SPEDRA tabletti 50 mg, 100 mg, 200 mg

50 mg: Yksi tabletti sisältää 50 mg avanafiilia.
100 mg: Yksi tabletti sisältää 100 mg avanafiilia.
200 mg: Yksi tabletti sisältää 200 mg avanafiilia.

Täydellinen apuaineluettelo ks. kohta Apuaineet.

Tabletti.

Aikuisten miesten erektiohäiriöiden hoito.

Spedran vaikutus edellyttää sukupuolista kiihotusta.

Annostus

Käyttö aikuisilla miehillä
50 mg: Suositeltu annos on 50 mg.
100 mg: Suositeltu annos on 100 mg.
200 mg: Suositeltu annos on 200 mg.

Annos otetaan tarvittaessa noin 15−30 minuuttia ennen seksuaalista aktiviteettia (ks. kohta Farmakodynamiikka). Annosta voidaan lisätä enintään 200 mg:aan tai pienentää 50 mg:aan yksilöllisen tehon ja sietokyvyn mukaan. Suositeltu enimmäisannostelutiheys on kerran päivässä. Hoitovaste edellyttää sukupuolista kiihotusta.

Erityispotilasryhmät

Ikääntyneet miehet (≥ 65-vuotiaat)
Ikääntyneiden potilaiden annostusta ei tarvitse muuttaa. 70-vuotiaiden ja sitä vanhempien hoidosta on rajallisesti tietoa.

Munuaisten vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min). Spedran käyttö on vasta-aiheista, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Farmakokinetiikka.) Teho oli heikompi potilailla, joilla oli lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min mutta < 80 ml/min) ja jotka osallistuivat vaiheen 3 tutkimuksiin, kuin potilailla, joiden munuaiset toimivat normaalisti.

Maksan vajaatoiminta
Spedran käyttö on vasta-aiheista, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokitus C) (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Farmakokinetiikka). Jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokitus A tai B), hoito on aloitettava pienimmällä vaikuttavalla annoksella, ja annostusta on säädettävä sietokyvyn mukaan.

Käyttö diabetesta sairastavilla miehillä
Diabetespotilaiden annostusta ei tarvitse muuttaa.

Pediatriset potilaat
Ei ole asianmukaista käyttää Spedra-valmistetta pediatristen potilaiden erektiohäiriöiden hoidossa.

Käyttö muita lääkevalmisteita käyttävillä potilailla

CYP3A4-estäjien samanaikainen käyttö
Avanafiilin ja voimakkaiden CYP3A4-estäjien (mukaan lukien ketokonatsoli, ritonaviiri, atatsanaviiri, klaritromysiini, indinaviiri, itrakonatsoli, nefatsodoni, nelfinaviiri, sakinaviiri ja telitromysiini) käyttö on vasta-aiheista (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Jos potilas saa samanaikaisesti keskivahvoja CYP3A4-estäjiä (mukaan lukien erytromysiini, amprenaviiri, aprepitantti, diltiatseemi, flukonatsoli, fosamprenaviiri ja verapamiili), avanafiilin suositeltu enimmäisannos ei saa olla yli 100 mg, ja annosten välissä on oltava vähintään 48 tuntia. (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Antotapa
Suun kautta. Jos Spedra otetaan ruoan kanssa, vaikutus saattaa viivästyä verrattuna siihen, että lääke otetaan tyhjään mahaan (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Potilaat, jotka käyttävät mitä tahansa orgaanista nitraattia tai typpioksidia vapauttavaa ainetta (kuten amyylinitriittiä) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Tyypin 5 fosfodiesteraasin (PDE5) estäjien, mukaan lukien avanafiili, samanaikainen anto guanylaattisyklaasin stimulaattorin, kuten riosiguaatin, kanssa on vasta-aiheista, koska tämä voi mahdollisesti aiheuttaa symptomaattista hypotensiota (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Jos potilaalla on sydän- ja verisuonitauti, lääkärin on huomioitava sukupuolitoiminnan mahdollisesti sydämelle aiheuttama riski ennen Spedran määräämistä.

Avanafiilin käyttö on vasta-aiheista seuraavissa tapauksissa:

• potilaalla on ollut sydäninfarkti, aivohalvaus tai hengenvaarallinen rytmihäiriö 6 kuukauden sisällä
• potilaalla on matala lepoverenpaine (< 90/50 mmHg) tai korkea verenpaine (> 170/100 mmHg)
• potilaalla on epästabiili angina, rintakipuja yhdynnän aikana tai kongestiivinen sydänsairaus, jonka NYHA-luokitus on vähintään 2.

Potilaat, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokitus C).

Potilaat, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min).

Potilaat, jotka ovat menettäneet toisen silmän näkökyvyn non-arteriittisen anteriorisen iskeemisen optikusneuropatian (NAION) seurauksena riippumatta siitä, onko siihen liittynyt aiempi altistus PDE5-estäjille (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Potilaat, joilla on todettu perinnöllinen verkkokalvon rappeumasairaus.

Potilaat, jotka käyttävät voimakkaita CYP3A4-estäjiä (mukaan lukien ketokonatsoli, ritonaviiri, atatsanaviiri, klaritromysiini, indinaviiri, itrakonatsoli, nefatsodoni, nelfinaviiri, sakinaviiri ja telitromysiini) (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Erektiohäiriö on diagnosoitava ja mahdolliset taustatekijät on selvitettävä esitietojen ja fysikaalisen tutkimuksen avulla, ennen kuin lääkkeellistä hoitoa harkitaan.

Kardiovaskulaarinen tila
Lääkärin on huomioitava ennen minkään erektiohäiriön hoidon aloittamista potilaan kardiovaskulaarinen tila, sillä seksuaaliseen aktiviteettiin liittyy tietynasteinen riski sydämelle (ks. kohta Vasta-aiheet). Avanafiililla on verisuonia laajentavia ominaisuuksia, jotka laskevat verenpainetta lievästi ja lyhytaikaisesti (ks. kohta Yhteisvaikutukset) ja vahvistavat siten nitraattien verenpainetta alentavaa vaikutusta (ks. kohta Vasta-aiheet). Potilaat, joilla on vasemman kammion ulosvirtauseste, kuten aortan ahtauma tai idiopaattinen hypertrofinen subaortaalinen stenoosi, voivat olla herkkiä verisuonia laajentavien lääkkeiden vaikutukselle, PDE5-estäjät mukaan lukien.

Priapismi
Potilaita, joiden erektio kestää yli 4 tuntia (priapismi), on neuvottava hakeutumaan heti lääkäriin. Jos priapismia ei hoideta heti, seurauksena voi olla siitinkudoksen vaurio ja pysyvä potenssin heikkeneminen. Avanafiilin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on peniksen anatominen epämuodostuma (kuten angulaatio, paisuvaiskudoksen fibroosi tai Peyronien tauti) tai jos potilaalla on priapismille altistava sairaus (kuten sirppisoluanemia, multippeli myelooma tai leukemia).

Näköongelmat
Näköhäiriöitä, mukaan lukien sentraalinen seroosi korioretinopatia, ja non-arteriittista anteriorista iskeemistä optikusneuropatiaa (NAION) on ilmoitettu PDE5-estäjien käytön yhteydessä. Potilasta on neuvottava, että äkillisten näköoireiden ilmaantuessa on lopetettava Spedran käyttö ja otettava heti yhteyttä lääkäriin (ks. kohta Vasta-aiheet).

Vaikutus verenvuotoon
Ihmisen verihiutaleilla tehdyt in vitro -kokeet viittaavat siihen, että PDE5-estäjillä ei ole itsessään vaikutusta verihiutaleiden aggregaatioon, mutta hoitoannosta suurempina pitoisuuksina ne tehostavat typpioksidia vapauttavan natriumnitroprussidin aggregaatiota estävää vaikutusta. Ihmisillä PDE5-estäjät eivät näytä vaikuttavan verenvuotoaikaan yksinään tai yhdessä asetyylisalisyylihapon kanssa.

Turvallisuustietoja ei ole saatavilla avanafiilin annosta potilaille, joilla on verenvuototauti tai aktiivinen peptinen haava. Siksi avanafiilin anto tällaisille potilaille edellyttää aina huolellista hyöty-riskisuhteen arviointia.

Kuulon heikkeneminen tai äkillinen kuurous
Potilaita on neuvottava lopettamaan PDE5-estäjien käyttö, mukaan lukien avanafiili, ja hakeutumaan nopeasti lääkäriin, jos äkillistä kuulon heikkenemistä tai kuuroutumista ilmenee. Tällaisista tapauksista, joihin saattaa liittyä tinnitusta ja huimausta, on ilmoitettu ajallisesti liittyneen PDE5-estäjien ottamiseen. Ei ole mahdollista päätellä, liittyvätkö nämä tapaukset suoraan PDE5-estäjien käyttöön vai muihin tekijöihin.

Alfasalpaajien samanaikainen käyttö
Alfasalpaajien ja avanafiilin samanaikainen käyttö voi aiheuttaa oireilevaa hypotensiota joillakin potilailla additiivisten verisuonia laajentavien vaikutusten vuoksi (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Seuraavat seikat on huomioitava:

• Potilaan alfasalpaajahoidon on oltava vakiintunut ennen Spedra-hoidon aloittamista. Potilailla, joilla ilmenee hemodynaamista epävakautta pelkällä alfasalpaajahoidolla, on suurentunut oireellisen hypotension riski, kun samanaikaisesti käytetään avanafiilia.
• Potilailla, joilla on vakiintunut alfasalpaajahoito, avanafiili on aloitettava pienimmällä, 50 mg:n annoksella.
• Jos potilas käyttää jo optimoitua Spedra-annosta, alfasalpaajahoito on aloitettava pienimmällä annoksella. Alfasalpaaja-annoksen asteittaiseen nostoon voi liittyä verenpaineen laskemista edelleen, kun potilas käyttää avanafiilia.
• Avanafiilin ja alfasalpaajien yhteiskäytön turvallisuuteen saattavat vaikuttaa muut tekijät, kuten pienentynyt suonensisäinen nestetilavuus ja muut antihypertensiiviset lääkevalmisteet.

CYP3A4-estäjien samanaikainen käyttö
Avanafiilin ja tehokkaiden CYP3A4-estäjien, kuten ketokonatsolin tai ritonaviirin, samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Muiden erektiohäiriöhoitojen samanaikainen käyttö
Spedran ja muiden PDE5-estäjien tai muiden erektiohäiriöhoitojen yhdistelmien turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu. Potilaille on kerrottava, ettei Spedraa saa käyttää yhdessä tällaisten lääkkeiden kanssa.

Alkoholin samanaikainen käyttö
Alkoholin nauttiminen yhdessä avanafiilin kanssa saattaa lisätä oireellisen hypotension riskiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Potilaille on kerrottava, että avanafiilin ja alkoholin samanaikainen käyttö voi lisätä hypotension, huimauksen ja pyörtymisen todennäköisyyttä. Lääkärin on myös neuvottava, mitä potilaan pitää tehdä, jos posturaalisia hypotensiivisia oireita ilmenee.

Potilasryhmät, joita ei ole tutkittu
Avanafiilia ei ole arvioitu potilailla, joiden erektiohäiriö johtuu selkäydinvammasta tai muusta neurologisesta sairaudesta, eikä potilailla, joilla on vakava munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Mahdolliset farmakodynaamiset yhteisvaikutukset avanafiilin kanssa
Nitraatit
Avanafiilin on osoitettu lisäävän nitraattien verenpainetta alentavaa vaikutusta lumelääkkeeseen verrattuna terveillä henkilöillä. Tämän arvellaan johtuvan nitraattien ja avanafiilin yhteisvaikutuksista typpioksidi/cGMP-reittiin. Siksi avanafiili on vasta-aiheinen potilaille, jotka käyttävät mitä tahansa orgaanista nitraattia tai typpioksidia vapauttavaa ainetta (kuten amyylinitriittiä). Jos potilas on ottanut avanafiilia 12 tunnin sisällä ja nitraatin antoa pidetään lääketieteellisesti tarpeellisena hengenvaarallisessa tilanteessa, merkittävän ja mahdollisesti vaarallisen verenpaineen laskun todennäköisyys kasvaa. Tällaisessa tilanteessa nitraatteja saa antaa vain lääkärin huolellisessa valvonnassa, ja hemodynamiikkaa on seurattava asianmukaisesti (ks. kohta Vasta-aiheet).

Systeemistä verenpainetta alentavat lääkkeet
Koska avanafiili on verisuonia laajentava lääke, se saattaa laskea systeemistä verenpainetta. Jos Spedraa käytetään yhdessä toisen systeemistä verenpainetta laskevan lääkevalmisteen kanssa, additiiviset vaikutukset voivat aiheuttaa oireellista hypotensiota (esim. huimaus, heikotus, pyörtyminen tai lähes pyörtyminen). Vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa ei ilmennyt hypotensiota, joskin havaittiin satunnaisia huimaustapauksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Yksi pyörtymistapaus havaittiin lumeryhmässä ja yksi 100 mg:aa avanafiilia saavien ryhmässä avanafiilin vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa.

Potilaat, joilla on vasemman kammion ulosvirtauseste (esim. aortan ahtauma tai idiopaattinen hypertrofinen subaortaalinen stenoosi) tai joilla verenpaineen autonominen säätely on vakavasti häiriintynyt, voivat olla erityisen herkkiä verisuonia laajentavien lääkkeiden vaikutukselle, avanafiili mukaan lukien (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Alfasalpaajat
Hemodynaamista yhteisvaikutusta doksatsosiinin ja tamsulosiinin kanssa tutkittiin terveillä koehenkilöillä kaksi tutkimusjaksoa käsittävässä vaihtovuoroisessa koeasetelmassa. Kun lumelääkkeen vaikutus vähennetään, vakiintunutta doksatsosiinihoitoa saavilla systolisen verenpaineen keskimääräinen enimmäislasku oli avanafiiliannoksen jälkeen 2,5 mmHg seisoma-asennossa mitattuna ja 6,0 mmHg makuulla mitattuna. Yhteensä seitsemällä tutkittavalla 24:stä ilmeni avanafiilin annostelun jälkeen laskua lähtötilanteesta tai arvoja, joilla saattaa olla kliinistä merkitystä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kun lumelääkkeen vaikutus vähennetään, vakiintunutta tamsulosiinihoitoa saavilla systolisen verenpaineen keskimääräinen enimmäislasku oli avanafiiliannoksen jälkeen 3,6 mmHg seisoma-asennossa mitattuna ja 3,1 mmHg makuulla mitattuna. Yhteensä viidellä tutkittavalla 24:stä ilmeni avanafiilin annostelun jälkeen laskua lähtötilanteesta tai arvoja, joilla saattaa olla kliinistä merkitystä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Muut verenpainelääkkeet kuin alfasalpaajat
Avanafiilin vaikutusta valikoitujen verenpainelääkkeiden (amlodipiini ja enalapriili) verenpainetta alentaviin vaikutuksiin arvioitiin kliinisessä tutkimuksessa. Tulokset osoittivat, että kun potilaat saivat samanaikaisesti avanafiilia, makuulla mitatun verenpaineen lasku oli lumelääkkeeseen verrattuna keskimäärin 2/3 mmHg enalapriilin kanssa ja 1/-1 mmHg amlodipiinin kanssa. Vain enalapriilin ja avanafiilin samanaikaisessa käytössä makuulla mitatun diastolisen verenpaineen keskimääräinen enimmäislasku lähtötasosta oli tilastollisesti merkitsevä ja palautui lähtötasolle 4 tuntia avanafiiliannoksen jälkeen. Kummassakin kohortissa yhdellä tutkittavalla ilmeni verenpaineen laskua ilman hypotension oireita ja tilanne normalisoitui 1 tunnin kuluessa. Avanafiililla ei ollut vaikutusta amlodipiinin farmakokinetiikkaan, mutta amlodipiini lisäsi avanafiilin enimmäisaltistusta 28 % ja kokonaisaltistusta 60 % (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Alkoholi
Alkoholin nauttiminen yhdessä avanafiilin kanssa saattaa lisätä oireellisen hypotension riskiä. Vaihtovuoroisessa kolmikantaisessa kerta-annostutkimuksessa, jossa arvioitiin terveitä koehenkilöitä, diastolisen verenpaineen keskimääräinen enimmäislasku oli merkitsevästi suurempi avanafiilin ja alkoholin samanaikaisen nauttimisen jälkeen kuin pelkän avanafiilin (3,2 mmHg) tai pelkän alkoholin (5,0 mmHg) nauttimisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimett).

Muut erektiohäiriöhoidot
Avanafiilin ja muiden PDE5-estäjien tai muiden erektiohäiriöhoitojen yhdistelmien turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Muiden aineiden vaikutus avanafiiliin
Avanafiili on CYP3A4-substraatti, ja se metaboloituu pääasiassa CYP3A4-entsyymin välityksellä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että CYP3A4-entsyymiä estävät lääkevalmisteet saattavat lisätä avanafiilialtistusta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

CYP3A4-estäjät
Ketokonatsoli (400 mg päivässä), joka on selektiivinen ja erittäin voimakas CYP3A4-estäjä, nosti avanafiilin 50 mg:n kerta-annoksen C_max-arvon kolminkertaiseksi ja altistuksen (AUC) 14-kertaiseksi sekä pidensi avanafiilin puoliintumisaikaa noin 9 tuntiin. Ritonaviiri (600 mg kahdesti päivässä), joka on erittäin voimakas CYP3A4-estäjä ja estää myös CYP2C9-entsyymiä, nosti avanafiilin 50 mg:n kerta-annoksen C_max-arvon noin kaksinkertaiseksi ja AUC-arvon 13-kertaiseksi sekä pidensi avanafiilin puoliintumisaikaa noin 9 tuntiin. Muilla voimakkailla CYP3A4-estäjillä (esim. itrakonatsoli, vorikonatsoli, klaritromysiini, nefatsodoni, sakinaviiri, nelfinaviiri, indinaviiri, atatsanaviiri ja telitromysiini) on oletettavasti samanlainen vaikutus. Siksi avanafiilin ja voimakkaiden CYP3A4-estäjien samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Erytromysiini (500 mg kahdesti päivässä), joka on keskivahva CYP3A4-estäjä, nosti avanafiilin 200 mg:n kerta-annoksen C_max-arvon noin kaksinkertaiseksi ja AUC-arvon 3-kertaiseksi sekä pidensi avanafiilin puoliintumisaikaa noin 8 tuntiin. Muilla keskivahvoilla CYP3A4-estäjillä (kuten amprenaviiri, aprepitantti, diltiatseemi, flukonatsoli, fosamprenaviiri ja verapamiili) on oletettavasti samanlainen vaikutus. Siksi avanafiilin suositeltu enimmäisannos ei saa olla yli 100 mg 48 tunnin kuluessa, kun potilas käyttää samanaikaisesti keskivahvoja CYP3A4-estäjiä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Vaikka nimenomaisia yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu, muut CYP3A4-estäjät, kuten greippimehu, lisäävät todennäköisesti avanafiilialtistusta. Potilaita on neuvottava välttämään greippimehun juomista 24 tuntia ennen avanafiilin ottamista.

CYP3A4-substraatti
Amlodipiini (5 mg päivässä) nosti avanafiilin 200 mg:n kerta-annoksen C_max-arvoa noin 28 % ja AUC-arvoa noin 60 %. Näitä altistusmuutoksia ei pidetä kliinisesti merkittävinä. Avanafiilin kerta-annos ei vaikuttanut lainkaan amplodipiinin pitoisuuksiin plasmassa.

Vaikka avanafiilin ja rivaroksabaanin sekä apiksabaanin (molemmat CYP3A4-substraatteja) nimenomaisia yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu, yhteisvaikutusta ei ole odotettavissa.

Sytokromi P450 -induktorit
CYP-induktorien ja varsinkin CYP3A4-induktorien (kuten bosentaani, karbamatsepiini, efavirentsi, fenobarbitaali ja rifampisiini) vaikutusta avanafiilin farmakokinetiikkaan tai tehoon ei ole arvioitu. Avanafiilin ja CYP-induktorin samanaikaista käyttöä ei suositella, sillä se voi heikentää avanafiilin tehoa.

Avanafiilin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin
Sytokromi P450:n esto
In vitro -tutkimuksissa ihmisen maksan mikrosomeissa avanafiilin lääkeyhteisvaikutusten mahdollisuus CYP1A1/2:n, 2A6:n, 2B6:n ja 2E1:n osalta oli erittäin pieni. Lisäksi avanafiilin metaboliitit (M4, M16 ja M27) estivät minimaalisesti CYP-entsyymejä 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4. Näiden tietojen perusteella avanafiililla ei odoteta olevan merkittävää vaikutusta muihin lääkevalmisteisiin, jotka metaboloituvat näiden entsyymien kautta.

Koska in vitro -tiedoista havaittiin mahdollisia yhteisvaikutuksia avanafiilin ja CYP-entsyymien 2C19, 2C8/9, 2D6 ja 3A4 välillä, kliinisissä lisätutkimuksissa, joissa käytettiin omepratsolia, rosiglitatsonia ja desipramiinia, ei havaittu kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia CYP-entsyymien 2C19, 2C8/9 ja 2D6 kanssa.

Sytokromi P450:n induktio
Avanafiilin mahdollista CYP1A2:n, CYP2B6:n ja CYP3A4:n induktiota arvioitiin ihmisen primaarihepatosyyteissa in vitro. Induktiota ei havaittu kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla.

Transportterit
In vitro -tulosten mukaan on pieni mahdollisuus, että avanafiili toimii P-gp:n substraattina ja P-gp:n estäjänä digoksiinin ollessa substraatti, kun pitoisuudet ovat alempia kuin laskettu pitoisuus suolessa. Avanafiilin potentiaalista vaikutusta muiden P-gp-välitteisten lääkevalmisteiden kuljetukseen ei tunneta.

In vitro -tietojen perusteella avanafiili saattaa kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla olla BCRP:n estäjä. Kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla avanafiili ei ole OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 ja BSEP -transporttereiden estäjä.

Avanafiilin vaikutusta muihin transporttereihin ei tunneta.

Riosiguaatti
Prekliinisissä tutkimuksissa havaittiin tehostunutta systeemisen verenpaineen laskua, kun PDE5-estäjiä annettiin yhdessä riosiguaatin kanssa. Kliinisissä tutkimuksissa riosiguaatin on osoitettu tehostavan PDE5-estäjien verenpainetta alentavaa vaikutusta. Yhdistelmällä ei ollut näyttöä suotuisasta kliinisesta vaikutuksesta tutkitulla väestöllä. Riosiguaatin samanaikainen käyttö yhdessä PDE5-estäjien, mukaan lukien avanafiili, kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Raskaus
Spedra ei ole tarkoitettu naisille.

Avanafiilin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole tietoja. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria haittavaikutuksia, jotka liittyivät raskauteen, alkion tai sikiön kehitykseen, synnytykseen tai syntymänjälkeiseen kehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Imetys
Avanafiilin käytöstä imetyksen aikana ei ole tietoja.

Hedelmällisyys
Terveiden vapaaehtoisten koehenkilöiden siittiöiden liikkuvuudessa tai morfologiassa ei havaittu vaikutusta suun kautta annetun avanafiilin 200 mg:n kerta-annoksen jälkeen.

Kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui terveitä vapaaehtoisia ja lievistä erektiohäiriöistä kärsiviä miehiä, avanafiilin käyttöön 100 mg:n annoksella suun kautta kerran vuorokaudessa 26 viikon ajan ei liittynyt haitallisia vaikutuksia siittiöiden pitoisuuteen, lukumäärään, liikkuvuuteen tai morfologiaan.

Spedralla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Koska huimausta ja näkökyvyn muutoksia ilmoitettiin avanafiilia koskevissa kliinisissä kokeissa, potilaiden on seurattava Spedran aiheuttamia reaktioita ennen ajamista tai koneiden käyttämistä.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Spedran turvallisuusprofiili perustuu 2 566 koehenkilöön, jotka altistuivat avanafiilille kliinisen kehitysohjelman aikana. Yleisimmät kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut haittavaikutukset olivat päänsärky, lehahdusoireet, nenän ja sivuonteloiden tukkoisuus sekä selkäkipu. Yleisesti ottaen haittavaikutukset ja reaktiot olivat yleisempiä niillä avanafiilihoitoa saaneilla, joiden painoindeksi oli alle 25 (normaali painoindeksi).

Pitkäaikaisessa kliinisessä tutkimuksessa haittavaikutuksia saaneiden potilaiden osuus laski, kun altistus piteni.

Taulukko haittavaikutuksista
Seuraavassa taulukossa on luettelo lumekontrolloiduissa kliinisissä kokeissa havaituista haittavaikutuksista luokiteltuna MedDRAn yleisyysluokituksen mukaan: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Kuvaus tietyistä haittavaikutuksista, joita on havaittu muiden PDE5-estäjien yhteydessä
Pieni määrä ilmoituksia non-arteriittisesta anteriorisesta iskeemisesta optikusneuropatiasta (NAION) ja äkillisestä kuulon heikkenemisestä on tehty markkinoille tulon jälkeen ja kliinisissä kokeissa muihin PDE5-estäjiin liittyen. Yhtään tapausta ei ilmoitettu avanafiilin kliinisten kokeiden aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pieni määrä priapismitapauksia on ilmoitettu markkinoille tulon jälkeen ja kliinisissä kokeissa muihin PDE5-estäjiin liittyen. Yhtään tapausta ei ilmoitettu avanafiilin kliinisten kokeiden aikana.

Pienelle määrälle tapauksia on ilmoitettu verivirtsaisuutta, siemennesteen verisyyttä ja verenvuotoa siittimestä markkinoille tulon jälkeen ja kliinisissä kokeissa muihin PDE5-estäjiin liittyen.

Hypotensiosta on ilmoitettu markkinoille tulon jälkeen muihin PDE5-estäjiin liittyen, ja huimausta, joka on yleinen alentuneen verenpaineen aiheuttama oire, on ilmoitettu avanafiilin kliinisissä kokeissa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Terveille koehenkilöille on annettu jopa 800 mg:n kerta-annos, ja potilaille on annettu toistuvia enintään 300 mg:n päiväannoksia. Haittavaikutukset olivat samoja kuin pienemmillä annoksilla, mutta niiden ilmaantuvuus ja vakavuus kasvoivat.

Yliannostustapauksissa annetaan tavanomaista tukevaa hoitoa tarvittaessa. Munuaisdialyysin ei oleteta nopeuttavan poistumista, sillä avanafiili sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin eikä poistu virtsan kautta.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Urologiset; Erektiohäiriöiden hoitoon tarkoitetut lääkkeet. ATC-koodi: G04BE10.

Vaikutusmekanismi
Avanafiili on erittäin selektiivinen ja tehokas syklinen guanosiinimonofosfaatti (cGMP)-spesifisen tyypin 5 fosfodiesteraasin (PDE5) palautuva estäjä. Kun sukupuolinen kiihotus aiheuttaa typpioksidin paikallista vapautumista, avanafiilin PDE5:tä estävä vaikutus lisää cGMP:n pitoisuutta siittimen paisuvaisessa. Tällöin sileä lihaskudos rentoutuu ja verta virtaa siitinkudoksiin tuottaen erektion. Avanafiililla ei ole mitään vaikutusta ilman sukupuolista kiihotusta.

Farmakodynaamiset vaikutukset
In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että avanafiili on hyvin selektiivinen PDE5:n suhteen. Sillä on voimakkaampi vaikutus PDE5:een kuin muihin tunnettuihin fosfodiesteraaseihin (> 100-kertainen / PDE6; > 1 000-kertainen / PDE4, PDE8 ja PDE10; > 5 000-kertainen / PDE2 ja PDE7; > 10 000-kertainen / PDE1, PDE3, PDE9 ja PDE11). Avanafiililla on PDE5:een yli sata kertaa suurempi vaikutus kuin PDE6:een, jota on verkkokalvossa ja joka vastaa fototransduktiosta. Noin 20 000-kertainen selektiivisyys PDE5:lle verrattuna PDE3:een, joka on sydämessä ja verisuonissa oleva entsyymi, on tärkeää, sillä PDE3 osallistuu sydänlihaksen supistuvuuden hallintaan.

Siittimen pletysmografiatutkimuksessa (RigiScan) 200 mg:aa avanafiilia tuotti joillakin miehillä jopa jo 20 minuuttia annostelun jälkeen erektion, jota pidetään riittävänä penetraatioon (60 %:n jäykkyys RigiScan-laitteen mukaan), ja koehenkilöiden yleisvaste avanafiiliin oli tilastollisesti merkitsevä lumelääkkeeseen verrattuna 20−40 minuutin aikajaksolla.

Kliininen teho ja turvallisuus
Kliinisissä tutkimuksissa arvioitiin avanafiilin vaikutusta erektiohäiriöstä kärsivien miesten kykyyn tuottaa ja ylläpitää riittävää erektiota tyydyttävää sukupuolitoimintaa varten. Avanafiilia arvioitiin neljässä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa rinnakkaisryhmätutkimuksessa kolmen kuukauden ajan erektiohäiriöistä kärsivässä yleisväestössä, erektiohäiriöistä kärsivillä tyypin 1 tai tyypin 2 diabetespotilailla sekä potilailla, joilla oli erektiohäiriöitä bilateraalisen hermoja säästävän eturauhasen laajan poistoleikkauksen jälkeen. Avanafiilin vaikutuksen alkamista tutkittiin kahdella annoksella (100 ja 200 mg) neljännessä tutkimuksessa, jossa mitattiin potilaskohtaisesti tyydyttävään sukupuoliyhdyntään johtaneiden yritysten suhteellista osuutta. Yhteensä 1 774 potilasta sai avanafiilia, jota otettiin tarpeen mukaan 50 mg:n (yksi tutkimus), 100 mg:n ja 200 mg:n (neljä tutkimusta) annoksina. Potilaita kehotettiin ottamaan yksi annos tutkimuslääkevalmistetta noin 30 minuuttia ennen seksuaalista kanssakäymistä. Neljännessä tutkimuksessa potilaita kannustettiin yrittämään sukupuoliyhdyntää noin 15 minuuttia lääkkeen otosta avanafiilin erektogeenisen vaikutuksen alkamisen arvioimiseksi. Lääkettä otettiin tarpeen mukaan 100 tai 200 mg.

Lisäksi osa potilaista osallistui avoimeen jatkotutkimukseen, jossa 493 potilasta sai avanafiilia vähintään 6 kuukautta ja 153 potilasta vähintään 12 kuukautta. Potilaille määrättiin aluksi 100 mg:n avanafiiliannos, mutta he saivat pyytää tutkimuksen missä vaiheessa tahansa annoksen suurentamista 200 mg:aan tai pienentämistä 50 mg:aan yksilöllisen hoitovasteen mukaan.

Kaikissa tutkimuksissa havaittiin kaikilla ensisijaisilla tehon mittareilla tilastollisesti merkitsevää parannusta kaikilla kolmella avanafiiliannoksella lumelääkkeeseen verrattuna. Erot säilyivät pitkäaikaisessa hoidossa (todettu tutkimuksissa, joihin osallistui erektiohäiriöistä yleisesti kärsiviä, erektiohäiriöistä kärsiviä diabeetikkoja ja miehiä, joilla oli erektiohäiriöitä bilateraalisen hermoja säästävän eturauhasen laajan poistoleikkauksen jälkeen, ja avoimessa jatkotutkimuksessa).

Erektiohäiriöistä kärsivässä yleisväestössä onnistuneeseen yhdyntään johtaneiden yritysten määrä oli keskimäärin noin 47 %, kun avanafiiliannos oli 50 mg, 58 % annoksella 100 mg ja 59 % annoksella 200 mg, kun vastaava luku lumelääkettä saaneilla oli noin 28 %.

Joko tyypin 1 tai tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavien miesten onnistuneeseen yhdyntään johtaneiden yritysten määrä oli keskimäärin noin 34 %, kun avanafiiliannos oli 100 mg, ja 40 % annoksella 200 mg, kun vastaava luku lumelääkettä saaneilla oli noin 21 %.

Miesten, joilla oli erektiohäiriöitä bilateraalisen hermoja säästävän eturauhasen laajan poistoleikkauksen jälkeen, onnistuneeseen yhdyntään johtaneiden yritysten määrä oli keskimäärin noin 23 %, kun avanafiiliannos oli 100 mg, ja 26 % annoksella 200 mg, kun vastaava luku lumelääkettä saaneilla oli noin 9 %.

Vaikutuksen alkamisaikaa mittaavassa tutkimuksessa avanafiili osoittautui tilastollisesti merkitsevästi paremmaksi ensisijaisten tehoa mittaavien muuttujien suhteen (onnistuneiden vasteiden keskimääräinen osuus potilasta kohti annoksen oton jälkeen ajan funktiona Sexual Encounter Profile 3 -kyselyn (SEP3) perusteella) lumelääkkeeseen verrattuna. Onnistuneeseen yhdyntään johtaneiden yritysten määrä noin 15 minuutin kuluttua annoksen ottamisesta oli 24,71 % annoksella 100 mg ja 28,18 % annoksella 200 mg, kun taas vastaava luku lumelääkettä saaneilla oli 13,78 %.

Kaikissa avanafiilin avaintutkimuksissa onnistuneita yhdyntäyrityksiä oli prosentuaalisesti merkitsevästi enemmän lumelääkkeeseen verrattuna kaikkien avanafiiliannosten jälkeen ja kaikissa tutkituissa annostelun jälkeisissä aikajaksoissa.

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Spedra-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien erektiohäiriöiden hoidossa (lisätietoa pediatrisista potilaista on kohdassa Annostus ja antotapa).

Avanafiili imeytyy nopeasti suun kautta ottamisen jälkeen. T_max-arvo on keskimäärin 30–45 minuuttia. Se on farmakokinetiikaltaan annosriippuvainen suositellulla annosalueella. Avanafiili poistuu elimistöstä pääasiassa maksa-aineenvaihdunnan kautta (lähinnä CYP3A4). Tehokkaiden CYP3A4-estäjien (kuten ketokonatsolin ja ritonaviirin) samanaikaiseen käyttöön liittyy suurentunut altistus avanafiilille plasmassa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Avanafiilin terminaalinen puoliintumisaika on noin 6–17 tuntia.

Imeytyminen
Avanafiili imeytyy nopeasti. Suurin havaittu pitoisuus plasmassa saavutetaan 0,5–0,75 tuntia sen jälkeen, kun lääke on otettu suun kautta tyhjään mahaan. Kun avanafiilia otetaan runsasrasvaisen aterian yhteydessä, imeytymisnopeus laskee siten, että T_max-arvon keskimääräinen viive oli 1,25 tuntia ja C_max-arvo laski keskimäärin 39 % (200 mg). Tällä ei ollut vaikutusta altistukseen (AUC). Avanafiilin C_max-arvojen pienten erojen kliinistä merkitystä pidetään hyvin pienenä.

Jakautuminen
Avanafiili sitoutuu noin 99-prosenttisesti plasman proteiineihin. Proteiineihin sitoutumiseen eivät vaikuta vaikuttavan aineen kokonaispitoisuus, ikä tai munuaisten ja maksan toiminta. Avanafiilin ei havaittu kertyvän plasmaan, kun sitä annettiin 200 mg kahdesti päivässä 7 päivän ajan. Avanafiilin pitoisuutta siemennesteessä mitattiin terveillä vapaaehtoisilla 45–90 minuuttia annostelun jälkeen, ja mittausten perusteella alle 0,0002 % annetusta annoksesta voi esiintyä potilaan siemennesteessä.

Biotransformaatio
Avanafiili poistuu pääasiassa maksan mikrosomaalisten isoentsyymien CYP3A4 (pääreitti) ja CYP2C9 (sivureitti) kautta. Tärkeimmät kiertävät metaboliitit ovat M4 ja M16, ja M4:n pitoisuus plasmassa on noin 23 % lähtöaineesta ja M16:n noin 29 %. M4-metaboliitin fosfodiesteraasin valikoivuusprofiili vastaa avanafiilin profiilia, ja PDE5:n estoteho in vitro on 18 % avanafiilin estotehosta. Siten M4 vastaa noin 4 % farmakologisesta kokonaisvaikutuksesta. M16-metaboliitti oli inaktiivinen PDE5:tä kohtaan.

Eliminaatio
Avanafiili metaboloituu ihmisessä laajasti. Kun avanafiili on otettu suun kautta, sitä erittyy metaboliitteina pääasiassa ulosteeseen (noin 63 % suun kautta otetusta annoksesta) ja vähäisessä määrin virtsaan (noin 21 % suun kautta otetusta annoksesta).

Muut erityispotilasryhmät
Ikääntyneet miehet
Ikääntyneiden potilaiden (vähintään 65-vuotiaiden) altistus oli verrattavissa nuoriin potilaisiin (18−45-vuotiaisiin). Yli 70-vuotiaista on kuitenkin rajallisesti tietoa.

Munuaisten vajaatoiminta
Avanafiilin 200 mg:n kerta-annoksen farmakokinetiikka ei muuttunut potilailla, joilla oli lievä (kreatiniinipuhdistuma ≥ 50–< 80 ml/min) tai keskivaikea (kreatiniinipuhdistuma ≥ 30–< 50 ml/min) munuaisten vajaatoiminta. Tietoja ei ole saatavilla potilaista, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, tai hemodialyysihoitoa saavista potilaista, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus.

Maksan vajaatoiminta
Lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pughin luokitus A) sairastavien altistus avanafiilin 200 mg:n kerta-annoksen jälkeen oli verrattavissa niihin, joiden maksa toimi normaalisti.

Altistus oli 4 tuntia avanafiilin 200 mg:n kerta-annoksen jälkeen pienempi koehenkilöillä, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokitus B), verrattuna niihin, joiden maksa toimi normaalisti. Enimmäispitoisuus ja -altistus olivat vastaavia kuin tehokkaan 100 mg:n avanafiiliannoksen jälkeen havaitut koehenkilöillä, joiden maksa toimi normaalisti.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan annostelun aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymistoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmiselle.

Rottien hedelmällisyyden ja alkion varhaiskehityksen tutkimuksessa ilmeni hedelmällisyyden ja siittiöiden liikkuvuuden vähenemistä, poikkeavia kiimajaksoja ja poikkeavan siemennesteen osuuden nousua, kun annos oli 1000 mg/kg/vrk. Sama annos aiheutti myös parentaalista toksisuutta hoitoa saaneissa naaraissa ja uroksissa. Mitään vaikutusta hedelmällisyyteen tai spermaparametreihin ei havaittu, kun annos oli enintään 300 mg/kg/vrk (urosrotilla 9 kertaa ihmisaltistus sitoutumattoman AUC-arvon perusteella, kun annos on 200 mg). Kiveksissä ei havaittu hoitoon liittyviä löydöksiä hiirillä tai rotilla, jotka saivat enintään 600 tai 1000 mg/kg/vrk 2 vuoden ajan, eikä kiveksissä havaittu löydöksiä koirilla, jotka saivat avanafiilia 9 kuukauden ajan, kun altistus oli 110 kertaa suurempi kuin ihmisille suositeltu enimmäisannos (MRHD).

Tiineissä rotissa ei havaittu merkkejä teratogeenisuudesta, alkiotoksisuudesta tai sikiötoksisuudesta, kun annos oli enintään 300 mg/kg/vrk eli noin 15 kertaa suurempi kuin ihmisille suositeltu enimmäisannos 60-kiloisella henkilöllä kehon pinta-alan perusteella (mg/m²) laskettuna. Emälle toksinen annos 1000 mg/kg/vrk (noin 49 kertaa suurempi kuin ihmisille suositeltu enimmäisannos kehon pinta-alan perusteella laskettuna) laski sikiön painoa, mutta teratogeenisuutta ei todettu. Tiineissä kaneissa ei havaittu merkkejä teratogeenisuudesta, alkiotoksisuudesta tai sikiötoksisuudesta, kun annos oli enintään 240 mg/kg/vrk (noin 23 kertaa suurempi kuin ihmisille suositeltu enimmäisannos kehon pinta-alan perusteella laskettuna). Kanitutkimuksessa toksisuutta emälle havaittiin, kun annos oli 240 mg/kg/vrk.

Rottien syntymää edeltävän ja syntymän jälkeisen kehityksen tutkimuksessa poikasilla ilmeni pysyvää painonlaskua, kun annos oli 300 mg/kg/vrk tai suurempi (noin 15 kertaa suurempi kuin ihmisille suositeltu enimmäisannos kehon pinta-alan perusteella laskettuna), sekä viivästymistä sukupuolisessa kehityksessä, kun annos oli 600 mg/kg/vrk (noin 29 kertaa suurempi kuin ihmisille suositeltu enimmäisannos kehon pinta-alan perusteella laskettuna).

Mannitoli
Fumaarihappo
Hydroksipropyyliselluloosa
L-hydroksipropyyliselluloosa
Kalsiumkarbonaatti
Magnesiumstearaatti
Keltainen rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

5 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SPEDRA tabletti
50 mg 4 x 1 fol (18,39 €), 4 x 1 fol (18,39 €)
100 mg 2 x 1 fol (12,45 €), 2 x 1 fol (12,45 €), 8 x 1 fol (48,09 €), 8 x 1 fol (48,09 €)
200 mg 8 x 1 fol (70,88 €), 8 x 1 fol (70,88 €)

PF-selosteen tieto

PVC/PCTFE/alumiiniläpipainoliuskoissa tai PVC/PVDC/alumiiniläpipainoliuskoissa rei'itetty yksikköannos pahvikotelossa, joka sisältää 2x1 (100 ja 200 mg), 4x1, 8x1 tai 12x1 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

50 mg: Vaaleankeltainen soikea tabletti, jonka toiselle puolelle on uurrettu ”50”.
100 mg: Vaaleankeltainen soikea tabletti, jonka toiselle puolelle on uurrettu ”100”.
200 mg: Vaaleankeltainen soikea tabletti, jonka toiselle puolelle on uurrettu ”200”.

Ei erityisvaatimuksia.

SPEDRA tabletti
50 mg 4 x 1 fol, 4 x 1 fol
100 mg 2 x 1 fol, 2 x 1 fol, 8 x 1 fol, 8 x 1 fol
200 mg 8 x 1 fol, 8 x 1 fol

• Ei korvausta.

G04BE10

19.04.2024