7,4 ml kerta-annokseen soveltuvaa välikonsentraattia, joka sisältää trastutsumabia noin 21 mg/ml ja jonka pH on noin 6,0. Neljän prosentin tilavuusylimäärä varmistaa sen, että ilmoitettu 150 mg:n annos saadaan vedettyä jokaisesta injektiopullosta.

Ontruzant 420 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Jokainen 420 mg:n Ontruzant-injektiopullo saatetaan käyttökuntoon 20 ml:lla steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä (ei sisälly pakkaukseen). Kuiva-aineen liuottamiseen ei pidä käyttää muita liuottimia.

Näin saadaan 21 ml kerta-annokseen soveltuvaa välikonsentraattia, joka sisältää trastutsumabia noin 21 mg/ml ja jonka pH on noin 6,0. Viiden prosentin tilavuusylimäärä varmistaa sen, että ilmoitettu 420 mg:n annos saadaan vedettyä jokaisesta injektiopullosta.

Ohjeet aseptiseen liuottamiseen

• Käytä steriiliä ruiskua ja ruiskuta hitaasti oikea määrä (ks. taulukko yllä) steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä kylmäkuivattua Ontruzant-jauhetta sisältävään injektiopulloon. Suuntaa vesisuihku kylmäkuivattuun jauhekakkuun.
• Pyöritä injektiopulloa varovasti liukenemisen edistämiseksi. ÄLÄ RAVISTA!

Valmisteen lievä vaahtoaminen liuottamisen yhteydessä ei ole harvinaista. Anna injektiopullon seistä rauhassa noin 5 minuuttia. Käyttökuntoon saatettu Ontruzant-valmiste on väritön tai vaaleankeltainen, läpinäkyvä liuos, jossa ei saa olla näkyviä hiukkasia.

Ohjeet välikonsentraatin aseptiseen laimentamiseen
Tarvittava välikonsentraatin tilavuus lasketaan seuraavasti:
kun latausannoksena on 4 mg/kg trastutsumabia ja sen jälkeisenä ylläpitoannoksena 2 mg/kg trastutsumabia kerran viikossa:

kun latausannoksena on 8 mg/kg trastutsumabia ja sen jälkeisenä ylläpitoannoksena 6 mg/kg trastutsumabia kolmen viikon välein:

Tarvittava määrä konsentraattia vedetään injektiopullosta käyttäen steriiliä neulaa ja ruiskua ja lisätään infuusiopussiin, jossa on 250 ml 0,9‑prosenttista natriumkloridiliuosta. Älä käytä glukoosia sisältävien liuosten kanssa (ks. kohta Yhteensopimattomuudet). Liuosta sekoitetaan kääntelemällä pussia varovasti, jotta vältytään liuoksen vaahtoamiselta.

Parenteraaliset lääkevalmisteet tulee ennen antamista tarkastaa silmämääräisesti hiukkasten ja poikkeavan värin varalta.

Yhteensopimattomuutta Ontruzant-valmisteen ja polyvinyylikloridi-, polyeteeni- tai polypropeenipussien välillä ei ole todettu.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ONTRUZANT kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
150 mg 1 kpl
420 mg 1 kpl

• Ei korvausta.

L01FD01

20.09.2022