REAGILA kapseli, kova 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg, 6 mg

Reagila 1,5 mg kovat kapselit

Yksi kova kapseli sisältää karipratsiinihydrokloridia määrän, joka vastaa 1,5 mg karipratsiinia.

Reagila 3 mg kovat kapselit

Yksi kova kapseli sisältää karipratsiinihydrokloridia määrän, joka vastaa 3 mg karipratsiinia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kova kapseli sisältää 0,0003 mg alluranpunainen AC:tä (E 129).

Reagila 4,5 mg kovat kapselit

Yksi kova kapseli sisältää karipratsiinihydrokloridia määrän, joka vastaa 4,5 mg karipratsiinia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kova kapseli sisältää 0,0008 mg alluranpunainen AC:tä (E 129).

Reagila 6 mg kovat kapselit

Yksi kova kapseli sisältää karipratsiinihydrokloridia määrän, joka vastaa 6 mg karipratsiinia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kova kapseli sisältää 0,0096 mg alluranpunainen AC:tä (E 129).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kapseli, kova

Reagila on tarkoitettu aikuispotilaiden skitsofrenian hoitoon.

Annostus

Karipratsiinin suositeltu aloitusannos on 1,5 mg kerran vuorokaudessa. Sen jälkeen annosta voidaan nostaa hitaasti 1,5 mg:n lisäyksin 6 mg:n enimmäisvuorokausiannokseen asti, jos tarpeen. Pienintä vaikuttavaa annosta käytetään ylläpitohoidossa hoitavan lääkärin kliinisen harkinnan mukaisesti. Karipratsiinin pitkän puoliintumisajan ja aktiivisten metaboliittien vuoksi annoksen muutokset näkyvät pitoisuuksissa plasmassa kokonaan vasta useiden viikkojen kuluttua. Potilaita täytyy tarkkailla haittavaikutusten ja hoitovasteen osalta useiden viikkojen ajan karipratsiinihoidon aloittamisen ja jokaisen annosmuutoksen jälkeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Vaihtaminen toisesta psykoosilääkkeestä karipratsiiniin
Toinen psykoosilääke vaihdetaan ristikkäin titraamalla karipratsiiniin siten, että aiempi hoito lopetetaan asteittain samalla, kun karipratsiinihoito aloitetaan.

Vaihtaminen karipratsiinista toiseen psykoosilääkkeeseen
Kun vaihdetaan karipratsiinista toiseen psykoosilääkkeeseen, asteittaista ristikkäistitrausta ei tarvita. Hoito uudella psykoosilääkkeellä aloitetaan sen pienimmällä annoksella, kun karipratsiinihoito lopetetaan. On otettava huomioon, että karipratsiinin ja sen aktiivisten metaboliittien pitoisuus plasmassa vähenee 50 % noin 1 viikon kuluessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Unohtunut annos
Jos annos unohtuu, se on otettava mahdollisimman pian. Jos seuraavan annoksen ottoaika on kuitenkin lähellä, unohtunut annos on jätettävä väliin ja seuraava annos otettava tavanomaiseen aikaan. Unohtuneen annoksen korvaamiseksi ei ole suositeltavaa ottaa kaksinkertaista annosta.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma [CrCl] ≥ 30 ml/min ja < 89 ml/min). Karipratsiinin turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCl < 30 ml/min). Karipratsiinia ei suositella vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoon (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-pistemäärä 5–9). Karipratsiinin tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-pistemäärä 10–15). Karipratsiinia ei suositella vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoon (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Iäkkäät potilaat
Saatavilla olevat tiedot karipratsiinilla hoidetuista iäkkäistä ≥ 65-vuotiaista potilaista eivät riitä osoittamaan, eroaako vaste nuoremmista potilaista (ks. kohta Farmakokinetiikka). Iäkkäiden potilaiden annos täytyy valita varovaisemmin.

Pediatriset potilaat
Karipratsiinin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu.
Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Reagila otetaan suun kautta kerran vuorokaudessa aina samaan aikaan päivästä joko ruoan kanssa tai tyhjään mahaan.

Karipratsiinia käytettäessä on vältettävä alkoholia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
Samanaikainen käyttö voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n estäjien kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Samanaikainen käyttö voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n induktorien kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Itsemurha-ajatukset ja itsemurhakäyttäytyminen

Itsemurha-alttiuden (itsemurha-ajatusten, itsemurhayrityksen ja itsemurhan tekemisen) mahdollisuus liittyy olennaisesti psykoottisiin sairauksiin, ja sitä raportoidaan yleensä pian psykoosilääkityksen aloittamisen tai vaihtamisen jälkeen. Riskiryhmään kuuluvia potilaita on seurattava tarkoin psykoosilääkehoidon aikana.

Akatisia, levottomuus

Akatisia ja levottomuus on yleinen psykoosilääkkeiden haittavaikutus. Akatisia on liikehäiriö, jolle on tyypillistä sisäisen levottomuuden tunne ja pakottava tarve olla jatkuvassa liikkeessä, samoin kuin sellaiset toiminnot kuten keinuminen seistessä tai istuessa, paikallaan tamppaaminen, ja jalkojen edestakaisin ristiminen istuessa. Koska karipratsiini aiheuttaa akatisiaa ja levottomuutta, sitä on käytettävä varoen potilaille, joilla on jo akatisian oireita tai taipumus niihin. Akatisia kehittyy hoidon alkuvaiheessa. Siksi tiivis tarkkailu hoidon ensimmäisessä vaiheessa on tärkeää. Akatisiaa voidaan ehkäistä titraamalla annosta hitaasti ylöspäin; hoitokeinoja ovat karipratsiinin annoksen pienentäminen tai EPS-estolääkevalmisteen käyttö. Annosta voidaan muuttaa yksilöllisen vasteen ja sietokyvyn mukaan (ks. kohta Haittavaikutukset).

Tardiivi dyskinesia

Tardiivi dyskinesia on oireyhtymä, joka koostuu mahdollisesti pysyviksi jäävistä, rytmikkäistä, tahattomista pääasiassa kielen ja/tai kasvojen liikkeistä, joita psykoosilääkehoitoa saaville potilaille voi kehittyä. Jos karipratsiinihoitoa saavalla potilaalla havaitaan tardiivin dyskinesian oireita ja löydöksiä, on harkittava hoidon keskeyttämistä.

Parkinsonin tauti

Jos Parkinsonin tautia sairastaville potilaille määrätään psykoosilääkkeitä, ne saattavat pahentaa potilaan perustautia ja siten Parkinsonin taudin oireita. Lääkärin pitää siis arvioida hoidon riskit sen hyötyihin nähden määrätessään karipratsiinia potilaille, joilla on Parkinsonin tauti.

Silmäoireet/kaihi

Karipratsiinin prekliinisissä tutkimuksissa koirilla havaittiin linssin samentumista/kaihia (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ihmisille tehdyissä tutkimuksissa havaittujen linssimuutosten/kaihien ja karipratsiinin käytön välillä ei kuitenkaan ole osoitettu olevan syy-yhteyttä. Joka tapauksessa potilaita, joille kehittyy mahdollisesti kaihiin liittyviä oireita, on ohjattava silmätutkimuksiin ja heidän hoitonsa jatkaminen on arvioitava uudelleen.

Maligni neuroleptioireyhtymä (NMS)

Maligniksi neuroleptioireyhtymäksi kutsuttua, mahdollisesti kuolemaan johtavaa oireyhtymää, on raportoitu psykoosilääkehoidon yhteydessä. Malignin neuroleptioireyhtymän kliinisiä oireita ovat hyvin korkea kuume, lihasjäykkyys, kohonneet kreatiinifosfokinaasiarvot seerumissa, psyykkisen tilan muutokset ja autonomisen hermoston epätasapainoon viittaavat oireet (epäsäännöllinen sydämen syke tai verenpaine, takykardia, runsas hikoilu ja sydämen rytmihäiriöt). Muita oireita voivat olla myoglobinuria (rabdomyolyysi) ja akuutti munuaisten vajaatoiminta. Jos potilaalle kehittyy maligniin neuroleptioireyhtymään viittaavia oireita tai löydöksiä, tai jos hänellä esiintyy selittämätöntä korkeaa kuumetta, johon ei liity muita malignin neuroleptioireyhtymän kliinisiä oireita, karipratsiinin käyttö on keskeytettävä heti.

Kouristuskohtaukset

Karipratsiinin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on aiemmin ollut kouristuskohtauksia tai joilla on jokin kouristuskynnystä mahdollisesti alentava tila.

Iäkkäät dementiapotilaat

Karipratsiinia ei ole tutkittu iäkkäillä dementiapotilailla, eikä iäkkäiden dementiapotilaiden hoitamista sillä suositella yleisen kuolleisuuden riskin suurenemisen vuoksi.

Aivoverisuonitapahtumien riski

Satunnaistetuissa lumelääkekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui dementiapotilaita, havaittiin noin 3-kertaiseksi suurentunut aivoverisuoniin liittyvien haittavaikutusten riski, kun käytettiin eräitä epätyypillisiä psykoosilääkkeitä. Tämän suurentuneen riskin mekanismi ei ole tiedossa. Riskin suurenemista ei voida sulkea pois muiden psykoosilääkkeiden tai muiden potilasryhmien osalta. Karipratsiinin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on aivohalvauksen riskitekijöitä.

Kardiovaskulaariset häiriöt

Verenpaineen muutokset
Karipratsiini voi aiheuttaa sekä ortostaattista hypotensiota että hypertensiota (ks. kohta Haittavaikutukset). Karipratsiinin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla tiedetään olevan verenpaineen muutoksille altistava kardiovaskulaarinen sairaus. Verenpainetta on seurattava.

Elektrokardiogrammimuutokset (EKG-muutokset)
Psykoosilääkehoitoa saavien potilaiden QT-aika saattaa pidentyä.
QT-ajan pitenemistä arvioineessa kliinisessä tutkimuksessa karipratsiinin ei havaittu pidentävän QT-aikaa lumelääkkeeseen verrattuna (ks. kohta Farmakodynamiikka). Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu vain joitakin, ei-vakavia QT-ajan pitenemisiä karipratsiinia käytettäessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Näin ollen karipratsiinin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla tiedetään olevan kardiovaskulaarinen sairaus tai joiden suvussa on esiintynyt QT-ajan pitenemistä tai joita hoidetaan lääkevalmisteilla, jotka saattavat aiheuttaa QT-ajan pitenemistä (ks. kohta Farmakodynamiikka.).

Laskimotromboembolia
Laskimotromboemboliaa on raportoitu psykoosilääkkeiden käytön yhteydessä. Koska psykoosilääkkeillä hoidettavilla potilailla on usein hankinnaisia laskimotukoksille altistavia riskitekijöitä, laskimotromboembolian kaikki mahdolliset riskitekijät on tunnistettava ennen karipratsiinihoidon aloittamista ja hoidon aikana, ja niitä ehkäiseviin toimenpiteisiin on ryhdyttävä.

Hyperglykemia ja diabetes

Seerumin glukoosipitoisuuksia pitää seurata, jos potilaalla on varmistettu diabetesdiagnoosi tai diabeteksen riskitekijöitä (kuten lihavuus tai diabeteksen esiintyminen suvussa), ja potilas aloittaa hoidon epätyypillisillä psykoosilääkkeillä. Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu sokeritasapainoon liittyviä haittavaikutuksia karipratsiinihoidon yhteydessä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Painon muutos

Karipratsiinin käytön yhteydessä on havaittu merkittävää painon nousua. Potilaiden painoa on seurattava säännöllisesti (ks. kohta Haittavaikutukset).

Apuaineet

Kovat 3 mg:n, 4,5 mg:n ja 6 mg:n Reagila-kapselit sisältävät alluranpunainen AC:tä (E 129), joka voi aiheuttaa allergisia reaktioita.

Muiden lääkevalmisteiden mahdolliset vaikutukset karipratsiiniin

Karipratsiini ja sen tärkeimmät aktiiviset metaboliitit, desmetyylikaripratsiini (DCAR) ja didesmetyylikaripratsiini (DDCAR) metaboloituvat pääasiallisesti CYP3A4:n välityksellä ja vähemmässä määrin CYP2D6:n vaikutuksesta.

CYP3A4:n estäjät
Ketokonatsoli, voimakas CYP3A4:n estäjä, kaksinkertaisti kokonaisaltistuksen karipratsiinille (karipratsiinin ja sen aktiivisten metaboliittien summa plasmassa), kun lääkevalmisteita annettiin samanaikaisesti lyhyen aikaa (4 päivää), huomioiden sekä vapaa että vapaa ja sitoutunut fraktio.
Karipratsiinin aktiivisten metaboliittien pitkän puoliintumisajan takia on oletettavissa, että kokonaiskaripratsiinin määrä plasmassa suurenee entisestään, jos lääkevalmisteita käytetään samanaikaisesti pitemmän aikaa. Tästä syystä karipratsiinin anto samanaikaisesti voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n estäjien (esim. bosepreviiri, klaritromysiini, kobisistaatti, indinaviiri, itrakonatsoli, ketokonatsoli, nefatsodoni, nelfinaviiri, posakonatsoli, ritonaviiri, sakinaviiri, telapreviiri, telitromysiini, vorikonatsoli, diltiatseemi, erytromysiini, flukonatsoli, verapamiili) kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Greippimehun juomista on vältettävä.

CYP3A4:n induktorit
Karipratsiinin käyttö samanaikaisesti voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n induktorien kanssa voi vähentää kokonaiskaripratsiinialtistusta merkittävästi. Karipratsiinin käyttö samanaikaisesti voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n induktorien (esim. karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini, mäkikuisma [Hypericum perforatum], bosentaani, efavirentsi, etraviriini, modafiniili, nafsilliini) kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

CYP2D6:n estäjät
CYP2D6-välitteisellä reitillä on vähäinen osuus karipratsiinin metaboliassa, tärkein reitti on CYP3A4-välitteinen (ks. kohta Farmakokinetiikka). Näin ollen CYP2D6:n estäjillä ei todennäköisesti ole kliinisesti oleellista vaikutusta karipratsiinin metaboliaan.

Karipratsiinin mahdolliset vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

P-glykoproteiinin (P-gp) substraatit
Karipratsiini on P-gp:n estäjä in vitro suurimmalla teoreettisella pitoisuudellaan suolessa. Tämän vaikutuksen kliinistä merkitystä ei tunneta täysin, mutta P-gp:n substraattien, joiden terapeuttinen indeksi on kapea, kuten dabigatraanin ja digoksiinin, samanaikainen käyttö saattaa edellyttää tehostettua seurantaa ja annoksen muuttamista.

Hormonaalinen ehkäisy
Yhteisvaikutustutkimuksessa 28 päivän kestoisella karipratsiinihoidolla (6 mg päivässä) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden (etinyyliestradioli ja levonorgestreli) farmakokinetiikkaan.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Koska karipratsiini ensisijaisesti vaikuttaa keskushermostoon, Reagila-valmisteen käytössä yhdessä muiden keskushermostoon vaikuttavien lääkevalmisteiden ja alkoholin kanssa on oltava varovainen.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, täytyy välttää raskaaksi tulemista Reagilan käytön aikana. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 10 viikkoa viimeisen Reagila-annoksen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja karipratsiinin käytöstä raskaana oleville naisille.
Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta, kuten kehitysepämuodostumia rotilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Reagila-valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä tehokasta ehkäisyä. Karipratsiinihoidon lopettamisen jälkeen on käytettävä ehkäisyä vähintään 10 viikon ajan, koska aktiiviset fraktiot eliminoituvat elimistöstä hitaasti.

Psykoosilääkkeille (myös karipratsiinille) kolmannen raskauskolmanneksen aikana altistuneilla vastasyntyneillä on ekstrapyramidaali- ja vieroitusoireiden riski. Oireiden vaikeusaste ja kesto synnytyksen jälkeen voivat vaihdella. Näitä vastasyntyneillä esiintyviä oireita voivat olla agitaatio, hypertonia, hypotonia, vapina, uneliaisuus, hengitysvaikeus ja syömishäiriöt. Näiden komplikaatioiden vaikeusaste on vaihdellut. Joissakin tapauksissa oireet ovat hävinneet itsestään, ja joissakin tapauksissa vastasyntyneet ovat tarvinneet hoitoa teho-osastolla ja pidempiaikaista sairaalahoitoa. Siksi vastasyntyneiden vointia pitää seurata huolellisesti.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö karipratsiini ja sen aktiiviset päämetaboliitit ihmisen rintamaitoon. Karipratsiini ja sen metaboliitit erittyvät imettävien rottien maitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Rintaruokinta on lopetettava Reagila-hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Karipratsiinin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Eläinkokeissa rotilla havaittiin, että naaraiden hedelmällisyys ja hedelmöittymisprosentti laskivat (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Karipratsiinilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden koneiden käyttökykyyn. Potilaita pitää varoittaa riskialttiiden koneiden, mukaan lukien moottoriajoneuvojen, käytöstä siihen asti, kunnes he ovat kohtuullisen varmoja siitä, että Reagila-hoito ei vaikuta näihin toimintoihin haitallisesti.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Karipratsiinin yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia annosalueella 1,5–6 mg olivat akatisia (19 %) ja parkinsonismi (17,5 %). Haittavaikutusten vaikeusaste oli useimmiten lievä tai keskivaikea.

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset, jotka perustuvat skitsofreniaa koskevien karipratsiinitutkimusten yhdistettyihin tietoihin, on esitetty taulukossa 1 elinjärjestelmäluokituksen ja suositeltujen termien mukaan.

Haittavaikutukset on lueteltu esiintyvyyden mukaan yleisin haittavaikutus ensin seuraavan esitystavan mukaisesti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä yleisyyden arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1 Skitsofreniapotilailla ilmenneet haittavaikutukset

¹Unihäiriöt: unettomuus, poikkeavat unet/painajaiset, uni-valverytmin häiriö, dyssomnia, hypersomnia, iltayön unettomuus (nukahtamisvaikeus), katkonaisena nukkumisena tai keskiyön tunteina esiintyvä unettomuus, painajaiset, unihäiriö, unissakävely, aamuyön unettomuus.
²Akatisia: akatisia, psykomotorinen hyperaktiivisuus, levottomuus.
³Parkinsonismi: akinesia, bradykinesia, bradyfrenia, hammasratasjäykkyys, ekstrapyramidaalinen häiriö, kävelyhäiriö, hypokinesia, niveljäykkyys, vapina, ilmeköyhyys, lihasjäykkyys, tuki- ja liikuntaelimistön jäykkyys, niskajäykkyys, parkinsonismi.
⁴Dystonia: luomikouristus, dystonia, lihaskireys, suun ja leuan dystonia, kierokaula, leukalukko.
⁵Muut ekstrapyramidaalioireet ja liikehäiriöt: tasapainohäiriö, hampaiden narskuttelu, kuolaaminen, dysartria, kävelyn poikkeavuus, epänormaali glabellaheijaste, heijasteiden heikkous, liikehäiriö, levottomat jalat ‑oireyhtymä, syljen liikaeritys, kielen liikehäiriö.
⁶Dyskinesia: koreoatetoosi, dyskinesia, kasvojen vääntely, okulogyyrinen kriisi, kielen työntyminen esiin.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Mykiön samentuma/kaihi
Ei-kliinisissä karipratsiinitutkimuksissa havaittiin kaihin kehittymistä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Näin ollen kaihin kehittymistä seurattiin tarkasti rakolamppututkimuksella kliinisissä tutkimuksissa, joista kaihipotilaat oli suljettu pois. Skitsofreniaa koskevassa karipratsiinin kliinisessä kehitysohjelmassa ilmoitettiin harvoista kaihitapauksista, ja näihin liittyi mykiön vähäistä samentumista ilman näkökyvyn heikkenemistä (13/3192; 0,4 %). Joillakin näistä potilaista oli sekoittavia tekijöitä. Yleisimmin ilmoitettu silmän haittatapahtuma oli näön hämärtyminen (plasebo: 1/683; 0,1 %, karipratsiini: 22/2048; 1,1 %).

Ekstrapyramidaalioireet (EPS)
Lyhytaikaisissa tutkimuksissa ekstrapyramidaalioireita havaittiin 27 % karipratsiinilla, 11,5 % plasebolla, 30,7 % risperidonilla ja 15,1 % aripipratsolilla hoidetuilla potilailla. Akatisiaa ilmoitettiin 13,6 % karipratsiinilla, 5,1 % plasebolla, 9,3 % risperidonilla ja 9,9 % aripipratsolilla hoidetuista potilaista. Parkinsonismia esiintyi 13,6 % karipratsiinilla, 5,7 % plasebolla, 22,1 % risperidonilla ja 5,3 % aripipratsolilla hoidetuista potilaista. Dystoniaa havaittiin 1,8 % karipratsiinilla, 0,2 % plasebolla, 3,6 % risperidonilla ja 0,7 % aripipratsolilla hoidetuista potilaista.

Pitkäaikaisessa kontrolloidussa tutkimuksessa ylläpitohoidon tehosta ekstrapyramidaalioireiden esiintyvyys oli 13,7 % karipratsiiniryhmässä verrattuna 3,0 %:iin plaseboa saaneista potilaista. Akatisiaa ilmoitettiin 3,9 % karipratsiinilla hoidetuista potilaista verrattuna 2,0 %:iin plaseboa saaneista potilaista. Parkinsonismia oli 7,8 %:lla karipratsiiniryhmässä ja 1,0 %:lla plaseboryhmässä.

Negatiivisten oireiden tutkimuksessa ekstrapyramidaalioireita ilmoitettiin 14,3 %:lla karipratsiiniryhmässä ja 11,7 % risperidonilla hoidetuista potilaista. Akatisiaa ilmoitettiin 10,0 % karipratsiinilla hoidetuista potilaista ja 5,2 %:lla risperidoniryhmässä. Parkinsonismia havaittiin 5,2 % karipratsiinilla ja 7,4 % risperidonilla hoidetuista potilaista. Useimmat ekstrapyramidaalioireiden tapaukset olivat voimakkuudeltaan lieviä tai keskivaikeita, ja ne pystyttiin hoitamaan tavallisilla EPS-oireiden hoitoon tarkoitetuilla lääkkeillä. Tutkimushoidon lopettaminen ekstrapyramidaalioireisiin liittyvien haittavaikutusten takia oli vähäistä.

Laskimotromboembolia (VTE)
Psykoosilääkkeiden käytön yhteydessä on raportoitu laskimotromboemboliaa, kuten keuhkoveritulppia ja syviä laskimotukoksia – niiden yleisyys on tuntematon.

Kohonneet maksan transaminaasiarvot
Kohonneita maksan transaminaasiarvoja (alaniiniaminotransferaasi [ALAT], aspartaattiaminotransferaasi [ASAT]) havaitaan usein psykoosilääkehoidon aikana. Karipratsiinin kliinisissä tutkimuksissa ALAT- ja ASAT-arvojen nousua lääkehaittavaikutuksena esiintyi 2,2 % karipratsiinilla, 1,6 % risperidonilla ja 0,4 % plasebolla hoidetuista potilaista. Yhdelläkään karipratsiinilla hoidetuista potilaista ei havaittu minkäänlaista maksan vaurioitumista.

Painon muutokset
Lyhytaikaisissa tutkimuksissa karipratsiiniryhmässä havaittiin hieman suurempaa keskimääräistä painon nousua (1 kg) verrattuna plaseboryhmään (0,3 kg). Pitkäaikaisessa tutkimuksessa ylläpitohoidon tehosta ei painossa tapahtunut kliinisesti merkittävää muutosta lähtötasosta hoidon päättymiseen (1,1 kg karipratsiinilla ja 0,9 kg plasebolla). Tämän tutkimuksen 20 viikon pituisen avoimen karipratsiinihoidon vaiheessa 9,0 % potilaista sai kliinisesti mahdollisesti merkittävän painonnousun (määritelmän mukaan ≥ 7 %:n nousu). Tutkimuksen kaksoissokkoutetussa vaiheessa 9,8 %:lla potilaista, jotka jatkoivat karipratsiinihoitoa, oli kliinisesti mahdollisesti merkittävää painonnousua verrattuna 7,1 %:iin potilaista, jotka oli satunnaistettu plaseboon 20 viikon avoimen karipratsiinihoidon jälkeen. Negatiivisten oireiden tutkimuksessa painon keskimääräinen muutos oli -0,3 kg karipratsiinilla ja +0,6 kg risperidonilla. Kliinisesti mahdollisesti merkittävää painonnousua havaittiin 6 %:lla karipratsiiniryhmässä ja 7,4 %:lla risperidoniryhmässä.

QT-ajan piteneminen
Karipratsiinilla ei havaittu QT-ajan pitenemistä plaseboon verrattuna kliinisessä tutkimuksessa, joka oli suunniteltu arvioimaan QT-ajan pitenemistä (ks. kohta Farmakodynamiikka). Toisissa kliinisissä tutkimuksissa karipratsiinin on raportoitu aiheuttaneen vain joitakin, ei-vakavia QT-ajan pitenemisiä. Pitkäaikaisen avoimen hoitojakson aikana 3 potilaalla (0,4 %) oli QTcB > 500 ms, joista yhdellä oli myös QTcF > 500 ms. QTcB:ssä > 60 ms pidentyminen lähtötasosta havaittiin 7 potilaalla (1 %) ja QTcF:ssä 2 potilaalla (0,3 %). Pitkäkestoisen, ylläpitohoidon tehoa koskevan tutkimuksen avoimen vaiheen aikana QTcB:n > 60 ms pidentyminen lähtötilanteesta havaittiin 12 potilaassa (1,6 %) ja QTcF:ssä 4 potilaassa (0,5 %). Kaksoissokkoutetun jakson aikana QTcB:n > 60 ms pidentymistä lähtötilanteesta havaittiin 3 karipratsiinilla hoidetussa potilaassa (3,1 %) ja 2 lumelääkkeellä hoidetussa potilaassa (2 %).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Oireet

Yhden potilaan on raportoitu saaneen vahingossa akuutin yliannoksen (48 mg/vrk). Potilaalla ilmeni ortostaasia ja sedaatiota. Potilas toipui täysin samana päivänä.

Yliannostuksen hoito

Yliannostuksen hoidon on keskityttävä elintoimintoja tukeviin hoitotoimenpiteisiin, joihin kuuluvat hengitysteiden pitäminen avoimina, happihoito ja ventilaatio, sekä oireiden mukainen hoito. Sydämen ja verenkierron seuraaminen on aloitettava heti, ja siihen pitää kuulua jatkuva EKG-seuranta mahdollisten rytmihäiriöiden havaitsemiseksi. Jos vaikeita ekstrapyramidaalioireita ilmenee, potilaalle pitää antaa antikolinergisiä lääkevalmisteita. Koska karipratsiini sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, hemodialyysistä ei todennäköisesti ole hyötyä yliannostuksen hoidossa. Lääkärin on valvottava ja seurattava potilasta tiiviisti, kunnes tämä toipuu.
Karipratsiinille ei ole spesifistä vastalääkettä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: psykoosi- ja neuroosilääkkeet sekä unilääkkeet, muut psykoosilääkkeet, ATC-koodi: N05AX15.

Vaikutusmekanismi

Karipratsiinin vaikutusmekanismia ei täysin tunneta. Karipratsiinin hoitovaikutus saattaa kuitenkin syntyä seuraavien vaikutusmekanismien yhdistelmän välityksellä: Osittainen agonistivaikutus D₃-ja D₂-dopamiinireseptoreihin (Ki-arvot 0,085–0,3 nM [D₃] vs. 0,49–0,71 nM [D₂]) ja 5‑HT_1A-serotoniinireseptoreihin (Ki-arvot 1,4–2,6 nM) sekä antagonistivaikutus 5‑HT_2B- ja 5‑HT_2A-serotoniinireseptoreihin ja H₁-histamiinireseptoreihin (Ki-arvot 0,58–1,1 nM [5‑HT_2B], 18,8 nM [5‑HT_2A] ja 23,3 nM [H₁]). Karipratsiinilla on heikko affiniteetti serotoniinin 5‑HT_2C-reseptoreihin ja adrenergisiin α1-reseptoreihin (Ki-arvot 134 nM [5‑HT_2C] ja 155 nM [α1]). Karipratsiinilla ei ole mainittavaa affiniteettia kolinergisiin muskariinireseptoreihin (IC₅₀ > 1000 nM). Kaksi tärkeintä aktiivista metaboliittia, desmetyylikaripratsiini ja didesmetyylikaripratsiini, sitoutuvat reseptoreihin in vitro samalla lailla kuin kanta-aine, ja niiden toiminnallisen aktiivisuuden profiili on samanlainen kuin kanta-aineen.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Prekliiniset in vivo -tutkimukset osoittivat, että karipratsiini miehittää farmakologisesti tehokkaina annoksina D₃-reseptorit samassa määrin kuin D_2-reseptorit. Kun skitsofreniapotilaille annettiin karipratsiinia 15 päivän ajan terapeuttisella annosalueella, ilmeni annoksesta riippuvainen aivojen D₃- ja D₂-dopamiinireseptorien miehitys (ensisijainen miehitys alueilla, joilla D₃:n ilmentyminen oli suurempaa).

Karipratsiinin vaikutusta QT-aikaan arvioitiin potilailla, jotka sairastivat skitsofreniaa tai skitsoaffektiivista häiriötä. 129 potilaalle tehtiin EKG:n pitkäaikaisrekisteröinti holterlaitteella 12 tunnin ajan lähtötilanteessa ja vakaassa tilassa. Supraterapeuttisten annosten jälkeen (9 mg/vrk tai 18 mg/vrk) ei havaittu QT-ajan pitenemistä. Tutkimuksessa kenelläkään karipratsiinihoitoa saaneista potilaista ei ilmennyt QTc-ajan pitenemistä ≥ 60 ms lähtötilanteesta eikä yhdenkään potilaan QTc-aika ollut > 500 ms.

Kliininen teho ja turvallisuus

Teho lyhytaikaisessa käytössä
Karipratsiinin tehoa akuutin skitsofrenian hoidossa tutkittiin kolmessa kuusiviikkoisessa, monikansallisessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa, joihin osallistui 1 754 potilasta, jotka olivat iältään 18–60-vuotiaita. Ensisijainen päätemuuttuja oli muutos lähtötasosta viikkoon 6 PANSS-asteikon (Positive and Negative Syndrome Scale) kokonaispistemäärässä ja toissijainen päätemuuttuja oli muutos lähtötasosta viikkoon 6 CGI-S -arviointiasteikolla (Clinical Global Impressions – Severity) kaikissa akuuteissa skitsofreniatutkimuksissa.

Yhdessä monikansallisessa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa käytettiin karipratsiinia kiinteinä 1,5 mg:n, 3,0 mg:n ja 4,5 mg:n annoksina ja tehon herkkyyden määritystä varten 4,0 mg:n annosta risperidonia. Kaikki karipratsiiniannokset ja aktiivikontrolliaine osoittivat tilastollisesti merkittävää paranemista sekä ensi- että toissijaisessa päätemuuttujassa verrattuna plaseboon.

Toisessa monikansallisessa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa käytettiin kiinteitä annoksia 3,0 mg ja 6,0 mg karipratsiinia ja tehon herkkyyden määritystä varten 10 mg aripipratsolia. Molemmat karipratsiiniannokset että aktiivikontrolliaine osoittivat tilastollisesti merkittävää paranemista sekä ensi- että toissijaisessa päätemuuttujassa verrattuna plaseboon.

Kolmannessa monikansallisessa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa käytettiin kiinteitä/joustavia annoksia 3,0–6,0 mg tai 6,0–9,0 mg karipratsiinia. Molemmat karipratsiinin annosryhmät osoittivat tilastollisesti merkittävää paranemista sekä ensi- että toissijaisessa päätemuuttujassa verrattuna plaseboon.

Ensisijaisen päätemuuttujan tulokset on annettu yhteenvetona seuraavassa taulukossa 2. Toissijaisen päätemuuttujan (CGI) ja lisäpäätemuuttujien tulokset tukivat ensisijaisen päätemuuttujan tuloksia.

Taulukko 2. Muutos lähtötilanteesta viikolle 6 PANSS-kokonaispistemäärässä tutkimuksissa, jotka käsittelivät skitsofrenian akuutteja pahenemisvaiheita – ITT-populaatio

CI = luottamusväli; ITT = hoitoaikeen mukainen (intent to treat) ryhmä; LS-keskiarvo = pienimmän neliösumman keskiarvo; PANSS = positiivisten ja negatiivisten oireiden asteikko.
*verrattuna plaseboon

Teho pitkäaikaisessa käytössä
Karipratsiinin antipsykoottisen vaikutuksen tehoa ylläpitohoidossa tutkittiin satunnaistetussa hoidon lopettamista koskeneessa kliinisessä pitkäaikaistutkimuksessa. Tutkimuksessa kaikkiaan 751 potilasta, joilla oli akuutteja skitsofrenian oireita, saivat karipratsiinia 3–9 mg vuorokaudessa 20 viikon ajan. Heistä 337 sai karipratsiinia annoksella 3 tai 6 mg/vrk. Sen jälkeen vakaaseen tilaan päässeet potilaat satunnaistettiin saamaan 3 mg tai 6 mg kiinteää annosta karipratsiinia (n = 51) tai lumelääkettä (n = 51) kaksoissokkoutetusti enintään 72 viikon ajan. Tutkimuksen ensisijainen tulostapahtuma oli aika relapsiin. Tutkimuksen loppuun mennessä skitsofreniaoireet uusiutuivat 49,0 %:lla lumelääkehoitoa saaneista potilaista vs. 21,6 %:lla karipratsiinihoitoa saaneista potilaista. Aika relapsiin (92 vs. 326 päivää 25. persentiilin perusteella) oli siten merkittävästi pidempi karipratsiiniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä (p = 0,009).

Hoidon teho skitsofrenian pääasiassa negatiivisiin oireisiin
Karipratsiinin tehoa skitsofrenian pääasiassa negatiivisten oireiden hoidossa tutkittiin kaksoissokkoutetussa, aktiivikontrolloidussa, 26-viikkoisessa, kliinisessä monikeskustutkimuksessa. Karipratsiinia (annoksilla 3–6 mg, tavoiteannos 4,5 mg) verrattiin risperidoniin (annoksilla 3–6 mg, tavoiteannos 4 mg) potilailla, joilla oli pääasiassa itsepintaisia skitsofrenian negatiivisia oireita (n = 461). 86 % potilaista oli alle 55-vuotiaita, ja 54 % potilaista oli miehiä.

Pitkäkestoiset pääasiassa negatiiviset oireet määriteltiin vähintään 6 kuukautta jatkuneiksi negatiivisten oireiden painottumiseksi ja positiivisten oireiden niukkuudeksi [(PANSSin negatiivisten oireiden osatekijöiden pistemäärä ≥ 24 ja vähintään kahdessa kolmesta seuraavasta PANSS-kohdasta pistemäärä ≥ 4 (N1: tunneilmaisujen puuttuminen, N4: tahdottomuus ja N6: puheen köyhtyminen), sekä PANSSin positiivisten oireiden osatekijöiden pistemäärä ≤ 19]. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli sekundaarisia negatiivisia oireita, kuten keskivaikeita tai vaikeita masennusoireita ja kliinisesti merkityksellisiä parkinsonismin oireita (ekstrapyramidaalioireet).

Sekä karipratsiinilla että risperidonilla hoidetuissa potilasryhmissä osoitettiin tilastollisesti merkitsevä parantuminen lähtötasosta ensisijaisessa tehomuuttujassa eli PANSSin negatiivisten oireiden osatekijöiden pistemäärässä (PANSS-FSNS) (p < 0,001). Kuitenkin tilastollisesti merkitsevä ero (p=0,002) karipratsiinin hyväksi risperidoniin verrattuna havaittiin viikosta 14 alkaen (taulukko 3). Sekä karipratsiinilla että risperidonilla hoidetuissa potilasryhmissä osoitettiin tilastollisesti merkitsevä parantuminen (p < 0,001) muutoksessa lähtötasosta toissijaisessa tehomuuttujassa, eli henkilökohtaista ja sosiaalista suorituskykyä mittaavan asteikon (Personal and Social Performance, PSP) kokonaispistemäärässä. Kuitenkin tilastollisesti merkitsevä ero (p < 0,001) karipratsiinin hyväksi risperidoniin verrattuna havaittiin viikosta 10 alkaen (taulukko 3).
Erot CGI-Severity (p=0,005) ja -Improvement (p < 0,001) -asteikoissa, samoin kuin vasteen saaneiden osuus (mitattuna PANSS FSNS -asteikolla ≥ 30 % parantumisena viikolla 26; p=0,003) tukivat ensi- ja toissijaisia tehomuuttujia koskevia löydöksiä.

Taulukko 3. Yhteenveto tutkimuksen RGH-188-005 tuloksista

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset karipratsiinin käytöstä skitsofrenian hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Karipratsiinilla on kaksi farmakologisesti aktiivista metaboliittia, jotka vaikuttavat samoin kuin karipratsiini: desmetyylikaripratsiini (DCAR) ja didesmetyylikaripratsiini (DDCAR). Altistus kokonaiskaripratsiinille (karipratsiinin ja sen metaboliittien DCAR ja DDCAR summa) saavuttaa 50 % vakaan tilan altistuksesta noin 1 viikon jatkuneen päivittäisen annon yhteydessä, kun taas 90 % vakaasta tilasta saavutetaan 3 viikossa. Altistus DDCAR:lle on vakaassa tilassa noin 2–3 kertaa suurempi kuin karipratsiinille. Altistus DCAR:lle on vakaassa tilassa noin 30 % altistuksesta karipratsiinille.

Imeytyminen

Karipratsiinin absoluuttista hyötyosuutta ei tunneta. Karipratsiini imeytyy hyvin oraalisen annon jälkeen. Toistuvien annoksien jälkeen karipratsiinin ja sen tärkeimpien aktiivisten metaboliittien huippupitoisuudet plasmassa havaitaan yleensä noin 3–8 tuntia lääkkeen annon jälkeen.
Karipratsiinin 1,5 mg:n kerta-annos runsasrasvaisen aterian (900–1 000 kaloria) yhteydessä ei vaikuttanut merkittävästi karipratsiinin C_max- tai AUC-arvoon (ruoan kanssa annettuna AUC_0-∞ suureni 12 %, ja C_max pieneni < 5 % verrattuna antoon paastotilassa). Ruoan vaikutus altistukseen DCAR- ja DDCAR-metaboliiteille oli myös hyvin vähäinen.
Karipratsiini voidaan ottaa ruoan kanssa tai tyhjään mahaan.

Jakautuminen

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella karipratsiinin näennäinen jakautumistilavuus (V/F) oli 916 l, DCAR:n 475 l ja DDCAR:n 1 568 l. Tämä viittaa siihen, että karipratsiini ja sen aktiiviset päämetaboliitit jakautuvat laajasti. Karipratsiini ja sen aktiiviset päämetaboliitit sitoutuvat voimakkaasti (CAR 96–97 %, DCAR 94–97 % ja DDCAR 92–97 %) plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Karipratsiinin metaboliaan kuuluu demetylaatio (DCAR ja DDCAR), hydroksylaatio (hydroksikaripratsiini, HCAR) ja demetylaation ja hydroksylaation yhdistelmä (hydroksidesmetyylikaripratsiini, HDCAR, ja hydroksididesmetyylikaripratsiini, HDDCAR). HCAR-, HDCAR- ja HDDCAR-metaboliitit muuntuvat elimistössä sen jälkeen niitä vastaaviksi sulfaatti- ja glukuronidikonjugaateiksi. Dealkylaation ja sen jälkeisen karipratsiinin oksidaation tuloksena syntyy vielä yksi metaboliitti, desdikloorifenyylipiperatsiinikaripratsiini (DDCPPCAR) -happo.
Karipratsiini metaboloituu DCAR- ja HCAR-muotoon CYP3A4:n ja vähemmässä määrin CYP2D6:n välityksellä. DCAR metaboloituu edelleen CYP3A4:n ja vähemmässä määrin CYP2D6:n välityksellä DDCAR- ja HDCAR-muotoon. DDCAR metaboloituu edelleen HDDCAR-muotoon CYP3A4:n välityksellä.

Karipratsiini ja sen aktiiviset päämetaboliitit eivät ole P‑glykoproteiinin (P-gp), orgaanisia anioneja kuljettavien polypeptidien 1B1 ja 1B3 (OATP1B1 ja OATP1B3) eivätkä rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) substraatteja. Tämä viittaa siihen, että karipratsiinilla ei todennäköisesti ole yhteisvaikutuksia P-gp:n, OATP1B1:n, OATP1B3:n ja BCRP:n estäjien kanssa.

Eliminaatio

Karipratsiini ja sen aktiiviset päämetaboliitit eliminoituvat pääasiassa maksassa tapahtuvan metabolian kautta. Kun skitsofreniapotilaille oli annettu 12,5 mg karipratsiinia vuorokaudessa, 20,8 % annoksesta erittyi virtsaan karipratsiinina ja sen metaboliitteina.
Muuttumattomana karipratsiinina erittyy 1,2 % annoksesta virtsaan ja 3,7 % annoksesta ulosteisiin.

Keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika (karipratsiinilla ja DCAR:lla 1–3 päivää, DDCAR:lla 13–19 päivää) ei sovellu ennustamaan aikaa vakaan tilan saavuttamiseen tai plasmassa olevan pitoisuuden vähenemiseen hoidon lopettamisen jälkeen. Karipratsiinia saavien potilaiden hoidossa efektiivinen puoliintumisaika on oleellisempi kuin terminaalinen puoliintumisaika. Karipratsiinin ja DCAR:n efektiivinen (funktionaalinen) puoliintumisaika on noin 2 päivää, DDCAR:n 8 päivää ja kokonaiskaripratsiinin noin 1 viikko. Karipratsiinin pitoisuus plasmassa vähenee asteittain, kun lääkkeen anto keskeytetään tai lopetetaan. Kokonaiskaripratsiinin pitoisuus plasmassa vähenee 50 % noin 1 viikossa ja yli 90 % noin 3 viikossa.

Lineaarisuus

Toistuvan annon jälkeen altistus karipratsiinille ja sen kahdelle tärkeimmälle aktiiviselle metaboliitille, desmetyylikaripratsiinille (DCAR) ja didesmetyylikaripratsiinille (DDCAR) plasmassa, suurenee annoksen mukaisesti terapeuttisella annosalueella 1,5–6 mg.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta
Populaatiofarmakokineettinen mallinnus tehtiin käyttämällä tietoja karipratsiinin kliiniseen skitsofreniatutkimusohjelmaan mukaan otetuista potilaista, joiden munuaisten toiminta vaihteli. Mukana oli potilaita, joiden munuaisten toiminta oli normaali (kreatiniinipuhdistuma CrCl ≥ 90 ml/min), sekä potilaita, joilla oli lievä (CrCl 60–89 ml/min) tai keskivaikea (CrCl 30–59 ml/min) munuaisten vajaatoiminta. Karipratsiinin plasmapuhdistuman ja kreatiniinipuhdistuman välillä ei havaittu merkittävää suhdetta.
Karipratsiinia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea (CrCl < 30 ml/min) munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta
Eriasteista maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh-luokat A ja B) sairastavilla potilailla on tehty yksi kaksiosainen tutkimus. Ensin potilaat saivat 1 mg:n kerta-annoksen karipratsiinia ja sen jälkeen 0,5 mg vuorokaudessa karipratsiinia 14 päivän ajan. Lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden altistus (C_max ja AUC) oli terveisiin tutkittaviin verrattuna karipratsiinin osalta jopa noin 25 % suurempi, ja aktiivisten päämetaboliittien eli desmetyylikaripratsiinin ja didesmetyylikaripratsiinin osalta jopa noin 45 % pienempi, kun heille oli annettu 1 mg:n kerta-annos karipratsiinia tai 0,5 mg karipratsiinia 14 päivän ajan.
Aktiivisen kokonaisfraktion (CAR + DCAR + DDCAR) altistus väheni 21–22 % (AUC) ja 13–15 % (C_max) lievässä tai keskivaikeassa maksan vajaatoiminnassa verrattuna terveisiin koehenkilöihin huomioitaessa vapaa + sitoutunut pitoisuus. Lievää maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden toistuvien karipratsiiniannosten jälkeen vapaan kokonaisfraktion laskettiin vähenevän 12–13 % ja keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville suurenevan 20–25 %.
Karipratsiinia ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa (Child–Pugh-luokka C) (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Ikä, sukupuoli ja rotu
Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä ei havaittu kliinisesti oleellisia ikään, sukupuoleen tai rotuun perustuvia eroja farmakokineettisissä parametreissa (karipratsiinin ja sen aktiivisten päämetaboliittien yhteenlasketut AUC ja C_max). Tässä analyysissa oli mukana 2 844 eri etnistä alkuperää olevaa potilasta, mukaan lukien 536 iältään 50–65-vuotiasta potilasta. Näistä 2 844 potilaasta 933 oli naisia (ks. kohta Annostus ja antotapa). Tiedot iäkkäistä yli 65-vuotiaista potilaista ovat suppeat.

Tupakointi
Koska karipratsiini ei ole CYP1A2:n substraatti, tupakointi ei oletettavasti vaikuta karipratsiinin farmakokinetiikkaan.

Karipratsiinin mahdollinen vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

Karipratsiini ja sen aktiiviset päämetaboliitit eivät indusoineet CYP1A2-, CYP2B6- ja CYP3A4-entsyymejä, eivätkä olleet CYP1A2-, CYP2A6-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-, CYP2E1- ja CYP3A4-entsyymien estäjiä in vitro. Karipratsiini ja sen aktiiviset päämetaboliitit eivät ole OATP1B1-, OATP1B3-, BCRP-kuljettajaproteiinien, orgaanisen kationien kuljettajan 2 (OCT2) ja orgaanisten anionien kuljettajien 1 ja 3 (OAT1 ja OAT3) estäjiä in vitro. DCAR ja DDCAR eivät ole P-gp-kuljettajaproteiinin estäjiä, vaikka karipratsiini oli P-gp:n estäjä suolistossa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Karipratsiini aiheutti koirille molemminpuolista kaihia ja sekundaarisia verkkokalvomuutoksia (verkkokalvon irtauma ja kystinen degeneraatio). Silmätoksisuuden osalta haitattomaksi havaittu altistustaso (NOAEL-arvo) karipratsiinille oli 4,2-kertainen verrattuna suositellun enimmäisannoksen 6 mg/vrk kliiniseen AUC-altistukseen. Albiinorotilla tehdyssä kaksivuotisessa tutkimuksessa havaittiin lisääntynyttä verkkokalvon rappeumaa/surkastumaa kliinisillä altistustasoilla.

Rottien, koirien ja hiirien keuhkoissa ja koirien lisämunuaisen kuoressa havaittiin fosfolipidoosia (johon saattoi liittyä tulehdusta) karipratsiinin kliinisillä altistustasoilla. Koirien keuhkoissa havaittiin tulehdusta 1 vuoden mittaisissa tutkimuksissa. Haitaton karipratsiinin altistustaso (NOAEL-arvo) näissä tutkimuksissa oli 2,7-kertainen (urokset) ja 1,7-kertainen (naaraat) verrattuna ihmiselle suositellun enimmäisannoksen kliiniseen altistukseen. Tulehdusta ei havaittu kahden kuukauden lääkkeettömän jakson lopussa, kun altistus oli ollut 4,2 -kertainen verrattuna kliiniseen altistukseen ihmiselle suositellulla enimmäisannoksella, mutta tulehdusta ilmeni silti edelleen suuremmilla annoksilla.

Lisämunuaiskuoren hypertrofiaa havaittiin altistustasoilla rotilla (vain naaraat) 4,1-kertaa suuremmilla karipratsiini- kuin ihmiselle suositellun enimmäisannoksen aikaansaama altistus, ja hiirillä kliinisillä altistustasoilla. Koirilla havaittiin lisämunuaisen kuoren hypertrofiaa/hyperplasiaa ja vakuolisaatiota/rakkulamuodostusta, joka oli palautuvaa. Haitaton karipratsiinin altistustaso (NOAEL-arvo) oli 4,2 –kertainen verrattuna kliiniseen altistukseen ihmiselle suositellulla enimmäisannoksella.

Naarasrotilla havaittiin hedelmällisyyden ja hedelmöittymisprosentin laskua kliinisillä karipratsiini-altistustasoilla (kehon pinta-alan perusteella [mg/m²]). Karipratsiinilla ei ollut vaikutusta urosrottien hedelmällisyyteen 4,3–kertaisilla altistuksilla verrattuna kliiniseen altistukseen ihmiselle suositellulla enimmäisannoksella.

Organogeneesivaiheen aikana annettu karipratsiini aiheutti rotilla epämuodostumia, poikasten vähäisempää eloonjäämistä ja viiveitä kehityksessä ihmisen hoitoannosta pienemmillä altistuksilla. Kaneilla karipratsiini ei ollut haitallista sikiölle emolle toksisina annoksina (5,8 – kertaa suuremmilla altistuksilla verrattuna kliiniseen altistukseen ihmiselle suositellulla enimmäisannoksella).

Karipratsiinin anto tiineille rotille organogeneesivaiheen aikana sekä koko raskauden ja laktaation aikana vähensi ensimmäisen sukupolven poikasten eloonjäämistä, syntymäpainoa ja vieroituksen jälkeistä painoa kliinisillä altistustasoilla. Lisäksi poikasilla havaittiin kehon kalpeutta ja kylmyyttä sekä viiveitä kehityksessä (munuaisnystyjen kehittymättömyys/alikehittyneisyys ja heikentynyt auditorinen säpsähdysreaktio uroksilla), ilman havaittavaa emolle toksista vaikutusta. Karipratsiinilla ei ollut vaikutusta ensimmäisen sukupolven poikasten lisääntymiskykyyn, mutta toisen sukupolven poikasilla ilmeni samanlaisia kliinisiä oireita ja pienempipainoisuutta.

Karipratsiinia ja sen metaboliitteja erittyi rottien maitoon imetyksen aikana.

Kapselin sisältö

Esigelatinoitu (maissi)tärkkelys, magnesiumstearaatti.

Kapselikuori (1,5 mg kapseli)

Titaanidioksidi (E 171), liivate.

Kapselikuori (3 mg kapseli)

Alluranpunainen AC (E 129), briljanttisininen FCF (E 133), titaanidioksidi (E 171), keltainen rautaoksidi (E 172), liivate.

Kapselikuori (4,5 mg kapseli)

Alluranpunainen AC (E 129), briljanttisininen FCF (E 133), titaanidioksidi (E 171), keltainen rautaoksidi (E 172), liivate.

Kapselikuori (6 mg kapseli)

Briljanttisininen FCF (E 133), alluranpunainen AC (E 129), titaanidioksidi (E 171), liivate.

Painomuste (musta: 1,5 mg, 3 mg ja 6 mg kapselit)

Shellakka, musta rautaoksidi (E 172), propyleeniglykoli, kaliumhydroksidi.

Painomuste (valkoinen: 4,5 mg kapseli)

Shellakka, titaanidioksidi (E 171), propyleeniglykoli, simetikoni.

Ei oleellinen.

5 vuotta

Pidä läpipainopakkaus ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.
Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

REAGILA kapseli, kova
1,5 mg 28 fol (75,98 €)
3 mg 28 fol (80,01 €)
4,5 mg 28 fol (81,61 €)
6 mg 28 fol (81,61 €)

PF-selosteen tieto

Läpinäkyvä kova PVC/PE/PVDC-läpipainopakkaus on kuumasaumattu kovaan alumiinifoliolevyyn, joka on pakattu taiteltuun pahvirasiaan.

Reagila 1,5 mg ja Reagila 3 mg kovat kapselit

Pahvirasioissa on 7, 14, 21, 28, 30, 49, 56, 60, 84, 90 tai 98 kovaa kapselia.

Reagila 4,5 mg ja Reagila 6 mg kovat kapselit

Pahvirasioissa on 7, 21, 28, 30, 49, 56, 60, 84, 90 tai 98 kovaa kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Reagila 1,5 mg kovat kapselit

Koon 4 (pituus noin 14,3 mm) kova liivatekapseli, jossa valkoinen läpinäkymätön kansiosa ja valkoinen läpinäkymätön pohjaosa, johon on painettu ”GR 1.5” mustalla musteella. Kapselit on täytetty valkoisella tai kellertävällä jauheseoksella.

Reagila 3 mg kovat kapselit

Koon 4 (pituus noin 14,3 mm) kova liivatekapseli, jossa vihreä läpinäkymätön kansiosa ja valkoinen läpinäkymätön pohjaosa, johon on painettu ”GR 3” mustalla musteella. Kapselit on täytetty valkoisella tai kellertävällä jauheseoksella.

Reagila 4,5 mg kovat kapselit

Koon 4 (pituus noin 14,3 mm) kova liivatekapseli, jossa vihreä läpinäkymätön kansiosa ja vihreä läpinäkymätön pohjaosa, johon on painettu ”GR 4.5” valkoisella musteella. Kapselit on täytetty valkoisella tai kellertävällä jauheseoksella.

Reagila 6 mg kovat kapselit

Koon 3 (pituus noin 15,9 mm) kova liivatekapseli, jossa purppuranpunainen läpinäkymätön kansiosa ja valkoinen läpinäkymätön pohjaosa, johon on painettu ”GR 6” mustalla musteella. Kapselit on täytetty valkoisella tai kellertävällä jauheseoksella.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

REAGILA kapseli, kova
1,5 mg 28 fol
3 mg 28 fol
4,5 mg 28 fol
6 mg 28 fol

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Vaikeat psykoosit ja muut vaikeat mielenterveyden häiriöt (112).
• Peruskorvaus (40 %).

N05AX15

10.02.2022