PROGYNOVA tabletti, päällystetty 1 mg, 2 mg

Progynova 1 mg tabletti sisältää 1 mg estradiolivaleraattia.
Progynova 2 mg tabletti sisältää 2 mg estradiolivaleraattia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: laktoosimonohydraatti 47,22 mg (1 mg tableteissa) ja 46,22 mg (2 mg tableteissa) sekä sakkaroosi 33,55 mg ( 1mg tableteissa) ja 33,98 ( 2mg tableteissa).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, päällystetty.

Hormonikorvaushoito, kun estrogeenivajauksen oireiden syynä on luonnollinen tai kirurgisesti aiheutettu menopaussi.

Osteoporoosin esto postmenopausaalisilla naisilla.

Hoidon aloitus

Jos potilaan kohtu on poistettu, hoito voidaan aloittaa minä tahansa sopivana päivänä.

Jos potilaan kohtua ei ole poistettu ja hänellä on edelleen kuukautiset, Progynova-valmisteen ja progestiinin yhdistelmähoito aloitetaan kuukautisten 1.–5. päivänä (ks. yhdistelmähoito).
Jos potilaalla ei ole kuukautisia, kuukautiset tulevat hyvin harvoin tai potilas on ohittanut menopaussin, hoito voidaan aloittaa milloin vain, kun raskaus on suljettu pois.
Niin hoidon aloituksessa kuin jatkohoidossa postmenopausaalisten oireiden hoitoon tulisi käyttää pienintä teholtaan riittävää annosta mahdollisimman lyhyen ajan (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Vaihdettaessa hormonikorvaushoito toisesta valmisteesta Progynova-tabletteihin, on edellinen hoitojakso otettava loppuun ennen siirtymistä Progynova-hoitoon.

Annostus

Jaksottainen hoito: 1 tabletti kerran päivässä 21 päivän ajan, minkä jälkeen pidetään 7 päivän tauko.
Jatkuva hoito: 1 tabletti kerran päivässä jatkuvasti ilman taukoa.

Progynova-valmisteen ja progestiinin yhdistelmähoito: Pelkkää estrogeenihoitoa ei pitäisi antaa naisille, joilla kohtu on tallella. Näille potilaille suositellaan annettavaksi estrogeenin lisäksi progestiinia 10–14 päivän ajan joka 4. viikko (sekventiaalinen yhdistelmähoito) tai joka päivä (jatkuva yhdistelmähoito).

Pediatriset potilaat
Progynova ei ole tarkoitettu käytettäväksi lapsille ja nuorille.

Iäkkäät potilaat
Saatavilla olevan tiedon perusteella annoksen muuttaminen iäkkäille potilaille ei ole tarpeen.

Maksan vajaatoiminta
Progynova-valmisteen käyttöä maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole erityisesti tutkittu. Progynova on vasta-aiheinen naisille, joilla on vaikea maksasairaus (ks. kohta Vasta-aiheet). Tarkka seuranta on tarpeen naisilla, joilla on maksan vajaatoiminta. Hormonikorvaushoito tulee lopettaa, jos maksan toiminnan ilmaisevat merkkiaineet heikkenevät (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten vajaatoiminta
Valmisteen käyttöä munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole erityisesti tutkittu.

Tabletin unohtaminen

Jos potilas unohtaa ottaa tabletin tavanomaiseen aikaan, hänen tulisi ottaa se 12–24 tunnin sisällä. Jos hoito keskeytyy pidemmäksi aikaa, potilaalle saattaa ilmetä epäsäännöllistä vuotoa.

Antotapa

Suun kautta.

Tabletit tulee niellä kokonaisina nesteen kera.
Tabletit voidaan ottaa mihin vuorokauden aikaan tahansa, kunhan ne otetaan joka päivä suunnilleen samaan aikaan päivästä.

Hormonikorvaushoitoa ei tule aloittaa ja valmisteen käyttö tulee lopettaa heti, jos potilaalla esiintyy jokin alla luetelluista tiloista.

• todettu tai aiemmin sairastettu rintasyöpä tai rintasyöpäepäily
• todettu estrogeenista riippuvainen pahanlaatuinen kasvain (kuten endometriumin syöpä) tai sen epäily
• selvittämättömästä syystä johtuva synnytinelinvuoto
• hoitamaton kohdun limakalvon hyperplasia
• aiemmin sairastettu tai akuutti tromboembolia (syvä laskimotukos, keuhkoembolia)
• todettu trombofiilinen sairaus / tila (esim. C-proteiini-, S-proteiini- tai antitrombiinipuutos, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
• aktiivinen tai äskettäin sairastettu valtimotromboembolinen sairaus (kuten angina pectoris tai sydäninfarkti)
• akuutti tai aiemmin esiintynyt maksasairaus, jos maksan toimintakokeiden arvot eivät ole normalisoituneet
• yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille
• porfyria.

Postmenopausaalisten oireiden hoito hormonikorvausvalmisteilla tulisi aloittaa vain, jos oireet haittaavat elämänlaatua. Hoidon riskit ja hyödyt tulisi aina arvioida vuosittain ja hormonikorvaushoitoa tulee jatkaa vain niin kauan kun hoidon hyödyt ovat riskejä suuremmat.

Tulokset hormonikorvaushoitoon liittyvistä riskeistä ennenaikaisten vaihdevuosien hoidossa ovat rajallisia. Johtuen nuorempien naisten alhaisesta absoluuttisesta riskistä, voi hyötyjen ja riskien tasapaino näillä naisilla olla suotuisampi kuin vanhemmilla naisilla.

Lääkärintarkastus/seuranta

Ennen hormonikorvaushoidon aloittamista ensimmäistä kertaa tai uudelleen, tulisi sekä potilaan henkilökohtainen että sukuanamneesi selvittää. Lääkärintarkastuksessa (johon kuuluu myös gynekologinen tutkimus ja rintojen tutkiminen) tulisi huomioida anamneesi, sekä vasta-aiheet ja käyttöön liittyvät varoitukset. Suositellaan, että potilas käy hoidon aikana säännöllisesti lääkärintarkastuksissa, joiden tiheys ja sisältö harkitaan yksilöllisesti. Potilasta on neuvottava, millaiset muutokset rinnoissa on syytä mainita lääkärille tai sairaanhoitajalle (ks. alla kohta Rintasyöpä). Rintojen tutkimukset, mammografia mukaan lukien, tulee tehdä voimassa olevien hyväksyttyjen seulontasuositusten mukaisesti potilaan yksilöllisiä lääketieteellisiä tarpeita vastaten.

Tarkkailua vaativat tilat

Jos potilaalla on parhaillaan tai on ollut joku seuraavista sairauksista ja/tai jos jokin niistä on pahentunut raskauden tai aiemman hormonihoidon aikana, tulisi potilaan tilaa seurata tarkasti, sillä ne voivat uusiutua tai pahentua Progynova-hoidon aikana:

• leiomyooma (kohdun fibroomat) tai endometrioosi
• tromboembolian riskitekijät (ks. alla)
• estrogeenista riippuvaisten kasvainten riskitekijät, kuten rintasyöpä 1. polven sukulaisella
• verenpainetauti
• maksasairaudet (kuten maksan adenooma)
• diabetes mellitus, liittyipä siihen verisuonimuutoksia tai ei
• sappikivitauti
• migreeni tai (kova) päänsärky
• systeeminen lupus erythematosus (SLE)
• aikaisempi kohdun limakalvon hyperplasia (ks. alla)
• epilepsia
• astma
• otoskleroosi.

Syyt hoidon välittömään keskeyttämiseen

Hoito on keskeytettävä sekä vasta-aiheiden ilmaantuessa että seuraavissa tapauksissa:

• keltaisuus tai maksan vajaatoiminta
• merkittävä verenpaineen nousu
• ensimmäistä kertaa esiintyvä migreenin tyyppinen päänsärky
• raskaus.

Kohdun limakalvon hyperplasia ja karsinooma

Pitkäaikainen hoito pelkillä estrogeeneilla lisää kohdun limakalvon hyperplasian ja syövän riskiä naisilla, joilla kohtu on tallella. Kohdun limakalvon syöpäriskin lisääntyminen naisilla, jotka käyttävät vain estrogeenia sisältävää valmistetta, on raportoitu vaihtelevan 2-12-kertaisesti (riippuu hoidon kestosta ja estrogeeniannoksesta) verrattuna naisiin, jotka eivät käytä estrogeenivalmistetta (ks. kohta Haittavaikutukset). Hoidon lopettamisen jälkeen riski voi pysyä kohonneena ainakin 10 vuoden ajan.

Progestiinin lisääminen kuukaudessa/kierron (28 vuorokautta) aikana vähintään 12 päivän ajaksi tai jatkuvaksi yhdistelmähoidoksi naisille, joiden kohtu on tallella, suojaa lisääntyneeltä riskiltä joka liittyy pelkkää estrogeenia sisältävään hoitoon.

Suun kautta otetun 2 mg estradioliannoksen sisältämän progestiinin suojaavaa vaikutusta kohdun limakalvoon ei ole tutkittu.

Ensimmäisinä hoitokuukausina voi esiintyä läpäisyvuotoa ja tiputtelua. Jos läpäisyvuoto tai tiputtelu alkaa hoidon jatkuttua jo jonkin aikaa tai jatkuvat hoidon keskeyttämisestä huolimatta, vuodon syy täytyy selvittää. Pahanlaatuisen sairauden pois sulkeminen voi vaatia endometriumbiopsiaa.

Pelkkä estrogeenihoito saattaa johtaa endometrioosin jäännöspesäkkeiden premaligneihin tai pahanlaatuisiin muutoksiin. Siksi tulisi harkita progestiinin yhdistämistä estrogeenikorvaushoitoon naisilla, joilta kohtu on endometrioosin takia poistettu ja, jos tiedetään, että heillä on jäänteitä endometrioosista.

Rintasyöpä

Kokonaisnäyttö osoittaa rintasyöpäriskin suurenemista naisilla, jotka saavat estrogeeni progestiini yhdistelmävalmisteita tai pelkkää estrogeenia käyttävillä. Riski on riippuu hoidon kestosta.

Estrogeenia ja progestiinia sisältävä yhdistelmähoito
Satunnaistetussa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa (Women’s Health Initiative study (WHI)) ja prosprektiivisten epidemiologisten tutkimusten meta-analyysissä yhdenmukaisesti rintasyöpäriskin suurenemisesta naisilla, jotka käyttävät estrogeeni progestiini yhdistelmähoitoa. (ks. kohta Haittavaikutukset). Riski suurenee noin 3 (1-4) vuoden käytön jälkeen.

Pelkkää estrogeenia sisältävä hoito
WHI-tutkimuksessa ei todettu rintasyöpäriskin lisääntymistä pelkkää estrogeenia hormonikorvaushoitona käyttävillä naisilla, joilta kohtu on poistettu. Havainnollisissa tutkimuksissa on raportoitu pieni rintasyöpä-diagnoosien lisääntyminen, joka on pienempi kuin estrogeenin ja progestiinin yhdistelmää käyttävillä naisilla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Laajasta meta-analyysista saadut tulokset osoittivat, että suurentunut riski pienenee ajan myötä hoidon lopettamisen jälkeen. Aika riskin palautumiseen lähtötasolle, riippuu hormonikorvaushoidon kestosta. Hormonikorvaushoitoa käytettäessä yli viisi vuotta, riski voi kestää 10 vuotta tai pidempään.

Hormonikorvaushoito, erityisesti estrogeeniä ja progestiinia sisältävä yhdistelmähoito, lisää rintarauhasen tiheyttä mammografiakuvissa, mikä saattaa hankaloittaa rintasyövän radiologista toteamista.

Munasarjasyöpä

Munasarjasyöpä on paljon harvinaisempi kuin rintasyöpä. Laaja meta-analyysi epidemiologisista tuloksista esittää hieman lisääntyneen riskin hormonikorvaushoitoa (pelkkä estrogeeni tai estrogeeni-progestiiniyhdistelmä) käyttävillä naisilla. Tämä ilmenee 5 vuoden käyttövuoden aikana ja pienenee hoidon loputtua ajan kuluessa. Eräät muut tutkimukset (mukaan lukien WHI-tutkimus) viittaavat siihen, että yhdistelmähormonikorvaushoitoon voi liittyä samanlainen tai hieman pienempi riski (ks. kohta Haittavaikutukset)

Laskimotromboembolia

Hormonikorvaushoitoon on liitetty 1,3-3-kertainen riski laskimotromboembolian (kuten syvä laskimotukos tai keuhkoembolia) kehittymiseen. Laskimotromboembolian esiintyminen on yleisempää ensimmäisen hoitovuoden aikana kuin myöhemmin (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaalla, jolla on todettu trombofiilinen tila, on lisääntynyt riski saada laskimotromboembolia ja hormonikorvaushoito voi lisätä tätä riskiä. Hormonikorvaushoito on tämän vuoksi vasta-aiheista näille potilaille (ks. kohta Vasta-aiheet).

Yleisesti tunnettuja laskimotromboembolian riskitekijöitä ovat estrogeenin käyttö, korkea ikä, suuri kirurginen toimenpide, pitkäaikainen liikkumattomuus, ylipaino (BMI > 30 kg/m²), raskaus/lapsivuodeaika, systeeminen lupus erythematosus (SLE) ja syöpä. Suonikohjujen ja laskimotromboembolian välisestä yhteydestä ei ole yksimielisyyttä.

Kuten kaikilla postoperatiivisilla potilailla, ennaltaehkäisevät toimenpiteet on otettava huomioon leikkauksen jälkeisen laskimotromboembolian ehkäisemiseksi. Jos leikkausta seuraa pitkäaikainen immobilisaatio, suositellaan hormonikorvaushoidon tilapäistä keskeyttämistä 4-6 viikkoa ennen leikkausta. Hoitoa ei saa aloittaa uudelleen ennen kuin potilas on täydellisesti liikuntakykyinen.

Naisille, joilla ei ole aiemmin ollut laskimotromboemboliaa, mutta joiden lähisukulaisella on ollut laskimotromboosi nuorena, voidaan tarjota seulontaa sen jälkeen kun seulonnan rajoituksia on pohdittu huolella (vain osa trombofiilisistä häiriöistä voidaan tunnistaa seulonnalla).
Jos trombofiilinen häiriö todetaan suvussa esiintyväksi tai jos häiriö on ’vaikea’ (esim. antitrombiini-, S-proteiini- tai C-proteiinipuutos tai näiden yhdistelmä), hormonikorvaushoito on vasta-aiheinen.

Hormonikorvaushoidon hyödyt ja riskit on arvioitava huolellisesti naisilla, joilla on pysyvä verenohennuslääkitys.
Hoito on keskeytettävä, jos laskimotromboembolia kehittyy hoidon aloittamisen jälkeen. Potilaita on neuvottava ottamaan välittömästi yhteys lääkäriin havaitessaan tromboembolian oireita (esim. kivulias turvotus jalassa, äkillinen rintakipu, hengenahdistus).

Sepelvaltimotauti

Satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista ei ole saatu todisteita, joiden perusteella hormonikorvaushoidolla olisi sydäninfarktilta suojaava vaikutus terveillä tai sepelvaltimotautia sairastavilla naisilla, jotka käyttävät hormonikorvaushoitoa (joko estrogeenin ja progestiinin yhdistelmää tai pelkkää estrogeenia).

Estrogeenia ja progestiinia sisältävä yhdistelmähoito
Sepelvaltimotaudin suhteellinen riski on hieman kohonnut yhdistelmäkorvaushoidon aikana. Koska sepelvaltimotaudin absoluuttisen riskin perustaso on vahvasti iästä riippuvainen, yhdistelmähoidosta aiheutuneiden sepelvaltimotautitapausten lukumäärä on hyvin alhainen terveillä, lähellä menopaussia olevilla naisilla, mutta lukumäärä kasvaa iän myötä.

Pelkkää estrogeenia sisältävä hoito
Satunnaistetun kontrolloidun tutkimustiedon perusteella ei havaittu sepelvaltimotaudin riskin kohoamista pelkkä estrogeenia käyttävillä naisilla, joilta kohtu oli poistettu.

Aivoinfarkti

Estrogeenia ja progestiinia sisältävään yhdistelmähoitoon ja pelkkää estrogeenia sisältävään hoitoon liittyy korkeintaan 1,5-kertaisesti lisääntynyt aivoinfarktin riski. Suhteellinen riski ei muutu iän tai menopaussista kuluneen ajan myötä. Koska aivohalvauksen lähtötilanteen riski on kuitenkin vahvasti iästä riippuvainen, aivohalvauksen kokonaisriski hormonikorvaushoitoa saavilla naisilla kohoaa iän myötä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hepatiitti C

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin hepatiitti C-viruksen (HCV) hoitoon tarkoitettua yhdistelmää ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri yksinään tai yhdessä dasabuviirin kanssa, naisilla, jotka käyttivät etinyyliestradiolia sisältäviä lääkevalmisteita (kuten hormonaalisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita), ALAT-arvo kohosi merkittävästi useammin yli viisinkertaiseksi viitearvon ylärajasta (ULN). Lisäksi ALAT-arvon nousua havaittiin myös naisilla, jotka käyttivät etinyyliestradiolia sisältäviä lääkevalmisteita (kuten hormonaalisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita) ja jotka saivat hoitoa glekapreviirin/pibrentasviirin yhdistelmällä. Naisilla, jotka käyttivät muuta estrogeenia kuin etinyyliestradiolia, esim. estradiolia, sisältäviä lääkevalmisteita, ALAT-arvon kohoamista oli saman verran kuin naisilla, jotka eivät saaneet mitään estrogeenia. Koska muita estrogeenejä käyttäneitä naisia oli kuitenkin vain pieni määrä, on noudatettava varovaisuutta käytettäessä samanaikaisesti yhdistelmää ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri yksinään tai yhdessä dasabuviirin kanssa tai yhdistelmää glekapreviiri/pibrentasviiri. Ks. kohta Yhteisvaikutukset.

Muut tilat

• Estrogeenit voivat aiheuttaa nesteen kertymistä, joten sydämen ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden tilaa on seurattava tarkasti.
• Eksogeeniset estrogeenit saattavat aiheuttaa perinnöllistä tai hankinnallista angioödeemaa sairastaville naisille tähän sairauteen liittyviä oireita tai pahentaa niitä.
• Hypertriglyseridemiaa sairastavia naisia tulee seurata huolellisesti estrogeenikorvaushoidon ja muun hormonikorvaushoidon aikana, koska joissakin harvoissa tapauksissa on estrogeenihoidon aikana todettu haimatulehduksiin johtanutta plasman trigyseridipitoisuuden huomattavaa nousua.
• Estrogeenit lisäävät tyreoglobuliinin (TBG) pitoisuutta, minkä seurauksena kilpirauhashormonin kokonaismäärä verenkierrossa lisääntyy. Tämä on todettavissa proteiiniin sitoutuneen jodin (PBI), T₄-arvojen (määritys kolonnilla tai radioimmunologisesti) tai T₃-arvojen (määritys radioimmunologisesti) avulla. T₃-resiinin takaisinotto vähenee, mikä heijastaa tyreoglobuliinin kohonnutta määrää. Vapaan T₄:n ja vapaan T₃:n pitoisuudet eivät muutu. Muiden sitojaproteiinien, esim. kortikosteroideja sitovan globuliinin (CBG) ja sukupuolihormoneja sitovan globuliinin (SHBG), määrä seerumissa saattaa kohota ja johtaa vastaavasti verenkierron kohonneisiin kortikosteroidi- ja sukupuolihormoniarvoihin. Vapaat tai biologisesti aktiiviset hormonipitoisuudet eivät muutu. Muiden plasman proteiinien (angiotensinogeeni/reniinin substraatti, alfa₁-antitrypsiini, seruloplasmiini) määrä saattaa lisääntyä.
• Hormonikorvaushoito ei paranna kognitiivisia toimintoja. Jonkinlaista näyttöä on siitä, että naisilla, jotka aloittavat yhdistelmä- tai estrogeenivalmisteen käytön yli 65 vuoden ikäisenä, todennäköisen dementian mahdollisuus lisääntyy.

Tabletit sisältävät laktoosia ja sakkaroosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi tai galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö tai sakkaroosi-isomaltaasin puutos, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Huom: Mahdollisten yhteisvaikutusten havaitsemiseksi samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden määräämistä koskevat tiedot on otettava huomioon.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus Progynova-valmisteeseen

Lääkeaineet, jotka lisäävät sukupuolihormonien puhdistumaa (entsyymi-induktion aiheuttama tehon heikentyminen):

Estrogeenien (ja progestiinien) metabolia saattaa nopeutua, jos sitä käytetään entsyymijärjestelmiä (erityisesti sytokromi P450) indusoivien lääkkeiden, kuten antikonvulsanttien (esim. barbituraatit, fenytoiini, primidoni, karbamatsepiini) ja infektiolääkkeiden (esim. rifampisiini, rifabutiini, nevirapiini, efavirentsi) ja mahdollisesti myös felbamaatin, griseofulviini, okskarbatsepiinin, topiramaatin sekä mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien rohdosvalmisteiden kanssa.
Estrogeenien ja progestiinien nopeutunut metabolia saattaa heikentää valmisteen terapeuttista vaikutusta ja aiheuttaa muutoksia kohtuverenvuotoihin.

Entsyymi-induktio voidaan havaita jo muutaman päivän hoidon jälkeen. Maksimaalinen entsyymi-induktio on nähtävissä muutamassa viikossa. Hoidon keskeyttämisen jälkeen entsyymi-induktio voi kestää noin 4 viikkoa.

Lääkeaineet, joilla on vaihteleva vaikutus sukupuolihormonien puhdistumaan

Useat HIV-proteaasin estäjien ja ei-nukleosidisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien yhdistelmät, mukaan lukien HCV-proteaasin estäjien yhdistelmät, voivat suurentaa tai pienentää estrogeenin plasmakonsentraatiota. Näiden muutosten kokonaisvaikutus voi tietyissä tapauksissa olla kliinisesti merkittävä.

Tämän vuoksi mahdollisten yhteisvaikutusten havaitsemiseksi, samanaikaisesti käytettävien HIV- tai HCV-proteaasin estäjien määräämistä koskevat tiedot on otettava huomioon.

Lääkeaineet, jotka vähentävät sukupuolihormonien puhdistumaa (entsyymi-inhibiitorit):

Voimakkaat tai kohtalaiset CYP3A4:n estäjät kuten atsolisienilääkkeet (esim. flukonatsoli, itrakonatsoli, ketokonatsoli, vorikonatsoli), verapamiili, makrolidit (esim. klaritromysiini, erytromysiini), diltiatseemi ja greippimehu voivat lisätä estrogeenin plasmapitoisuutta.
Valmisteet, jotka konjugoituvat voimakkaasti (esim. parasetamoli) voivat lisätä estradiolin biologista hyötyosuutta imeytymisen aikana konjugoitumissysteemin kilpailevan inhibition vuoksi.

Yksittäisissä tapauksissa suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden tai insuliinin tarve voi muuttua, mikä johtuu vaikutuksista sokerinsietoon.

Muut yhteisvaikutukset

Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä samanaikaisesti yhdistelmää ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri yksinään tai yhdessä dasabuviirin kanssa tai yhdistelmää glekapreviiri/pibrentasviiri (ks. kohta. 4.4).

Laboratoriokokeet

Sukupuolihormonien käyttö voi vaikuttaa eräiden laboratoriokokeiden arvoihin, mukaan lukien maksan, kilpirauhasen, lisämunuaisen ja munuaisten toimintaa kuvaavat biokemialliset parametrit; proteiinien plasmapitoisuudet, esim. kortikosteroideja sitova globuliini ja lipidi/lipoproteiinifraktio, hiilihydraattiaineenvaihdunnan parametrit sekä koagulaatiota ja fibrinolyysiä mittaavat parametrit. Yleensä muutokset pysyvät normaalien laboratorioarvojen alueella. Lisätietoja, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet/Muut tilat.

Raskaus

Progynova-valmistetta ei saa käyttää raskauden aikana. Jos potilas tulee raskaaksi hoidon aikana, valmisteen käyttö on heti lopetettava.

Useimmat epidemiologiset tutkimukset eivät ole tähän mennessä viitanneet siihen, että raskauden aikana tapahtuneella tahattomalla altistuksella olisi teratogeenisia tai sikiötoksisia vaikutuksia.

Imetys

Progynova-valmistetta ei saa käyttää imetyksen aikana.

Valmisteen vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tutkittu. Vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole havaittu Progynova-valmisteen käyttäjillä.

sointuiiHormonikorvaushoitoon liittyvistä vakavista haittavaikutuksista on kerrottu myös kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Alla olevassa taulukossa on hormonikorvaushoitoa käyttävillä potilailla raportoidut haittavaikutukset MedDRAn elinjärjestelmien mukaisesti.

Yleinen (≥ 1/100, < 1/10)
Melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)
Harvinainen (< 1/1 000)

Sopivinta MedDRAn termiä (versio 8.1) on käytetty kuvaamaan reaktiota ja sen synonyymejä ja siihen liittyviä tiloja.

Rintasyöpäriski

Estrogeeni-progestiiniyhdistelmähoitoa yli 5 vuotta käyttäneillä naisilla raportoitiin yli kaksinkertainen rintasyöpädiagnoosin riski.

Pelkkää estrogeenia käyttävien naisten lisääntynyt sairastumisriski on pienempi kuin yhdistelmähormonikorvaushoitoa käyttävien.

Riskitaso on riippuvainen hoidon kestosta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Absoluuttiset riskiestimaatit, jotka perustuvat laajimman satunnaistetun lumelääkekontrolloidun tutkimuksen (WHI-tutkimus) ja prospektiivisten epidemiologisten tutkimusten laajimman meta-analyysin tukoksiin, on esitetty alla:

Prospektiivisten epidemiologisten tutkimusten laajin meta-analyysi
Rintasyövän arvioitu lisäriski viiden vuoden käytön jälkeen naisilla, joiden painoindeksi (BMI) on 27 (kg/m²)

Rintasyövän arvioitu lisäriski 10 vuoden käytön jälkeen naisilla, joiden painoindeksi on 27 (kg/m²)

US WHI –tutkimukset - rintasyövän lisääntynyt riski 5 käyttövuoden jälkeen

Kohdun limakalvon syövän riski

Postmenopausaaliset naiset, joilla kohtu on tallella

Kohdun limakalvon syövän riski naisilla, jotka eivät käytä hormonikorvaushoitoa, on noin 5 jokaista 1000 naista kohti. Pelkkää estrogeenia sisältävää hormonikorvaushoitoa ei suositella naisille, joilla kohtu on tallella, koska se lisää kohdun limakalvon syövän riskiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epidemiologisissa tutkimuksissa kohdun limakalvon syövän riskin suureneminen vaihteli estrogeenikorvaushoidon kestosta ja estrogeeniannoksesta riippuen välillä 5–55 ylimääräistä diagnosoitua tapausta tuhatta 50–65-vuotiasta naista kohti.

Progestiinin lisääminen estrogeenihoitoon vähintään 12 päiväksi sykliä kohti voi estää riskin suurenemisen. MWS-tutkimuksessa 5 vuoden yhdistelmähormonikorvaushoito (sekventiaalinen tai jatkuva) ei lisännyt kohdun limakalvon syövän riskiä [RR 1,0 (0,8-1,2)].

Munasarjasyöpä

Estrogeenikorvaushoitoon tai estrogeeni-progestiiniyhdistelmähoitoon on liittynyt lievästi suurentunut riski munasarjasyövän diagnosointiin (ks. kohta Varoitukset ja muut varotoimet).

52 epidemiologisesta tutkimuksesta tehdyssä meta-analyysissä raportoitiin munasarjasyövän kokonaisriskin hieman lisääntyneen hormonikorvaushoitoa käyttävillä naisilla verrattuna naisiin, jotka eivät koskaan olleet käyttäneet hormonikorvaushoitoa (RR 1,43, 95 % CI 1,31-1,56). Iältään 50-54 vuotiailla naisilla, jotka olivat käyttäneet hormonikorvaushoitoa 5 vuoden ajan, esiintyi noin yksi lisätapaus 2000 käyttäjää kohden. Iältään 50-54 vuotiailla naisilla, jotka eivät käytä hormonikorvaushoitoa, diagnosoitiin munasarjasyöpä noin kahdella naisella 2000 naista kohden viiden vuoden aikajaksolla.

Laskimotromboembolian riski

Hormonikorvaushoidon yhteydessä laskimotromboembolian eli syvän laskimotukoksen tai keuhkoembolian suhteellinen riski suurenee 1,3–3-kertaiseksi. Tällaisten tapahtumien riski on suurimmillaan hormonihoidon ensimmäisen vuoden aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). WHI-tutkimusten tulokset esitetään seuraavassa taulukossa:

WHI –tutkimukset - laskimotromboembolian lisääntynyt riski 5 käyttövuoden aikana

Sepelvaltimotaudin riski

Sepelvaltimotaudin riski on hieman lisääntynyt yhdistelmähormonikorvaushoitoa käyttävillä yli 60-vuotiailla naisilla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Aivoinfarktiriski

Pelkkää estrogeenia sisältävään hoitoon ja estrogeenia ja progestiinia sisältävään yhdistelmähoitoon liittyy korkeintaan 1,5-kertaisesti lisääntynyt aivoinfarktin riski. Aivoverenvuodon riski ei lisäänny hormonikorvaushoidon aikana.

Tämä suhteellinen riski ei ole iästä tai hoidon kestosta riippuvainen, mutta koska riski lähtötilanteessa on vahvasti iästä riippuvainen, aivohalvauksen kokonaisriski hormonikorvaushoitoa saavilla naisilla kohoaa iän myötä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

WHI –tutkimukset – aivoinfarktin* lisääntynyt riski 5 käyttövuoden aikana

Estrogeenihoidon yhteydessä muita raportoituja haittavaikutuksia:

• sappirakon sairaus
• iho- ja ihonalaiset haitat: maksaläiskät, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulaarinen purppura
• mahdollinen dementia yli 65-vuotiailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin.
Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus voi aiheuttaa pahoinvointia ja oksentelua. Joillakin naisilla voi esiintyä läpäisyvuotoja. Erityistä vasta-ainetta ei ole ja hoito on oireenmukaista.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Luonnolliset ja puolisynteettiset estrogeenit; ATC-koodi G03CA03

Estradiolivaleraatti:

Progynova-tablettien sisältämä vaikuttava aine on estradiolivaleriaattia joka on synteettisen 17ß-estradiolin aihiolääke ja kemiallisesti ja biologisesti identtinen ihmisen endogeenisen estradiolin kanssa. Se korvaa estrogeenituotannon vajetta menopausaalisilla naisilla ja lievittää vaihdevuosioireita.

Estrogeenit ehkäisevät luumassan vähenemistä vaihdevuosien tai kohdunpoiston jälkeen.

Tiedot kliinisistä tutkimuksista

Estrogeenin puutteesta johtuvien oireiden lievitys

• Vaihdevuosioireet helpottuivat ensimmäisten hoitoviikkojen aikana.

Osteoporoosin ehkäisy

• Menopaussiin liittyvälle estrogeenin puutokselle on tyypillistä tavallista nopeampi luuston metabolia ja luumassan väheneminen.
• Estrogeenien vaikutus luun mineraalitiheyteen riippuu annoksen suuruudesta. Suoja on tehokas koko hoidon ajan. Hormonikorvaushoidon lopettamisen jälkeen luumassa vähenee samalla nopeudella kuin hormonikorvaushoitoa käyttämättömillä naisilla.
• WHI-tutkimuksen ja meta-analysoitujen tutkimusten perusteella pääasiallisesti terveille naisille annettu hormonikorvaushoito (estrogeeni tai estrogeeni-progestiiniyhdistelmä) vähentää lonkan, nikamien ja muiden osteoporoottisten murtumien riskiä. Hormonikorvaushoito saattaa myös estää murtumia naisilla, joiden luun tiheys on alhainen ja/tai joilla on todettu osteoporoosi. Näyttö tästä on kuitenkin suppeampaa.

Progestiinilisän ei ole osoitettu vaikuttavan estrogeenin tehoon hyväksytyissä käyttöaiheissa.

Imeytyminen
Suun kautta otettu estradiolivaleraatti imeytyy nopeasti ja täydellisesti. Estradiolivaleraatti, steroidiesteri, hajoaa imeytymisen ja maksan ensikierron aikana estradioliksi ja valeriaanahapoksi. Estradioli metaboloituu samanaikaisesti edelleen muodostaen mm. estronia, estriolia ja estronisulfaattia. Suun kautta otetun estradiolivaleraatin biologinen hyötyosuus on noin 3 %. Ruoka ei vaikuta estradiolin hyötyosuuteen.

Jakautuminen
Estradiolin huippupitoisuus seerumissa (noin 15 pg/ml) saavutetaan 4–9 tunnin kuluttua tabletin ottamisesta. 24 tunnin kuluttua seerumin estradiolipitoisuuden odotetaan laskevan arvoon 8 pg/ml.

Estradioli sitoutuu albumiiniin ja SHBG:iin (sukupuolihormoneja sitova proteiini). Estradiolista 30–40 % sitoutuu SHBG:iin; sitoutumaton fraktio on noin 1–1,5 %.

Estradiolin näennäinen jakautumistilavuus laskimonsisäisen kerta-annon jälkeen on noin 1 l/kg.

Biotransformaatio
Eksogeenisen estradiolivaleraatin esterisidoksen hajoamisen jälkeen lääkeaineen metabolia noudattaa endogeenisen estradiolin metaboliaa. Estradioli metaboloituu pääosin maksassa, mutta myös muualla kuten suolistossa, munuaisissa, luurankolihaksissa ja kohde-elimissä. Näissä prosesseissa muodostuu estronia, estriolia, katekoliestrogeeneja sekä näiden yhdisteiden sulfaatti- ja glukuronidikonjugaatteja, jotka ovat kaikki selvästi vähemmän estrogeenisia tai jopa ei-estrogeenisia.

Eliminaatio
Estradiolin kokonaispuhdistuma seerumista laskimonsisäisen kerta-annon jälkeen vaihtelee suuresti ollen 10-30 ml/min/kg. Tietty osuus estradiolin metaboliiteista erittyy sappeen ja läpikäy ns. enterohepaattisen kierron. Lopuksi estradiolin metaboliitit erittyvät pääasiassa sulfaatteina ja glukuronideina virtsaan.

Vakaa tila
Jatkuvan Progynova-tablettien käytön aikana estradiolipitoisuus seerumissa on noin kaksi kertaa korkeampi kuin kerta-annoksen jälkeen. Estradiolin keskimääräinen pitoisuus seerumissa on 15-30 pg/ml. Estradioliin verrattuna estronin, estradiolin vähemmän estrogeenisen metaboliitin, pitoisuus seerumissa on noin 8 kertaa korkeampi ja estronisulfaatin noin 150 kertaa korkeampi. Progynova-hoitoa edeltävät estradioli- ja estronipitoisuudet seerumissa saavutetaan 2-3 vuorokaudessa hoidon lopettamisen jälkeen.

Estradiolin toksisuusprofiili on hyvin tunnettu. Valmisteen määrääjälle ei ole muuta relevanttia lisätietoa, kuin ne, jotka on mainittu aiemmissa kohdissa.

Karsinogeenisuus
Toistuvan annostelun systeemistä siedettävyyttä sekä mahdollista tuumorigeenista vaikutusta on tutkittu eläinkokein. Tutkimusten perusteella ei ole esteitä valmisteen käytölle suositelluilla annoksilla. On kuitenkin muistettava, että sukupuolisteroidit voivat stimuloida tiettyjen hormoneista riippuvaisten kudosten ja tuumoreiden kasvua.

Embryotoksisuus/teratogeenisuus
Lisääntymistoksikologisten tutkimusten perusteella estradiolivaleraatti ei ole teratogeeninen. Koska estradiolivaleraattihoidon aikana ei muodostu ei-fysiologisia estradiolin pitoisuuksia plasmassa, valmiste ei aiheuta riskiä sikiölle.

Mutageenisuus
17β-estradiolilla tehtyjen in vitro ja in vivo -tutkimusten perusteella aine ei ole mutageeninen.

Ydin: Laktoosimonohydraatti, maissitärkkelys, povidoni 25000, talkki, magnesiumstearaatti.

Päällyste (1 mg tabletti): sakkaroosi, povidoni 700 000, makrogoli 6000, kalsimkarbonaatti, talkki, glyseroli (85 %), montaaniglykolivaha, titaanidioksidi(E171), keltainen rautaoksidi (E172).

Päällyste (2 mg tabletti): sakkaroosi, povidoni 700 000, makrogoli 6000, talkki, kalsimkarbonaatti, montaaniglykolivaha.

Ei tunneta.

5 vuotta.

Säilytä alle 25 °C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PROGYNOVA tabletti, päällystetty
1 mg 5 x 20 fol (9,19 €), 3 x 28 fol (8,26 €)
2 mg 5 x 20 fol (13,51 €), 3 x 28 fol (12,11 €)

PF-selosteen tieto

Progynova 1 mg: 3 x 28 tablettia ja 5 x 20 läpipainopakkauksissa (PVC/Alumiini).

Progynova 2 mg: 3 x 28 tablettia ja 5 x 20 läpipainopakkauksissa (PVC/Alumiini).

Valmisteen kuvaus:

Progynova 1 mg tabletti: Beige, pyöreä, kaksoiskupera sokeripäällysteinen tabletti (halkaisija noin 7 mm).

Progynova 2 mg tabletti: Valkoinen, pyöreä, kaksoiskupera sokeripäällysteinen tabletti (halkaisija noin 7 mm).

Valmiste tulee säilyttää asianmukaisesti ja poissa lasten ulottuvilta.

PROGYNOVA tabletti, päällystetty
1 mg 5 x 20 fol, 3 x 28 fol
2 mg 5 x 20 fol, 3 x 28 fol

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Aivolisäkkeen etulohkon vajaatoiminta (101), Sukurauhasten vaikea vajaatoiminta (121).
• Peruskorvaus (40 %).

G03CA03

15.08.2023