TYVERB tabletti, kalvopäällysteinen 250 mg

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää lapatinibiditosylaattimonohydraattia määrän, joka vastaa 250 mg:aa lapatinibia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

Tyverb on tarkoitettu rintasyövän hoitoon aikuisille potilaille, joilla on HER2 (ErbB2):ta yli-ilmentävä kasvain:

• kapesitabiiniin yhdistettynä edenneen tai metastasoineen rintasyövän hoitoon. Taudin tulee olla etenevässä vaiheessa aiemman antrasykliinia, taksaania ja trastutsumabia sisältävän hoidon jälkeen. Trastutsumabihoito tulee olla annettu metastaattisen taudin hoidoksi.(ks. kohta Farmakodynamiikka).
• trastutsumabiin yhdistettynä potilailla, joilla on hormonireseptorinegatiivinen metastasoitunut tauti, joka on edennyt aikaisemmassa/aikaisemmissa solunsalpaajaan yhdistetyissä trastutsumabihoidossa/hoidoissa (Ks. Kohta Farmakodynamiikka).
• aromataasi-inhibiittoriin yhdistettynä postmenopausaalisilla naisilla, joilla on hormonireseptoripositiivinen metastasoitunut tauti ja joille ei suunnitella solunsalpaajahoitoa. Rekisteröintitutkimuksen potilaita ei ollut aiemmin hoidettu trastutsumabilla tai aromataasi-inhibiittorilla (ks. Kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka). Tämän yhdistelmähoidon tehoa ei ole verrattu trastutsumabin ja aromataasi-inhibiittorin yhdistelmähoitoon tässä potilasryhmässä.

Ainoastaan syöpälääkkeiden antoon perehtyneen lääkärin tulee aloittaa hoito.

Ainoastaan syöpälääkkeiden antoon perehtyneen lääkärin tulisi aloittaa Tyverb-hoito.

HER2 (ErbB2):ta yli-ilmentävät kasvaimet määritetään immunohistokemiallisen värjäystuloksen (IHC3+ tai IHC2+) ja geenimonistuksen tai pelkän geenimonistuksen perusteella. HER2-status tulisi määrittää käyttäen tarkkaa ja validoitua menetelmää.

Annostus

Tyverb/kapesitabiini yhdistelmähoito

Suositeltava Tyverb-annos on 1250 mg (viisi tablettia) kerran vuorokaudessa jatkuvana hoitona.

Kapesitabiinin suositeltu annos on 2000 mg/m²/vrk, ja se otetaan kahtena annoksena 12 tunnin välein 21-päiväisen hoitojakson 1.–14. päivänä (ks. kohta Farmakodynamiikka). Kapesitabiini tulisi ottaa aterian yhteydessä tai 30 minuutin kuluessa ateriasta. Kapesitabiinia koskevat tiedot tulee tarkistaa kapesitabiinin täydellisestä valmisteyhteenvedosta.

Tyverb/trastutsumabi yhdistelmähoito

Suositeltava Tyverb-annos on 1000 mg (neljä tablettia) kerran vuorokaudessa jatkuvana hoitona.

Suositeltu trastutsumabin aloitusannos on 4 mg/kg annettuna laskimoon. Tätä seuraa kerran viikossa annettava 2 mg/kg annos laskimoon (ks. kohta Farmakodynamiikka). Trastutsumabia koskevat tiedot tulee tarkistaa trastutsumabin täydellisestä valmisteyhteenvedosta.

Tyverb/aromataasi-inhibiittori yhdistelmähoito

Suositeltava Tyverb-annos on 1500 mg (kuusi tablettia) kerran vuorokaudessa jatkuvana hoitona.

Samanaikaisesti annettavan aromataasi-inhibiittorin täydellisestä valmisteyhteenvedosta on tarkistettava lääkevalmisteen annostus.

Annoksen lykkääminen ja annoksen pienentäminen

Sydäntapahtumat

Tyverb-hoito on lopetettava, jos potilaalla on vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) pienenemiseen liittyviä oireita, joiden vaikeusaste on vähintään 3 NCI CTCAE-luokituksen (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) mukaan, tai jos LVEF laskee laitoskohtaisen normaalialueen alapuolelle (ks. Kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Tyverbin käyttö voidaan aloittaa uudelleen pienempää annosta käyttäen (750 mg/vrk trastutsumabiin yhdistettynä, 1000 mg/vrk kapesitabiiniin yhdistettynä tai 1250 mg/vrk aromataasi-inhibiittoriin yhdistettynä) vähintään kahden viikon tauon jälkeen, jos LVEF palautuu normaaliksi eikä potilaalla esiinny oireita.

Interstitiaalinen keuhkosairaus/pneumoniitti

Tyverb-hoito on lopetettava, jos potilaalla esiintyy keuhko-oireita, joiden NCI CTCAE ‑luokituksen mukainen vaikeusaste on vähintään 3 (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ripuli

Tyverb-hoito on keskeytettävä potilailla, joille ilmaantuu NCI CTCAE luokan 3 ripuli. Hoito on myös keskeytettävä, jos ripuli on luokaa 1 tai 2 ja siihen liittyy komplikaatioita (kohtalaiset tai vaikeat vatsan kouristukset, pahoinvointi tai oksentelu, joka vastaa NCI CTCAE luokkaa 2 tai on sitäkin voimakkaampi, huonontunut toimintakyky, kuume, sepsis, neutropenia, selvä verenvuoto tai dehydraatio) (ks. Kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Tyverb-hoito voidaan aloittaa uudestaan matalammalla annoksella (vähennys 1000 mg/päiväannoksesta 750 mg/päiväannokseen tai vähennys 1250 mg/päiväannoksesta 1000 mg/päiväannokseen tai vähennys 1500 mg/päiväannoksesta 1250 mg/päiväannokseen), kun ripuli on helpottanut luokkaan 1 tai on sitäkin lievempi. Tyverb-hoito tulee lopettaa pysyvästi, jos ripuli on NCI CTCAE luokkaa 4.

Muut toksisuudet

Tyverb-hoito voi olla tarpeen lopettaa tai keskeyttää, jos potilaalla on toksisuusoireita, joiden vaikeusaste on vähintään 2 NCI CTCAE-luokituksen (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events ‑luokituksen) mukaan. Kun oireiden vaikeusaste laskee tasolle 1 tai sen alle, hoito voidaan aloittaa uudelleen joko annoksella 1000 mg/vrk trastutsumabiin yhdistettynä, 1250 mg/vrk kapesitabiiniin yhdistettynä tai annoksella 1500 mg/vrk aromataasi-inhibiittoriin yhdistettynä. Jos toksisuusoireita ilmenee uudelleen, Tyverb-hoito on aloitettava uudelleen pienemmällä annoksella (750 mg/vrk trastutsumabiin yhdistettynä, 1000 mg/vrk kapesitabiiniin yhdistettynä tai 1250 mg/vrk aromataasi-inhibiittoriin yhdistettynä).

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse säätää, jos potilaalla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, koska Tyverbin käytöstä ei ole kokemusta tässä potilasryhmässä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Tyverb-hoito tulee lopettaa pysyvästi potilailla, joille ilmaantuu vakavia maksaan toimintaan liittyviä muutoksia. (ks. Kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tyverbin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta, koska lääkeainealtistus on tällöin tavanomaista suurempi. Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta ei ole riittävästi tietoa, jotta voitaisiin antaa suosituksia annoksen säätämisestä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Iäkkäät

Tietoja Tyverbin/kapesitabiinin ja Tyverbin/trastutsumabin käytöstä 65 vuotta täyttäneiden potilaiden hoidossa on vähän.

Tyverbin ja letrotsolin yhdistelmähoitoa arvioivassa faasi III kliinisessä tutkimuksessa hormonireseptoripositiivisista rintasyöpäpotilaista 44% oli 65 vuotta täyttäneitä. (”Intent to treat population” oli tutkimuksessa N=642). Yhdistelmähoidon tehossa ja turvallisuudessa ei yleisesti ottaen ollut eroja 65 vuotta täyttäneiden ja nuorempien potilaiden välillä.

Pediatriset potilaat

Tyverbin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Tyverb otetaan suun kautta.

Vuorokausiannosta ei saa jakaa osiin. Tyverb tulee ottaa vähintään tunti ennen ruokailua tai vähintään tunti ruokailun jälkeen. Potilaskohtaista annosvaihtelua voidaan vähentää ottamalla Tyverb aina samaan aikaan ruokailun suhteen, esim. ottamalla tabletit aina tunti ennen ateriaa (ks. imeytymistä koskevat tiedot, kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Unohtuneita annoksia ei pidä ottaa myöhemmin, vaan annostusta on jatkettava seuraavalla suunnitellulla päiväannoksella (ks. kohta Yliannostus).

Samanaikaisesti annettavan lääkevalmisteen täydellisestä valmisteyhteenvedosta tulee tarkistaa lääkevalmisteen viimeisin annostusta koskeva tieto, mukaan lukien annoksen pienentäminen, sekä vasta-aiheet ja turvallisuustieto.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Tyverbin ja samanaikaisen solusalpaajahoidon teho on osoittautunut huonommaksi kuin trastutsumabin ja samanaikaisen solusalpaajahoidon teho.

Sydäntoksisuus

Lapatinibi on yhdistetty vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) pienenemiseen (ks. kohta Haittavaikutukset). Lapatinibia ei ole tutkittu oireista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Tyverbin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on jokin sairaus, joka voi heikentää vasemman kammion toimintaa (mukaan lukien mahdollisesti kardiotoksisten lääkeaineiden samanaikainen anto). Sydämen toiminta, mukaan lukien LVEF:n määritys on tehtävä aina ennen Tyverb-hoidon aloittamista, jotta voidaan varmistaa, että LVEF:n lähtöarvo on laitoskohtaisella normaalialueella. LVEF:n seurantaa on jatkettava Tyverb-hoidon aikana, jotta voidaan varmistaa, ettei LVEF laske hyväksytyn tason alapuolelle (ks. Kohta Annostus ja antotapa). Joissakin tapauksissa LVEF:n pieneneminen saattaa olla vaikea ja johtaa sydämen vajaatoimintaan. Kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu, mutta kuoleman syy-yhteys on epävarma. Lapatinibin kliinisen tutkimusohjelman aikana suoritetuissa tutkimuksissa raportoitiin sydäntapahtumia, mukaan lukien LVEF:n pienenemistä, noin 1%:lla potilaista. Oireista LVEF:n pienenemistä havaittiin noin 0,3%:lla lapatinibia saaneista potilaista. Keskeisessä tutkimuksessa sydäntapahtumien ilmaantuvuus, LVEF pieneneminen mukaan lukien, oli kuitenkin korkeampi (7%), kun lapatinib annettiin yhdessä trastutsumabin kanssa metastaattisen taudin hoidoksi, verrattuna pelkkään lapatinibihoitoon (2%). Tässä tutkimuksessa havaitut sydäntapahtumat olivat luonteeltaan ja voimakkuudeltaan verrattavissa aikaisemmin lapatinibilla nähtyihin tapahtumiin.

QT_c-välin osoitettiin pitenevän pitoisuuksista riippuvaisesti, kun asiaa tutkittiin sitä varten suunnitellussa lumekontrolloidussa vaihtovuoroisessa tutkimuksessa, jonka potilailla oli pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia.

Varovaisuutta on noudatettava annettaessa Tyverbia potilaille, joilla on QTc-ajan pidentymiseen vaikuttavia tekijöitä (mukaan lukien hypokalemia, hypomagnesemia ja synnynnäinen pitkä QT- oireyhtymä), QT-ajan pidentymistä aiheuttavien lääkeaineiden samanaikainen anto tai lapatinibialtistusta suurentavissa olosuhteissa, kuten voimakkaan CYP3A4:n estäjän samanaikainen käyttö. Hypokalemia tai hypomagnesemia tulee korjata ennen hoitoa. QT-aika on määritettävä EKG:llä ennen Tyverb-hoidon aloittamista ja 1–2 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. EKG-tutkimusta on harkittava myös silloin, kun se on kliinisesti aiheellista, esim. sellaisen samanaikaisen hoidon aloittamisen jälkeen, joka voi vaikuttaa QT-aikaan tai jolla voi olla yhteisvaikutuksia lapatinibin kanssa.

Interstitiaalinen keuhkosairaus ja pneumoniitti

Lapatinibi on yhdistetty raportoituihin keuhkotoksisuustapauksiin, joita ovat olleet muun muassa interstitiaalinen keuhkosairaus ja pneumoniitti (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on seurattava keuhkotoksisuuteen viittaavien oireiden varalta (hengenahdistus, yskä, kuume) ja hoito tulee keskeyttää potilailla, joille ilmaantuu oireita, jotka ovat NCI CTCAE-asteikolla tasolla 3 tai enemmän. Keuhkotoksisuus voi olla vaikea ja saattaa johtaa hengityksen vajaatoimintaan. Kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu, mutta kuoleman syy-yhteys on epävarma.

Maksatoksisuus

Maksatoksisuutta on esiintynyt Tyverbin käytön yhteydessä. Maksatoksisuus voi harvoin johtaa kuolemaan. Maksatoksisuutta saattaa esiintyä päivien, viikkojen tai useiden kuukausien kuluttua hoidon aloituksesta. Hoitoa aloittaessa potilaille on kerrottava maksatoksisuuden mahdollisuudesta. Maksan toimintakokeet (transaminaasit, bilirubiini ja alkalinen fosfataasi) tulee tarkistaa ennen hoidon aloittamista ja kuukausittain tämän jälkeen tai kliinisen tilanteen mukaan. Tvverbin annostelu tulee lopettaa pysyvästi, jos muutokset maksan toiminnassa ovat vakavia. Tyverbin liittyvän maksatoksisuuden riski on suurentunut HLA alleeleja, DQA1*02:01 ja DRB1*07:01, kantavilla potilailla. Tyverbin laajassa satunnaistetussa kliinisessä monoterapiatutkimuksessa (n=1194) vakavan maksavaurion kumulatiivinen frekvenssi (ALAT>5 kertaa normaalin ylärajan, NCI CTCAE aste 3) oli yhden vuoden hoidon jälkeen kaiken kaikkiaan 2,8%. DQA1*02:01 ja DRB1*07:01 alleelien kantajien kumulatiivinen frekvenssi oli 10,3% ja ei-kantajien 0,5%. HLA riskialleelien esiintyminen on yleistä (15−25%) kaukaasialaisilla, aasialaisilla, afrikkalaisilla ja latinalaisamerikkalaisilla, mutta matalampi (1%) japanilaisilla.

Varovaisuutta on noudatettava, jos Tyverbia määrätään potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta ja potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. Kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Ripuli

Tyverb-hoidon yhteydessä on esiintynyt ripulia, myös vaikeaa ripulia (ks. kohta Haittavaikutukset). Ripuli voi olla potentiaalisesti henkeä uhkaava, jos siihen liittyy dehydraatiota, munuaisten toimintahäiriöitä, neutropeniaa ja/tai elektrolyyttitasapainohäiriöitä. Kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu. Ripuli ilmaantuu yleensä Tyverb-hoidon alkuvaiheessa. Noin puolella ripulia saaneista potilaista, ripulia ilmaantui ensimmäisen kerran 6 päivän sisällä hoidon aloittamisesta. Ripuli kestää yleensä 4-5 päivää. Tyverbin aiheuttama ripuli on yleensä lievää luokkaa. Vaikeaa NCI CTCAE luokan 3 ripulia on esiintynyt <10%:lla ja luokan 4 ripulia <1%:lla potilaista. Hoitoa aloittaessa potilaan suolen toiminta ja muut mahdolliset oireet (esim. kuume, kouristuksiin liittyvä kipu, pahoinvointi, oksentelu, huimaus ja jano) tulee selvittää, jotta muutokset hoidon aikana ja mahdolliset suuren ripuliriskin potilaat voidaan tunnistaa. Potilaita on kehotettava raportoimaan viipymättä suolen toiminnan muutoksista. Potentiaalisesti vaikeassa ripulissa neutrofiiliarvojen ja kehon lämpötilan seurantaa on harkittava. Aktiivinen hoito ripulilääkkeillä on tärkeää ripulin ennaltaehkäisyssä. Vaikeat ripulitapaukset voivat vaatia suun kautta tai laskimoon annettavaa elektrolyytti- ja nestehoitoa, antibioottien kuten fluorokinolonien käyttöä (erityisesti jos ripuli kestää yli 24 tuntia, jos esiintyy kuumetta tai 3 tai 4 asteen neutropeniaa) ja Tyverb-hoidon keskeyttämistä tai lopettamista (ks. kohta Annostus ja antotapa – annoksen lykkääminen ja pienentäminen – ripuli).

Vaikeat ihoreaktiot

Vakavia ihoreaktioita on raportoitu Tyverbilla. Tyverb-hoito on lopetettava, jos epäillään erythema multiformea tai henkeä uhkaavia reaktioita, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymää tai toksista epidermaalista nekrolyysiä (toisin sanoen pahenevaa ihottumaa, johon usein liittyy rakkuloita tai limakalvomuutoksia).

Samanaikainen hoito CYP3A4-induktoreilla tai –estäjillä

Samanaikaista hoitoa CYP3A4-induktoreilla tulisi välttää, koska se voi johtaa lapatinibialtistuksen pienenemiseen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Samanaikaista hoitoa voimakkailla CYP3A4-estäjillä tulisi välttää, koska se voi johtaa lapatinibialtistuksen suurenemiseen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Greippimehun nauttimista on vältettävä Tyverb-hoidon aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Tyverbin samanaikaista antamista sellaisten suun kautta annosteltavien lääkkeiden kanssa, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna ja jotka ovat CYP3A4:n ja/tai CYP2C8:n substraatteja, on vältettävä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Lapatinibia ei tule antaa samanaikaisesti sellaisten aineiden kanssa, jotka nostavat mahanesteen pH:ta, sillä lapatinibin liukeneminen ja imeytyminen saattaavat vähentyä (ks. Kohta Yhteisvaikutukset).

Tyverb sisältää natriumia

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Muiden lääkkeiden vaikutukset lapatinibiin

Lapatinibi metaboloituu pääasiassa CYP3A:n vaikutuksesta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Kun voimakasta CYP3A4-estäjää, ketokonatsolia, annettiin terveille vapaaehtoisille 200 mg kahdesti vuorokaudessa seitsemän päivän ajan, systeeminen altistuminen lapatinibille (100 mg vuorokaudessa) suureni keskimäärin 3,6-kertaiseksi ja puoliintumisaika 1,7-kertaiseksi. Tyverbin samanaikaista antamista voimakkaiden CYP3A4-estäjien (esimerkiksi ritonaviiri, sakinaviiri, telitromysiini, ketokonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, posakonatsoli, nefatsodoni) kanssa on vältettävä. Varovaisuutta on noudatettava, kun Tyverbia annetaan samanaikaisesti kohtalaisten CYP3A4-estäjien kanssa, ja kliinisiä haittavaikutuksia on seurattava huolellisesti.

Terveillä vapaaehtoisilla, joille annettiin CYP3A4-induktoria karbamatsepiinia 100 mg kahdesti vuorokaudessa kolmen päivän ajan ja 200 mg kahdesti vuorokaudessa 17 päivän ajan, systeeminen altistuminen lapatinibille pieneni noin 72%. Tyverbin samanaikaista käyttöä tunnettujen CYP3A4-induktorien (esimerkiksi rifampisiini, rifabutiini, karbamatsepiini, fenytoiini tai Hypericum perforatum [mäkikuisma]) kanssa on vältettävä.

Lapatinibi on kuljetusproteiinien Pgp ja BCRP substraatti. Näiden proteiinien estäjät (ketokonatsoli, itrakonatsoli, kinidiini, verapamiili, siklosporiini ja erytromysiini) ja induktorit (rifampisiini ja mäkikuisma) saattavat muuttaa lapatinibialtistusta ja/tai labatinibin jakautumista (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Lapatinibin liukeneminen riippuu pH:sta. Lapatinibia ei tule antaa samanaikaisesti sellaisten aineiden kanssa, jotka nostavat mahanesteen pH:ta, sillä lapatinibin liukeneminen ja imeytyminen saattaavat vähentyä.

Esilääkitys protonipumpun estäjällä (esomepratsoli) vähensi lapatinibialtistusta keskimäärin 27%:lla (vaihteluväli: 6−49%). Tämä vaikutus vähenee iän myötä ikävälillä noin 40−60 vuotta.

Lapatinibin vaikutukset muihin lääkkeisiin

Lapatinibi toimii CYP3A4:n estäjänä in vitro kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina.

Tyverbin samanaikainen antaminen suun kautta annostellun midatsolaamin kanssa lisäsi midatsolaamin AUC:tä noin 45%. Kun midatsolaamia annettiin laskimonsisäisesti, AUC ei kasvanut kliinisesti merkitsevästi. Tyverbin samanaikaista käyttöä sellaisten suun kautta annosteltavien lääkkeiden kanssa, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna ja jotka ovat CYP3A4:n (esimerkiksi sisapridi, pimotsidi ja kinidiini) substraatteja, on vältettävä (ks. Kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Lapatinibi estää CYP2C8:aa in vitro kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina. Tyverbin antamista samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden terapeuttinen ikkuna on kapea ja jotka ovat CYP2C8:n substraatteja (esim. repaglinidi), on vältettävä (ks. Kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Lapatinibin ja laskimoon annetun paklitakselin samanaikainen anto nosti paklitakselin altistusta 23%:lla, mikä johtui lapatinibin CYP2C8- ja/tai Pgp- estovaikutuksesta. Tutkimuksissa joissa on käytetty tätä yhdistelmähoitoa, on havaittu ripulin ja neutropenian insidenssin ja vaikeusasteen nousua. Varovaisuutta on noudatettava, kun lapatinibia annetaan samanaikaisesti paklitakselin kanssa.

Lapatinibin ja laskimoon annetun dosetakselin samanaikainen anto ei johtanut kummankaan vaikuttavan aineen merkittäviin AUC- tai C_max - arvojen muutoksiin. Dosetakselin aiheuttaman neutropenian esiintyvyys kuitenkin lisääntyi.

Tyverbin antaminen samanaikaisesti irinotekaanin kanssa (osana FOLFIRI-hoitoa) kasvatti irinotekaanin aktiivisen SN-38 metaboliitin AUC:tä noin 40%. Yhteisvaikutuksen tarkkaa mekanismia ei tunneta, mutta oletetaan, että se johtuu siitä, että lapatinibi estää yhtä tai useampaa kuljettajaproteiinia. Jos Tyverbia annetaan samanaikaisesti irinotekaanin kanssa, haittavaikutuksia on seurattava tarkasti ja irinotekaaniannoksen pienentämistä on harkittava.

Lapatinibi estää kuljetusproteiinia Pgp:tä in vitro kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla. Lapatinibin ja oraalisen digoksiinin samanaikainen anto nosti digoksiinin AUC-arvoja noin 80%. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa lapatinibia samanaikaisesti sellaisten lääkeaineiden kanssa, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna ja jotka ovat Pgp:n substraatteja, ja tällöin on myös harkittava Pgp:nsubstraatin annoksen pienentämistä.

Lapatinibi estää kuljetusproteiineja BCRP ja OATP1B1 in vitro. Tämän vaikutuksen kliinistä merkitystä ei ole arvioitu. Mahdollisuutta, että lapatinibi vaikuttaa BCRP:n (esimerkiksi topotekaani) ja OATP1B1:n (esimerkiksi rosuvastatiini) substraattien farmakokinetiikkaan, ei voida sulkea pois (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Tyverbin samanaikainen antaminen kapesitabiinin, letrotsolin tai trastutsumabin kanssa ei vaikuttanut merkittävästi näiden lääkeaineiden (tai kapesitabiinin metaboliittien) eikä lapatinibin farmakokinetiikkaan.

Yhteisvaikutukset ruoan ja juoman kanssa

Lapatinibin hyötyosuus voi suurentua jopa noin nelinkertaiseksi ruoan vaikutuksesta, muun muassa ruoan rasvapitoisuudesta riippuen. Ateriasta riippuen lapatinibin biologinen hyötyosuus on lisäksi noin 2−3 kertaa niin suuri kuin otettuna tunti ruokailun jälkeen, kuin otettuna tunti ennen päivän ensimmäistä ateriaa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Greippimehu voi estää CYP3A4:n toimintaa suolen seinämässä ja suurentaa lapatinibin hyötyosuutta. Tästä syystä greippimehua tulisi välttää Tyverb-hoidon aikana.

Hedelmällisessä iässä olevat naiset

Hedelmällisessä iässä olevia naisia on kehotettava käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä ja välttämään raskaaksi tulemista Tyverb-hoidon aikana ja vähintään 5 vuorokauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tarkkoja tietoja Tyverbin käytöstä raskaana olevilla naisilla. Eläinkokeet osoittavat reproduktiivista toksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista vaaraa ihmisille ei tunneta.

Tyverbia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä.

Imetys

Tyverbin turvallisuutta imetyksen aikana ei ole osoitettu. Ei ole tiedossa, erittyykö lapatinibi äidinmaitoon. Rotilla havaittiin poikasten kasvun hidastumista, kun ne altistuivat lapatinibille emon maidon kautta. Tyverb-hoitoa saavien naisten on keskeytettävä imetys hoidon ajaksi ja vähintään 5 vuorokauden ajaksi viimeisen annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys

Luotettavaa tietoa Tyverbin käytöstä hedelmällisessä iässä olevilla naisilla ei ole.

Tyverbilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Lapatinibin farmakologisten ominaisuuksien perusteella ei voida ennustaa, että lääke vaikuttaisi näihin toimintoihin haitallisesti. Potilaan kliininen tila ja lapatinibin turvallisuusprofiili on otettava huomioon arvioitaessa potilaan kykyä suoriutua harkintaa tai motorisia tai kognitiivisia taitoja vaativista tehtävistä.

Yhteenveto haittavaikutuksista

Lapatinibin turvallisuutta on arvioitu yli 20000 potilaalla yksinään tai yhdistettynä muihin solunsalpaajiin useiden eri syöpätyyppien hoidossa, mukaan lukien 198 potilasta, jotka saivat lapatinibia yhdessä kapesitabiinin kanssa, 149 potilasta, jotka saivat lapatinibia yhdessä trastutsumabin kanssa ja 654 potilasta, jotka saivat lapatinibia yhdessä letrotsolin kanssa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Yleisimmät haittavaikutukset (>25%) lapatinibihoidon aikana olivat ruoansulatukseen liittyvät tapahtumat (kuten ripuli, pahoinvointi ja oksentelu) ja ihottuma. Kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia oli myös yleinen (>25%), kun lapatinibi annettiin yhdessä kapesitabiinin kanssa. Käsi-jalkaoireyhtymän ilmaantuvuus oli sama lapatinibi- ja kapesitabiiniyhdistelmähoidon kuin pelkän kapesitabiinihoidon aikana. Ripuli oli yleisin hoidon keskeyttämiseen johtanut haittavaikutus, kun lapatinibia annettiin yhdessä kapesitabiinin tai letrotsolin kanssa.

Lapatinibin ja trastutsumabin yhdistelmähoidossa ei raportoitu muita haittavaikutuksia. Sydäntoksisuuden ilmaantuvuudessa havaittiin nousua, mutta nämä tapahtumat olivat luonteeltaan ja vaikeusasteeltaan verrattavissa lapatinibin kliinisessä tutkimusohjelmassa raportoituihin tapahtumiin (ks. Kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet – sydäntoksisuus). Tiedot perustuvat keskeiseen tutkimukseen, jossa 149 potilasta sai tätä yhdistelmähoitoa.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu liittyvän lapatinibin käyttöön yksinään tai yhdistettynä kapesitabiiniin, trastutsumabiin tai letrotsoliin.

Yleisyys on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000) ja hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

* Näitä haittavaikutuksia on raportoitu, kun lapatinibia annettiin yhdessä kapesitabiinin kanssa.

^† Näitä haittavaikutuksia on raportoitu, kun lapatinibia annettiin yhdessä letrotsolin kanssa.

** Spontaaneissa ilmoituksissa ja kirjallisuudessa mainitut haittavaikutukset.

Eräiden haittavaikutusten kuvaus

Vasemman kammion ejektiofraktion pieneneminen ja QT-ajan piteneminen

Vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) pienenemistä on raportoitu noin 1 prosentilla potilaista, jotka saivat lapatinibia, ja se oli oireetonta yli 70 prosentissa tapauksista. LVEF:n pieneneminen korjautui tai lievittyi yli 70 prosentissa tapauksista, noin 60 prosentissa näistä tapauksista lapatinibihoidon lopettamisen jälkeen ja noin 40 prosentissa tapauksista lapatinibihoidon jatkuessa. Oireita aiheuttanut LVEF:n pieneneminen todettiin noin 0,3 prosentilla potilaista, jotka saivat lapatinibia monoterapiana tai yhdessä muiden syöpälääkkeiden kanssa. Havaittuja haittavaikutuksia olivat muun muassa hengenahdistus, sydämen vajaatoiminta ja sydämentykytys. Kaiken kaikkiaan oireisista potilaista 58 prosenttia toipui. LVEF:n pienenemistä raportoitiin 2,5 prosentilla potilaista, jotka saivat lapatinibia yhdessä kapesitabiinin kanssa, ja 1,0 prosentilla pelkkää kapesitabiinia saaneista potilaista. LVEF:n pienenemistä raportoitiin 3,1 prosentilla potilaista, jotka saivat lapatinibia yhdessä letrotsolin kanssa, ja 1,3 prosentilla potilaista, jotka saivat letrotsolia ja plaseboa. LVEF:n pienenemistä raportoitiin 6,7 prosentilla potilaista, jotka saivat lapatinibia yhdessä trastutsumabin kanssa, ja 2,1 prosentilla potilaista, jotka saivat pelkkää lapatinibia.

QT_cF-ajan todettiin pitenevän pitoisuuksista riippuvaisesti (ΔΔQT_cF keskimäärin enintään 8,75 ms; 90 % lv 4,08; 13,42), kun tätä tutkittiin erityisesti tutkimuksessa, jonka potilailla oli pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia (ks. Kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ripuli

Ripulia esiintyi noin 65 prosentilla potilaista, jotka saivat lapatinibia yhdessä kapesitabiinin kanssa, 64 prosentilla potilaista, jotka saivat lapatinibia yhdessä letrotsolin kanssa ja 62 prosentilla potilaista, jotka saivat lapatinibia yhdessä trastutsumabin kanssa. Useimmilla heistä esiintyi 1. tai 2. asteen ripulia, joka ei vaatinut lapatinibihoidon keskeyttämistä. Ripuli reagoi hyvin ennalta ehkäisevään aktiiviseen hoitoon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Ripulin aiheuttaman vaikean dehydraation seurauksena on kuitenkin raportoitu akuuttia munuaisten toiminnan pettämistä muutamassa tapauksessa.

Ihottuma

Ihottumaa esiintyi noin 28 prosentilla potilaista, jotka saivat lapatinibia yhdessä kapesitabiinin kanssa, 45 prosentilla potilaista, jotka saivat lapatinibia yhdessä letrotsolin kanssa ja 23 prosentilla potilaista, jotka saivat lapatinibia yhdessä trastutsumabin kanssa. Ihottuma oli useimmiten lievää, eikä vaatinut lapatinibihoidon keskeyttämistä. Hoitavaa lääkäriä kehotetaan tekemään ihon tarkastus ennen hoidon aloittamista ja säännöllisesti hoidon aikana. Iho-oireita saavia potilaita tulee kehottaa välttämään auringonvaloa ja heidän on käytettävä laajaspektrisiä auringonsuojavoiteita, joiden auringonsuojakerroin on ≥ 30. Iho-oireiden ilmaantuessa tulee tehdä koko kehon kattava tarkastus jokaisella käynnillä ja kuukauden kuluttua siitä, kun oireet ovat hävinneet. Laajalle levinneitä tai pitkäaikaisia iho-oireita saaneet potilaat on ohjattava ihotautilääkärille.

Maksatoksiuus

Lapatinibin aiheuttamaan maksatoksisuuden riskiin liittyi HLA alleelien DQA1*02:01 ja DRB1*07:01 kantajuus (ks. Kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

EGFR (ErbB1)- ja/tai HER2 (ErbB2) -tyrosiinifosforylaation estolle ei ole spesifistä vasta-ainetta. Suurin kliinisissä tutkimuksissa suun kautta annettu lapatibiniannos on 1800 mg kerran vuorokaudessa.

Tyverbilla hoidetuilla potilailla on raportoitu sekä oireisia että oireettomia yliannostustapauksia. Enintään 5000 mg lapatinibia saaneilla potilailla raportoitiin oireita, jotka ovat tunnettuja lapatinibiin liittyviä vaikutuksia (ks. Kohta Haittavaikutukset) sekä joissakin tapauksissa haavaumia päänahassa ja/tai limakalvojen tulehduksia. Yksittäistapauksessa, jossa potilas otti 9000 mg Tyverbia, havaittiin sinustakykardia (muuten EKG oli normaali).

Lapatinibi ei erity merkittävästi munuaisten kautta, ja se sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, joten hemodialyysin ei todennäköisesti voida odottaa tehostavan lapatinibin eliminoitumista.

Muun hoidon tulee olla kliinisen tilan mukaista tai kansallisen myrkytyskeskuksen ohjeiden mukaista, jos sellaiset on olemassa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset lääkkeet, ihmisen epidermaalinen kasvutekijäreseptori 2:n (HER2) tyrosiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01EH01

Vaikutusmekanismi

Lapatinibi, 4- aniliinokinatsoliini, on sekä EGFR (ErbB1)- että HER2 (ErbB2) ‑reseptoreiden solujensisäisten tyrosiinikinaasidomeenien estäjä (arvioidut Ki^app-arvot 3nM ja 13nM vastaavasti), joka irtoaa näistä reseptoreista hitaasti (puoliintumisaika vähintään 300 minuuttia). Lapatinibi estää ErbB:n ohjaamaa kasvainsolujen kasvua in vitro ja useissa eläinmalleissa.

Lapatinibin ja trastutsumabin vaikutusmekanismit voivat täydentää toisiaan yhdistelmähoidossa, minkä lisäksi resistenssiin liittyvät mekanismit saattavat myös olla erilaisia. Lapatinibin kasvua estäviä vaikutuksia on tutkittu trastutsumabilla käsitellyissä solulinjoissa. Lapatinibin aktiivisuus säilyi merkittävänä HER2‑yli-ilmentävissä rintasyöpäsolulinjoissa, jotka oli valittu pitkäaikaiseen kasvatukseen trastutsumabia sisältävässä elatusaineessa in vitro. Lapatinibin vaikutus oli trastutsumabin vaikutusta tehostava näissä solulinjoissa.

Kliininen teho ja turvallisuus

Tyverb/kapesitabiini yhdistelmähoito

Satunnaistetussa vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin Tyverbin tehoa ja turvallisuutta yhdessä kapesitabiinin kanssa rintasyöpäpotilailla, joiden toimintakyky oli hyvä. Tutkimukseen hyväksyttiin potilaita, joilla oli HER2:tä yli-ilmentävä, paikallisesti edennyt tai metastasoinut rintasyöpä, joka oli edennyt aikaisemman taksaaneja, antrasykliinejä ja trastutsumabia sisältäneen hoidon jälkeen. Kaikkien potilaiden LVEF arvioitiin ekokardiografialla tai tasapainotila-angiografialla (MUGA:lla) ennen Tyverb-hoidon aloittamista, jotta voitiin varmistaa, että potilaan LVEF-lähtöarvo oli laitoskohtaisella normaalialueella. Kliinisissä tutkimuksissa LVEF:ta seurattiin noin kahdeksan viikon välein Tyverb-hoidon aikana sen varmistamiseksi, ettei arvo laskenut laitoksen normaalialueen alapuolelle. Valtaosa pienentyneistä LVEF-arvoista (yli 60% tapahtumista) havaittiin yhdeksän ensimmäisen hoitoviikon aikana. Pitempiaikaisesta käytöstä on kuitenkin vain vähän tietoja.

Potilaat satunnaistettiin kahteen ryhmään, joista toinen sai Tyverbia 1250 mg kerran vuorokaudessa (jatkuvasti) ja kapesitabiinia (2000 mg/m²/vrk jokaisen 21 päivän jakson 1.–14. päivänä) ja toinen sai pelkkää kapesitabiinia (2500 mg/m²/vrk jokaisen 21 päivän jakson 1.–14. päivänä). Ensisijainen päätetapahtuma oli aika taudin etenemiseen (TTP, time to progression). Arvion tekivät tutkijalääkärit ja riippumattoman arviointilautakunta, joka ei tiennyt, mitä lääkitystä potilaat saivat. Tutkimus keskeytettiin, kun etukäteen määrätyn välianalyysin tulokset osoittivat, että Tyverbia ja kapesitabiinia saaneiden potilaiden TTP-arvot olivat parantuneet. Välianalyysien jälkeen, ennen kuin potilaiden ottaminen tutkimukseen päättyi, tutkimukseen otettiin vielä 75 potilasta. Seuraavassa taulukossa on esitetty tutkijalääkärin suorittaman vastearvion tulokset ajankohtana, jolloin potilaiden sisäänotto tutkimukseen päättyi.

Taulukko 1 Aika taudin etenemiseen (TTP) tutkimuksessa EGF100151 (Tyverb/kapesitabiini)

Riippumaton tarkastelu osoitti, että Tyverb yhdessä kapesitabiinin kanssa lisäsi merkittävästi aikaa taudin etenemiseen verrattuna kapesitabiiniin yksinään (Riskisuhde (Hazard ratio HR) 0,57 [95% CI 0,43 - 0,77], p = 0,0001).

Alla olevassa taulukossa on esitetty 28. syyskuuta 2007 päivitetty analyysi kokonaiselossaoloajasta.

Taulukko 2 Kokonaiselossaoloaika tutkimuksessa EGF100151 (Tyverb/kapesitabiini)

Tauti eteni keskushermostoon neljällä potilaalla (2%) yhdistelmähoitoryhmässä ja 13 potilaalla (6%) kapesitabiiniryhmässä.

Tyverbin ja kapesitabiinin yhdistelmähoidon tehoa ja turvallisuutta on verrattu trastutsumabin ja kapesitabiinin yhdistelmähoidon tehoon ja turvallisuuteen. Eräässä satunnaistetussa faasi III tutkimuksessa (EGF111438) (N=540) hoitojen tehon mittarina oli ensimmäisen relapsin ilmeneminen keskushermostossa naisilla, joilla oli HER2 yli-ilmentävä metastasoinut rintasyöpä. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko Tyverbia (1250 mg kerran päivässä jatkuvasti) plus kapesitabiinia (2000 mg/m² jokaisen 21 päivän jakson 1.–14. päivänä) tai trastutsumabia (aloitusannos 8 mg/kg, ylläpitoannokset 6 mg/kg 3 viikon välein) plus kapesitabiinia (2500 mg/m² jokaisen 21 päivän jakson 1.–14. päivänä). Ositettu satunnaistaminen tapahtui aikaisemman trastutsumabihoidon mukaan ja sen mukaan, montako aikaisempaa hoitoa metastasoineeseen tautiin potilas oli saanut. Tutkimus keskeytettiin, koska väliaikaisanalyysissä (N=475) keskushermostotapausten ilmaantuvuus oli alhainen ja trastutsumabi plus kapesitabiinihaaran teho oli parempi etenemisvapaalla elossaoloajalla ja kokonaiselossaoloajalla mitattuna (ks. lopullisen analyysin tulokset taulukosta 3).

Tyverb plus kapesitabiinihaarassa 8 potilaalla (3,2%) tauti eteni ensin keskushermostoon verrattuna 12 potilaaseen (4,8%) trastutsumabi+kapesitabiinihaarassa.

Lapatinibin vaikutus keskushermoston metastaaseihin

Lapatinibin teho jo todettujen keskushermoston metastaasien hoidossa, on osoitettu, objektiivisin vastein mitattuna, olevan vaatimatonta. Keskushermoston metastaasien ehkäisyssä, metastasoineessa ja varhaisessa rintasyövässä, tämä teho oli rajoittunutta.

Taulukko 3 Analyysi tutkijalääkärin arvioimasta etenemisvapaasta elossaoloajasta (PFS) ja kokonaiselossaoloajasta (OS)

Tyverb/trastutsumabi yhdistelmähoito

Tyverbin ja trastutsumabin yhdistelmähoiton tehoa ja turvallisuutta metastaattisessa rintasyövässä arvioitiin satunnaistetussa tutkimuksessa. Tutkimukseen otettiin mukaan potilaita, joilla oli levinneisyysasteen IV ja ErbB2 geenin monistuman sisältävä (tai proteiinia yli-ilmentävä) metastaattinen rintasyöpä ja joille aikaisemmin oli annettu antrasykliinjeä ja taksaaneja. Tämän lisäksi tutkijan tuli tutkimussuunnitelman mukaan raportoida niistä potilaista, joiden tauti eteni viimeisimmän trastutsumabia sisältävän hoidon aikana taudin metastaattisessa vaiheessa.

Aikaisempien trastutsumabia sisältävien hoitojen mediaaniarvo oli kolme. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko suun kautta lapatinibia 1000 mg kerran päivässä + trastutsumabia 4 mg/kg laskimoon aloitusannoksena, jota seurasi kerran viikossa annettava 2 mg/kg annos laskimoon (N=148) tai suun kautta lapatinibia 1500 mg kerran päivässä (N=148). Potilaille, joilla todettiin taudin objektiivinen eteneminen aikaisintaan 4 viikon lapatinibimonoterapian jälkeen, tarjottiin mahdollisuutta jatkaa yhdistelmähoidolla. Monoterapiaa saaneista 148 potilaasta, 77 (52%) jatkoi yhdistelmähoidolla taudin etenemisvaiheessa.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli etenemisvapaa elossaoloaika (PFS). Toissijaisia päätetapahtumia olivat vasteiden määrä (vasteluku) ja kokonaiselossaoloaika (OS). Potilaiden mediaani-ikä oli 51 vuotta ja 13% oli täyttänyt 65 vuotta. Kaukasialaisia oli 94%. Suurimmalla osalla potilaista kummassakin hoitohaarassa oli viskeraalinen tauti (215 [73%] potilasta kaiken kaikkiaan). Lisäksi 150 [50%] potilaista oli hormonireseptorinegatiivisia. Taulukossa 4 on esitetty yhteenveto tehoa mittaavista päätetapahtumista ja kokonaiselossaoloajasta. Taulukossa 5 on esitetty analyysitulokset alaryhmittäin ennalta määriteltyjen tekijöiden perusteella (hormonireseptoristatus).

Taulukko 4 Etenemisvapaa elossaoloaika (PFS) ja kokonaiselossaoloaika (OS) (Tyverb/trastutsumabi)

PFS = etenemisvapaa elinaika; CI = luottamusväli.

¹Kaplan-Meier arviot

Taulukko 5 Hormonireseptorinegatiivisten potilaiden etenemisvapaa elossaoloaika (PFS) ja kokonaiselossaoloaika (OS)

Tyverb/letrotsoli yhdistelmähoito

Tyverbin ja letrotsolin yhdistelmää on tutkittu edenneen tai metastasoineen rintasyövän hoitossa postmenopausaalisilla naisilla, joilla on hormonireseptoripositiivinen kasvain (estrogeenireseptori (ER)-positiivinen ja/tai progesteroni (PgR)-positiivinen).

Faasi III-tutkimus (EGF30008) oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu ja plasebokontrolloitu. Tutkimukseen otettiin mukaan potilaita, jotka eivät olleet saaneet aikaisemmin hoitoa metastasoineeseen tautiin.

HER2:tä yli-ilmentävässä ryhmässä vain 2 potilasta oli aikaisemmin saanut trastutsumabia, 2 potilasta oli aikaisemmin saanut aromataasi-inhibiittoria ja noin puolet oli saanut tamoksifeenia.

Potilaat satunnaistettiin kahteen ryhmään: letrotsoli 2,5 mg kerran vuorokaudessa ja Tyverb 1500 mg kerran vuorokaudessa tai letrotsoli ja plasebo. Satunnaistaminen ryhmiteltiin kasvaimen sijainnin mukaan ja sen mukaan kuinka pitkä aika oli kulunut siitä, kun aikaisempi liitännäishoito anti-estrogeenilla oli lopetettu. HER2- reseptoristatus määritettiin retrospektiivisesti ja keskitetysti laboratoriotutkimuksin. Kaikista hoitoon satunnaistetuista potilaista 219 potilaalla oli HER2-reseptoria yli-ilmentävä kasvain. Tämä ryhmä oli ennalta määritelty primaaripopulaatio tehomääritystä varten. 952 potilaalla oli HER2-negatiivinen tauti. HER2-status jäi vahvistamatta 115 potilaalta (kasvainnäyte puuttui, määritystulos puuttui, tai jokin muu syy).

Tutkijan määrittämä etenemisvapaa elossaoloaika (PFS) oli huomattavasti pidempi HER2-positiivista metastasoinutta rintasyöpää sairastavilla potilailla, jotka saivat letrotsolia ja Tyverbia verrattuna letrotsolia ja plaseboa saaneisiin. HER2-negatiivisessa ryhmässä PFS:ssä ei havaittu pitenemistä, kun letrotsolia ja Tyverbin yhdistelmähoitoa verrattiin letrotsoliin ja plaseboon (ks. Taulukko 6).

Taulukko 6 Etenemisvapaa elossaoloaika (PFS) tutkimuksessa EGF30008 (Tyverb/letrotsoli)

CI = luottamusväli

HER2-reseptoria yli-ilmentävä = IHC 3+ ja/tai FISH positiivinen; HER2-negatiivinen = IHC 0,1+ tai 2+ ja/tai FISH negatiivinen

Kliinisen hyödyn määritelmä: täydellinen ja osittainen vaste sekä stabiili tauti ≥ 6 kuukautta

Analysoitaessa lopullista etenemisvapaata elossaoloaikaa (seuranta-aika 2,64 vuotta, mediaaniarvo) kokonaiselossaoloaikatiedot eivät olleet valmiit ja ryhmien välillä ei ollut merkitsevää eroa HER2‑reseptoria yli-ilmentävässä populaatiossa. Tämä ei muuttunut seuranta-ajan pidentyessä yli 7,5 vuoteen (mediaani-arvo; taulukko 7).

Taulukko 7 Kokonaiselossaoloajan (OS) tulokset tutkimuksesta EGF30008 (HER2-reseptoria yli-ilmentävässä populaatiossa)

Sydämen elektrofysiologia

Lapatinibin vaikutusta QT-aikaan arvioitiin yksöissokkoutetussa, lumekontrolloidussa yhden hoitojärjestyksen (lume ja aktiivihoito) vaihtovuoroisessa tutkimuksessa, jonka potilailla oli pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia (EGF114271) (n = 58). Nelipäiväisen hoitovaiheen aikana annettiin ensin kolme annosta lapatinibin kaltaista lumelääkettä 12 tunnin välein päivän 1 aamulla ja illalla ja päivän 2 aamulla. Tämän jälkeen annettiin samalla tavalla kolme 2 000 mg lapatinibiannosta. Mittauksia kuten EKG-tutkimuksia ja farmakokinetiikan näytteenottoja tehtiin lähtötilanteessa ja samaan kellonaikaan päivänä 2 ja päivänä 4.

Arviointikelpoisessa potilaspopulaatiossa (n = 37) ΔΔQT_cF oli keskimäärin enintään 8,75 ms (90 % lv 4,08; 13,42) ja suurimmillaan 10 tunnin kuluttua kolmannen 2 000 mg lapatinibiannoksen ottamisesta suun kautta. ΔΔQT_cF-arvo ylitti 5 ms:n kynnysarvon ja 90 % luottamusvälin yläraja ylitti 10 ms:n kynnysarvon useina ajankohtina. Farmakodynamiikan populaatiossa (n = 52) saadut tulokset vastasivat arviointikelpoisen populaation tuloksia (ΔΔQT_cF-arvo oli enintään 7,91 ms [90 % lv 4,13; 11,68] ja suurimmillaan 10 tunnin kuluttua kolmannen 2 000 mg lapatinibiannoksen ottamisesta suun kautta).

Plasman lapatinibipitoisuuden ja ΔΔQT_cF-arvon välillä on yhteys. Lapatinibin enimmäispitoisuuden keskiarvo oli 3 920 (3 450–4 460) ng/ml (geometrinen keskiarvo / 95 % lv), joka ylitti hyväksytyn antoprotokollan jälkeen havaitun geometrisen C_max.ss-keskiarvon ja 95 % lv:n arvon. Lapatinibin altistushuippu suurenee todennäköisesti entisestään, kun lapatinibia otetaan toistuvasti ruoan kanssa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka) tai samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kanssa. Kun lapatinibia käytetään yhdessä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kanssa, QTc-aika pitenee todennäköisesti 16,1 ms (12,6–20,3 ms), kuten mallipohjaisessa ennusteessa osoitettiin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ruoan vaikutus lapatinibialtistukseen

Lapatinibin hyötyosuus ja sen vuoksi myös pitoisuudet plasmassa nousevat ruoan vaikutuksesta aterian sisällöstä ja ajankohdasta riippuen. Lapatinibin annostus tunti ruokailun jälkeen johtaa noin 2−3 kertaa niin suureen systeemiseen altistukseen, kuin otettuna tunti ennen ateriaa (ks. Kohta Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Tyverbin käytöstä rintasyövän hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Suun kautta annetun lapatinibin absoluuttista hyötysuhdetta ei tunneta, mutta se on epätäydellinen ja vaihteleva (AUC-arvon variaatiokerroin noin 70%). Pitoisuus seerumissa on havaittavissa 0,25 tunnin mediaaniviiveen jälkeen (vaihteluväli 0–1,5 tuntia). Lapatinibin huippupitoisuus plasmassa (C_max) saavutettiin noin neljän tunnin kuluttua lääkkeen otosta. Kun labatinibiannos on 1250 mg/vrk, vakaan tilan C_max -arvojen geometrinen keskiarvo (variaatiokerroin) on 2,43 (76%) mikrog/ml ja AUC-arvojen 36,2 (79%) mikrog*tunti/ml.

Systeeminen lapatinibialtistus suurenee, jos lääke otetaan ruoan kanssa. AUC-arvo oli noin 3 kertaa suurempi (ja C_max noin 2,5 kertaa suurempi), kun lapatinibi otettiin vähärasvaisen aterian (5% rasvaa [500 kilokaloria]) kanssa, ja noin 4 kertaa suurempi (C_max noin 3 kertaa suurempi), kun se otettiin runsasrasvaisen (50% rasvaa [1 000 kilokaloria]) aterian kanssa, verrattuna tilanteeseen, kun lapatinibi otettiin tyhjään vatsaan. Systeeminen altistus riippuu myös annostuksen ajankohdan suhteesta ruokailuun. Keskimääräiset AUC-arvot olivat noin kaksinkertaiset, kun lapatinibi otettiin vähärasvaisen aterian jälkeen ja kolminkertaiset, kun lapatinibi otettiin runsasrasvainen aterian jälkeen verrattuna AUC-arvoihin, jotka saavutettiin, kun lapatinibi otettiin tunti ennen vähärasvaista aamiaista.

Jakautuminen

Lapatinibi sitoutuu voimakkaasti (yli 99-prosenttisesti) albumiiniin ja happamaan alfa-1-glykoproteiiniin. In vitro ‑tutkimukset osoittavat, että lapatinibi on kuljetusproteiinien BCRP (ABCG1) ja p-glykoproteiinin (ABCB1) substraatti. Lapatinibin on myös osoitettu estävän in vitro näitä efflux-kuljetusmekanismeja sekä maksan OATP 1B1 -kuljetusproteiinia kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina (IC₅₀-arvot 2,3 mikrog/ml). Näiden vaikutusten kliinistä merkitystä tai niiden vaikutusta muiden lääkkeiden farmakokinetiikkaan tai muiden syöpälääkkeiden farmakologiseen vaikutukseen ei tunneta.

Biotransformaatio

Lapatinibi metaboloituu merkittävästi, ensisijaisesti CYP3A4:n ja CYP3A5:n ja vähäisemmässä määrin CYP2C19:n ja CYP2C8:n vaikutuksesta. Siitä muodostuu useita hapettuneita metaboliitteja, joista yksikään ei vastaa yli 14 prosenttia ulosteesta todetusta annoksesta tai yli 10 prosenttia plasman lapatinibipitoisuudesta.

Lapatinibi estää CYP3A:ta (Ki 0,6–2,3 mikrog/ml) ja CYP2C8:aa (0,3 mikrog/ml) in vitro kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina. Lapatinibi ei estänyt merkittävästi seuraavia ihmisen maksan mikrosomien entsyymejä: CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP2D6- tai UGT-entsyymejä (in vitro IC₅₀ ‑arvot olivat vähintään 6,9 mikrog/ml).

Eliminaatio

Kerta-annosten jälkeen mitattu lapatinibin puoliintumisaika pitenee, kun annosta suurennetaan. Lapatinibin päivittäinen antaminen johtaa kuitenkin vakaaseen tilaan 6–7 vuorokauden kuluessa, mikä viittaa siihen, että todellinen puoliintumisaika on 24 tuntia. Lapatinibi poistuu pääosin metaboloitumalla CYP3A4/5:n kautta. Myös sapen kautta tapahtuva erittyminen voi vaikuttaa poistumiseen. Lapatinibi ja sen metaboliitit poistuvat pääosin ulosteen mukana. Ulosteessa on havaittu muuttumatonta lapatinibia keskimäärin 27% (mediaani; vaihteluväli 3–67%) suun kautta otetusta annoksesta. Alle 2% suun kautta otetusta annoksesta (lapatinibina ja sen metaboliitteina) erittyi virtsaan.

Munuaisten vajaatoiminta

Lapatinibin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu erikseen potilailla, joilla on munuaisten vajaatoimintaa tai jotka ovat hemodialyysihoidossa. Käytettävissä olevien tietojen perusteella vaikuttaa siltä, että annosta ei tarvitse säätää potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta.

Maksan vajaatoiminta

Lapatinibin farmakokinetiikkaa on tutkittu potilailla, joilla on kohtalainen (Child-Pugh-arvo 7–9) (n = 8) tai vaikea (Child-Pugh-arvo yli 9) (n = 4) maksan vajaatoiminta ja kahdeksalla terveellä vertailuhenkilöllä. Systeeminen lapatinibialtistus (AUC) suun kautta otetun 100 mg:n kerta-annoksen jälkeen suureni noin 56% kohtalaista ja noin 85% vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Lapatinibia tulisi antaa varovasti potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Lapatinibia on tutkittu tiineillä rotilla ja kaniineilla, joille annettiin suun kautta 30, 60 ja 120 mg/kg/vrk. Teratogeenisia vaikutuksia ei todettu, mutta vähäisiä kehityshäiriöitä (vasemmanpuolinen napavaltimo, kaulakylkiluut ja ennenaikainen luutuminen) todettiin rotilla, joiden annos oli ≥60 mg/kg/vrk (4 kertaa odotettu ihmisten kliininen altistuminen). Kaniineilla lapatinibi aiheutti emoon kohdistuneita toksisia vaikutuksia annostasoilla 60 ja 120 mg/kg/vrk (8% ja 23% odotetusta ihmisten kliinisestä altistumisesta vastaavasti) ja keskenmenoja annostuksella 120 mg/kg/vrk. Annostuksella ≥ 60 mg/kg/vrk todettiin sikiön painon laskua ja vähäisiä luustomuutoksia. Rotilla tehdyssä tutkimuksessa, jossa seurattiin poikasten pre- ja postnataalista kehitystä, poikasten elossaolo-osuus oli pienentynyt syntymän ja 21. elinpäivän välillä, kun annos oli vähintään 60 mg/kg/vrk (5 kertaa odotettu ihmisten kliininen altistuminen). Tässä tutkimuksessa suurin vaikutukseton annos oli 20 mg/kg/vrk.

Eräässä oraalisessa karsinogeenisuustutkimuksessa on havaittu vakavia ihomuutoksia korkeimmilla tutkituilla annoksilla, kun lapatinibia annettiin hiirille ja urosrotille AUC-arvoon perustuva kaksinkertainen annos ja naarasrotille 15-kertainen annos ihmisen 1250 mg kerran päivässä annettavaan annokseen nähden. Hiirillä ei havaittu todisteita karsinogeenisuudesta. Rotilla mesenteristen imusolukkeiden hyvänlaatuisten haemangiomien insidenssi oli korkeampi joillakin ryhmillä kontrolliryhmiin verrattuna. Naarasrotilla havaittiin myös munuaisissa infarkteja ja papillaareissa nekrooseja, kun altistuminen oli 7-10-kertainen ihmisen 1250 mg kerran päivässä annettavaan lapatinibannokseen nähden. Näiden löydösten merkitys ihmiselle on epävarma.

Uros- tai naarasrottien sukupuolirauhasten toiminnassa, parittelussa tai hedelmällisyydessä ei havaittu muutoksia, kun annos oli enintään 120 mg/kg/vrk (naaraat) ja enintään 180 mg/kg/vrk (urokset) (naarailla kahdeksan- ja uroksilla kolminkertaisesti odotettu ihmisten kliininen altistuminen). Vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei tunneta.

Lapatinibi ei ollut klastogeeninen eikä mutageeninen testisarjassa, johon kuului kiinankääpiöhamsterin kromosomipoikkeavuustutkimus, Amesin testi, ihmisen lymfosyyttien kromosomipoikkeavuustutkimus ja in vivo rotan luuytimen kromosomipoikkeavuustutkimus.

Tabletin ydin

Mikrokiteinen selluloosa

Povidoni (K30)

Natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A)

Magnesiumstearaatti

Tabletin päällyste

Hypromelloosi

Titaanidioksidi (E171)

Makrogoli (400)

Polysorbaatti 80

Keltainen rautaoksidi (E172)

Punainen rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

Läpipainopakkaukset

2 vuotta

Purkit

3 vuotta

Säilytä alle 30ºC.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TYVERB tabletti, kalvopäällysteinen
250 mg 70 kpl (1237,89 €)

PF-selosteen tieto

Tyverb on saatavana joko läpipainopakkauksissa tai purkeissa.

Läpipainopakkaukset

Tyverb/kapesitabiiniyhdistelmähoito

Kukin Tyverb-pakkaus sisältää 70 kalvopäällysteistä tablettia 10 kappaleen läpipainopakkauksissa (polyamidi/alumiini/polyvinyylikloridi/alumiini). Jokaisessa läpipainopakkauksessa on keskellä rei’itys, josta pakkaus voidaan jakaa viiden tabletin päiväannoksiksi.

Kerrannaispakkaukset sisältävät 140 (2 x 70) kalvopäällysteistä tablettia.

Tyverb/aromataasi-inhibiittoriyhdistelmähoito

Kukin Tyverb-pakkaus sisältää 84 kalvopäällysteistä tablettia 12 kappaleen läpipainopakkauksissa (polyamidi/alumiini/polyvinyylikloridi/alumiini). Jokaisessa läpipainopakkauksessa on keskellä rei’itys, josta pakkaus voidaan jakaa kuuden tabletin päiväannoksiksi.

Purkit

Tyverb on myös saatava korkean tiheyden polyetyleenipurkeissa (HDPE), jossa on lapsiturvallinen polypropyleenikorkki. Pakkauskoot 70, 84, 105 tai 140.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Soikea, kaksoiskupera, keltainen kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on teksti ”GS XJG”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

TYVERB tabletti, kalvopäällysteinen
250 mg 70 kpl

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Lapatinibi: Edenneen tai metastasoituneen rintasyövän hoito potilailla, joilla on HER2:a yli-ilmentävä kasvain, kun tauti on etenevässä vaiheessa aiemman antrasykliiniä, taksaania ja trastutsumabia sisältäneen hoidon jälkeen (156).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Lapatinibi: Edenneen tai metastasoituneen rintasyövän hoito potilailla, joilla on HER2:a yli-ilmentävä kasvain, kun tauti on etenevässä vaiheessa aiemman antrasykliiniä, taksaania ja trastutsumabia sisältäneen hoidon jälkeen (335).

L01EH01

10.05.2023