SIGNIFOR injektiokuiva-aine ja liuotin, suspensiota varten 20 mg, 40 mg, 60 mg

Signifor 20 mg injektiokuiva-aine ja liuotin, suspensiota varten

Yksi injektiopullo sisältää 20 mg pasireotidia (pasireotidipamoaattina).

Signifor 40 mg injektiokuiva-aine ja liuotin, suspensiota varten

Yksi injektiopullo sisältää 40 mg pasireotidia (pasireotidipamoaattina).

Signifor 60 mg injektiokuiva-aine ja liuotin, suspensiota varten

Yksi injektiopullo sisältää 60 mg pasireotidia (pasireotidipamoaattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektiokuiva-aine ja liuotin, suspensiota varten (injektiokuiva-aine)

Akromegaliaa sairastavien aikuispotilaiden hoito, kun leikkaus ei ole mahdollinen tai se ei ole parantanut sairautta, ja kun sairaus ei pysy asianmukaisesti hallinnassa jollakin toisella somatostatiinianalogilla.

Cushingin tautia sairastavien aikuispotilaiden hoito, kun leikkaus ei ole mahdollinen tai se on epäonnistunut.

60 mg:n vahvuus on tarkoitettu käytettäväksi ainoastaan akromegalian hoidossa.

Annostus

Akromegalia

Suositeltu aloitusannos akromegalian hoidossa on 40 mg pasireotidia neljän viikon välein.

Jos potilaan kasvuhormonipitoisuutta ja/tai insuliininkaltaisen kasvutekijän (IGF-1) tasoa ei ole saatu täysin hallintaan vielä 3 kuukauden Signifor-hoidon jälkeen 40 mg annoksella, voidaan annosta suurentaa enintään 60 mg:aan saakka.

Epäiltyjen haittavaikutusten tai poikkeuksellisen suuren hoitovasteen (IGF-1 < normaalin alarajan) hoito saattaa vaatia Signifor-annoksen tilapäistä pienentämistä. Annosta voidaan joko tilapäisesti tai pysyvästi pienentää.

Cushingin tauti

Suositeltava aloitusannos Cushingin taudin hoidossa on 10 mg pasireotidia injektiona syvälle lihakseen 4 viikon välein.

Potilaan kliininen vaste tulee arvioida ensimmäisen hoitokuukauden jälkeen sekä jaksoittain sen jälkeen. Annosta voidaan titrata 2-4 kuukauden välein vasteen ja siedettävyyden mukaan. Signiforin enimmäisannos Cushingin taudin hoidossa on 40 mg 4 viikon välein. Hoidon lopettamista on harkittava, jos kliinistä vastetta ei havaita.

Epäiltyjen haittavaikutusten tai liiallisen hoitovasteen hallinta (kortisolipitoisuus < normaalin alaraja) voi vaatia annoksen pienentämistä tai Signifor-hoidon keskeyttämistä tai lopettamista.

Vaihtaminen ihon alle pistettävästä lihaksensisäiseen annosmuotoon Cushingin taudissa

Kliinistä tietoa pasireotidiannosmuodon vaihtamisesta ihon alle pistettävästä lihaksensisäiseen ei ole saatavilla. Mikäli kyseinen vaihdos on tarpeellinen, suositeltu aloitusannos Cushingin taudin hoidossa on 10 mg pasireotidiä syvälle lihakseen pistettynä joka neljäs viikko. Potilasta tulee tarkkailla vasteen ja siedettävyyden osalta ja annosmuutokset voivat olla tarpeellisia.

Väliin jäänyt annos

Jos yksi Signifor-annos jää antamatta, on antamatta jäänyt pistos annettava mahdollisimman pian. Seuraava annos on suunniteltava annettavaksi neljän viikon kuluttua pistoksen antamisesta, jotta palataan normaaliin, neljän viikon välein annettavan pistoksen rytmiin.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat (≥ 65 vuotta)

Tiedot Signifor-lääkkeen käytöstä yli 65-vuotiaille potilaille ovat rajalliset, mutta ne eivät kuitenkaan viittaa siihen, että annosmuutokset olisivat tarpeen näiden potilaiden hoidossa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annosmuutokset eivät ole tarpeen munuaisten vajaatoimintapotilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annosmuutoksiin ei ole tarvetta potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka A).

Akromegalia: suositeltu aloitusannos akromegaliapotilaille, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child‑Pugh-luokka B), on 20 mg neljän viikon välein, ja suositeltava enimmäisannos näille potilaille on 40 mg 4 viikon välein (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Cushingin tauti: suositeltava aloitusannos potilaille, joilla on Cushingin tauti ja keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka B), on 10 mg 4 viikon välein, ja suositeltava enimmäisannos näille potilaille on 20 mg 4 viikon välein (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Signifor-lääkettä ei pidä käyttää vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa (Child-Pugh-luokka C) (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Signiforin turvallisuutta ja tehoa 0‑18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Signifor on tarkoitettu annettavaksi koulutetun sairaanhoitohenkilökunnan toimesta syvälle lihakseen. Signifor-suspensio on valmistettava käyttöön vasta juuri ennen lääkkeen antoa.

Perättäiset pistokset on annettava vuoroin oikeaan ja vuoroin vasempaan pakaralihakseen.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C).

Glukoosimetabolia

Pasireotidin on usein ilmoitettu vaikuttavan veren glukoosipitoisuuksiin sekä terveillä koehenkilöillä että potilailla. Kliinisiin pasireotiditutkimuksiin osallistuneilla koehenkilöillä on havaittu hyperglykemiaa ja harvinaisemmissa tapauksissa hypoglykemiaa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Tapauksissa, joissa potilaille kehittyi hyperglykemia, diabeteslääkityksellä näytti yleensä olevan vastetta. Kliinisissä pasireotiditutkimuksissa hyperglykemian vuoksi tehdyt pasireotidiannoksen laskut tai hoidon keskeyttämiset olivat harvinaisia.

Hyperglykemian kehittymiseen vaikuttavia tekijöitä ovat nähtävästi insuliinierityksen väheneminen sekä inkretiinihormonien (glukagonin kaltainen peptidi-1 [GLP-1] ja glukoosista riippuvainen polypeptidi [GIP]) erityksen väheneminen.

Glykeeminen status (plasman paastoglukoosi / glykosyloitunut hemoglobiini [HbA_1c]) on arvioitava ennen pasireotidihoidon aloitusta. Plasman paastoglukoosin / HbA_1c-arvon hoidonaikaisessa seurannassa on noudatettava vakiintuneita hoitosuosituksia. Verensokerin omaseuranta ja/tai plasman paastoglukoosin arviointi on suoritettava viikoittain ensimmäisten 3 kuukauden ajan ja sen jälkeen säännöllisin väliajoin kliinisen tilan mukaan, kuten myös ensimmäisten 4‑6 viikon ajan jokaisen annosnoston jälkeen. Plasman paastoglukoosi on määritettävä myös 4 viikkoa ja HbA_1c myös 3 kk hoidon lopettamisen jälkeen.

Jos Signifor-hoitoa käyttävälle potilaalle kehittyy hyperglykemiaa, suositellaan diabeteslääkityksen aloittamista tai sovittamista hyperglykemian hoitosuositusten mukaisesti. Jos hyperglykemiaa ei saada hallintaan asianmukaisella lääkehoidolla, Signifor-annosta on pienennettävä tai Signifor-hoito lopetettava (ks. myös kohta Yhteisvaikutukset).

Potilailla, joiden diabeteksen hoitotasapaino on huono (HbA_1c > 8 % diabeteslääkityksen käytön aikana), voi olla tavallista suurempi vaikean hyperglykemian ja siihen liittyvien komplikaatioiden (esim. ketoasidoosi) riski. Jos hoitotasapaino on huono, diabeteshoitoa ja ­seurantaa on tehostettava ennen pasireotidihoidon aloittamista ja hoidon aikana.

Maksakokeet

Pasireotidihoitoa saavilla potilailla havaitaan yleisesti aminotransferaasiarvojen lievää, ohimenevää nousua. Harvinaisissa tapauksissa on havaittu myös samanaikaista ALAT-arvon (alaniiniaminotransferaasi) nousua yli 3 kertaa viitealueen ylärajan (ULN) suuruiseksi ja bilirubiiniarvon nousua yli 2 x ULN (ks. kohta Haittavaikutukset). Maksan toiminnan seurantaa suositellaan ennen lihaksensisäisen pasireotidihoidon aloittamista ja kun hoidon aloittamisesta on kulunut kahdesta kolmeen viikkoa. Tämän jälkeen suositellaan kuukausittaista seurantaa seuraavien kolmen hoitokuukauden ajan, jonka jälkeen maksa-arvoja on seurattava kliinisen tarpeen mukaan.

Jos transaminaasiarvojen nousua havaitaan, näitä arvoja on seurattava tihein väliajoin, kunnes arvot palaavat hoitoa edeltäneelle tasolle. Pasireotidihoito on lopetettava, jos potilaalle kehittyy ikterus tai muita kliinisesti merkittävään maksan toimintahäiriöön viittaavia merkkejä, jos ASAT (aspartaattiaminotransferaasi) tai ALAT pysyy jatkuvasti vähintään 5 x ULN suuruisena tai jos yli 3 x ULN ALAT- tai ASAT-arvoja esiintyy samanaikaisesti yli 2 x ULN bilirubiiniarvojen kanssa. Pasireotidihoidon lopettamisen jälkeen potilaita on seurattava, kunnes arvot korjaantuvat. Hoitoa ei saa aloittaa uudelleen, jos maksan toiminnan poikkeavuuksien epäillään liittyvän pasireotidiin.

Kardiovaskulaaritapahtumat

Pasireotidin käytön yhteydessä on ilmoitettu bradykardiaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Huolellista seurantaa suositellaan, jos potilaalla on jokin sydäntauti ja/tai bradykardian riskitekijöitä kuten aiempi kliinisesti merkitsevä bradykardia tai akuutti sydäninfarkti, vaikea-asteinen sydämen johtumiskatkos, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka III tai IV), epästabiili angina pectoris, pitkäaikainen kammiotakykardia tai kammiovärinä. Esim. beetasalpaajien, kalsiuminestäjien tai elektrolyyttitasapainon korjaamiseen käytettävien lääkkeiden annosta voi olla tarpeen muuttaa (ks. myös kohta Yhteisvaikutukset).

Pasireotidin on osoitettu pidentävän QT-aikaa EKG:ssa kahdessa tähän aiheeseen kohdistuneessa, ihonalaisin pistoksin toteutetussa tutkimuksessa terveillä koehenkilöillä. Tämän QT-ajan pidentymisen kliinistä merkitystä ei tunneta. Akromegaliaa sairastavilla potilailla suoritetuissa vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu kliinisesti merkitsevää eroa QT-ajan pidentymistapauksissa lihaksensisäisesti annetun pasireotidin ja muiden, aktiivisina vertailuvalmisteina käytettyjen somatostatiinianalogien välillä. Kaikki QT-aikaan liittyvät tapahtumat olivat ohimeneviä ja korjaantuivat itsestään ilman hoitotoimenpiteitä.

Kääntyvien kärkien takykardiaa ei ole havaittu yhdessäkään kliinisessä pasireotiditutkimuksessa.

Pasireotidihoidossa on noudatettava varovaisuutta ja hyöty-riskisuhde punnittava tarkoin, jos potilaalla on suuri QT-ajan pitenemisriski esim. jostakin seuraavasta syystä:

• synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä
• huonossa hoitotasapainossa oleva tai merkittävä sydäntauti, esim. tuore sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai kliinisesti merkittävä bradykardia
• käytössä rytmihäiriölääkkeitä tai muita QT-aikaa tunnetusti pidentäviä aineita (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
• hypokalemia ja/tai hypomagnesemia

Lähtötason EKG-tutkimuksen suorittamista ennen Signifor-hoidon aloittamista suositellaan. Mahdollista vaikutusta QTc-aikaan suositellaan tutkittavaksi 21 vrk:n kuluttua hoidon aloittamisesta ja sen jälkeen kliinisesti asianmukaisin väliajoin. Hypokalemia ja/tai hypomagnesemia on korjattava ennen Signiforin antamista, ja tilannetta on seurattava säännöllisin väliajoin hoidon aikana.

Hypokortisolismi

ACTH:n (kortikotropiini) erityksen estyminen voi johtaa hypokortisolismiin Signifor-hoitoa saavilla potilailla. Potilaita on siis seurattava hypokortisolismin oireiden ja löydösten (esim. heikotus, väsymys, ruokahaluttomuus, pahoinvointi, oksentelu, hypotensio, hyperkalemia, hyponatremia, hypoglykemia) varalta ja potilaille on kerrottava näistä oireista. Jos hypokortisolismi todetaan kliinisesti, lyhytaikainen steroidikorvaushoito (glukokortikoideilla) ja/tai annoksen pienentäminen tai Signifor-hoidon keskeyttäminen voi olla tarpeen. Nopeaan kortisolipitoisuuksien pienenemiseen voi liittyä veren valkosolumäärän pieneneminen.

Sappirakkotapahtumat

Somatostatiinianalogien käyttöön tiedetään liittyvän haittavaikutuksena sappikivien muodostumista, josta on raportoitu usein myös kliinisissä pasireotiditutkimuksissa (ks. kohta Haittavaikutukset). Tästä syystä suositellaan sappirakon kaikukuvausta ennen Signifor-hoitoa ja 6‑12 kk välein hoidon aikana. Signifor-hoitoa käyttävillä potilailla esiintyvät sappikivet ovat suurimmaksi osaksi oireettomia. Oireisia tapauksia on hoidettava kliinisten käytäntöjen mukaisesti.

Aivolisäkehormonit

Pasireotidin farmakologinen vaikutus muistuttaa somatostatiinin vaikutusta, joten ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että myös muiden aivolisäkehormonien kuin kasvuhormonin ja/tai IGF-1:n eritys estyy potilailla, joilla on akromegalia, ja myös muiden kuin ACTH:n/kortisolin eritys estyy potilailla, joilla on Cushingin tauti. Aivolisäkkeen toiminnan seurantaa (esim. TSH/T₄V) ennen Signifor-hoitoa ja säännöllisin väliajoin sen aikana on siis harkittava kliinisen tilan mukaan.

Vaikutus naisten hedelmällisyyteen

Kasvuhormonipitoisuuden laskun ja insuliininkaltaisen kasvutekijän (IGF-1) pitoisuuden normalisoitumisesta koituva terapeuttinen hyöty akromegaliaa sairastavilla naispotilailla ja seerumin kortisolipitoisuuksien pienenemisestä tai normalisoitumisesta koituva terapeuttinen hyöty Cushingin tautia sairastavilla naispotilailla saattaa mahdollisesti palauttaa hedelmällisyyden. Hedelmällisessä iässä olevia naispotilaita on tarpeen mukaan kehotettava käyttämään tehokasta ehkäisyä Signifor-hoidon aikana (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Veren hyytymiseen liittyvät poikkeavuudet

Kliinisistä pasireotiditutkimuksista suljettiin pois sellaiset potilaat, joiden protrombiiniaika (PT) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) olivat merkitsevästi pidentyneet, tai joita hoidettiin kumariini- tai hepariinijohdannaisilla. Tämä siksi, että pasireotidin ja tällaisten antikoagulanttien samanaikaisen käytön turvallisuutta ei tunneta. Jos samanaikaista kumariini- tai hepariinijohdannaisen ja lihaksensisäisen Signifor-hoidon käyttöä ei voida välttää, on potilasta tutkittava säännöllisin väliajoin veren hyytymisparametrien (PT ja PTT) muutosten varalta. Antikoagulanttihoitoa on säädettävä tarpeen mukaan.

Munuaisten vajaatoiminta

Signiforia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus, koska heidän altistumisensa sitoutumattomalle lääkeaineelle kasvaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Natrium-pitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli se on olennaisesti natriumiton.

Odotettavissa olevat pasireotidiin kohdistuvat farmakokineettiset yhteisvaikutukset

P-gp:n estäjä verapamiilin vaikutusta subkutaanisti annetun pasireotidin farmakokinetiikkaan tutkittiin terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä lääkeaineinteraktiotutkimuksessa. Pasireotidin farmakokinetiikassa (altistuksen nopeudessa tai laajuudessa) ei havaittu muutosta.

Odotettavissa olevat muihin lääkevalmisteisiin kohdistuvat farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Pasireotidi saattaa pienentää siklosporiinin suhteellista biologista hyötyosuutta. Jos pasireotidia ja siklosporiinia käytetään samanaikaisesti, siklosporiinin annosta voi olla tarpeen muuttaa terapeuttisten pitoisuuksien ylläpitämiseksi.

Odotettavissa olevat farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

QT-aikaa pidentävät lääkevalmisteet

Pasireotidin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilas käyttää samanaikaisesti QT-aikaa pidentäviä lääkkeitä, kuten ryhmän IA rytmihäiriölääkkeitä (esim. kinidiini, prokaiiniamidi, disopyramidi), ryhmän III rytmihäiriölääkkeitä (esim. amiodaroni, dronedaroni, sotaloli, dofetilidi, ibutilidi), tiettyjä bakteerilääkkeitä (laskimoon annettava erytromysiini, pentamidiini-injektiot, klaritromysiini, moksifloksasiini), tiettyjä psykoosilääkkeitä (esim. klooripromatsiini, tioridatsiini, flufenatsiini, pimotsidi, haloperidoli, tiapridi, amisulpridi, sertindoli, metadoni), tiettyjä antihistamiineja (esim. terfenadiini, astemitsoli, mitsolastiini), malarialääkkeitä (esim. klorokiini, halofantriini, lumefantriini), tai tiettyjä sienilääkkeitä (ketokonatsoli, paitsi sampoona) (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Bradykardiaa aiheuttavat lääkevalmisteet

Syketiheyden kliinistä seurantaa suositellaan etenkin hoidon alussa, jos potilas käyttää pasireotidia samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka saattavat aiheuttaa bradykardiaa, kuten beetasalpaajat (esim. metoprololi, karteololi, propranololi, sotaloli), asetyylikoliiniesteraasin estäjät (esim. rivastigmiini, fysostigmiini), tietyt kalsiuminestäjät (esim. verapamiili, diltiatseemi, bepridiili) ja tietyt rytmihäiriölääkkeet (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Insuliini ja diabeteslääkkeet

Insuliinin ja diabeteslääkkeiden (esim. metformiini, liraglutidi, vildagliptiini, nateglinidi) annosta voi olla tarpeen muuttaa (pienentää tai suurentaa), kun näitä lääkkeitä käytetään samanaikaisesti pasireotidin kanssa (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus

Pasireotidin käytöstä raskaana oleville naisille on vain rajallisesti tietoa. Eläinkokeissa, joissa pasireotidia annettiin ihonalaisesti, on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Pasireotidin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä ehkäisyä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö pasireotidi ihmisen rintamaitoon. Saatavilla olevien tietojen mukaan, joiden saamiseksi pasireotidia on annettu ihonalaisesti, tämä lääkeaine erittyy rotan maitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Rintaruokinta on lopetettava Signifor-hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Rotilla tehdyissä tutkimuksissa, joissa pasireotidia annettiin ihonalaisesti, on havaittu naaraiden lisääntymisparametreihin kohdistuneita vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Näiden vaikutusten kliinistä merkitystä ihmisille ei tunneta.

Signifor-valmisteella saattaa olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaita on neuvottava noudattamaan varovaisuutta ajaessaan autoa tai käyttäessään koneita, jos väsymystä, huimausta tai päänsärkyä esiintyy Signifor-hoidon aikana.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Pasireotidin turvallisuusprofiili lihaksensisäisesti annosteltuna vastaa somatostatiinianalogien lääkeryhmän turvallisuusprofiilia lukuun ottamatta sitä, että lihaksensisäisen pasireotidihoidon yhteydessä havaitaan hyperglykemiaa useammin ja vaikea-asteisempana. Lihakseen annostellun pasireotidin turvallisuusprofiili oli pitkälti samankaltainen akromegalian ja Cushingin taudin käyttöaiheissa.

Akromegalia

Akromegaliassa turvallisuusarviointi perustuu pasireotidia vaiheen I, II ja III tutkimuksissa saaneiden 491 potilaan tietoihin (419 näistä potilaista sai pasireotidia lihakseen ja 72 ihonalaisesti). Vaiheen III tutkimusten C2305 ja C2402 yhdistettyjen tietojen perusteella yleisimmät haittavaikutukset (esiintyvyys ≥ 1/10) olivat (yleisyyden mukaan laskevassa järjestyksessä): ripuli (yleisin tutkimuksessa C2305), sappikivitauti, hyperglykemia (yleisin tutkimuksessa C2402) sekä diabetes mellitus. Common Toxicity Criteria (CTC) -asteeltaan 3:ksi ja 4:ksi luokitellut haittavaikutukset liittyivät yleensä hyperglykemiaan.

Cushingin tauti

Cushingin taudissa lihakseen annettavan lääkemuodon turvallisuusarviointi perustui 150 potilaaseen, jotka saivat pasireotidia vaiheen III G2304-tutkimuksessa (altistuksen mediaanikesto: 57 viikkoa). Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan aloitusannoksina joko 10 mg tai 30 mg pasireotidia. Annosta voitiin suurentaa 28 vrk välein 40 mg enimmäisannokseen asti. Yleisimmät haittavaikutukset (ilmaantuvuus ≥ 1/10) vaiheen III G2304-tutkimuksessa olivat hyperglykemia, ripuli, sappikivet ja diabetes mellitus. Haittavaikutusten esiintymistiheys ja vaikeusaste olivat yleensä suurempia, kun käytettiin suurempaa 30 mg aloitusannosta, mutta tämä ei koskenut johdonmukaisesti kaikkia haittavaikutuksia.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 1 mainitut haittavaikutukset sisältävät avaintutkimuksissa ilmoitetut tapahtumat akromegaliaa ja Cushingin tautia sairastavilla potilailla, jotka saivat valmistetta lihakseen. Haittavaikutukset on esitetty MedDRA:n elinjärjestelmäluokituksen mukaisesti. Kussakin elinjärjestelmäluokassa haittavaikutukset on esitetty yleisyyden mukaan. Kussakin yleisyysluokassa haittavaikutukset on esitetty vakavuusasteen mukaan alenevassa järjestyksessä. Esiintymistiheyden määritelmät ovat: Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100).

Taulukko 1 Pasireotidin lihaksensisäisen käytön yhteydessä ilmoitetut haittavaikutukset nimettyinä suositeltujen termien (preferred term) mukaan

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Glukoosimetabolian häiriöt

Akromegalia

Akromegaliapotilailla yleisimmin raportoitu 3. - 4. asteen laboratorioarvon poikkeama kahdessa suoritetussa vaiheen III tutkimuksessa oli kohonnut paastoverensokeriarvo. Tutkimuksessa C2305 3. asteen kohonnutta paastoverensokeriarvoa raportoitiin 9,7 %:lla pasireotidia lihaksensisäisesti saaneista akromegaliapotilaista ja 0,6 %:lla oktreotidia lihaksensisäisesti saaneista akromegaliapotilaista ja 4. asteen kohonnutta paastoverensokeriarvoa vastaavasti 0,6 %:lla ja 0 %:lla. Tutkimuksessa C2402 3. asteen kohonnutta paastoverensokeriarvoa raportoitiin 14,3 %:lla 40 mg pasireotidia lihaksensisäisesti saaneista akromegaliapotilaista ja 17,7 %:lla 60 mg pasireotidia lihaksensisäisesti saaneista akromegaliapotilaista. Yhtään tällaista tapausta ei raportoitu aktiivisia vertailuvalmisteita saaneiden ryhmässä. Kaksi hyperglykemiaan liittyvää kiireellistä tapausta (diabeettinen ketoasidoosi ja diabeettinen hyperglykeeminen kooma) raportoitiin kun pasireotidiannos oli nostettu 60 mg:aan potilailla, jotka eivät olleet saaneet aiempaa lääkehoitoa. Toisella potilaista oli hoitamaton hyperglykemia ja HbA_1c > 8 % ennen pasireotidihoidon aloittamista ja toisella hoitamaton hyperglykemia ja plasman paastoglukoosi 359 mg/dl. Molemmissa tutkimuksissa keskimääräisten paastoglukoosi- ja HbA_1c-arvojen huiput lihaksensisäisesti annetulla pasireotidilla saavutettiin ensimmäisten kolmen hoitokuukauden aikana. Potilailla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet lääkehoitoa sairauteensa (tutkimus C2305), keskimääräiset paastoglukoosi- ja HbA_1c-arvojen absoluuttiset nousut olivat kaikilla lihaksensisäistä pasireotidihoitoa saaneilla potilailla vastaavat useimpina eri ajankohtina riippumatta potilaiden lähtötason arvoista.

Hyperglykemian aste ja esiintymistiheys kahdessa akromegaliapotilailla toteutetussa avaintutkimuksessa oli suurempi lihakseen annettavalla Signifor-hoidolla kuin aktiivisella vertailuvalmisteella (oktreotidi lihakseen tai lanreotidi injektiona syvälle ihon alle). Kahden avaintutkimuksen yhdistetyssä analyysissa hyperglykemiaan liittyneiden haittavaikutusten kokonaisilmaantuvuus oli lihakseen annetulla Signifor-hoidolla 58,6 % (kaikki asteet) ja 9,9 % (CTC‑luokituksen asteet 3 ja 4), kun taas aktiivisella vertailuvalmisteella se oli 18,0 % (kaikki asteet) ja 1,1 % (CTC-luokituksen asteet 3 ja 4). Avaintutkimuksessa, johon osallistui potilaita, joiden tautia ei oltu saatu riittävän hyvin hallintaan jollakin muulla somatostatiinianalogilla, niiden potilaiden osuus, jotka eivät olleet aiemmin saaneet diabeteslääkkeitä mutta joilla diabeteslääkitys jouduttiin aloittamaan tutkimuksen aikana, oli Signifor 40 mg ­ryhmässä 17,5 % ja Signifor 60 mg ­ryhmässä 16,1 %, kun taas aktiivisen vertailuhoidon ryhmässä luku oli 1,5 %. Toisessa avaintutkimuksessa, jossa potilaat eivät olleet aiemmin saaneet lääkehoitoa, niiden potilaiden osuus, joilla diabeteslääkitys jouduttiin aloittamaan tutkimuksen aikana, oli Signifor-ryhmässä 36 % ja aktiivisen vertailuhoidon ryhmässä 4,4 %.

Cushingin tauti

Cushingin tautia sairastavilla potilailla vaiheen III G2304-tutkimuksessa yleisimmin ilmoitettu CTC‑luokituksen asteen 3 laboratorioarvojen poikkeavuus oli koholla oleva plasman paastoglukoosi (14,7 %:lla potilaista). Asteen 4 tapauksia ei raportoitu lainkaan. HbA_1c-keskiarvon nousu oli vähemmän korostunutta potilailla, jotka olivat normoglykeemisiä tutkimuksen sisäänottovaiheessa, verrattuna potilaisiin, joilla oli esidiabetes tai diabetes. Plasman paastoglukoosin keskiarvot nousivat yleisesti ensimmäisen hoitokuukauden aikana, kun taas seuraavien kuukausien aikana havaittiin arvojen laskua ja vakiintumista. Plasman paastoglukoosin ja HbA_1c-arvojen nousut olivat annosriippuvaisia, ja arvot yleensä laskivat, kun lihakseen annettavan pasireotidin käyttö lopetettiin mutta kuitenkin pysyivät lähtöarvojen yläpuolella. Hyperglykemiaan liittyvien haittavaikutusten kokonaisilmaantuvuus oli 75,3 % (kaikki asteet) ja 22,7 % (CTC-luokituksen aste 3). Haittavaikutuksista hyperglykemia johti tutkimuksesta vetäytymiseen 3 potilaalla (2,0 %) ja diabetes 4 potilaalla (2,7 %).

Lihaksensisäisesti annetun pasireotidihoidon yhteydessä havaitut paastoglukoosi- ja HbA_1c-arvojen nousut palautuivat normaaleiksi hoidon lopettamisen jälkeen.

Signifor-hoitoa saavien potilaiden veren glukoosiarvojen seurantaa suositellaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ruoansulatuselimistö

Signifor-hoidon yhteydessä raportoitiin usein ruoansulatuselimistön häiriöistä. Haittavaikutukset olivat tavallisesti lieviä, eivät vaatineet toimenpiteitä ja hävisivät, kun hoitoa jatkettiin. Akromegaliapotilaista ruoansulatuselimistöön kohdistuvia haittavaikutuksia ilmeni harvemmin potilailla, joiden sairautta ei aiemmalla hoidolla oltu saatu hallintaan kuin potilailla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet lääkehoitoa sairauteensa.

Injektiokohdan reaktiot

Vaiheen III tutkimuksissa kaikki pistoskohdan reaktiot (esim. pistoskohdan kipu, epämukava olo pistoskohdassa) olivat vaikeusasteeltaan useimmiten luokkaa 1 - 2. Tämänlaisten reaktioiden esiintyvyys oli suurimmillaan ensimmäisten kolmen hoitokuukauden aikana. Akromegaliatutkimuksissa reaktiot olivat samankaltaisia lihakseen annettavaa pasireotidia saaneilla ja lihakseen annettavaa oktreotidia saaneilla potilailla ja harvinaisempia niillä potilailla, joiden sairautta ei aikaisemmalla hoidolla oltu saatu hallintaan kuin potilailla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet lääkehoitoa sairauteensa.

Pidentynyt QT-aika

Akromegaliatutkimuksen C2305 aikana vastikään ilmaantuneiden, merkittävien QT/QT_c-välien pidentymistapausten esiintyvyys oli verrannollinen lihaksensisäistä pasireotidia ja lihaksensisäistä oktreotidia saaneiden ryhmissä aina lääkitysten päittäin vaihtoon saakka (ns. crossover). Tänä aikana todettiin muutama huomattavan poikkeava arvo. Kolmella lihaksensisäistä pasireotidia saaneella potilaalla ja kahdella lihaksensisäistä oktreotidia saaneella potilalla QT_cF nousi yli arvon 480 ms. Vastaavasti QT_cF-arvon pitenemistä > 60 ms lähtötasosta raportoitiin kahdella sekä yhdellä em. ryhmiin kuuluvista potilaista. Tutkimuksessa C2402 ainoa huomattava poikkeavuus oli yksi yli 480 ms QT_cF-arvo yhdellä lihaksensisäistä pasireotidia 40 mg annosta saaneella potilaalla. Cushingin tautia koskeneessa G2304-tutkimuksessa 2 potilaalla ilmoitettiin QTcF-ajaksi > 480 ms. > 500 ms QTcF-aikoja ei havaittu missään avaintutkimuksista.

Maksaentsyymit

Maksaentsyymipitoisuuksien ohimenevää nousua on ilmoitettu somatostatiinianalogien käytön yhteydessä, ja sitä havaittiin myös pasireotidia käyttävillä terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä ja potilailla kliinisissä tutkimuksissa. Arvojen nousu ei yleensä aiheuttanut oireita, oli pieniasteista ja korjautui, kun hoitoa jatkettiin. Muutamissa tapauksissa on ihonalaisesti annettavan valmisteen käytön yhteydessä havaittu samanaikaista ALAT-arvon nousua yli 3 x ULN ja bilirubiiniarvon nousua yli 2 x ULN. Tällaisia tapauksia ei kuitenkaan ole todettu lihaksensisäistä pasireotidia saaneilla potilailla. Kaikki havaitut tapaukset, joissa arvot nousivat samanaikaisesti, havaittiin kymmenen vuorokauden kuluessa hoidon aloittamisesta. Hoidon lopettamisen jälkeen potilaat toipuivat ilman kliinisiä jälkioireita, ja maksan toimintakoearvot palautuivat lähtötasolle.

Maksaentsyymipitoisuuksien seurantaa suositellaan ennen Signifor-hoidon aloittamista ja hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.) kliinisen tilan mukaan.

Haimaentsyymit

Kliinisissä tutkimuksissa pasireotidia käyttäneillä potilailla havaittiin lipaasi- ja amylaasipitoisuuksien oireetonta nousua. Pitoisuuksien nousu oli yleensä asteeltaan vähäistä ja korjautui, kun hoitoa jatkettiin. Haimatulehduksen mahdollisuus on otettava huomioon somatostatiinianalogeja käytettäessä sappikivien ja akuutin haimatulehduksen välisen yhteyden vuoksi.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www.fimea.fi

Yliannostustapauksessa suositellaan asianmukaista tukihoitoa potilaan kliinisen tilan mukaan, kunnes oireet ovat hävinneet.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Aivolisäkkeen ja hypotalamuksen hormonit sekä analogit, somatostatiini ja sen analogit, ATC-koodi: H01CB05

Vaikutusmekanismi

Pasireotidi on injisoitava somatostatiinianalogi, joka on kemialliselta rakenteeltaan sykloheksapeptidi. Kuten luonnollisten peptidihormonien eli somatostatiini-14:n (SRIF-14) ja somatostatiini-28:n (SRIF-28) sekä muiden somatostatiinianalogien kohdalla, myös pasireotidin farmakologinen vaikutus välittyy somatostatiinireseptoreihin sitoutumisen kautta. Ihmisellä tunnetaan viisi somatostatiinireseptorin alatyyppiä: hsst₁, hsst₂, hsst₃, hsst₄ ja hsst₅. Normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa nämä alatyypit ilmenevät eri kudoksissa. Somatostatiinianalogit sitoutuvat hsst-reseptoreihin vaihtelevalla affiniteetilla (ks. taulukko 2). Pasireotidi sitoutuu suurella affiniteetilla neljään viidestä hsst-reseptorista.

Taulukko 2 Somatostatiini-14:n (SRIF-14), pasireotidin, oktreotidin ja lanreotidin sitoutumisaffiniteetit ihmisen somatostatiinireseptorin viiteen alatyyppiin (hsst_1‑5)

Taulukossa ilmoitetaan IC₅₀-arvojen keskiarvo ± keskiarvon keskivirhe (nmol/l).

Farmakodynaamiset vaikutukset

Somatostatiinireseptoreita ilmenee monissa kudoksissa, etenkin neuroendokriinisissä kasvaimissa, jotka erittävät liikaa hormoneja (esim. kasvuhormonia akromegaliassa ja ACTH:ta Cushingin taudissa).

In vitro -tutkimusten mukaan Cushing-potilaiden kortikotrooppiset kasvainsolut ilmentävät runsaasti hsst₅-reseptoreita. Muita reseptorialatyyppejä ne joko eivät ilmennä tai ilmentävät vähäisemmässä määrin. Pasireotidi sitoutuu neljään viidestä ACTH-hormonia erittävien adenoomien kortikotrooppisten kasvainsolujen hsst-reseptorista (etenkin hsst₅-reseptoriin) ja aktivoi reseptorin, jolloin ACTH:n eritys estyy.

Laajan somatostatiinireseptoreihin sitoutumisominaisuutensa ansiosta pasireotidi pystyy stimuloimaan sekä hsst2- että hsst5-alatyyppien reseptoreita, jotka ovat olennaisia kasvuhormonin ja IGF-1:n erityksen estolle. Tämä ominaisuus antaa lääkkeelle sen tehon akromegalian hoidossa.

Glukoosimetabolia

Terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä suoritetussa satunnaistetussa ja kaksoissokkoutetussa mekanismitutkimuksessa hyperglykemian kehittymiseen ihonalaiseen käyttöön tarkoitetulla pasireotidivalmisteella annoksin 0,6 ja 0,9 mg kahdesti vuorokaudessa liittyi merkittävää insuliinierityksen sekä inkretiinihormonien [eli glukagonin kaltaisen peptidi-1:n (GLP-1)] ja glukoosista riippuvaisen insulinotrooppisen polypeptidin (GIP) erittymisen vähenemistä. Pasireotidilla ei ollut vaikutusta insuliiniherkkyyteen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Lihaksensisäisesti annetun pasireotidin teho on osoitettu kahdessa vaiheen III monikeskustutkimuksessa akromegaliapotilailla ja yhdessä vaiheen III monikeskustutkimuksessa Cushingin tautia sairastavilla potilailla.

Akromegaliatutkimus C2402: potilaat, joiden tautia ei oltu saatu hallintaan aiemmalla hoidolla

Tutkimus C2402 oli satunnaistettu, rinnakkaisryhmin suoritettu vaiheen III monikeskustutkimus, jossa oli kolme eri tutkimushaaraa. Tutkimuksessa verrattiin toisiinsa kaksoissokkoutetusti lihaksensisäisesti annettua pasireotidia annoksin 40 mg ja 60 mg; sokkouttamatonta, lihaksensisäisesti annettua oktreotidia 30 mg annoksin; ja syvälle ihon alle annettua lanreotidia 120 mg annoksin huonossa hoitotasapainossa olevan akromegalian hoidossa. Tutkimuksessa satunnaistettiin yhteensä 198 potilasta saamaan joko lihaksensisäisesti annettavaa pasireotidia 40 mg annoksin (n = 65), lihaksensisäisesti annettavaa pasireotidia 60 mg annoksin (n = 65) tai jotakin aktiivista vertailuvalmistetta (n = 68). Tutkimuksessa hoidettiin yhteensä 192 potilasta. Yhteensä 181 potilasta suoritti koko tutkimuksen ydinvaiheen loppuun saakka (24 viikkoa).

Tässä tutkimuksessa potilaat, joilla tautia ei oltu saatu hallintaan aiemmalla hoidolla, määriteltiin seuraavasti: keskimääräinen kasvuhormonipitoisuus > 2,5 mikrog/l kahden tunnin jakson aikana (jossa viisi mittauspistettä) sekä sukupuolen ja iän mukaan korjattu IGF-1 > 1,3 x ULN (upper limit of normal, eli normaaliarvojen yläraja). Potilaiden oli pitänyt saada enimmäisannokset lihaksensisäisesti annettavaa oktreotidia (30 mg) tai syvälle ihon alle annettavaa lanreotidia (120 mg) vähintään 6 kuukauden ajan ennen satunnaistamista. Osallistuvista potilaista kolme neljäsosaa oli aiemmin saanut lihaksensisäistä oktreotidia ja yksi neljäsosa syvälle ihon alle annettavaa lanreotidia. Lähes puolet potilaista oli lisäksi saanut muita akromegaliaan tarkoitettuja lääkkeitä somatostatiinianalogien lisäksi. Kahdelle kolmasosalle potilaista oli tehty leikkaus ennen tutkimukseen osallistumista. Lähtötason kasvuhormonipitoisuudet olivat keskimäärin 17,6 mikrog/l pasireotidia 40 mg annosta saaneiden ryhmässä; 12,1 mikrog/l pasireotidia 60 mg annosta saaneiden ryhmässä ja 9,5 mikrog/l aktiivisia vertailuvalmisteita saaneiden ryhmässä. Keskimääräiset IGF-1-pitoisuudet lähtötasolla olivat vastaavasti 2,6 x ULN, 2,8 x ULN ja 2,9 x ULN.

Ensisijaisena tehon päätemuuttujana oli verrata sellaisten potilaiden, jotka olivat tutkimusviikon 24 kohdalla saavuttaneet lihaksensisäisellä 40 mg tai 60 mg pasireotidiannoksella biokemiallisen kontrollin (määritelty keskimääräisenä kasvuhormonipitoisuutena < 2,5 mikrog/l sekä sukupuolen ja iän mukaan korjatun IGF-1-arvon normalisoitumisena), osuutta vertailuvalmisteiden käyttöä jatkaneiden potilaiden määrään (lihaksensisäisesti annetut, 30 mg oktreotidiannokset tai syvälle ihon alle annetut, 120 mg lanreotidiannokset). Tämän tehon ensisijaisen päätemuuttujan osalta kriteerit täyttyivät molempien lihaksensisäisesti annettujen pasireotidiannosten osalta. Biokemiallisen kontrollin viikon 24 kohdalla saavuttaneiden potilaiden osuudet olivat 15,4 % (p-arvo = 0,0006) lihaksensisäisesti annettujen 40 mg pasireotidiannosten osalta, 20,0 % (p-arvo < 0,0001) lihaksensisäisesti annettujen 60 mg pasireotidiannosten osalta, verrattuna aktiivisten vertailuvalmisteiden nollatasoon (Taulukko 3).

Taulukko 3 Keskeiset tulokset viikolla 24 (tutkimus C2402)

* Ensisijainen päätemuuttuja [sellaisten potilaiden, joiden IGF-1 < normaalien viitearvojen alarajan (LLN, lower limit of normal), ei katsottu vastanneen annettuun hoitoon].

Niillä lihaksensisäisesti annettavaa pasireotidia saaneilla potilailla, joilla kasvuhormoni- ja IGF-1-pitoisuuksien havaittiin laskeneen tutkimuksen aikana, muutokset tapahtuivat 3 ensimmäisen hoitokuukauden aikana ja pitoisuuksien muutokset säilyivät viikkoon 24 asti.

Sellaisten potilaiden osuudet, joilla aivolisäkkeen kasvaimen tilavuus oli pienentynyt tai pysynyt muuttumattomana viikkoon 24 mennessä, olivat 81,0 % potilailla, jotka olivat saaneet 40 mg pasireotidia lihaksensisäisesti, 70,3 % potilailla, jotka olivat saaneet 60 mg pasireotidia lihaksensisäisesti, ja 50 % potilailla, jotka olivat saaneet jotakin aktiivista vertailuvalmistetta. Lisäksi sellaisten potilaiden osuus, joilla kasvaimen tilavuus oli pienentynyt vähintään 25 %, oli suurempi lihaksensisäisesti annetulla pasireotidilla (18,5 % annoksella 40 mg ja 10,8 % annoksella 60 mg) kuin aktiivisilla vertailuvalmisteilla (1,5 %).

AcroQol-kyselyn avulla mitatun terveyteen liittyvän elämänlaadun tulokset viittasivat tilastollisesti merkitsevään elämänlaadun kohenemiseen lähtötasosta viikkoon 24 mennessä niin fyysisten, ulkonäköön liittyvien psykologisten kuin kaikkien pisteiden osalta 60 mg annoksin ja fyysisten pisteiden osalta 40 mg annoksin hoidetuilla potilailla. Vastaavat muutokset eivät olleet tilastollisesti merkitseviä lihaksensisäistä oktreotidia tai syvälle ihon alle annettua lanreotidia saaneiden ryhmissä. Näiden kahden ryhmän viikkoon 24 mennessä havaittujen paranemistulosten välillä ei myöskään ollut tilastollisesti merkitsevää eroa.

Akromegaliatutkimus C2305 potilailla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet lääkehoitoa sairauteensa

Aktiivista akromegaliaa sairastavilla potilailla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet lääkehoitoa sairauteensa, suoritettiin vaiheen III satunnaistettu ja sokkoutettu monikeskustutkimus, jossa lihaksensisäisesti annetun pasireotidin ja lihaksensisäisesti annetun oktreotidin turvallisuutta ja tehoa arvioitiin suhteessa toisiinsa. Tätä tutkimusta varten satunnaistettiin ja sen yhteydessä hoidettiin yhteensä 358 potilasta. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 jompaankumpaan kahdesta hoitoryhmästä seuraavalla tavalla: 1) potilaat, joille oli tehty yksi tai useampi aivolisäkkeen leikkaus, mutta jotka eivät olleet saaneet vielä lääkitystä ja 2) de novo -potilaat, joilla magneettikuvissa näkyi havaittavissa oleva aivolisäkkeen adenooma ja jotka olivat kieltäytyneet leikkauksesta tai joille aivolisäkkeen leikkaus oli vasta-aiheinen.

Molemmat hoitoryhmät olivat lähtötasolla väestöllisesti ja taudin ominaisuuksien osalta hyvin samankaltaisia. Lihaksensisäistä pasireotidia saavien ryhmään satunnaistetuista potilaista 59,7 % ja lihaksensisäistä oktreotidia saavien ryhmään satunnaistetuista potilaista 56 % oli sellaisia, joiden aivolisäkkeen kasvainta ei oltu leikattu (de novo -potilaita).

Aloitusannos lihaksensisäistä pasireotidia oli 40 mg ja aloitusannos lihaksensisäistä oktreotidia 20 mg. Saavutetun tehon perusteella tutkijalääkäri sai suurentaa annosta kolmen ja kuuden kuukauden hoidon jälkeen, jos biokemiallisissa parametreissa todettiin keskimääräisen kasvuhormonipitoisuuden olevan ≥ 2,5 mikrog/l ja/tai IGF-1-pitoisuuden olevan > ULN-arvon (iän ja sukupuolen mukaan korjattu arvo). Suurin sallittu lihaksensisäinen pasireotidiannos oli 60 mg ja suurin sallittu lihaksensisäinen oktreotidiannos 30 mg.

Tutkimuksen ensisijaisena tehon päätemuuttujana oli sellaisten potilaiden osuus, joilla keskimääräinen kasvuhormonipitoisuus oli laskenut alle 2,5 mikrog/l ja IGF-1-pitoisuus oli normalisoitunut normaalien viitearvojen rajoissa olevaan lukemaan (iän ja sukupuolen osalta korjattu arvo) tutkimuskuukautena 12. Tutkimuksessa saavutettiin ensisijainen tehon päätemuuttuja ja prosentuaalinen osuus potilaista, jotka saavuttivat biokemiallisen kontrollin, oli 31,3 % lihaksensisäistä pasireotidia saaneiden ryhmässä, vastaavan osuuden ollessa 19,2 % lihaksensisäistä oktreotidia saaneiden ryhmässä. Tulos osoitti tilastollisesti merkitsevästi paremman tuloksen lihaksensisäisellä pasireotidilla (p-arvo = 0,007) (Taulukko 4).

Taulukko 4 Keskeiset tulokset 12 kuukauden kohdalla vaiheen III tutkimuksessa akromegaliapotilailla

* Ensisijainen päätemuuttuja [sellaisten potilaiden, joiden IGF-1 < normaalien viitearvojen alarajan (LLN, lower limit of normal), ei katsottu vastanneen annettuun hoitoon].

ULN = upper limit of normal, eli normaaliarvojen yläraja.

Sellaisten potilaiden, jotka saavuttivat sairauden biokemiallisen kontrollin tutkimuksen varhaisessa vaiheessa (eli kuukautena 3), osuus oli suurempi lihaksensisäistä pasireotidia saaneiden ryhmässä (30,1 %) kuin lihaksensisäistä oktreotidia saaneiden ryhmässä (21,4 %). Saavutettu kontrolli säilyi kaikissa seuraavissa mittauksissa koko ydintutkimuksen ajan.

Kuukauden 12 kohdalla kasvaimen tilavuuden pienentyminen oli samankaltainen molemmissa hoitoryhmissä sekä potilailla, joille oli tehty aivolisäkeleikkaus ennen hoitoa että heillä, joille tällaista leikkausta ei oltu tehty. Osuus lihaksensisäistä pasireotidia saaneista potilaista, joiden kasvain oli pienentynyt yli 20 % kuukauden 12 kohdalla oli 80,8 %. Vastaava luku lihaksensisäistä oktreotidia saaneilla potilailla oli 77,4 %.

AcroQol-kyselyn avulla selvitetty terveyteen liittyvä elämänlaatu viittasi tilastollisesti merkitsevään tilanteen kohenemiseen fyysisten, ulkonäköön liittyvien psyykkisten ja kaikkien pisteiden osalta molemmissa hoitoryhmissä kuukauden 12 kohdalla. Keskimääräiset pisteiden paranemiset lähtötasosta olivat paremmat lihaksensisäisellä pasireotidilla kuin lihaksensisäisellä oktreotidilla. Ero ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevä.

Jatkotutkimus

Ydintutkimuksen lopussa biokemiallisen kontrollin saavuttaneet tai tutkijalääkärin arvion mukaan hoidosta hyötyneet potilaat saivat mahdollisuuden jatkaa sitä lääkitystään, johon heidät oli alunperin satunnaistettu, vielä tutkimuksen jatkovaiheessa.

Jatkovaiheessa 74 potilasta jatkoi lihaksensisäisen pasireotidin käyttöä ja 46 potilasta jatkoi lihaksensisäisen oktreotidin käyttöä. Kuukauden 25 kohdalla lihaksensisäistä pasireotidia saaneista potilaista 48,6 % (36/74) ja lihaksensisäistä oktreotidia saaneista potilaista 45,7 % (21/46) oli saavuttanut sairautensa biokemiallisen kontrollin. Prosentuaaliset osuudet potilaista, joiden keskimääräinen kasvuhormonipitoisuus oli alle 2,5 mikrog/l ja joiden IGF-1-arvot olivat normalisoituneet samaan ajankohtaan mennessä, olivat myös vastaavat molemmissa hoitoryhmissä.

Tutkimuksen jatkovaiheen aikana kasvaimen tilavuuden pieneneminen jatkui.

Crossover-vaihe

Ydintutkimuksen lopussa potilaat, jotka eivät olleet saaneet tyydyttävää vastetta siihen asti tutkimuksen aikana saamaansa hoitoon, saivat mahdollisuuden vaihtaa toiseen hoitovaihtoehtoon. Tässä yhteydessä 81 potilasta vaihtoi lihaksensisäisestä oktreotidista lihaksensisäiseen pasireotidiin ja 38 potilasta vaihtoi lihaksensisäisestä pasireotidista lihaksensisäiseen oktreotidiin.

Kun lääkkeen vaihdosta oli kulunut 12 kuukautta, prosentuaaliset osuudet biokemiallisen kontrollin saavuttaneista potilaista olivat 17,3 % (14/81) lihaksensisäistä pasireotidia saaneiden ryhmässä ja 0 % (0/38) lihaksensisäistä oktreotidia saaneiden ryhmässä. Prosentuaalinen osuus biokemiallisen kontrollin saavuttaneista potilaista, johon otettiin mukaan myös potilaat, joiden IGF-1 oli laskenut alle LLN-arvon, oli 25,9 % lihaksensisäistä pasireotidia saaneiden ryhmässä ja 0 % lihaksensisäistä oktreotidia saaneiden ryhmässä.

Entistä huomattavampaa kasvaimen tilavuuden pienenemistä havaittiin molemmissa hoitoryhmissä 12 kuukauden kohdalla lääkkeen vaihdon jälkeen. Pieneneminen oli huomattavampaa potilailla, jotka olivat vaihtaneet lihaksensisäiseen pasireotidiin (‑24,7 %) kuin heillä, jotka olivat vaihtaneet lihaksensisäiseen oktreotidiin (‑17,9 %).

Cushingin tauti -tutkimus G2304

Lihakseen annettavan pasireotidin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin vaiheen III monikeskustutkimuksessa 12 kk hoitojakson ajan potilailla, joilla oli pitkittynyt tai uusiutuva Cushingin tauti, sekä de novo -potilailla, joilla leikkaus ei ollut aiheellinen tai jotka kieltäytyivät leikkauksesta. Soveltuvuuskriteereihin kuului normaalin ylärajaan (ULN) verrattuna 1,5–5 kertainen virtsan vapaan kortisolin (mUFC) keskiarvo seulontavaiheessa. Tutkimukseen otettiin 150 potilasta. Potilaiden keskimääräinen ikä oli 35,8 vuotta, ja valtaosa (78,8 %) oli naisia. Useimmille potilaille (82,0 %) oli aiemmin tehty aivolisäkeleikkaus, ja lähtötilanteen mUFC-keskiarvo oli 470 nmol/24 h (ULN: 166,5 nmol/24 h).

Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan aloitusannoksina joko 10 mg tai 30 mg pasireotidia lihakseen 4 viikon välein. Neljän hoitokuukauden jälkeen potilaat, joiden mUFC oli ≤ 1,5 x ULN, jatkoivat sokkoutettua hoitoa heille satunnaistetulla annoksella, kun taas potilaiden, joiden mUFC oli > 1,5 x ULN, annoksia suurennettiin sokkoutetusti tasolta 10 mg tasolle 30 mg tai tasolta 30 mg tasolle 40 mg, kunhan siedettävyysongelmia ei ollut. Uudet annosmuutokset (40 mg enimmäisannokseen asti) sallittiin päähoitovaiheen kuukausien 7 ja 9 kohdalla. Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus kummassakin hoitoryhmässä, joiden virtsan vapaan kortisolin 24 tunnin keskiarvo laski tasolle ≤ ULN 7 hoitokuukauden jälkeen, aiemmasta annoksen suurentamisesta riippumatta. Toissijaiset päätetapahtumat olivat seuraavien arvojen muutokset lähtötilanteesta: 24 tunnin virtsan vapaa kortisoli, plasman ACTH, seerumin kortisolipitoisuudet sekä Cushingin taudin kliiniset oireet ja löydökset. Kaikki analyysit tehtiin satunnaistettujen annosryhmien perusteella.

Tulokset

Tutkimuksessa saavutettiin ensisijainen tehotavoite molemmissa annosryhmissä (95 % luottamusvälin alaraja vasteprosentille molemmissa hoitoryhmissä > 15 %). 7 kk kohdalla mUFC-vaste saavutettiin 10 mg aloitusannoksiin satunnaistetuista potilaista 41,9 %:lla ja 30 mg aloitusannoksiin satunnaistetuista potilaista 40,8 %:lla. Niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat joko mUFC-arvon ≤ ULN tai mUFC-arvon vähintään 50 % pienenemisen lähtötilanteesta, oli 10 mg -annosryhmässä 50,0 % ja 30 mg annosryhmässä 56,6 % (taulukko 5).

Molemmissa annosryhmissä Signifor pienensi virtsan vapaan kortisolin keskiarvoa 1 hoitokuukauden jälkeen, ja vaikutus säilyi ajan myötä. Myös virtsan vapaan kortisolin keskiarvon ja mediaanin kokonaismuutosprosentti pieneni lähtötilanteesta 7 kk ja 12 kk kohdalle. Myös seerumin kortisolin ja plasman ACTH:n pitoisuudet pienenivät 7 ja 12 kk kohdalla kummassakin ryhmässä.

Taulukko 5 Keskeiset tulokset – vaiheen III tutkimus Cushingin taudissa (lihakseen annettava lääkemuoto)

Molemmissa annosryhmissä havaittiin 7 kk kohdalla systolisen ja diastolisen verenpaineen ja painon laskua. Nämä parametrit pienenivät yleensä ottaen enemmän niillä potilailla, jotka saavuttivat mUFC-vasteen. Samanlaisia suuntauksia havaittiin myös 12 kk kohdalla.

7 kk kohdalla valtaosalla potilaista Cushingin taudin löydökset, kuten hirsutismi, striat, mustelmat ja lihasheikkous, joko lievittyivät tai vakiintuivat. Kasvojen punoitus lievittyi 43,5 %:lla (47/108) potilaista, ja yli kolmasosalla potilaista soliskuopan rasvapahka (34,3 %) ja niskan rasvapahka (34,6 %) pienenivät. Samanlaisia tuloksia havaittiin myös 12 kk kohdalla.

Terveyteen liittyvää elämänlaatua arvioitiin tautikohtaisella potilaiden itsearviointimittarilla (CushingQoL) ja geneerisellä elämänlaatumittarilla (SF-12v2). CushingQoL-mittarin ja SF‑12v2‑mittarin psyykkisen komponentin (MCS= Mental Component Summary) tuloksissa havaittiin molemmilla annosryhmillä parannus. SF-12v2-mittarin fyysisen komponentin (PCS= Physical Component Summary) tuloksissa ei parannusta havaittu.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Signifor-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa käyttöaiheissa akromegalia ja aivolisäkkeestä johtuva jättikasvuisuus sekä aivolisäkeperäinen Cushingin tauti, aivolisäkkeen ACTH:n liikatuotanto ja aivolisäkeperäinen hyperadrenokortisismi (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Lihakseen annettava pasireotidi on mikrokiteinä, joista lääkeaine vapautuu hitaasti. Kertainjektion jälkeen plasman pasireotidipitoisuudessa näkyy injektiopäivänä alkuvaiheen äkillinen vapautuminen, minkä jälkeen pitoisuus pienenee päivästä 2 päivään 7. Sitten pitoisuus suurenee hitaasti huippuunsa noin päivänä 21 ja pienenee sen jälkeen hitaasti seuraavien viikkojen ajan, samanaikaisesti lääkemuodon polymeerimatriksin terminaalisen hajoamisvaiheen kanssa.

Imeytyminen

Lihaksensisäisesti annetun pasireotidin suhteellinen hyötyosuus on täysin vastaava verrattuna ihonalaisesti annettuun pasireotidiin. Pasireotidin absoluuttisen hyötyosuuden selvittämiseksi ei ole tehty tutkimuksia ihmisillä.

Jakautuminen

Lihaksensisäisesti annettu pasireotidi jakautuu laajalti terveillä koehenkilöillä, ja sen näennäinen jakautumistilavuus on suuri (V_z/F > 100 l). Jakautuminen verisolujen ja plasman välillä ei riipu pitoisuuksista. Pasireotidi jakautuu lähinnä plasmaan (91 %). Se sitoutuu plasman proteiineihin kohtalaisesti (88 %) ja pitoisuudesta riippumattomasti.

In vitro -tutkimustiedon perusteella pasireotidi vaikuttaa olevan kuljettajaproteiini P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti. In vitro -tutkimustiedon perusteella pasireotidi ei ole aineita soluista ulos kuljettavan BCRP-proteiinin (breast cancer resistance protein) eikä aineita solujen sisään kuljettavien OCT1-proteiinin (orgaanisten kationien kuljettajaproteiini 1) tai OATP-polypeptidien (orgaanisten anionien kuljettajaproteiinit) 1B1, 1B3 tai 2B1 substraatti. Terapeuttisilla annostasoilla pasireotidi ei myöskään ole UGT1A1-, OATP1B1- tai OATP1B3-, OAT1- tai OAT3 eikä OCT1- tai OCT2-polypeptidien, P-gp:n, BCRP:n, MRP2:n tai BSEP:n estäjä.

Biotransformaatio

Pasireotidi on metabolisesti hyvin stabiili, eikä se in vitro -tutkimustiedon perusteella ole minkään CYP450-entsyymin substraatti, estäjä eikä indusoija. Terveillä koehenkilöillä pasireotidi esiintyy lähinnä muuttumattomassa muodossa plasmassa, virtsassa ja ulosteessa.

Eliminaatio

Pasireotidi eliminoituu pääasiassa maksan kautta (erittymällä sappeen), ja pieni osa erittyy munuaisten kautta. Ihmisen imeytymis-, jakautumis-, metabolia- ja eliminaatiotutkimuksessa 55,9 ± 6,63 % ihonalaisesti annetun pasireotidiannoksen radioaktiivisuudesta erittyi ensimmäisten 10 vrk:n kuluessa lääkkeen annon jälkeen. 48,3 ± 8,16 % radioaktiivisuudesta erittyi ulosteeseen ja 7,63 ± 2,03 % virtsaan.

Terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä lihaksensisäisesti annetun pasireotidin näennäinen puhdistuma (CL/F) on keskimäärin 4,5 ‑ 8,5 litraa/tunti. Populaatiofarmakokinetiikan analyysien perusteella arvioitu CL/F-arvo oli noin 4,8–6,5 l/h tyypillisillä Cushing-potilailla ja noin 5,6–8,2 l/h tyypillisillä akromegaliapotilailla.

Lineaarisuus ja riippuvaisuus ajasta

Lihaksensisäisesti annetun pasireotidin farmakokineettisesti vakaa tila saavutetaan kolmen kuukauden hoidon jälkeen. Useiden kuukausittaisten lihaksensisäisten pasireotidiannosten jälkeen farmakokineettinen altistus annosvälillä 10 mg ‑ 60 mg on sunnilleen suhteessa annoksen kokoon, kun lääkettä annetaan neljän viikon välein.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Pediatrisilla potilailla ei ole tehty tutkimuksia.

Munuaisten vajaatoimintapotilaat

Munuaispuhdistuman osuus pasireotidin eliminaatiosta on ihmisellä pieni. Kliinisessä tutkimuksessa annettiin 900 mikrogramman kerta-annos pasireotidia ihonalaisesti koehenkilöille, joiden munuaisten toiminta oli heikentynyt. Lievällä, kohtalaisella tai vaikealla munuaisten vajaatoiminnalla tai loppuvaiheen munuaissairaudella ei todettu olevan merkittävää vaikutusta pasireotidin kokonaisplasmapitoisuuteen. Sitoutumattoman pasireotidin plasmapitoisuus (AUC_inf,u) nousi henkilöillä, joilla oli munuaisten vajaatoiminta (lievä: 33%, kohtalainen: 25%, vaikea: 99%, loppuvaiheen munuaissairaus: 143%) verrattuna verrokkihenkilöihin.

Maksan vajaatoimintapotilaat

Lihaksensisäisesti annettavalla pasireotidilla ei ole suoritettu kliinisiä tutkimuksia maksan vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla. Kliinisessä tutkimuksessa, jossa annettiin kerta-annos ihonalaisesti annosteltavaa pasireotidia ja johon osallistui maksan vajaatoimintapotilaita, havaittiin tilastollisesti merkitseviä muutoksia kohtalaisessa ja vaikeassa maksan vajaatoiminnassa (Child–Pugh-luokat B ja C). Kohtalaisessa maksan vajaatoiminnassa AUC_inf suureni 60 %, C_max suureni 67 % ja Cl/F pieneni 37 %, vaikeassa maksan vajaatoiminnassa puolestaan AUC_inf suureni 79 %, C_max suureni 69 % ja Cl/F pieneni 44 %.

Iäkkäät potilaat (≥ 65 vuotta)

Ikä ei ollut merkityksellinen kovariaatti populaatiofarmakokineettisessä analyysissä.

Demografiset tiedot

Lihaksensisäisesti annetun pasireotidin populaatiofarmakokinetiikan (PK) analyysien mukaan etninen tausta ei vaikuta PK-parametreihin. PK-altistuksissa nähtiin lievä korrelaatio kehon painoon tutkimuksessa, jossa lääkettä annettiin aikaisemmin lääkehoitoa saamattomille potilaille, mutta ei tutkimuksessa, jossa lääkettä annettiin potilaille, joiden sairautta ei oltu saatu riittävästi hallintaan aiemmalla lääkehoidolla. Naispuolisilla akromegaliapotilailla todettiin tutkimuksissa suurempi altistus kuin miespuolisilla potilailla. Altistus oli naisilla 32 % suurempi tutkimuksessa, jossa potilaat eivät aiemmin olleet saaneet lääkehoitoa sairauteensa ja 51 % suurempi tutkimuksessa, jossa potilaiden sairautta ei oltu saatu hallintaan aiemmalla lääkehoidolla. Teho- ja turvallisuustietojen perusteella nämä altistuserot eivät olleet kliinisesti merkitseviä.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten turvallisuustutkimusten tulokset ihonalaisesti annettavalla pasireotidilla eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Lisäksi siedettävyyttä ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevia tutkimuksia on suoritettu lihaksensisäisesti annettavalla pasireotidilla. Useimmat toistuvien annosten toksisuutta koskeneissa tutkimuksissa havaitut vaikutukset olivat korjautuvia, ja niiden katsottiin johtuvan pasireotidin farmakologisista ominaisuuksista. Haittoja on koe-eläimissä todettu vain silloin, kun on käytetty altistusta, joka ylittää suurimman ihmisille käytettävän annostuksen niin huomattavasti, että asialla on kliinisen käytön kannalta vain vähäinen merkitys..

Ihonalaisesti annettu pasireotidi ei vaikuttanut urosrottien hedelmällisyyteen. Kuten lääkeaineen farmakologian perusteella on odotettavissa, naarailla havaittiin kuitenkin kiimakierron häiriöitä tai kierron poisjäämistä sekä keltarauhasten ja implantaatiokohtien vähenemistä. Rotalla ja kaniinilla havaittiin alkiotoksisuutta emolle toksisella annoksella, mutta teratogeenisuutta ei havaittu. Rotalla tehdyssä pre- ja postnataalisessa tutkimuksessa pasireotidi ei vaikuttanut synnytykseen, mutta se aiheutti ulkokorvien aukeamisen lievää viivästymistä ja jälkeläisten painon pienenemistä.

Eläintutkimuksista saadut toksikologian tiedot ovat osoittaneet, että pasireotidi erittyy maitoon.

Injektiokuiva-aine

Poly(D,L-laktidi-ko-glykolidi) (50‑60:40‑50)

Poly(D,L- laktidi-ko-glykolidi) (50:50)

Liuotin

Karmelloosinatrium

Mannitoli

Poloksameeri 188

Injektionesteisiin käytettävä vesi.

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

3 vuotta

Säilytä jääkaapissa (2°C ‑ 8°C). Ei saa jäätyä.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SIGNIFOR injektiokuiva-aine ja liuotin, suspensiota varten
20 mg (L:ei) 1 pakkaus (turvaneula) (2642,66 €)
40 mg (L:ei) 1 pakkaus (turvaneula) (2642,66 €)
60 mg (L:ei) 1 pakkaus (turvaneula) (2792,85 €)

PF-selosteen tieto

Injektiokuiva-aine: ruskehtava kumitulpallinen (klooributyylikumi) injektiopullo (lasi), joka sisältää vaikuttavaa ainetta, pasireotidia.
Liuotin: väritön, 2 ml liuotinta sisältävä esitäytetty ruisku (lasi), jossa on kärki- ja mäntätulpat (klooributyylikumi).

Yksikköpakkaukset (kaikki vahvuudet): yksikköpakkaus sisältää tarjotinpakkauksen, jossa on injektiovälineet (yksi injektiopullo, ja erillisessä sinetöidyssä osiossa yksi esitäytetty ruisku, yksi injektiopullon adapteri ja yksi turvaneula injektiota varten).

Monipakkaukset (vain 40 mg ja 60 mg vahvuudet): yksi monipakkaus sisältää 3 välipakkausta, joissa on tarjotinpakkauksessa yksi injektiosetti (yksi injektiopullo ja erillisessä sinetöidyssä osiossa yksi esitäytetty ruisku, yksi injektiopullon adapteri ja yksi turvaneula injektiota varten).

Kaikkia pakkauskokoja tai vahvuuksia ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Injektiokuiva-aine: hieman kellertävä tai keltainen jauhe.

Liuotin: kirkas, väritön, kellertävä tai ruskehtava liuos.

Signifor-valmisteen käyttöönvalmistuksessa on kaksi kriittistä vaihetta. Jos näitä vaiheita ei noudateta, lääkeannoksen anto ei välttämättä onnistu oikealla tavalla.

• Injektiotarvikkeiden on annettava lämmetä huoneenlämpöisiksi. Poista injektiotarvikkeet jääkaapista ja anna niiden seistä huoneenlämmössä vähintään 30 minuutin ajan, mutta ei yli 24 tunnin ajan, ennen injektiosuspension valmistusta.
• Ravista injektiopulloa kohtalaisen tehokkaasti vähintään 30 sekunnin ajan sen jälkeen, kun olet lisännyt liuottimen, ja kunnes pulloon muodostuu tasalaatuinen suspensio.

Injektiotarvikkeet sisältävä pakkaus koostuu seuraavista osista:

1. Yksi injektiokuiva-ainetta sisältävä injektiopullo
2. Yksi esitäytetty, liuottimen sisältävä ruisku
3. Yksi injektiopullon adapteri lääkevalmisteiden valmistelua varten
4. Yksi turvaneula (20G x 1,5″).

Noudata alla annettuja ohjeita huolellisesti, jotta varmistat oikeanlaisen Signifor injektiokuiva-aineen ja liuottimen, suspensiota varten, käyttöönvalmistamisen ennen syvälle lihakseen annettavan pistoksen antoa.

Signifor-suspensio on valmistettava käyttöön vasta välittömästi ennen pistosta.

Signifor-pistoksen saa antaa vain koulutettu terveydenhuollon ammattilainen.

Noudata seuraavia ohjeita Signifor-valmisteen valmistelussa syvälle lihakseen annettavaa pistosta varten:

1. Ota Signifor-injektiopakkaus jääkaapista. HUOM! Varsinaiseen injektiosuspension valmistamiseen saa ryhtyä vasta sitten kun injektiotarvikkeet ovat saavuttaneet huoneenlämmön. Injektiotarvikkeiden tulee antaa seistä huoneenlämmössä vähintään 30 minuutin ja enintään 24 tunnin ajan ennen infuusiosuspension valmistamista. Jos valmistetta ei käytetä 24 tunnin sisällä, pakkauksen voi laittaa takaisin jääkaappiin.
2. Poista injektiopullon muovisuojus ja puhdista sen kumitulppa alkoholipyyhkeellä.
3. Poista injektiopullon adapteripakkauksen kalvosuojus, mutta ÄLÄ ota injektiopullon adapteria pakkauksestaan.
4. Tartu adapteripakkaukseen ja aseta injektiopullon adapteri injektiopullon päälle. Paina adapteria alaspäin kunnes se napsahtaa paikoilleen (kuuluu ”klik”).
5. Poista adapteri pakkauksestaan nostamalla pakkaus suoraan ylöspäin.
6. Poista liuotinta sisältävän esitäytetyn ruiskun tulppa ja kierrä ruisku injektiopullon adapteriin.
7. Paina ruiskun mäntää hitaasti alaspäin pohjaan saakka, jotta kaikki liuotin päätyy injektiopulloon.
8. HUOM! Pidä ruiskun mäntä alaspainettuna ja ravistele injektiopulloa kohtalaisen tehokkaasti vähintään 30 sekunnin ajan, jotta koko kuiva-ainemäärä suspendoituu. Toista 30 sekunnin ravistelu vielä kerran, jos kuiva-aine ei ole täysin suspendoitunut.
9. Käännä ruisku ja injektiopullo ylösalaisin ja vedä mäntää hitaasti taaksepäin, kunnes kaikki injektiopullossa oleva suspensio on siirtynyt ruiskuun.
10. Kierrä ruisku irti injektiopullon adapterista.
11. Kierrä turvaneula kiinni ruiskuun.
12. Poista neulassa oleva suojus vetämällä suoraan ulospäin. Jotta vältät sakkautumisen, voit hellävaraisesti ravistella ruiskua varmistaaksesi tasalaatuisen suspension säilymisen. Naputtele ruiskua varoen poistaaksesi mahdollisesti näkyvät ilmakuplat suspensiosta. Paina kuplat ulos ruiskusta. Käyttöönvalmisteltu Signifor on nyt valmis välittömästi annettavaa pistosta varten.
13. Signifor-suspension saa antaa vain syvälle lihakseen. Esivalmistele pistoskohta puhdistamalla se alkoholipyyhkeellä. Vie neula kokonaan joko vasempaan tai oikeaan pakaralihakseen 90 asteen kulmassa ihoon nähden. Vedä mäntää hitaasti taaksepäin varmistaaksesi, ettet ole puhkaissut jotakin suonta (vedä neula ihosta ja kokeile uutta pistoskohtaa, jos näin on päässyt käymään). Paina mäntää sitten hitaasti alaspäin kunnes ruisku on tyhjentynyt kokonaan. Vedä neula pistoskohdasta ja aktivoi turvasuojus.
14. Neulassa olevan turvasuojuksen voi aktivoida kahdella eri tavalla:
    - voit joko painaa turvasuojuksen saranaa kovaa alustaa vasten
    - tai painaa turvasuojuksen saranaa eteenpäin ja paikoilleen sormellasi.
    Turvasuojuksen aktivoitumisen yhteydessä kuuluu selkeä ”klik”-ääni. Hävitä ruisku tämän jälkeen välittömästi heittämällä se terävälle jätteelle tarkoitettuun säiliöön.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

SIGNIFOR injektiokuiva-aine ja liuotin, suspensiota varten
20 mg 1 pakkaus
40 mg 1 pakkaus
60 mg 1 pakkaus

• Peruskorvaus (40 %).

H01CB05

01.06.2024