PROGRAF infuusiokonsentraatti, liuosta varten 5 mg/ml, kapseli, kova 0,5 mg, 1 mg, 5 mg

Prograf 0,5 mg kova kapseli
Jokainen kapseli sisältää 0,5 mg takrolimuusia (monohydraattina).
Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: 62,85 mg laktoosimonohydraattia.
Kapselin merkinnöissä käytetty painomuste sisältää jäämiä soijalesitiinistä (0,48 % koko painomusteen koostumuksesta).

Prograf 1 mg kova kapseli
Jokainen kapseli sisältää 1 mg takrolimuusia (monohydraattina).
Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: 61,35 mg laktoosimonohydraattia.
Kapselin merkinnöissä käytetty painomuste sisältää jäänteitä soijalesitiinistä (0,48 % koko painomusteen koostumuksesta).

Prograf 5 mg kova kapseli
Jokainen kapseli sisältää 5 mg takrolimuusia (monohydraattina).
Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: 123,60 mg laktoosimonohydraattia.

Prograf 5 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten
1 ml infuusiokonsentraattia sisältää 5 mg takrolimuusia.
Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: 200 mg hydrattua polyoksietyloitua risiiniöljyä ja 638 mg vedetöntä etanolia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kapseli, kova.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten.

Siirteen hyljinnän ehkäisy allogeenisen maksa-, munuais- tai sydänsiirteen saaneilla potilailla.

Muille immunosuppressiivisille lääkevalmisteille vastustuskykyisen siirteen hyljinnän hoito.

Prograf-hoito vaatii huolellista, asianmukaisen pätevyyden ja tarvittavan laitteiston omaavan henkilökunnan valvontaa. Tätä lääkevalmistetta saa määrätä ja immunosuppressiivista hoitoa muuttaa ainoastaan lääkäri, jolla on kokemusta immunosupressiivisesta lääkityksestä ja elinsiirtopotilaiden hoidosta.

Välittömästi vapautuvien ja depotmuotoisten takrolimuusivalmisteiden vaihtaminen keskenään epähuomiossa, tahattomasti tai ilman valvontaa ei ole turvallista. Se voi johtaa systeemisen takrolimuusialtistuksen kliinisesti merkittäviin muutoksiin ja niistä aiheutuvaan siirteen hyljintään tai haittavaikutusten ilmaantuvuuden lisääntymiseen, esim. liialliseen tai liian vähäiseen immunosuppressioon. Potilaille tulee käyttää johdonmukaisesti samaa takrolimuusilääkemuotoa ja sen mukaista vuorokausiannostusta. Lääkemuodon ja annostuksen muutokset tulee tehdä ainoastaan elinsiirtoihin erikoistuneen lääkärin tarkassa valvonnassa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Jos lääkemuotoa vaihdetaan, potilaan lääkevastetta on seurattava ja annosta säädettävä systeemisen takrolimuusialtistuksen ylläpitämisen varmistamiseksi.

Yleisohjeet
Alla esitetyt aloitusannossuositukset ovat vain ohjeellisia. Prograf-annostuksen tulee perustua ensisijaisesti potilaskohtaiseen hyljinnän ja siedettävyyden kliiniseen arviointiin, jonka tukena käytetään veren lääkepitoisuuksien seurantaa (tavoitteelliset kokoveren jäännöspitoisuussuositukset on annettu alla). Jos kliinisiä hyljinnän merkkejä ilmenee, immunosuppressiivisen lääkityksen muuttamista tulee harkita.

Prograf voidaan antaa laskimoon tai suun kautta (oraalisesti). Yleensä annostuksen voi aloittaa oraalisesti, tarvittaessa kapselin sisältö voidaan antaa veteen sekoitettuna nenä-mahaletkun avulla.

Prograf annetaan yleensä yhdessä muiden immunosuppressiivisten aineiden kanssa postoperatiivisen vaiheen alussa. Prograf-annos saattaa vaihdella valitun immunosuppressiivisen hoito-ohjelman mukaisesti.

Annostus

Annossuositukset – Maksansiirto

Siirteen hyljinnän ehkäisy - aikuiset
Oraalinen Prograf aloitusannos on 0,10–0,20 mg/kg/vrk, kahteen osa-annokseen jaettuna (esim. aamuisin ja iltaisin). Lääkkeen antaminen aloitetaan noin 12 tuntia leikkauksen päättymisen jälkeen.
Jos potilaan tila ei salli oraalista annostelua, lääke annetaan laskimoon 0,01–0,05 mg/kg/vrk jatkuvana 24 tunnin infuusiona.

Siirteen hyljinnän ehkäisy - lapset
Oraalinen aloitusannos on 0,30 mg/kg/vrk, kahteen osa-annokseen jaettuna (esim. aamuisin ja iltaisin). Jos potilaan tila ei salli oraalista annostelua, lääkettä annetaan laskimoon 0,05 mg/kg/vrk jatkuvana 24 tunnin infuusiona.

Annoksen muuttaminen siirtoleikkauksen jälkeen – aikuiset ja lapset
Elinsiirtoleikkauksen jälkeen Prograf-annoksia yleensä pienennetään. Joissakin tapauksissa on mahdollista lopettaa muu samanaikainen immunosuppressiivinen hoito ja käyttää Prografia monoterapiana. Potilaan tilan kohentuminen elinsiirtoleikkauksen jälkeen saattaa muuttaa takrolimuusin farmakokinetiikkaa ja vaatia uusia annosmuutoksia.

Hyljintäepisodien hoito – lapset ja aikuiset
Hyljintäepisodien hoidossa on käytetty tavallista suurempia Prograf-annoksia, lisänä kortikosteroidihoitoa sekä lyhytkestoisia kuureja monoklonaalisia/polyklonaalisia vasta-aineita. Jos havaitaan merkkejä toksisuudesta (esim. haittavaikutuksien voimistumista - ks. kohta Haittavaikutukset), Prograf-annosta saatetaan joutua pienentämään.

Siirryttäessä Prograf-hoitoon, hoito tulee aloittaa primaariseen immunosuppressioon suositellulla oraalisella aloitusannoksella.

Lisätietoa siklosporiinihoidon vaihtamisesta Prograf-hoitoon on kohdassa ”Annosmuutokset erityispotilasryhmissä”.

Annossuositukset – Munuaisensiirto

Siirteen hyljinnän ehkäisy – aikuiset
Oraalinen Prograf aloitusannos on 0,20–0,30 mg/kg/vrk, kahteen osa-annokseen jaettuna (esim. aamuisin ja iltaisin). Lääkkeen antaminen aloitetaan 24 tunnin kuluessa leikkauksen päättymisestä.
Jos potilaan tila ei salli oraalista annostelua, lääke annetaan laskimoon 0,05–0,10 mg/kg/vrk jatkuvana 24 tunnin infuusiona.

Siirteen hyljinnän ehkäisy – lapset
Oraalinen aloitusannos on 0,30 mg/kg/vrk, kahteen osa-annokseen jaettuna (esim. aamuisin ja iltaisin). Jos potilaan tila ei salli oraalista annostelua, lääke annetaan laskimoon 0,075–0,100 mg/kg/vrk jatkuvana 24 tunnin infuusiona.

Annoksen muuttaminen siirtoleikkauksen jälkeen – aikuiset ja lapset
Siirtoleikkauksen jälkeen Prograf-annoksia yleensä pienennetään. Joissakin tapauksissa on mahdollista lopettaa muu samanaikainen immunosuppressiivinen hoito, johtaen Prografiin perustuvaan kaksoislääkitykseen.
Potilaan tilan kohentuminen elinsiirtoleikkauksen jälkeen saattaa muuttaa takrolimuusin farmakokinetiikkaa ja vaatia uusia annosmuutoksia.

Hyljintäepisodien hoito – lapset ja aikuiset
Hyljintäepisodien hoidossa on käytetty tavallista suurempia Prograf-annoksia, lisänä kortikosteroidihoitoa sekä lyhytkestoisia kuureja monoklonaalisia/polyklonaalisia vasta-aineita. Jos havaitaan merkkejä toksisuudesta (esim. haittavaikutuksien voimistumista - ks. kohta Haittavaikutukset), Prograf-annosta saatetaan joutua pienentämään.

Siirryttäessä Prograf-hoitoon, hoito tulee aloittaa primaariseen immunosuppressioon suositellulla oraalisella aloitusannoksella.

Lisätietoa siklosporiinihoidon vaihtamisesta Prograf-hoitoon on kohdassa ”Annosmuutokset erityispotilasryhmissä”.

Annossuositukset – Sydämensiirto

Siirteen hyljinnän ehkäisy – aikuiset
Prograf-valmistetta voidaan käyttää vasta-ainevalmisteen kanssa, jolloin Prograf-hoito voidaan aloittaa myöhemmin. Potilaille, joiden kliininen tila on vakaa, Prograf-valmistetta voidaan antaa ilman vasta-aineita.

Vasta-ainevalmisteiden annon jälkeen aloitetaan oraalinen Prograf-hoito; aloitusannos on 0,075 mg/kg/vrk, kahteen osa-annokseen jaettuna (esim. aamulla ja illalla). Lääkkeen annostelu aloitetaan 5 päivän kuluessa kirurgiasta heti, kun potilaan kliininen tila on vakiintunut. Jos potilaan tila ei salli oraalista annostusta, lääke annetaan laskimoon 0,01–0,02 mg/kg/vrk jatkuvana 24 tunnin infuusiona. Vaihtoehtoisesti on annettu takrolimuusia oraalisesti 12 tunnin ajan siirtoleikkauksen jälkeen. Tätä hoitotapaa sovellettiin potilaisiin, joilla ei ollut elimellistä toimintahäiriötä (esim. munuaisten toimintahäiriötä). Tällöin takrolimuusin oraalinen aloitusannos 2–4 mg/vrk yhdistettiin mykofenolaattimofetiiliin ja kortikosteroideihin tai sirolimuusiin ja kortikosteroideihin.

Siirteen hyljinnän ehkäisy – lapset
Prografia on käytetty sekä vasta-ainevalmisteiden kanssa että niitä ilman sydämensiirron saaneilla lapsipotilailla.

Jos vasta-ainevalmisteita ei ole annettu, Prograf-hoito aloitetaan suonensisäisellä annostuksella; suositeltu annos on 0,03–0,05 mg/kg/vrk jatkuvana 24 tunnin infuusiona. Kokoveren takrolimuusipitoisuuden tavoitearvo on 15–25 ng/ml. Oraalinen hoito aloitetaan heti kun se on kliinisesti mahdollista. Oraalisen hoidon ensimmäinen annos on 0,30 mg/kg/vrk, ja se annetaan 8–12 tuntia suonensisäisen hoidon lopettamisen jälkeen.

Jos vasta-ainevalmisteita on annettu ja Prograf-hoito aloitetaan suun kautta, suositeltu aloitusannos on 0,10–0,30 mg/kg/vrk, kahteen osa-annokseen jaettuna (esim. aamulla ja illalla).

Annoksen muuttaminen siirtoleikkauksen jälkeen – aikuiset ja lapset
Siirtoleikkauksen jälkeen Prograf-annoksia yleensä pienennetään.
Potilaan tilan kohentuminen elinsiirtoleikkauksen jälkeen saattaa muuttaa takrolimuusin farmakokinetiikkaa ja vaatia uusia annosmuutoksia.

Hyljintäepisodien hoito – lapset ja aikuiset
Hyljintäepisodien hoidossa on käytetty tavallista suurempia Prograf-annoksia, lisänä kortikosteroidihoitoa sekä lyhytkestoisia kuureja monoklonaalisia/polyklonaalisia vasta-aineita.
Siirryttäessä Prograf-hoitoon, oraalisen hoidon aloitusannos aikuisilla on 0,15 mg/kg/vrk, kahteen osa-annokseen jaettuna (esim. aamuisin ja iltaisin).
Siirryttäessä Prograf-hoitoon, oraalisen hoidon aloitusannos lapsilla on 0,20–0,30 mg/kg/vrk, kahteen osa-annokseen jaettuna (esim. aamuisin ja iltaisin).
Lisätietoa siklosporiinihoidon vaihtamisesta Prograf-hoitoon on kohdassa ”Annosmuutokset erityispotilasryhmissä”.

Annossuositukset – hyljintäepisodien hoito, muut allograftit
Keuhko-, haima- ja ohutsuolisiirrepotilaiden annossuositukset perustuvat kliinisistä prospektiivisista tutkimuksista saatuihin vähäisiin tietoihin. Prograf-valmistetta on käytetty keuhkosiirrepotilailla oraalisen aloitusannoksen ollessa 0,10–0,15 mg/kg/vrk, haimasiirrepotilailla oraalisen aloitusannoksen ollessa 0,2 mg/kg/vrk ja ohutsuolisiirrepotilailla oraalisen aloitusannoksen ollessa 0,3 mg/kg/vrk.

Annosmuutokset erityispotilasryhmissä

Maksan vajaatoimintapotilaat
Annoksen pienentäminen saattaa olla aiheellista vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla veren vähimmäispitoisuuksien pitämiseksi suositelluissa viiterajoissa.

Munuaisten vajaatoimintapotilaat
Koska munuaisten toiminta ei vaikuta takrolimuusin farmakokinetiikkaan, annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Takrolimuusin mahdollisen nefrotoksisuuden vuoksi suositellaan kuitenkin munuaistoiminnan huolellista seurantaa (mukaan lukien toistuvat seerumin kreatiniinipitoisuuksien mittaukset, kreatiniinipuhdistuman määrittäminen ja virtsanerityksen seuraaminen).

Pediatriset potilaat
Samanarvoisten veripitoisuuksien saavuttamiseksi lapsipotilaiden annosten on yleensä oltava 1½–2 kertaa suurempia kuin aikuisten.

Iäkkäät
Tällä hetkellä ei ole näyttöä siitä, että iäkkäiden annostusta olisi muutettava.

Siirtyminen pois siklosporiinihoidosta
Varovaisuutta on noudatettava, kun potilas siirretään siklosporiinipohjaisesta hoidosta Prografiin perustuvaan hoitoon (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset). Prograf-hoito tulee aloittaa huomioimalla veren siklosporiinipitoisuudet ja potilaan kliininen tila. Lääkkeen aloittamista tulee siirtää, jos siklosporiinipitoisuudet ovat korkeita. Käytännössä Prograf-hoito on aloitettu 12–24 tunnin kuluttua siklosporiinihoidon lopettamisesta. Veren siklosporiinipitoisuuksien seurantaa on jatkettava hoidon vaihtamisvaiheen jälkeen, koska siklosporiinin puhdistuma saattaa muuttua.

Kokoveren vähimmäispitoisuuksien tavoitesuositukset
Annostuksen tulee pääasiallisesti perustua hyljinnän kliiniseen arvioon ja kunkin potilaan yksilölliseen lääkkeen sietokykyyn.

Annostuksen optimoimiseksi takrolimuusin pitoisuuksien määrittämiseen kokoveressä on saatavilla useita immuunimääritysmenetelmiä. Näihin kuuluu myös puoliautomaattinen mikropartikkelientsyymi-immuunimääritys (MEIA). Julkaistuissa artikkeleissa esitettyjen pitoisuuksien vertailu potilaista kliinisesti todettuihin yksilöllisiin pitoisuuksiin tulee tehdä varovaisuutta noudattaen ja käytössä olleet määritysmenetelmät tuntien. Tämänhetkisessä kliinisessä käytännössä kokoveren pitoisuuksia seurataan immuunimääritysmenetelmillä.

Veren takrolimuusin vähimmäispitoisuuksia tulee tarkkailla elimensiirron jälkeisessä vaiheessa. Oraalisen annostelun aikana jäännöspitoisuudet tulee mitata noin 12 tuntia annoksen jälkeen, juuri ennen seuraavaa annosta. Veripitoisuuden seurantatiheyden on perustuttava kliinisiin tarpeisiin. Koska Prograf-lääkkeen puhdistuma on alhainen, annosmuutokset saattavat näkyä pitoisuuksissa vasta useiden päivien kuluttua. Veren jäännöspitoisuuksia tulee seurata suunnilleen kahdesti viikossa varhaisessa siirronjälkeisessä vaiheessa ja jaksottaisesti ylläpitohoidon aikana. Veren takrolimuusin vähimmäispitoisuuksia tulee seurata myös annoksen tai immunosuppressiivisen lääkityksen muutoksen jälkeen tai annettaessa samanaikaisesti aineita, jotka saattavat muuttaa kokoveren takrolimuusipitoisuuksia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Kliinisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että suurinta osaa potilaista voidaan hoitaa menestyksellisesti, mikäli veren takrolimuusin vähimmäispitoisuudet ovat alle 20 ng/ml. Potilaan kliininen tila on otettava huomioon tulkittaessa kokoveren lääkepitoisuuksia.
Kliinisessä käytännössä kokoveren vähimmäispitoisuudet pian siirtoleikkauksen jälkeen ovat olleet noin 5–20 ng/ml maksansiirtopotilailla ja noin 10–20 ng/ml munuaisen- ja sydämensiirtopotilailla. Ylläpitohoidossa maksan-, munuaisen- että sydämensiirtopotilaiden veren lääkepitoisuudet ovat yleensä olleet noin 5–15 ng/ml.

Antotapa
Kapselit: Oraalinen vuorokausiannos suositellaan annettavaksi kahteen osa-annokseen jaettuna (esim. aamuisin ja iltaisin). Kapselit on nautittava välittömästi läpipainopakkauksesta ottamisen jälkeen. Potilasta on neuvottava olemaan nielemättä kuivausainetta. Kapselit tulee niellä nesteen (mieluiten veden) kanssa. Kapselit tulee yleensä antaa tyhjään vatsaan tai viimeistään tunti ennen ateriaa tai 2–3 tuntia aterian jälkeen, maksimaalisen imeytymisen varmistamiseksi (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Konsentraattia saa antaa laskimoinfuusiona vasta sen jälkeen, kun se on laimennettu sopivalla kuljettaja-aineella. Infuusionesteen lääkeainepitoisuuden pitää olla 0,004–0,100 mg/ml välillä. 24 tunnin aikana annettavan infuusion kokonaistilavuuden pitää pysyä 20–500 ml:n rajoissa.
Laimennettua liuosta ei saa antaa boluksena (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Hoidon kesto
Immunosuppression on oltava jatkuvaa siirteen hylkimisen estämiseksi, eikä oraalisen lääkityksen kestoa täten voida rajata.

Potilaiden pitää siirtyä käyttämään suun kautta otettavaa lääkitystä laskimoon annettavan lääkkeen sijaan heti, kun potilaan tilanne sen sallii. Laskimonsisäistä hoitoa saa jatkaa korkeintaan 7 päivän ajan.

Yliherkkyys takrolimuusille tai muille makrolideille.
Yliherkkyys kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille - infuusiokonsentraatin osalta, erityisesti hydrogenoidulle polyoksietyleeni-risiiniöljylle tai rakenteeltaan samankaltaisille yhdisteille.

Lääkitysvirheitä, mm. välittömästi vapautuvien tai depotmuotoisten takrolimuusivalmisteiden vaihtumista keskenään epähuomiossa, tahattomasti tai ilman valvontaa, on havaittu. Tämä on aiheuttanut vakavia haittavaikutuksia, kuten siirteen hyljintää tai muita, joko liiallisesta tai liian vähäisestä takrolimuusialtistuksesta johtuvia haittavaikutuksia. Potilaille tulee käyttää johdonmukaisesti samaa takrolimuusimuotoa asianmukaisella vuorokausiannostuksella. Valmistetta ja annostusta saa muuttaa vain elinsiirtoihin erikoistuneen lääkärin valvonnassa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Seuraavia seikkoja tulee seurata rutiininomaisesti heti siirtoleikkauksen jälkeen: verenpaine, EKG, neurologinen status ja näkö, paastoglukoosiarvot, elektrolyytit (etenkin kalium), maksan- ja munuaisten toimintakokeet, veriarvot, koagulaatioarvot ja plasman proteiini. Jos kliinisesti merkitseviä muutoksia havaitaan, immunosuppressiivisen lääkityksen muuttamista on harkittava.

Aineet, jotka voivat aiheuttaa yhteisvaikutuksia
CYP3A4:n estäjiä tai induktoreja saa antaa samanaikaisesti takrolimuusin kanssa vain elinsiirtoihin erikoistuneen lääkärin suostumuksella, koska lääkeyhdistelmän mahdolliset yhteisvaikutukset voivat aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia, kuten hyljintää tai toksisuutta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

CYP3A4:n estäjät
CYP3A4:n estäjien samanaikainen käyttö voi suurentaa veren takrolimuusipitoisuuksia ja aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia, kuten nefrotoksisuutta, neurotoksisuutta ja QT-ajan pidentymistä. Voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (kuten ritonaviirin, kobisistaatin, ketokonatsolin, itrakonatsolin, posakonatsolin, vorikonatsolin, telitromysiinin, klaritromysiinin tai josamysiinin) samanaikaista käyttöä takrolimuusin kanssa suositellaan välttämään. Jos yhteiskäyttö on välttämätöntä, veren takrolimuusipitoisuuksia on seurattava usein (ensimmäisen kerran muutaman päivän kuluttua yhteiskäytöstä) elinsiirtoihin erikoistuneen lääkärin valvonnassa, jotta takrolimuusiannosta voidaan tarvittaessa säätää ja takrolimuusipitoisuus pitää samana. Myös potilaan munuaistoimintaa, EKG:tä (mukaan lukien QT-aika) ja kliinistä tilaa on seurattava tiiviisti.

Annoksen säätäminen on tehtävä potilaan yksilöllisen tilanteen perusteella. Hoidon aloitusvaiheessa annosta voi olla tarpeen pienentää välittömästi (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Myös CYP3A4:n estäjien käytön lopettaminen vaatii tiivistä seurantaa ja elinsiirtoihin erikoistuneen lääkärin valvontaa, sillä se voi vaikuttaa takrolimuusin metaboloitumisnopeuteen, jolloin veren takrolimuusipitoisuudet voivat jäädä subterapeuttisiksi.

CYP3A4:n induktorit
CYP3A4:n induktorien samanaikainen käyttö voi pienentää veren takrolimuusipitoisuuksia ja mahdollisesti suurentaa siirteen hyljinnän riskiä. Voimakkaiden CYP3A4:n induktorien (kuten rifampisiinin, fenytoiinin tai karbamatsepiinin) samanaikaista käyttöä takrolimuusin kanssa suositellaan välttämään. Jos yhteiskäyttö on välttämätöntä, veren takrolimuusipitoisuuksia on seurattava usein (ensimmäisen kerran muutaman päivän kuluttua yhteiskäytöstä) elinsiirtoihin erikoistuneen lääkärin valvonnassa, jotta takrolimuusiannosta voidaan tarvittaessa säätää ja takrolimuusipitoisuus pitää samana. Myös siirteen toimintaa on seurattava tiiviisti (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Myös CYP3A4:n induktorien käytön lopettaminen vaatii tiivistä seurantaa ja elinsiirtoihin erikoistuneen lääkärin valvontaa, sillä se voi vaikuttaa takrolimuusin metaboloitumisnopeuteen ja nostaa takrolimuusin pitoisuuden veressä supraterapeuttiselle tasolle.

P-glykoproteiini
Varovaisuutta on noudatettava annettaessa takrolimuusia samanaikaisesti P-glykoproteiinia estävien lääkkeiden kanssa, koska takrolimuusin pitoisuus saattaa suurentua. Kokoveren takrolimuusipitoisuutta ja potilaan kliinistä tilaa on seurattava tarkasti. Takrolimuusiannosta voi olla tarpeen muuttaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Rohdosvalmisteet
Veren takrolimuusipitoisuuden laskuun ja heikentyneeseen kliiniseen tehoon johtavan tai veren takrolimuusipitoisuuden nousuun ja takrolimuusitoksisuuden riskiin johtavan interaktioriskin vuoksi mäkikuismaa (Hypericum perforatum) tai muita rohdoksia sisältävien tai muiden rohdosvalmisteiden käyttöä tulee välttää Prograf-hoidon aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Muut yhteisvaikutukset
Siklosporiinin ja takrolimuusin yhteiskäyttöä tulee välttää ja varovaisuutta noudattaa annettaessa takrolimuusia potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet siklosporiinia (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).

Kaliumin runsasta käyttöä tai kaliumia säästäviä diureetteja on syytä välttää (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Takrolimuusin ja tiettyjen neurotoksisten lääkkeiden yhteiskäyttö saattaa suurentaa munuais- tai neurotoksisten vaikutusten riskiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Rokotukset
Immunosuppressiolääkkeillä voi olla vaikutus rokotevasteeseen, ja rokotusten teho saattaa heikentyä takrolimuusihoidon aikana. Elävien, heikennettyjen rokotteiden käyttöä tulee välttää.

Munuaistoksisuus
Takrolimuusi voi heikentää munuaisten toimintaa elinsiirteen saaneilla potilailla. Akuutti munuaisten vajaatoiminta ilman aktiivista hoitoa voi kehittyä krooniseksi munuaisten vajaatoiminnaksi. Munuaisten vajaatoimintapotilaita on seurattava tiiviisti, sillä takrolimuusin annostusta voidaan joutua pienentämään. Munuaistoksisuuden riski voi suurentua, jos takrolimuusia annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden käyttöön liittyy munuaistoksisuutta (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Takrolimuusin samanaikaista käyttöä sellaisten lääkkeiden kanssa, joilla tiedetään olevan munuaistoksisia vaikutuksia, tulee välttää. Jos yhteiskäyttö on välttämätöntä, takrolimuusin minimipitoisuuksia veressä ja munuaistoimintaa on seurattava tiiviisti, ja annostuksen pienentämistä on harkittava, jos munuaistoksisuutta ilmenee.

Maha-suolikanavan häiriöt
Maha-suolikanavan perforaatiota on todettu takrolimuusia saaneilla potilailla. Koska maha-suolikanavan perforaatio on lääketieteellisesti merkittävä ja saattaa johtaa henkeä uhkaavaan tai vakavaan tilaan, riittäviä hoitotoimenpiteitä tulee harkita välittömästi tähän viittaavien oireiden tai merkkien ilmaantuessa.

Koska ripulitauti saattaa muuttaa veren takrolimuusitasoja huomattavasti, on takrolimuusipitoisuuksien entistä tarkempi seuranta ripulin aikana suositeltavaa.

Sydämeen liittyvät häiriöt
Kammion ja septumin hypertrofiaa, joita on raportoitu sydänlihassairauksina, on todettu harvoissa tapauksissa. Useimmat näistä ovat olleet palautuvia ja niitä on esiintynyt ensisijaisesti lapsilla, joilla takrolimuusin vähimmäispitoisuudet veressä ovat olleet paljon suositeltuja maksimipitoisuuksia suurempia. Muita tekijöitä, joiden on havaittu suurentavan näiden kliinisten tilojen vaaraa, ovat esim. ennen hoitoa todettu sydänsairaus, kortikosteroidin käyttö, verenpainetauti, munuaisten tai maksan toimintahäiriö, infektiot, nestekuormitus ja edeema. Niinpä suuren riskin potilaita, erikoisesti nuoria lapsia ja voimakkaasti immunosupprimoituja potilaita, tulee tarkkailla esimerkiksi kaikukuvauksen ja EKG:n avulla ennen elinsiirtoa ja sen jälkeen (esim. alkuun kolmen kuukauden välein, sitten joka 9.–12. kuukausi). Mikäli normaalista poikkeavaa kehittyy, on harkittava Prograf-annoksen pienentämistä tai hoidon vaihtamista toiseen immunosuppressiiviseen lääkeaineeseen. Takrolimuusi saattaa pidentää QT-väliä ja saattaa aiheuttaa kääntyvien kärkien takykardiaa. Varovaisuutta tulee noudattaa hoidettaessa potilaita, joilla on QT-ajan pidentymistä lisääviä riskitekijöitä, mukaan lukien potilaat, joilla itsellään tai joiden sukulaisilla on aiemmin todettu QT-ajan pidentymistä, kongestiivinen sydänsairaus, bradyarytmia ja elektrolyyttihäiriöitä. Varovaisuutta tulee noudattaa myös hoidettaessa potilaita, joilla on todettu tai epäilty synnynnäinen pitkä QT-syndrooma tai hankittu pidentynyt QT-aika tai jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-väliä, aiheuttavan elektrolyyttihäiriöitä tai lisäävän takrolimuusialtistusta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Lymfoproliferatiiviset häiriöt ja pahanlaatuiset kasvaimet
Prograf-valmistetta saaville potilaille on raportoitu kehittyvän Epstein-Barrin virukseen (EBV) liittyviä lymfoproliferatiivisia häiriöitä (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaille, jotka on siirretty Prograf-hoitoon, ei pidä antaa samanaikaisesti antilymfosyyttihoitoa. Hyvin nuorilla (< 2 vuotta), EBV-VCAseronegatiivisilla potilailla on ilmoitettu olevan suurentunut riski lymfoproliferatiivisten häiriöiden kehittymiselle. Sen vuoksi tässä potilasryhmässä EBV-VCA-serologia tulee varmistaa ennen kuin Prograf-hoito aloitetaan. Hoidon aikana suositellaan huolellista seurantaa. EBV-PCR-tutkimuksen avulla. EBV-PCR-tulos saattaa pysyä positiivisena kuukausia eikä sinänsä viittaa lymfoproliferatiiviseen sairauteen tai lymfoomaan.

Kuten muitakin immunosuppressiivisia lääkkeitä käytettäessä,, pahanlaatuisten ihomuutosten mahdollisuuden vuoksi altistuminen auringonvalolle ja ultraviolettivalolle on minimoitava käyttämällä suojaavaa vaatetusta ja aurinkovoidetta, jolla on suuri suojakerroin.

Kuten muidenkin tehokkaiden immunosuppressiivisten yhdisteiden kohdalla, sekundaarisen syövän vaara on tuntematon (ks. kohta Haittavaikutukset).

Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiasyndrooma (PRES)
Takrolimuusilla hoidetuilla potilailla on todettu posteriorista reversiibeliä enkefalopatiasyndroomaa (PRES). Jos takrolimuusia käyttävillä potilailla esiintyy PRES:iin viittaavia oireita, kuten päänsärkyä, mielentilan muutoksia, kouristuksia ja näköhäiriöitä, heille tulisi tehdä radiologinen tutkimus (esim. magneettikuvaus). Jos PRES diagnosoidaan, suositellaan verenpaineen ja kouristusten asianmukaista hoitoa sekä systeemisen takrolimuusin käytön välitöntä lopettamista. Useimmat potilaat toipuvat täydellisesti asianmukaisten toimenpiteiden jälkeen.

Silmien häiriöt
Silmien häiriöitä, jotka ovat joskus edenneet näön menetykseksi, on raportoitu takrolimuusilla hoidetuilla potilailla. Osassa tapauksista tilanne on korjautunut, kun on siirrytty käyttämään vaihtoehtoista immunosuppressiota. Potilaita pitää neuvoa kertomaan lääkärille näöntarkkuuden ja värinäön muutoksista, näön hämärtymisestä tai näkökentän häiriöistä. Tällaisissa tapauksissa suositellaan tilanteen välitöntä arvioimista ja potilaan lähettämistä silmälääkärille tarvittaessa.

Infektiot, mukaan lukien opportunisti-infektiot
Potilailla, joita hoidetaan immunosuppressiivisella lääkkeellä, Prograf mukaan lukien, on suurentunut vaara sairastua infektioihin, mukaan lukien opportunisti-infektiot (bakteeri-, sieni-, virus- ja alkueläininfektiot), kuten CMV-infektio, BK-virusinfektioon liittyvä nefropatia ja JC-virusinfektioon liittyvä etenevä multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML). Potilailla on myös suurempi riski saada virusperäinen hepatiitti-infektio (esimerkiksi hepatiitti B ja C uudelleenaktivoituneena tai uutena infektiona, sekä hepatiitti E, josta voi tulla krooninen). Nämä infektiot johtuvat usein suuresta immunosuppressiivisesta kuormituksesta ja saattavat johtaa vakaviin tai kuolemaan johtaviin tiloihin kuten siirteen hylkimisreaktioon, jotka lääkäreiden tulee huomioida erotusdiagnostiikassa hoitaessaan immunosuppressiivista lääkitystä saavia potilaita, joiden maksan tai munuaisten toiminta heikkenee tai jotka saavat neurologisia oireita. Ennaltaehkäisyssä ja hallinnassa on noudatettava asianmukaisia kliinisiä ohjeita.

Tromboottinen mikroangiopatia (TMA) (mukaan lukien hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (HUS) ja tromboottinen trombosytopeeninen purppura (TTP))
TMA:n, mukaan lukien tromboottinen trombosytopeeninen purppura (TTP) ja hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (HUS), joka joskus johtaa munuaisten vajaatoimintaan tai kuolemaan, diagnoosia on harkittava potilailla, joilla esiintyy hemolyyttistä anemiaa, trombosytopeniaa, väsymystä, vaihtelevia neurologisia oireita, munuaisten vajaatoimintaa ja kuumetta. Jos TMA diagnosoidaan, tarvitaan pikaista hoitoa, ja hoitavan lääkärin tulisi harkita takrolimuusin lopettamista.

Takrolimuusin ja rapamysiinin nisäkäskohteen (mTOR) estäjän (esim. sirolimuusin, everolimuusin) samanaikainen anto voi lisätä tromboottisen mikroangiopatian riskiä (mukaan lukien hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä ja tromboottinen trombosytopeeninen purppura).

Puhdas punasoluaplasia
Puhdasta punasoluaplasiaa (PRCA) on raportoitu takrolimuusihoitoa saaneilla potilailla. Kaikilla potilailla oli PRCA:han liittyviä riskitekijöitä, kuten parvovirus B19 -tartunta, perussairaus tai PRCA:han liittyvä samanaikainen lääkitys.

Apuaineet

Kapselit:
Prograf sisältää laktoosia, joten potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Prograf 0,5 mg ja 1 mg kapseleiden merkitsemisessä käytetty painomuste sisältää soijalesitiiniä. Pähkinälle tai soijalle yliherkkien potilaiden kohdalla yliherkkyysriski ja sen vakavuus tulee suhteuttaa Prografin käytöstä saatavaan hyötyyn. Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per kapseli eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten:
Prograf 5 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten sisältää hydrogenoitua polyoksietyleeni-risiiniöljyä, jonka on raportoitu aiheuttavan anafylaktoideja reaktioita. Sen vuoksi varovaisuus on tarpeen potilailla, jotka ovat aikaisemmin saaneet polyoksietyleeni-risiiniöljyjohdoksia sisältäviä valmisteita joko laskimonsisäisenä injektiona tai infuusiona ja potilailla, jotka ovat tavallista herkempiä allergioille. Anafylaksian riskiä saattaa pienentää valmiiksi saatetun Prograf 5 mg/ml infuusiokonsentraatin, liuosta varten antaminen hitaana infuusiona tai antihistamiinin antaminen ennen infuusiota. Potilaita tulee tarkkailla huolellisesti infuusion ensimmäisten 30 minuutin ajan anafylaktoidisen reaktion varalta.

Tämä lääkevalmiste sisältää 638 mg alkoholia (etanolia) per 5 mg/ml laskimoon annettavaa infuusionestettä, joka vastaa 16 ml:aa olutta tai 7 ml:aa viiniä. Tässä lääkevalmisteen sisältämä pieni määrä alkoholia ei aiheuta havaittavia vaikutuksia.

Valmiiksi saatettu Prograf 5 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten saattaa aiheuttaa ärsytystä injektiopaikassa mikäli sitä annetaan vahingossa valtimoon tai verisuonen ulkopuolelle.

Metaboliset yhteisvaikutukset
Elimistössä esiintyvä takrolimuusi metaboloituu maksan CYP3A4:n välityksellä. Näyttöä on myös gastrointestinaalisesta metaboliasta, joka tapahtuu suoliston seinämässä olevan CYP3A4:n välityksellä. Sellaisten lääkevalmisteiden tai rohdosten, joiden tiedetään estävän tai indusoivan CYP3A4-isoentsyymiä, samanaikainen käyttö saattaa vaikuttaa takrolimuusin metaboliaan ja täten suurentaa tai pienentää takrolimuusin pitoisuutta veressä. Myös tällaisten valmisteiden tai rohdosvalmisteiden käytön lopettaminen voi vaikuttaa takrolimuusin metaboloitumisnopeuteen ja siten sen pitoisuuteen veressä.

Farmakokineettisten tutkimusten mukaan veren takrolimuusipitoisuuksien nousu CYP3A4:n estäjien samanaikaisen käytön yhteydessä johtuu pääasiassa takrolimuusin oraalisen biologisen hyötyosuuden suurenemisesta maha-suolikanavassa tapahtuvan metaboloitumisen estyessä. Vaikutus maksapuhdistumaan on vähäisempi.

Jos CYP3A4:n metaboliaa mahdollisesti muuttavia aineita käytetään samanaikaisesti, elinsiirtoihin erikoistuneen lääkärin on erittäin suositeltavaa seurata tarkasti takrolimuusin pitoisuutta veressä samoin kuin siirteen toimintaa, QT-ajan pidentymistä (EKG:n avulla), munuaisten toimintaa ja muita sivuvaikutuksia (myös neurotoksisuutta) ja säätää annosta tai keskeyttää valmisteen käyttö siten että takrolimuusialtistus säilyy muuttumattomana (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Potilaita on seurattava tiiviisti myös käytettäessä takrolimuusia samanaikaisesti useiden CYP3A4-entsyymiin vaikuttavien aineiden kanssa, sillä tämä saattaa voimistaa tai estää takrolimuusialtistukseen kohdistuvia vaikutuksia.

Takrolimuusiin vaikuttavat lääkevalmisteet on lueteltu seuraavassa taulukossa. Lääkkeiden yhteisvaikutuksista annettujen esimerkkien ei ole tarkoitus olla täydellisiä tai tyhjentäviä, ja siksi metaboliareittiä, yhteisvaikutusreittejä, mahdollisia riskejä ja yhteiskäyttöön liittyviä spesifisiä toimia koskevat tiedot on tarkistettava kaikkien takrolimuusin kanssa samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden valmistetiedoista.

Takrolimuusiin vaikuttavat lääkevalmisteet

Takrolimuusin ja rapamysiinin nisäkäskohteen (mTOR) estäjän (esim. sirolimuusin, everolimuusin) samanaikainen anto voi lisätä tromboottisen mikroangiopatian riskiä (mukaan lukien hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä ja tromboottinen trombosytopeeninen purppura) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Koska takrolimuusihoitoon saattaa liittyä hyperkalemiaa tai aikaisempi hyperkalemia saattaa voimistua, kaliumin runsasta käyttöä tai kaliumia säästäviä diureetteja (esim. amiloridi, triamtereeni ja spironolaktoni) on syytä välttää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Varovaisuutta on noudatettava, kun takrolimuusia annetaan samanaikaisesti muiden seerumin kaliumpitoisuutta nostavien aineiden, kuten trimetopriimin ja kotrimoksatsolin (trimetopriimi/sulfametoksatsoli) kanssa, sillä trimetopriimin tiedetään toimivan kaliumia säästävänä diureettina kuten amiloridi. Seerumin kaliumin tarkkaa seurantaa suositellaan.

Takrolimuusin vaikutus muiden lääkevalmisteiden metaboliaan
Takrolimuusi on tunnettu CYP3A4:n estäjä, ja siksi samanaikainen takrolimuusin antaminen voi vaikuttaa sellaisten lääkevalmisteiden metaboliaan, joiden tiedetään metaboloituvan CYP3A4:n välityksellä.

Siklosporiinin puoliintumisaika pidentyy, kun takrolimuusia annetaan samanaikaisesti. Lisäksi voi esiintyä synergistisiä/additiivisia nefrotoksisia vaikutuksia. Näistä syistä siklosporiinin ja takrolimuusin yhteiskäyttöä ei suositella, ja varovaisuutta on noudatettava annettaessa takrolimuusia potilaille, jotka ovat aikaisemmin saaneet siklosporiinia (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Takrolimuusin on osoitettu suurentavan veren fenytoiinipitoisuutta.
Koska takrolimuusi saattaa alentaa steroidipohjaisten raskaudenehkäisyvalmisteiden puhdistumaa, lisäten siten hormonialtistusta, erityistä varovaisuutta on noudatettava päätettäessä raskaudenehkäisymenetelmistä.

Takrolimuusin ja statiinien interaktioista on vähän tietoja. Olemassa olevan tiedon perusteella takrolimuusin samanaikainen käyttö näyttäisi vaikuttavan vain vähän statiinien farmakokinetiikkaan. Eläintutkimusten perusteella takrolimuusi voi mahdollisesti pienentää pentobarbitaalin ja fenatsonin puhdistumaa ja pidentää niiden puoliintumisaikaa.

Mykofenolihappo. Varovaisuutta tulee noudattaa, kun yhdistelmähoidossa siirrytään siklosporiinin käytöstä takrolimuusin käyttöön, sillä siklosporiini häiritsee mykofenolihapon enterohepaattista uudelleenkiertoa, kun taas takrolimuusilla ei tällaista vaikutusta ole, ja seurauksena voi olla muutoksia altistuksessa mykofenolihapolle. Mykofenolihapon enterohepaattista kiertoa häiritsevät lääkkeet voivat pienentää mykofenolihapon pitoisuutta plasmassa ja heikentää sen tehoa. Mykofenolihapon lääkepitoisuuksien seuranta voi olla aiheellista, kun siirrytään siklosporiinin käytöstä takrolimuusin käyttöön tai toisin päin.

Immunosuppressiolääkkeillä voi olla vaikutus rokotevasteeseen, ja rokotusten teho saattaa heikentyä takrolimuusihoidon aikana. Elävien, heikennettyjen rokotteiden käyttöä tulee välttää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus
Ihmisaineistoista saadut tiedot osoittavat, että takrolimuusi pystyy läpäisemään istukan. Elinsiirtopotilaista saadut vähäiset tiedot eivät anna viitteitä siitä, että takrolimuusi lisäisi raskauden kulkuun tai sen lopputulokseen liittyvien haittatapahtumien vaaraa muita immunosuppressiivisia lääkeaineita enempää. Keskenmenoja on kuitenkin raportoitu. Muita epidemiologisia tietoja ei tällä hetkellä ole saatavissa. Mikäli hoito katsotaan välttämättömäksi, takrolimuusia voidaan harkita raskaana oleville naisille silloin, kun käytettävissä ei ole turvallisempaa vaihtoehtoa ja lääkkeestä odotettavissa oleva hyöty ylittää sikiölle mahdollisesti aiheutuvan vaaran. Jos altistus tapahtuu kohdussa, vastasyntyneen tarkkailu mahdollisten takrolimuusin haittavaikutusten varalta on suositeltavaa (erityisesti vaikutukset munuaisiin). Ennenaikaisen synnytyksen (<37 viikkoa) sekä vastasyntyneen hyperkalemian riski on olemassa; hyperkalemia kuitenkin paranee itsestään.
Takrolimuusi aiheutti alkio/sikiötoksisuutta rotilla ja kaniineilla, kun annokset olivat emolle toksisia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Imetys
Ihmisaineistoista saadut tiedot osoittavat, että takrolimuusi erittyy rintamaitoon. Koska vahingollisia vaikutuksia vastasyntyneeseen ei voida poissulkea, naiset eivät saa imettää Prograf-hoidon aikana.

Hedelmällisyys
Takrolimuusin havaittiin heikentävän urosrottien hedelmällisyyttä pienentämällä siittiömääriä ja heikentämällä siittiöiden motiliteettia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Takrolimuusi voi aiheuttaa neurologisia ja näköaistin häiriöitä. Vaikutukset saattavat voimistua, jos Prografia käytetään yhdessä alkoholin kanssa.

Immunosuppressiivisiin lääkkeisiin liittyvää haittavaikutusprofiilia on usein vaikea arvioida perussairauden ja useiden muiden lääkkeiden samanaikaisen käytön vuoksi.

Monet seuraavassa listassa luetelluista haittavaikutuksista ovat korjautuvia ja/tai voivat lievittyä annosta pienentämällä. Oraaliseen käyttöön näyttää liittyvän vähemmän haittavaikutuksia kuin laskimonsisäiseen käyttöön. Alla mainitut haittavaikutukset on lueteltu esiintymistiheyden mukaisesti alenevassa järjestyksessä: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000; tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Infektiot
Kuten on tunnettua muiden voimakkaiden immunosuppressiivisten lääkeaineiden kohdalla, myös takrolimuusia saavilla potilailla on usein suurentunut riski saada jokin infektio (virus-, bakteeri-, sieni- tai alkueläininfektio). Jo olemassa olevat infektiot saattavat pahentua. Sekä yleistyneitä että paikallisia infektioita voi esiintyä.
CMV-infektioita, BK-virukseen liittyvää nefropatiaa sekä JC-virusinfektioon liittyvää etenevää multifokaalista leukoenkefalopatiaa (PML) on raportoitu esiintyneen potilailla, joita on hoidettu immunosuppressiivisilla lääkkeillä, Prograf mukaan lukien.

Hyvän- ja pahanlaatuiset sekä määrittämättömät kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)
Immunosuppressiivisia lääkeaineita saavilla potilailla on suurentunut riski saada pahanlaatuisia kasvaimia. Hyvän- ja pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien EBV:hen liittyvät lymfoproliferatiiviset häiriöt ja pahanlaatuiset ihokasvaimet, on raportoitu takrolimuusihoitoon liittyen.

Veri ja imukudos
yleinen: anemia, leukopenia, trombosytopenia, leukosytoosi, poikkeavat tulokset punasoluanalyyseissä
melko harvinainen: koagulopatiat, poikkeavat tulokset hyytymiseen ja vuotoon liittyvissä testeissä, pansytopenia, neutropenia, tromboottinen mikroangiopatia
harvinainen: tromboottinen trombosytopeeninen purppura, hypoprotrombinemia
tuntematon: puhdas punasoluaplasia, agranulosytoosi, hemolyyttinen anemia, kuumeinen neutropenia

Immuunijärjestelmä
Allergisia ja anafylaktoidisia reaktioita on todettu takrolimuusia saavilla potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Apuaineet).

Umpieritys
harvinainen: hirsutismi

Aineenvaihdunta ja ravitsemus
hyvin yleinen: hyperglykemia, diabetes mellitus, hyperkalemia
yleinen: hypomagnesemia, hypofosfatemia, hypokalemia, hypokalsemia, hyponatremia, nesteen kuormitus, hyperurikemia, ruokahalun heikkeneminen, metabolinen asidoosi, hyperlipidemia, hyperkolesterolemia, hypertriglyseridemia, muut elektrolyyttihäiriöt
melko harvinainen: dehydraatio, hypoproteinemia, hyperfosfatemia, hypoglykemia

Psyykkiset häiriöt
hyvin yleinen: unettomuus
yleinen: ahdistusoireet, sekavuus ja desorientaatio, masennus, mielialan lasku, mielialahäiriöt, painajaiset, hallusinaatiot, mielenterveyshäiriöt
melko harvinainen: psykoottiset häiriöt

Hermosto
hyvin yleinen: vapina, päänsärky
yleinen: tautikohtaukset, tajunnan tason häiriöt, parestesia ja dysestesia, perifeerinen neuropatia, heitehuimaus, kirjoitushäiriöt, hermoston häiriöt
melko harvinainen: keskushermoston verenvuodot ja aivoverisuonitapahtumat, kooma, paralyysi ja pareesi, enkefalopatia, puheen- ja kielen häiriöt, amnesia
harvinainen: hypertonia
hyvin harvinainen: myastenia
tuntematon: posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES)

Silmät
yleinen: näön hämärtyminen, valonarkuus, silmäoireet
melko harvinainen: kaihi
harvinainen: sokeus
tuntematon: optikusneuropatia

Kuulo ja tasapainoelin
yleinen: tinnitus
melko harvinainen: huonokuuloisuus (hypakusia)
harvinainen: sensorineuraalinen kuurous
hyvin harvinainen: kuulon heikkeneminen

Sydän
yleinen: iskeemiset sepelvaltimohäiriöt, takykardia
melko harvinainen: kammioperäiset rytmihäiriöt ja sydänpysähdys, sydänvika, kardiomyopatiat, vasemman kammion liikakasvu, supraventrikulaarinen rytmihäiriö, sydämentykytys
harvinainen: perikardiaalinen effuusio
hyvin harvinainen: torsades de pointes

Verisuonisto
hyvin yleinen: hypertensio
yleinen: verenvuoto, tromboemboliset ja iskeemiset tapahtumat, ääreisverenkiertohäiriöt, verenkiertohäiriöt
melko harvinainen: infarkti, alaraajojen syvä laskimotukos, sokki

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina
yleinen: dyspnea, parenkymaaliset keuhkosairaudet, pleuraeffuusio, faryngiitti, yskä, nenän verentungos ja tulehdukset
melko harvinainen: hengitysvaikeudet, hengityselinten sairaudet, astma
harvinainen: akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä

Ruoansulatuselimistö
hyvin yleinen: ripuli, pahoinvointi
yleinen: maha-suolikanavan tulehdukset, ulseraatio ja perforaatio, verenvuoto maha-suolikanavassa, suutulehdus ja suunhaavaumat, askites, oksentelu, maha-suoli kanava- ja vatsakivut, dyspeptiset oireet, ummetus, ilmavaivat, pöhöttyminen ja turvotus, löysät ulosteet, maha-suolikanavan oireet
melko harvinainen: suolilama (paralyyttinen ileus), akuutti ja krooninen pankreatiitti, ruokatorven refluksitauti, hidastunut vatsan tyhjeneminen
harvinainen: subileus, haiman pseudokysta

Maksa ja sappi
yleinen: kolestaasi ja ikterus, hepatosellulaariset vauriot ja hepatiitti, sappitietulehdus
harvinainen: maksavaltimon tromboosi, maksalaskimon tukos
hyvin harvinainen: maksan toimintahäiriö, sappiteiden häiriö

Iho ja ihonalainen kudos
yleinen: kutina, ihottuma, hiustenlähtö, akne, hikoilu
melko harvinainen: dermatiitti, valoherkkyys
harvinainen: toksinen epidermaalinen nekrolyysi (Lyellin oireyhtymä)
hyvin harvinainen: Stevens-Johnsonin oireyhtymä

Luusto, lihakset ja sidekudos
yleinen: nivelkipu, lihasspasmit, raajojen kipu, selkäkipu
melko harvinainen: nivelvaivat
harvinainen: vähentynyt liikkuvuus

Munuaiset ja virtsatiet
hyvin yleinen: munuaisten toiminnan heikentyminen
yleinen: munuaisten vajaatoiminta, akuutti munuaisten vajaatoiminta, oliguria, tubulusnekroosi, toksinen nefropatia, virtsaamishäiriöt, virtsarakko- ja virtsaputkioireet
melko harvinainen: anuria, hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä
hyvin harvinainen: nefropatia, virtsarakon verenvuoto

Sukuelimet ja rinnat
Melko harvinainen: kivuliaat kuukautiset (dysmenorrea) ja verenvuoto kohdusta

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat
yleinen: heikotustilat, kuume, turvotus, kipu ja epämiellyttävä olo, ruumiinlämmön aistimisen häiriöt
melko harvinainen: monielinhäiriö, influenssan kaltaiset oireet, lämpötilanvaihtelun sietokyvyn heikkeneminen, painon tunne rinnassa, hermostuneisuus, epätavallinen olo
harvinainen: jano, kaatuminen, kiristävä tunne rinnassa, ulkus
hyvin harvinainen: rasvakudoksen lisääntyminen

Tutkimukset
hyvin yleinen: poikkeavat maksan toimintakokeiden tulokset
yleinen: veren AFOS-arvon nousu, painon nousu
harvinainen: amylaasipitoisuuden nousu, poikkeavat EKG-löydökset, sykemuutokset, painon lasku, veren laktaattidehydrogenaasiarvon kohoaminen
hyvin harvinainen: poikkeavuudet sydämen ultraäänitutkimuksessa, QT-ajan pidentyminen

Vammat ja myrkytykset
yleinen: siirrännäisen toimintahäiriöt

Lääkitysvirheitä, mm. välittömästi vapautuvien ja depotmuotoisten takrolimuusivalmisteiden vaihtumista keskenään epähuomiossa, tahattomasti tai ilman valvontaa, on havaittu. Tämän on useissa tapauksissa ilmoitettu johtaneen siirteen hyljintään (esiintymistiheys on tuntematon, koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Valittujen haittavaikutusten kuvaus
Raajakipu on useissa julkaistuissa tapausraporteissa kuvattu osana kalsineuriinin estäjien aiheuttamaa kipuoireyhtymää (CIPS, Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome). Se ilmenee yleensä bilateraalisena, symmetrisenä, vaikea-asteisena, lisääntyvänä alaraajakipuna, ja se voi liittyä takrolimuusin supraterapeuttisiin annoksiin. Oireyhtymä voi reagoida takrolimuusiannoksen pienentämiseen. Joissakin tapauksissa oli välttämätöntä vaihtaa toisenlaiseen immunosuppressioon.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostuksesta on vain vähän kokemusta. Useita vahingossa tapahtuneita yliannostustapauksia on raportoitu; oireina ovat olleet vapina, päänsärky, pahoinvointi ja oksentelu, infektiot, nokkosihottuma, tokkuraisuus sekä veren ureatyppiarvojen, seerumin kreatiniiniarvojen ja alaniiniaminotransferaasiarvojen kohoaminen.

Prograf-hoidolle ei ole spesifistä vastalääkettä. Yliannostustapauksessa on ryhdyttävä yleisluontoisiin tukitoimiin ja annettavaoireenmukaista hoitoa.

Takrolimuusin suuren molekyylipainon, vähäisen vesiliukoisuuden ja runsaan erytrosyytteihin ja plasman proteiineihin sitoutumisen vuoksi takrolimuusi ei luultavasti ole dialysoitavissa. Toksisia lääkepitoisuuksia on pystytty pienentämään hemofiltraation tai -diafiltraation avulla yksittäisillä potilailla, joiden plasman lääkepitoisuudet ovat olleet hyvin suuret. Jos toksinen annos on otettu suun kautta, pian lääkkeenoton jälkeen toteutettava mahahuuhtelu ja/tai adsorboivien aineiden (kuten lääkehiilen) anto voi olla eduksi.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, kalsineuriinin estäjät, ATC-koodi: L04AD02

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset
Takrolimuusin vaikutukset näyttävät molekyylitasolla välittyvän sytosolin proteiiniin (FKBP12) sitoutumisen kautta, joka on syy yhdisteen kertymiseen solun sisään. FKBP12-takrolimuusikompleksi sitoutuu spesifisesti ja kilpailevasti kalsineuriiniin ja estää sen toimintaa. Tämä johtaa kalsiumista riippuvaan T-solu-signaalin välittymisreittien estymiseen, jolloin myös erillisen lymfokiinigeenien sarjan transkriptio estyy.

Takrolimuusi on erittäin tehokas immunosuppressiivinen lääkeaine, ja sen vaikutus on osoitettu sekä in vitro - että in vivo -kokein.

Takrolimuusi estää etenkin sytotoksisten lymfosyyttien muodostusta. Siirteen hyljintä johtuu lähinnä näiden solujen toiminnasta. Takrolimuusi ehkäisee T-solujen aktivaatiota ja auttaja-T-soluista riippuvaista B-solujen proliferaatiota sekä lymfokiinien (esim. interleukiini-2 ja interleukiini-3 ja gammainterferoni) muodostusta ja interleukiini-2 reseptorin ekspressiota.

Julkaistuja tuloksia muiden elinten primaarisiirroista
Prograf on kehittynyt hyväksytty ensisijainen siirronjälkeinen immunosuppressiolääke haima-, keuhko- ja ohutsuolensiirrepotilaille. Prospektiivisissa, julkaistuissa tutkimuksissa takrolimuusia on tutkittu ensisijaisena immunosuppressiolääkkeenä noin 175 keuhkosiirrepotilaalla, 475 haimasiirrepotilaalla ja 630 ohutsuolensiirrepotilaalla. Takrolimuusin turvallisuusprofiili on näissä julkaistuissa tutkimuksissa ollut yleisesti ottaen samankaltainen kuin on raportoitu laajoista tutkimuksista, joissa takrolimuusia on käytetty ensisijaishoitona maksan-, munuaisen- ja sydämen siirron jälkeen. Alla on esitetty indikaatiokohtainen yhteenveto laajimmista tutkimuksista hoidon tehokkuudesta.

Keuhkonsiirto
Väliaika-analyysi tuoreesta monikeskustutkimuksesta käsitti 110 potilasta, jotka oli satunnaistettu saamaan joko takrolimuusia tai siklosporiinia suhteessa 1:1. Takrolimuusihoito aloitettiin jatkuvana laskimoinfuusiona, jonka annos oli 0,01–0,03 mg/kg/vrk. Oraalisen takrolimuusin annos oli 0,05–0,3 mg/kg/vrk. Elinsiirronjälkeisen vuoden aikana raportoitiin akuuttien hyljintäepisodien ilmaantuvuuden olevan pienempi takrolimuusia saaneilla potilailla kuin siklosporiinia saaneilla potilailla (11,5 % vs. 22,6 %), ja kroonisen hyljinnän, eli obliteroivan bronkioliittin, ilmaantuvuus oli myös pienempi (2,86 % vs. 8,57 %). Yhden vuoden elossaololuku takrolimuusiryhmässä oli 80,8 % ja siklosporiiniryhmässä 83 % (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004;Abstract 22).

Toisessa satunnaistetussa tutkimuksessa 66 potilasta sai takrolimuusia ja 67 potilasta sai siklosporiinia. Takrolimuusihoito aloitettiin jatkuvana laskimoinfuusiona, annoksella 0,025 mg/kg/vrk. Oraalisen takrolimuusin annos oli 0,15 mg/kg/vrk. Annosta säädettiin myöhemmin, jotta vähimmäistavoitteeksi asetettuun pitoisuuteen saatiin 10–20 ng/ml. Yhden vuoden elossaololuku takrolimuusiryhmässä oli 83 % ja siklosporiiniryhmässä 71 %, vastaavat kahden vuoden elossaololuvut olivat 76 % ja 66 %. Akuuttien hyljintäepisodien ilmaantuvuus 100:a potilaspäivää kohden oli lukumääräisesti vähäisempää takrolimuusia saaneilla potilailla (0,85 episodia) kuin siklosporiinia saaneilla potilailla (1,09 episodia). Obliteroiva bronkioliitti kehittyi 21,7 %:lle takrolimuusiryhmän potilaista ja 38,0 %:lle siklosporiiniryhmän potilaista (p = 0,025). Huomattavasti useampi (n = 13) siklosporiinia saava potilas piti siirtää takrolimuusihoitoon kuin takrolimuusia saava potilas siklosporiinihoitoon (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

Kaksi tutkimuskeskusta käsittävässä lisätutkimuksessa 26 potilasta satunnaistettiin takrolimuusiryhmään ja 24 potilasta siklosporiiniryhmään. Takrolimuusihoito aloitettiin jatkuvana laskimoinfuusiona annoksella 0,05 mg/kg/vrk. Oraalisen takrolimuusin annos oli 0,1–0,3 mg/kg/vrk. Annosta säädettiin myöhemmin tavoitteeksi asetettuun pitoisuuteen 12–15 ng/ml. Yhden vuoden elossaololuku takrolimuusiryhmässä oli 73,1 % ja siklosporiiniryhmässä 79,2 %. Takrolimuusiryhmässä oli suurempi määrä potilaita, joilla ei ollut akuuttia hyljintäreaktiota ensimmäisten kuuden kuukauden (57,7 % vs. 45,8 %) eikä yhden vuoden (50 % vs. 33,3 %) kuluttua keuhkonsiirrosta (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).

Eloonjäämisluvut olivat samankaltaisia kaikissa kolmessa tutkimuksessa. Kaikissa kolmessa tutkimuksessa akuutin hyljintäreaktion ilmaantuvuus oli lukumääräisesti vähäisempää takrolimuusiryhmissä, ja yhden tutkimuksen raporttien mukaan obliteroivan bronkioliittin ilmaantuvuus oli huomattavasti pienempi.

Haimansiirto
Monikeskustutkimuksen tutkimushenkilöinä oli 205 potilasta, jotka saivat samanaikaisesti haima- ja munuaissiirteen. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko takrolimuusia (n = 103) tai siklosporiinia (n = 102). Tutkimussuunnitelman mukaisesti oraalisen takrolimuusin aloitusannos oli 0,2 mg/kg/vrk. Tämän jälkeen annosta säädettiin niin, että vähimmäistavoitteeksi asetettu pitoisuus 8–15 ng/ml saavutettiin 5. päivään mennessä ja 5–10 ng/ml 6. kuukauden jälkeen. Haimasiirteen jälkeinen eloonjääminen yhden vuoden kohdalla oli huomattavasti suurempi takrolimuusiryhmässä: 91,3 % takrolimuusiryhmässä ja 74,5 % siklosporiiniryhmässä (p < 0,0005). Munuaissiirteen jälkeinen eloonjääminen oli kuitenkin samankaltainen molemmissa ryhmissä. Yhteensä 34 potilaan siklosporiinihoito vaihdettiin takrolimuusihoitoon, mutta vain 6 takrolimuusihoitoa saavaa potilasta tarvitsi vaihtoehtoista hoitoa (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).

Ohutsuolensiirto
Takrolimuusin käytöstä ensisijaisena lääkkeenä ohutsuolensiirron jälkeisessä hoidossa on julkaistu yhdestä tutkimuskeskuksesta peräisin olevaa kliinistä kokemustietoa, jonka perusteella 155 potilaan (65:llä vain ohutsuolisiirre, 75:llä maksa-ohutsuolisiirre ja 25:llä monielinsiirre) aktuariaalinen yhden vuoden eloonjäämisluku oli 75 %, viiden vuoden eloonjäämisluku oli 54 % ja kymmenen vuoden eloonjäämisluku oli 42 % takrolimuusi- ja prednisonihoidon jälkeen. Ensimmäisten vuosien aikana takrolimuusin oraalinen aloitusannos oli 0,3 mg/kg/vrk. Tulokset paranivat jatkuvasti kokemuksen karttuessa seuraavien 11 vuoden aikana. Ohutsuolensiirron tulosten jatkuvan paranemisen syiksi on esitetty moninaisia innovaatioita, esimerkiksi Epstein-Barr- (EBV) ja CMV-infektioiden varhaisen toteamisen mahdollistamat tekniikat, luuydinaugmentaatio, rinnakkaishoito interleukiini-2 antagonisti daklitsumabilla, pienemmät takrolimuusin aloitusannokset vähimmäistavoitteeksi asetetun pitoisuuden ollessa 10–15 ng/ml sekä tuorein innovaatio eli allograftin sädetys (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).

Imeytyminen
Ihmisellä takrolimuusin on osoitettu voivan imeytyä koko maha-suolikanavan alueelta.

Prograf kapseleiden oraalisen annostuksen jälkeen takrolimuusin huippupitoisuudet (C_max) veressä todetaan suunnilleen 1–3 tunnissa. Joillakin potilailla takrolimuusi näyttää imeytyvän jatkuvasti pitkän ajan kuluessa ja imeytymisprofiili on silloin suhteellisen laakea. Takrolimuusin keskimääräinen oraalinen biologinen hyötyosuus on 20–25 %.

Kun Prografia annettiin oraalisesti (0,30 mg/kg/vrk) maksansiirtopotilaille, sen vakaan tilan pitoisuudet todettiin pääosalla potilaista kolmen päivän kuluessa.

Terveillä vapaaehtoisilla Prograf 0,5 mg, Prograf 1 mg ja Prograf 5 mg kovien kapseleiden on osoitettu olevan biologisen hyötyosuuden suhteen samanarvoisia, kun annokset ovat olleet yhtä suuria.

Takrolimuusin imeytyminen on nopeinta ja suurinta paasto-olosuhteissa. Takrolimuusi imeytyy hitaammin ja pienemmässä määrin, kun sitä annetaan aterian yhteydessä; suurin vaikutus on runsasrasvaisella aterialla. Runsaasti hiilihydraatteja sisältävällä aterialla on vähemmän vaikutusta.

Maksansiirtopotilailla, joiden siirronjälkeinen tila oli vakaa, Prografin oraalinen hyötyosuus pieneni, kun sitä annettiin rasvapitoisuudeltaan (34 % kaloreista) kohtalaisen aterian jälkeen. AUC-arvon ja C_max-arvon pieneneminen (27 % ja 50 %) ja T_max-arvon piteneminen (173 %) kokoveressä olivat selviä.

Tutkimuksessa, jossa vakaassa tilassa olleille munuaissiirtopotilaille annettiin Prograf-valmistetta heti kevyen aamiaisen jälkeen, vaikutus oraaliseen hyötyosuuteen oli vähäinen. AUC- ja C_max-arvon pieneneminen (2–12 % ja 15–38 %) sekä T_max-arvon piteneminen (38–80 %) kokoveressä olivat selviä.

Sappineste ei vaikuta Prografin imeytymiseen.

AUC-arvon ja kokoveren vähimmäispitoisuuksien välillä vallitsee voimakas korrelaatio vakaassa tilassa. Kokoveren vähimmäispitoisuuksien seuranta antaa sen vuoksi hyvän arvion systeemisestä altistuksesta.

Jakautuminen ja eliminaatio
Ihmisellä takrolimuusin jakautumista laskimonsisäisen infuusion jälkeen voidaan kuvata kaksivaiheiseksi.
Takrolimuusi sitoutuu systeemisessä verenkierrossa voimakkaasti punasoluihin, jonka seurauksena on suunnilleen 20:1 kokoveri/plasmapitoisuussuhde. Takrolimuusi sitoutuu plasmassa runsaasti (> 98,8 %) plasman proteiineihin, pääasiassa seerumin albumiiniin ja happamaan α-1-glykoproteiiniin.
Takrolimuusi jakautuu laajalti elimistössä. Plasmapitoisuuksiin perustuen vakaan tilan jakautumistila on keskimäärin 1300 l (terveillä henkilöillä). Vastaava kokovereen perustuva arvo on keskimäärin 47,6 l.

Takrolimuusin puhdistuma on alhainen. Terveillä henkilöillä keskimääräinen kokonaispuhdistuma elimistöstä (TBC) kokoveren pitoisuuksista arvioituna oli 2,25 l/tunti, ja aikuisten maksan- munuaisen- ja sydämensiirtopotilailla vastaavasti 4,1 l/tunti, 6,7 l/tunti ja 3,9 l/h. Maksasiirteen saaneilla lapsipotilailla TBC on keskimäärin kaksinkertainen aikuisiin maksansiirtopotilaisiin verrattuna. Puhdistuman suureneminen elinsiirron jälkeen johtuu nähtävästi havaittavien mm. alhaisista hematokriitti- ja proteiiniarvoista, jotka suurentavat vapaan takrolimuusin pitoisuuksia, sekä kortikosteroidien aiheuttamasta metabolian tehostumisesta.

Takrolimuusin puoliintumisaika on pitkä ja vaihteleva. Terveillä henkilöillä sen puoliintumisaika kokoveressä on keskimäärin noin 43 tuntia. Aikuisilla maksansiirtopotilailla puoliintumisajan keskiarvo kokoveressä oli 11,7 tuntia ja maksasiirteen saaneilla lapsipotilailla 12,4 tuntia, kun taas aikuisilla munuaisensiirtopotilailla vastaava luku oli 15,6 tuntia. Suurentuneet puhdistumat ovat osasyynä elinsiirtopotilailla havaittuun lyhyempään puoliintumisaikaan.

Metabolia ja biotransformaatio
Takrolimuusi metaboloituu laajalti maksassa, pääasiassa sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) ja sytokromi P450 3A5:n (CYP3A5) kautta. Huomattava osa takrolimuusista metaboloituu myös suolen seinämässä. Useita metaboliitteja on tunnistettu. Näistä vain yhdellä on in vitro todettu takrolimuusin kaltaista immunosuppressiivista aktiviteettia. Muilla metaboliiteilla on vain vähän tai ei lainkaan immunosupressiivista aktiviteettia. Ainoastaan yksi inaktiivisista metaboliiteista esiintyy pieninä pitoisuuksina systeemisessä verenkierrossa. Näin ollen metaboliiteilla ei ole vaikutusta takrolimuusin farmakologiseen aktiviteettiin.

Erittyminen
Kun ¹⁴C- leimattua takrolimuusia annettiin laskimoon tai suun kautta valtaosa radioaktiivisuudesta erittyi ulosteeseen. Noin 2 % radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan. Alle 1 % takrolimuusista erittyi muuttumattomassa muodossa ulosteeseen ja virtsaan. Tämä viittaa siihen, että takrolimuusi eliminoituu lähes täysin metaboliittien muodossa. Eliminaatio tapahtuu lähinnä sapen kautta.

Rotilla ja paviaaneilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa toksiset vaikutukset kohdistuivat pääasiassa munuaisiin ja haimaan. Rotilla takrolimuusi aiheutti hermosto- ja silmätoksisuutta. Kaniineilla havaittiin korjautuvaa sydäntoksisuutta takrolimuusin laskimonsisäisen annostelun jälkeen.
Annettaessa takrolimuusia laskimoon nopeana infuusiona/bolusinjektiona annoksella 0,1–1,0 mg/kg todettiin joillakin eläinlajeilla QT-ajan pidentymistä. Näillä annoksilla saavutetut huippupitoisuudet olivat yli 150 ng/ml, mikä on yli 6 kertaa suurempi kuin Prografilla elinsiirroissa todetut keskimääräiset huippupitoisuudet.

Rotilla ja kaniineilla todettiin alkio- ja sikiötoksisuutta, mutta vain annoksilla, jotka aiheuttivat emolle merkitsevää toksisuutta. Naarasrotilla toksiset annokset heikensivät lisääntymistoimintoja ja vaikeuttivat synnytystä, ja jälkeläisten syntymäpaino, elinkelpoisuus ja kasvu heikkenivät.
Takrolimuusin havaittiin heikentävän urosrottien hedelmällisyyttä pienentämällä siittiöiden määrää ja heikentämällä siittiöiden motiliteettia.

Prograf 0,5 mg kova kapseli
Kapselin sisältö: hypromelloosi, kroskarmelloosinatrium, laktoosimonohydraatti, magnesiumstearaatti.
Kapselin kuori: titaanidioksidi (E171), keltainen rautaoksidi (E172), liivate.
Kapselin kuoren painomuste: shellakka, lesitiini (soija), hydroksipropyyliselluloosa, simetikoni, punainen rautaoksidi (E172).

Prograf 1 mg kova kapseli
Kapselin sisältö: hypromelloosi, kroskarmelloosinatrium, laktoosimonohydraatti, magnesiumstearaatti.
Kapselin kuori: titaanidioksidi (E171), liivate.
Kapselin kuoren painomuste: shellakka, lesitiini (soija), hydroksipropyyliselluloosa, simetikoni, punainen rautaoksidi (E172).

Prograf 5 mg kova kapseli
Kapselin sisältö: hypromelloosi, kroskarmelloosinatrium, laktoosimonohydraatti, magnesiumstearaatti.
Kapselin kuori: titaanidioksidi (E171), punainen rautaoksidi (E172), liivate.
Kapselikuoren painomuste: shellakka, titaanidioksidi (E171) ja propyleeniglykoli.

Prograf 5 mg/ml infuusiokonsentraatti
Hydrattu polyoksietyloitu risiiniöljy
Vedetön etanoli.

Kapselit: Takrolimuusi on yhteensopimaton PVC:n kanssa. Putket, ruiskut ja muut Prograf kapseleista valmistetun suspension valmistukseen tai antoon käytettävät laitteet eivät saa sisältää PVC:tä.

Infuusiokonsentraatti: Lääkevalmistetta ei saa laimennettaessa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet. PVC-muovit absorboivat takrolimuusia. Putket, ruiskut ja muut Prograf 5 mg/ml infuusiokonsentraatin, liuosta varten valmistamiseen ja antoon käytettävät laitteet eivät saa sisältää PVC:tä.

Takrolimuusi on epästabiili emäksisissä olosuhteissa. Valmiin Prograf 5 mg/ml infuusiokonsentraatin, liuosta varten yhdistämistä muihin farmaseuttisiin valmisteisiin, jotka muodostavat emäksisiä liuoksia (esim.asikloviiri ja gansikloviiri), tulee välttää.

Kapselit 3 vuotta. Alumiinipussin avaamisen jälkeen: 1 v.

Infuusiokonsentraatti 2 vuotta. Käyttökuntoon saatetun valmisteen on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti 24 tuntia 25 °C:ssa. Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulisi käyttää välittömästi. Jos laimennosta ei käytetä välittömästi, säilytysaika ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä normaalisti saa ylittää 24 tuntia 2–8 °C:n lämpötilassa, ellei laimentaminen ole tehty kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Kapselit: Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä lämpötilasäilytysolosuhteita. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle. Kovat kapselit tulee käyttää välittömästi läpipainopakkauksesta ottamisen jälkeen.

Infuusiokonsentraatti: Säilytä ampulli alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. Säilytä alle 25 °C.
Lääkevalmistetta koskevat säilytysohjeet laimentamisen jälkeen, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PROGRAF infuusiokonsentraatti, liuosta varten
5 mg/ml 10 x 1 ml (997,03 €)
PROGRAF kapseli, kova
0,5 mg 50 fol (66,33 €)
1 mg 50 fol (110,11 €)
5 mg 50 fol (429,83 €)

PF-selosteen tieto

Prograf 0,5 mg/1 mg/5 mg kova kapseli: 50 kapselia PVC/PVDC-alumiiniläpipainopakkauksessa (yhdessä läpipainopakkauksessa on 10 kapselia; 5 läpipainopakkausta alumiinipussissa, jossa on kuivausainetta).

Prograf 5 mg/ml infuusiokonsentraatti: 1 ml infuusiokonsentraattia on 2 ml:n Ph.Eur. tyypin I kirkkaissa, värittömissä lasiampulleissa. Yksi kotelo sisältää 10 ampullia.

Valmisteen kuvaus:

Prograf 0,5 mg kova kapseli
Läpinäkymätön, kellertävä kova liivatekapseli, johon on painettu punaisella merkintä ”0.5 mg” ja ”[f] 607”. Kapselit sisältävät valkoista jauhetta.

Prograf 1 mg kova kapseli
Läpinäkymätön, valkoinen kova liivatekapseli, johon on painettu punaisella merkintä ”1 mg” ja ”[f]617. Kapselit sisältävät valkoista jauhetta.

Prograf 5 mg kova kapseli
Läpinäkymätön, harmahtavan punainen kova liivatekapseli, johon on painettu valkoisella merkintä ”5 mg” ja [f]657. Kapselit sisältävät valkoista jauhetta.

Prograf 5 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten
Kirkas liuos.

Kapselit: Ei erityisvaatimuksia.

Takrolimuusin immunosuppressiivisten vaikutusten vuoksi injektoitavaksi tarkoitettujen, jauhe- tai raemuotoisten takrolimuusivalmisteiden hengittämistä tai pääsyä kosketuksiin ihon tai limakalvojen kanssa tulee välttää valmistelun aikana. Jos näin kuitenkin käy, iho tulee pestä ja silmä(t) huuhdella.

Infuusiokonsentraatti: Prograf 5 mg/ml infuusiokonsentraattia ei saa injisoida laimentamattomana.

Prograf 5 mg/ml infuusiokonsentraatti tulee laimentaa 50 mg/ml glukoosi-infuusionesteeseen tai natriumkloridi 9 mg/ml infuusionesteeseen käyttäen polyetyleeni-, polypropyleeni- tai lasipulloja, mutta ei PVC:tä sisältäviä astioita (ks. kohta Yhteensopimattomuudet). Ainoastaan kirkasta ja väritöntä liuosta saa käyttää.

Infuusionesteen lääkeainepitoisuuden pitää olla 0,004–0,100 mg/ml välillä. 24 tunnin aikana annettavan infuusion kokonaistilavuuden tulee pysyä 20–500 ml:n rajoissa.

Laimennettua liuosta ei pidä antaa boluksena.

Avattuun ampulliin käyttämättä jäänyt infuusiokonsentraatti tai käyttämättä jäänyt valmiiksi saatettu liuos pitää hävittää välittömästi paikallisten vaatimusten mukaisesti kontaminaation välttämiseksi.

PROGRAF kapseli, kova
0,5 mg 50 fol
1 mg 50 fol
5 mg 50 fol

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Elinsiirron tai kudossiirron jälkitila (127).
• Peruskorvaus (40 %).

PROGRAF infuusiokonsentraatti, liuosta varten
5 mg/ml 10 x 1 ml

• Ei korvausta.

L04AD02

05.12.2022