VOTUBIA tabletti 2,5 mg, 5 mg, 10 mg

Votubia 2,5 mg tabletti

Yksi tabletti sisältää 2,5 mg everolimuusia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi tabletti sisältää 74 mg laktoosia.

Votubia 5 mg tabletti

Yksi tabletti sisältää 5 mg everolimuusia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi tabletti sisältää 149 mg laktoosia.

Votubia 10 mg tabletti

Yksi tabletti sisältää 10 mg everolimuusia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi tabletti sisältää 297 mg laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti.

Tuberoosiskleroosiin (TSC) liittyvä munuaisten angiomyolipooma

Votubia on tarkoitettu TSC:hen liittyvän munuaisten angiomyolipooman hoitoon aikuisille, joilla on komplikaatioiden riski (erilaisten tekijöiden perusteella, kuten kasvaimen koko tai aneurysmien esiintyminen, tai useiden tai molemminpuolisten kasvaimien esiintyminen), mutta jotka eivät tarvitse välitöntä leikkaushoitoa.

Näyttö perustuu angiomyolipooman yhteenlasketussa volyymissa tapahtuneen muutoksen analyysiin.

TSC:hen liittyvä subependymaalinen jättisoluinen astrosytooma (SEGA)

Votubia on tarkoitettu TSC:hen liittyvän SEGA:n hoitoon aikuisille ja lapsille, jotka tarvitsevat terapeuttista toimenpidettä, mutta eivät ole soveltuvia leikkaukseen.

Näyttö perustuu analyyseissa havaittuihin muutoksiin SEGA:n tilavuudessa. Muuta kliinistä hyötyä, kuten tautiin liittyvien oireiden paranemista, ei ole osoitettu.

Hoidon aloittavalla lääkärillä tulee olla kokemusta tuberoosiskleroosin (TSC) hoidon toteuttamisesta ja lääkeainepitoisuuksien seurannasta.

Votubia‑hoidon aloittavalla lääkärillä tulee olla kokemusta tuberoosiskleroosin hoidon toteuttamisesta ja lääkeainepitoisuuksien seurannasta.

Annostus

TSC:hen liittyvä munuaisten angiomyolipooma

Suositusannos on 10 mg everolimuusia kerran vuorokaudessa. Hoitoa tulee jatkaa niin kauan kun siitä on kliinistä hyötyä tai kunnes ilmenee sietämätöntä toksisuutta.

Jos annos jää väliin, potilaan ei pidä ottaa ylimääräistä annosta vaan ottaa seuraava annos tavanomaiseen tapaan lääkemääräyksen mukaan.

TSC:hen liittyvä SEGA

Annoksen huolellinen titraus saattaa olla tarpeen parhaan mahdollisen tehon saavuttamiseksi. Siedetyt ja tehokkaat annokset vaihtelevat potilaasta toiseen. Samanaikaisesti käytetty epilepsialääkitys saattaa vaikuttaa everolimuusin metaboliaan ja voi osaltaan vaikuttaa tähän vaihteluun (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Annostus määritetään yksilöllisesti kehon pinta-alan mukaan käyttämällä Dubois‑kaavaa, jossa paino (W) on kilogrammoina ja pituus (H) senttimetreinä:

Kehon pinta-ala = (W^0,425 x H^0,725) x 0,007184

Votubian suositeltu aloitusannos SEGA‑potilaiden hoitoon on 4,5 mg/m². Farmakokineettisiin simulaatioihin perustuen 1–alle 3-vuotiaille potilaille suositellaan suurempaa aloitusannosta, joka on 7 mg/m² (ks. kohta Farmakokinetiikka). Votubia‑tablettien eri vahvuuksia voidaan yhdistää halutun annoksen saamiseksi.

Everolimuusin minimipitoisuudet kokoveressä pitää määrittää ainakin yhden viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Annosta pitää säätää siten, että minimipitoisuus on 5‑15 ng/ml. Annosta voidaan nostaa korkeampaan pitoisuuteen pääsemiseksi tavoitellulla annosalueella optimaalisen tehon saavuttamiseksi huomioiden siedettävyys.

Annostitraus toteutetaan yksilöllisesti suurentamalla annosta 2,5 mg kerrallaan, jotta optimaalisen kliinisen vasteen tuottava tavoiteminimipitoisuus saavutetaan. Annostitrauksen suunnittelussa on otettava huomioon teho, turvallisuus, samanaikaiset hoidot ja nykyinen minimipitoisuus. Yksilöllinen annostitraus voi pohjautua seuraavaan yksinkertaiseen kaavaan:

Uusi everolimuusiannos = nykyinen annos x (tavoitepitoisuus/nykyinen pitoisuus)

Oletetaan esimerkiksi, että potilaan nykyinen kehon pinta-alaan perustuva annos on 2,5 mg ja vakaan tilan pitoisuus 4 ng/ml. Jotta saavutetaan C_min-pitoisuuden alarajan (5 ng/ml) ylittävä tavoitepitoisuus, esim. 8 ng/ml, uuden everolimuusiannoksen on oltava 5 mg (nykyistä vuorokausiannosta suurennetaan 2,5 mg). Uusi everolimuusiannos tulee pyöristää seuraavaan saatavilla olevaan tablettivahvuuteen tilanteissa, joissa uusi laskettu annos ei ole jaollinen 2,5 milligrammalla.

SEGAa sairastavien lasten annossuositukset vastaavat aikuisten annossuosituksia, lukuun ottamatta 1–alle 3-vuotiaita potilaita ja potilaita, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta ”Maksan vajaatoiminta” alla ja kohta Farmakokinetiikka).

SEGA:n tilavuus pitää arvioida noin 3 kuukauden kuluttua Votubia-hoidon aloittamisesta ja annosta muuttaa ottaen huomioon muutokset SEGA:n tilavuudessa, vastaavat minimipitoisuudet ja siedettävyys.

Kun vakaa annos on saavutettu, pitoisuutta pitää seurata koko hoidon ajan 3‑6 kuukauden välein potilailla, joiden kehon pinta‑ala muuttuu, tai 6‑12 kuukauden välein potilailla, joiden kehon pinta‑ala on stabiili.

Hoitoa tulee jatkaa niin kauan kun siitä on kliinistä hyötyä tai kunnes ilmenee sietämätöntä toksisuutta.

Jos annos jää väliin, potilaan ei pidä ottaa ylimääräistä annosta vaan ottaa seuraava annos tavanomaiseen tapaan lääkemääräyksen mukaan.

Annoksen muuttaminen haittavaikutusten vuoksi

Epäiltyjen vaikeiden ja/tai sietämättömien haittavaikutusten hoito saattaa edellyttää annoksen pienentämistä ja/tai Votubia‑hoidon väliaikaista keskeyttämistä. Jos haittavaikutuksen vaikeusaste on 1, annosmuutoksia ei yleensä tarvita. Jos annoksen pienentäminen on tarpeen, suositellaan annosta, joka on noin 50 % pienempi kuin aiemmin käytetty vuorokausiannos. Jos pienintä saatavilla olevaa vahvuutta pienemmät annokset ovat tarpeen, voidaan harkita valmisteen antoa joka toinen päivä.

Taulukossa 1 esitetään yhteenveto tiettyjen haittavaikutusten hoidossa käytettävistä suositeltavista annosmuutoksista (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Taulukko 1Votubian annosmuutossuositukset

Lääkeainepitoisuuksien seuranta

Everolimuusin pitoisuuksia veressä on seurattava validoitua määritysmenetelmää käyttäen potilailla, jotka saavat hoitoa subependymaaliseen jättisoluiseen astrosytoomaan. Minimipitoisuudet on määritettävä ainakin viikon kuluttua ensimmäisestä annoksesta, annos- tai lääkemuotomuutoksen jälkeen, samanaikaisesti annettavan CYP3A4‑estäjän aloittamisen tai annosmuutoksen jälkeen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset) tai aina, kun maksan tila (Child‑Pugh-luokka) muuttuu (ks. kohta Maksan vajaatoiminta alla ja kohta Farmakokinetiikka). Minimipitoisuudet on määritettävä 2–4 viikon kuluttua samanaikaisesti annettavan CYP3A4-indusoijan aloittamisen tai annosmuutoksen jälkeen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset), koska indusoitujen entsyymien luontainen hajoamisaika on otettava huomioon.

Everolimuusipitoisuuksien seuranta verestä, validoitua määritysmenetelmää käyttäen, on harkittavissa oleva vaihtoehto potilailla, jotka saavat hoitoa tuberoosiskleroosiin (TSC) liittyvään munuaisten angiomyolipoomaan (ks. kohta Farmakodynamiikka) sen jälkeen, kun heidän hoitoonsa on lisätty CYP3A4:n indusoija tai estäjä tai kun on muutettu jotain tällaisten lääkkeiden yhteiskäytössä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset), tai silloin, kun maksan tilassa on tapahtunut jokin muutos (Child‑Pugh-luokka) (ks. kohta Maksan vajaatoiminta alla ja kohta Farmakokinetiikka).

Pitoisuuksien seurantaan on mahdollisuuksien mukaan käytettävä samaa määritysmenetelmää ja laboratoriota koko hoidon ajan.

Lääkemuodon vaihtaminen

Votubia on saatavana kahtena lääkemuotona: tabletteina ja dispergoituvina tabletteina. Votubia‑tabletit ja Votubia dispergoituvat tabletit eivät ole vaihtokelpoisia keskenään. Näitä kahta lääkemuotoa ei saa yhdistää halutun annoksen saamiseksi. Hoidossa on käytettävä johdonmukaisesti samaa lääkemuotoa hoidettavan käyttöaiheen mukaisesti.

Lääkemuotoa vaihdettaessa annos mukautetaan lähimpään uuden lääkemuodon milligrammavahvuuteen ja everolimuusin pitoisuus veressä pitää määrittää viimeistään viikon kuluttua (ks. kohta ”Lääkeainepitoisuuksien seuranta” ylhäällä).

Erityisryhmät

Iäkkäät

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Potilaat, joilla on tuberoosiskleroosiin liittyvä munuaisten angiomyolipooma:

• lievä maksan vajaatoiminta (Child‑Pugh‑luokka A): suositeltu annos on 7,5 mg vuorokaudessa.
• keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child‑Pugh‑luokka B): suositeltu annos on 5 mg vuorokaudessa.
• vaikea maksan vajaatoiminta (Child‑Pugh‑luokka C): Votubiaa suositellaan vain, jos toivottu hyöty on suurempi kuin lääkkeen käytöstä aiheutuva riski. Tässä tapauksessa 2,5 mg:n vuorokausiannosta ei saa ylittää (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Annosta on muutettava, jos potilaan maksan toimintakyky (Child‑Pugh‑luokka) muuttuu hoidon aikana.

Potilaat, joilla on tuberoosiskleroosiin liittyvä SEGA:

< 18‑vuotiaat potilaat:

Votubiaa ei suositella alle 18‑vuotiaille tuberoosiskleroosia sairastaville potilaille, joilla on SEGA ja maksan vajaatoiminta.

≥18‑vuotiaat potilaat:

• lievä maksan vajaatoiminta (Child‑Pugh‑luokka A): 75 % suositellusta aloitusannoksesta laskettuna ihon pinta-alan mukaan (pyöristettynä lähimpään vahvuuteen)
• keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child‑Pugh‑luokka B): 50 % suositellusta aloitusannoksesta laskettuna ihon pinta-alan mukaan (pyöristettynä lähimpään vahvuuteen)
• vaikea maksan vajaatoiminta (Child‑Pugh‑luokka C): Votubiaa suositellaan vain, jos hyöty on suurempi kuin riskit. Tässä tapauksessa annos ei saa ylittää 25% ihon pinta-alan mukaan (pyöristettynä lähimpään vahvuuteen) lasketusta annoksesta.

Everolimuusin minimipitoisuudet kokoveressä pitää määrittää ainakin viikon kuluttua maksan tilan (Child‑Pugh‑luokan) muuttumisesta.

Pediatriset potilaat

Votubia-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0‑18 vuoden ikäisten lasten tuberoosiskleroosiin liittyvän munuaisten angiomyolipooman hoidossa ei ole varmistettu lapsilla, joilla ei ollut SEGA:a. Tietoja ei ole saatavilla.

Votubia‑valmisteen turvallisuutta, tehoa ja farmakokineettistä profiilia alle 1 vuoden ikäisten lasten, joilla on sekä tuberoosiskleroosi että SEGA, hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Kliinisten tutkimusten tuloksissa ei havaittu Votubia-valmisteen vaikutusta kasvuun ja murrosiän kehitykseen.

Antotapa

Votubia täytyy ottaa suun kautta kerran vuorokaudessa samaan aikaan joka päivä, säännönmukaisesti joko ruoan kanssa tai tyhjään mahaan (ks. kohta Farmakokinetiikka). Votubia‑tabletit on nieltävä kokonaisina vesilasillisen kanssa. Niitä ei saa pureskella eikä murskata. Jos potilas, jolla on sekä tuberoosiskleroosi että SEGA, ei kykene nielemään Votubia-tabletteja, ne voidaan liuottaa kokonaan noin 30 ml vettä sisältävässä lasissa, kevyesti sekoittamalla kunnes tabletti/tabletit ovat kokonaan hajonneet (n. 7 minuuttia) juuri ennen juomista. Kun liuos on nielty, täytyy lasiin mahdolliset jääneet lääkejäämät liuottaa uudelleen yhtä suureen määrään vettä ja niellä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, muille rapamysiinijohdoksille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Ei‑infektioperäinen pneumoniitti

Ei‑infektioperäinen pneumoniitti on rapamysiinijohdosten kuten everolimuusin luokkavaikutus. Ei‑infektioperäistä pneumoniittia (myös interstitiaalista keuhkosairautta) kuvattiin hyvin yleisesti everolimuusihoitoa saaneilla pitkälle edennyttä munuaissyöpää sairastaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Jotkut tapaukset olivat vakavia, ja harvinaisissa tapauksissa tilanne johti kuolemaan. Ei‑infektioperäisen pneumoniitin mahdollisuus tulee ottaa huomioon, jos potilaalla on epäspesifisiä hengitystieoireita ja löydöksiä kuten hypoksiaa, pleuraeffuusiota, yskää tai hengenahdistusta ja jos infektion, kasvaimen ja muiden lääkehoitoon liittymättömien syiden mahdollisuus on suljettu pois asianmukaisten tutkimusten avulla. Opportunistiset infektiot kuten pneumocystis jiroveci (carinii)‑keuhkokuume (PJP, PCP) tulee sulkea pois ei‑infektioperäisen pneumoniitin erotusdiagnostiikassa (ks. kohta ”Infektiot” alla). Potilaita tulee kehottaa ilmoittamaan viipymättä kaikista uusista hengitystieoireista ja hengitystieoireiden pahenemisesta.

Jos potilaalle kehittyy ei‑infektioperäiseen pneumoniittiin viittaavia radiologisia muutoksia, mutta oireita on vähän tai ei lainkaan, hän voi jatkaa Votubia‑hoitoa ilman annosmuutoksia. Jos oireet ovat keskivaikeita, on harkittava hoidon keskeyttämistä, kunnes oireet lievittyvät. Kortikosteroidien käyttö voi olla aiheellista. Votubia‑hoito voidaan aloittaa uudelleen noin 50 % aiempaa pienemmällä vuorokausiannoksella.

Jos ei‑infektioperäisen pneumoniitin oireet ovat vaikeita, Votubia‑hoito tulee lopettaa ja kortikosteroidien käyttö voi olla aiheellista, kunnes kliiniset oireet lievittyvät. Votubia‑hoito voidaan aloittaa uudelleen noin 50 % aiempaa pienemmällä vuorokausiannoksella yksilöllisestä kliinisestä tilanteesta riippuen.

Potilaat, jotka tarvitsevat kortikosteroideja ei‑infektioperäiseen pneumoniitin hoitoon, saattavat tarvita pneumocystis jiroveci (carinii)‑keuhkokuumeen (PJP, PCP) estohoitoa.

Infektiot

Everolimuusilla on immunosuppressiivisia vaikutuksia, ja se saattaa altistaa potilaan bakteeri‑, sieni‑, virus‑ tai alkueläininfektioille, myös opportunisti‑infektioille (ks. kohta Haittavaikutukset). Everolimuusia käyttävillä potilailla on kuvattu paikallisia ja systeemisiä infektioita, kuten keuhkokuumetta, muita bakteeri‑infektioita, invasiivisia sieni‑infektioita, kuten aspergilloosia, kandidiaasia tai pneumocystis jiroveci (carinii)‑keuhkokuumetta (PJP, PCP) ja virusinfektioita kuten hepatiitti B‑viruksen uudelleen aktivoitumista. Jotkut näistä infektioista olivat vaikeita (esim. johtivat verenmyrkytykseen [mukaan lukien septinen shokki], hengitysvajaukseen tai maksan vajaatoimintaan) ja johtivat joissakin tapauksissa kuolemaan niin aikuisilla kuin pediatrisilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Lääkäreiden ja potilaiden tulee olla tietoisia infektioriskin suurenemisesta Votubia‑hoidon aikana. Potilaalla entuudestaan olevat infektiot tulee hoitaa asianmukaisesti ja saada hoidettua täysin ennen Votubia‑hoidon aloittamista. Votubia‑hoidon aikana tulee seurata tilannetta mahdollisten infektio‑oireiden ja löydösten varalta: jos infektiodiagnoosi tehdään, tulee asianmukainen hoito aloittaa viipymättä ja harkita Votubia‑hoidon keskeyttämistä tai lopettamista.

Jos potilaalla todetaan invasiivinen systeeminen sieni‑infektio, Votubia‑hoito tulee lopettaa heti ja pysyvästi, ja potilaalle tulee antaa asianmukaista antimykoottista hoitoa.

Pneumocystis jiroveci (carinii)‑keuhkokuumetapauksia (PJP, PCP), jotkut kuolemaan johtavia, on raportoitu everolimuusia saavilla potilailla. PJP/PCP‑tapauksiin voi liittyä yhdistelmäkäyttöä kortikosteroidihoitoon tai muuhun immunosuppressiiviseen hoitoon. PJP/PCP estohoitoa on harkittava, kun yhdistelmähoitoja kortikosteroidien tai muiden immunosuppressanttien kanssa on tarpeen käyttää.

Yliherkkyysoireet

Everolimuusin käytön yhteydessä on havaittu yliherkkyysreaktioita, jotka ilmenevät seuraavina oireina (mutta eivät rajoitu niihin): anafylaksia, hengenahdistus, punoitus, rintakipu tai angioödeema (esim. hengitysteiden tai kielen turvotus, johon saattaa liittyä hengitystoiminnan heikkenemistä) (ks. kohta Vasta-aiheet).

Samanaikainen angiotensiinikonvertaasin estäjien (ACE:n estäjien) käyttö

Samanaikaisesti ACE:n estäjähoitoa (esim. ramipriilia) saavien potilaiden riski angioedeemalle (esim. hengitysteiden tai kielen turvotukselle sekä siihen mahdollisesti liittyville hengitysvaikeuksille) voi olla tavallista suurempi (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Suutulehdus

Votubia‑hoitoa saavilla potilailla suutulehdus, mukaan lukien suun haavaumat ja suun limakalvotulehdus, on yleisimmin raportoitu haittavaikutus (ks. kohta Haittavaikutukset). Suutulehdus ilmenee useimmiten ensimmäisten 8 viikon aikana hoidon aloittamisesta. Yksihaaraisessa tutkimuksessa Afinitoria (everolimuusi) ja eksemestaania saaneilla postmenopausaalisilla rintasyöpäpotilailla havaittiin, että alkoholiton kortikosteroidia sisältävä oraaliliuos saattaa vähentää suutulehduksen esiintyvyyttä ja vaikeusastetta, kun sitä käytetään suuvetenä ensimmäisten 8 hoitoviikon aikana (ks. kohta Farmakodynamiikka). Suutulehduksen hoitoon voi siten kuulua paikallishoitojen, kuten alkoholittoman kortikosteroidia sisältävän oraaliliuoksen, profylaktinen (aikuisilla) ja/tai terapeuttinen käyttö. Alkoholia, vetyperoksidia, jodia ja timjamijohdannaisia sisältävien suuhuuhteiden käyttöä tulee kuitenkin välttää, sillä ne saattavat pahentaa tilannetta. Seurantaa sieni‑infektioiden varalta sekä niiden hoitoa suositellaan erityisesti potilailla, joita hoidetaan kortikosteroidipohjaisilla lääkevalmisteilla. Sienilääkkeitä ei tule käyttää, ellei potilaalla ole todettu sieni‑infektiota (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Verenvuodot

Vakavia verenvuototapauksia, joista jotkin ovat johtaneet potilaan kuolemaan, on raportoitu everolimuusia syövän hoitoon saaneilla potilailla. Yhtäkään vakavaa munuaisverenvuotoa ei ole raportoitu tuberoosiskleroosin hoidossa.

Varovaisuuteen on syytä hoidettaessa potilaita Votubialla, etenkin, jos samanaikaisesti käytetään sellaisia vaikuttavia aineita, joiden tiedetään vaikuttavan verihiutaleiden toimintaan tai jotka saattavat lisätä verenvuodon riskiä. Sama koskee potilaita, joilla on aiemmin ilmennyt verenvuotoon liittyviä häiriöitä. Hoitoalan ammattilaisten ja potilaiden on oltava valppaina mahdollisten verenvuotoon liittyvien merkkien ja oireiden varalta koko tämän lääkehoidon ajan ja etenkin tapauksissa, joissa käyttöön liittyy verenvuodolle altistavia riskitekijöitä.

Munuaisten vajaatoimintaan liittyvät tapahtumat

Votubia‑hoitoa saaneilla potilailla on todettu munuaisten vajaatoimintatapauksia (munuaisten äkillinen vajaatoiminta mukaan lukien), joista jotkut olivat kuolemaan johtavia (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaiden munuaistoimintaa on seurattava erityisesti, jos potilailla on muita riskitekijöitä, jotka saattavat vaikuttaa munuaisten toimintaan.

Laboratoriotutkimukset ja seuranta

Munuaistoiminta

Votubia‑valmisteella hoidetuilla potilailla on ilmoitettu seerumin kreatiniiniarvojen suurenemista, joka oli yleensä lievää, sekä proteinuriaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaan munuaistoiminnan seurantaa mm. veren ureatypen, virtsan proteiinin tai seerumin kreatiniinin mittauksin suositellaan ennen Votubia‑hoidon aloittamista ja säännöllisin välein hoidon aikana.

Veren glukoosiarvot

Votubia‑valmistetta käyttävillä potilailla on ilmoitettu hyperglykemiaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaan paastoglukoosiarvojen seurantaa suositellaan ennen Votubia‑hoidon aloittamista ja säännöllisin välein sen jälkeen. Potilaita, jotka käyttävät Votubia‑valmisteen kanssa jotakin muuta hyperglykemiaa mahdollisesti aiheuttavaa lääkevalmistetta, suositellaan seurattavan useammin. Ennen Votubia‑hoidon aloittamista verensokeri tulee saada optimaaliseen hoitotasapainoon, mikäli mahdollista.

Veren lipidiarvot

Dyslipidemiaa (mukaan lukien hyperkolesterolemiaa ja hypertriglyseridemiaa) on ilmoitettu Votubia‑valmistetta käyttävillä potilailla. Veren kolesteroli‑ ja triglyseridiarvojen seurantaa suositellaan ennen Votubia‑hoidon aloittamista ja säännöllisin välein sen jälkeen.

Hematologiset määritykset

Votubia‑valmisteella hoidetuilla potilailla on ilmoitettu hemoglobiini‑, lymfosyytti‑, neutrofiili‑ ja verihiutalearvojen pienenemistä (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaan täydellisen verenkuvan seurantaa suositellaan ennen Votubia‑hoidon aloittamista ja säännöllisin välein hoidon aikana.

Yhteisvaikutukset

CYP3A4‑entsyymitoimintaa ja/tai monien lääkkeiden ulosvirtauspumppuna toimivan P‑glykoproteiinin (P‑gp) toimintaa estävien tai indusoivien aineiden samanaikaista käyttöä pitää välttää. Jos kohtalaisen voimakkaan CYP3A4‑ ja/tai P‑gp‑estäjän tai ‑induktorin samanaikainen käyttö on välttämätöntä, potilaan kliinistä tilaa on seurattava tarkasti. Everolimuusin minimipitoisuuksien seurantaa ja Votubia-annoksen muuttamista saatetaan tarvita (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Voimakkaiden CYP3A4/P-gp ‑estäjien samanaikainen käyttö suurentaa plasman everolimuusipitoisuuksia huomattavasti (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Nykyiset tiedot eivät riitä kyseistä tilannetta koskevien annostussuositusten antamiseen. Näin ollen Votubian ja voimakkaiden estäjien samanaikainen käyttö ei ole suositeltavaa.

Mahdollisien yhteisvaikutuksien takia varovaisuutta on noudatettava, kun Votubia‑valmistetta otetaan samanaikaisesti suun kautta annosteltavien CYP3A4‑substraattien kanssa, joilla on kapea terapeuttinen indeksi. Jos Votubia‑valmistetta otetaan samanaikaisesti suun kautta annosteltavien CYP3A4‑substraattien kanssa, joilla on kapea terapeuttinen indeksi (esim. pimotsidi, terfenadiini, astemitsoli, sisapridi, kinidiini, ergotalkaloidijohdannaiset tai karbamatsepiini), potilasta tulee seurata suun kautta otettavan CYP3A4‑substraatin valmisteyhteenvedossa mainittujen haittavaikutusten varalta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Maksan vajaatoiminta

Votubian käyttöä ei suositella:

• ≥18‑vuotiaille potilaille, joilla on samanaikaisesti vaikea maksan vajaatoiminta (Child‑Pugh‑luokka C) ellei potentiaalinen hyöty ole suurempi kuin riskit (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).
• <18‑vuotiaille potilaille, joilla on SEGA ja samanaikaisesti maksan vajaatoiminta (Child‑Pugh‑luokka A, B ja C) (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Rokotukset

Elävien rokotteiden käyttöä tulee välttää Votubia‑hoidon aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Jos potilas on SEGA:ta sairastava lapsi eikä välitön hoito ole tarpeen, hänelle on hyvä antaa kaikki suositeltavaan lapsuusiän rokotusohjelmaan kuuluvat, eläviä viruksia sisältävät rokotteet ennen hoidon aloittamista paikallisten hoitosuositusten mukaisesti.

Haavojen paranemiseen liittyvät komplikaatiot

Haavojen huono paraneminen on rapamysiinijohdosten kuten Votubian luokkavaikutus. Votubian perioperatiivisessa käytössä tulee siis noudattaa varovaisuutta.

Laktoosi

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi‑intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi‑galaktoosi‑imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Sädehoitoon liittyvät komplikaatiot

Vakavia ja vaikeita sädereaktioita (kuten säde-esofagiitti, sädepneumoniitti ja ihon sädevauriot), myös kuolemaan johtaneita tapauksia, on ilmoitettu käytettäessä everolimuusia sädehoidon aikana tai pian sen jälkeen. Sädehoidon toksisuutta voimistavan vaikutuksen vuoksi varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, jotka käyttävät everolimuusia lyhyen ajan sisällä sädehoidosta.

Sädereaktion uusiutumisoireyhtymää on myös ilmoitettu sädehoitoa aiemmin saaneilla everolimuusin käyttäjillä. Uusiutumisoireyhtymätapauksissa on harkittava everolimuusihoidon keskeyttämistä tai lopettamista.

Everolimuusi on CYP3A4:n substraatti ja myös P‑gp:n substraatti ja kohtalainen estäjä. CYP3A4‑ ja/tai P‑gp‑toimintaan vaikuttavat valmisteet saattavat siis vaikuttaa everolimuusin imeytymiseen ja eliminaatioon. Everolimuusi on kilpaileva CYP3A4‑estäjä ja palautuva CYP2D6‑estäjä in vitro.

Tunnettuja ja teoreettisia yhteisvaikutuksia joidenkin CYP3A4‑ tai P‑gp‑estäjien ja induktorien kanssa on lueteltu alla Taulukossa 2.

CYP3A4‑ ja P‑gp‑estäjät, jotka suurentavat everolimuusipitoisuuksia

CYP3A4‑ tai P‑gp‑estäjät voivat suurentaa everolimuusipitoisuutta veressä hidastamalla metaboliaa tai everolimuusin ulosvirtausta suoliston soluista.

CYP3A4‑ ja P‑gp‑induktorit, jotka pienentävät everolimuusipitoisuuksia

CYP3A4‑ tai P‑gp‑indusoijat voivat pienentää everolimuusipitoisuutta veressä voimistamalla metaboliaa tai everolimuusin ulosvirtausta suoliston soluista.

Taulukko 2Muiden lääkeaineiden vaikutukset everolimuusiin

Aineet, joiden pitoisuutta plasmassa everolimuusi saattaa muuttaa

In vitro ‑tulosten perusteella10 mg oraalisen vuorokausiannoksen jälkeiset systeemiset pitoisuudet ovat sitä luokkaa, että P‑gp:n, CYP3A4:n ja CYP2D6:n esto on epätodennäköinen. CYP3A4:n ja P gp:n estoa suolessa ei voida kuitenkaan poissulkea. Yhteisvaikutustutkimus terveillä tutkimushenkilöillä osoitti, että samanaikaisesti everolimuusin kanssa suun kautta otettu annos midatsolaamia, joka on herkkä CYP3A‑substraatin tunnistin, nosti midatsolaamin C_max‑pitoisuutta 25 % ja midatsolaamin AUC_(0‑inf)‑pitoisuutta 30 %. Tämä vaikutus johtuu todennäköisesti everolimuusin aiheuttamasta, suolistossa olevan CYP3A4:n estosta, joten everolimuusi saattaa vaikuttaa samanaikaisesti suun kautta annettavien CYP3A4‑substraattien hyötyosuuteen. Kliinisesti merkittävä vaikutus systeemisesti annettaville CYP3A4‑substraateille ei ole odotettavissa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

EXIST‑3‑tutkimuksessa (tutkimus CRAD001M2304) everolimuusi suurensi karbamatsepiini‑ ja klobatsaamiepilepsialääkkeiden ja klobatsaamin metaboliitin N‑desmetyyliklobatsaamin ennen lääkeannosta mitattuja pitoisuuksia noin 10 %. Näiden epilepsialääkkeiden annosta edeltävien pitoisuuksien suureneminen ei välttämättä ole kliinisesti merkittävää. Kapean terapeuttisen leveyden omaavien epilepsialääkkeiden kuten karbamatsepiinin kohdalla voidaan kuitenkin harkita annosmuutoksia. Everolimuusilla ei ollut vaikutusta niiden epilepsialääkkeiden annosta edeltäviin pitoisuuksiin, jotka ovat CYP3A4:n substraatteja (klonatsepaami, diatsepaami, felbamaatti ja tsonisamidi).

Samanaikainen ACE:n estäjien käyttö

Samanaikaisesti ACE:n estäjähoitoa (esim. ramipriilia) saavien potilaiden riski angioedeemalle voi olla tavallista suurempi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rokotukset

Rokotuksella aikaansaatava immuunivaste saattaa heikentyä, joten rokotusten teho voi olla tavanomaista huonompi Votubia‑hoidon aikana. Elävien rokotteiden käyttöä tulee välttää Votubia‑hoidon aikana. Eläviä rokotteita ovat esimerkiksi nenään annettava influenssarokote, tuhkarokko‑, sikotauti‑ ja vihurirokkorokotteet, peroraalinen poliorokote, BCG‑rokote (Bacillus Calmette‑Guérin) sekä keltakuume‑, vesirokko‑ ja TY21a‑lavantautirokotteet.

Sädehoito

Everolimuusia käyttävillä potilailla on raportoitu sädehoidon toksisuuden voimistumista (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Hedelmällisessä iässä olevat naiset / Ehkäisy miehille ja naisille

Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä (esim. oraalinen, injisoitava tai implantoitu hormonaalinen ehkäisy ilman estrogeenia, progesteronipohjainen ehkäisy, hysterektomia, munatorviklipsit, täydellinen pidättyväisyys, estomenetelmät, kohdunsisäiset ehkäisyvälineet [IUD] ja/tai naisen/miehen sterilisaatio) everolimuusihoidon aikana ja 8 viikon ajan hoidon lopettamisesta.

Miespotilaita ei pidä kieltää yrittämästä lapsen hankkimista.

Raskaus

Ei ole olemassa riittävästi tietoja everolimuusin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta mukaan lukien alkio‑ ja sikiötoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista ihmisille aiheutuvaa riskiä ei tunneta.

Everolimuusin käyttö ei ole suositeltavaa raskauden aikana eikä naisilla, jotka voivat saada lapsia mutta eivät käytä ehkäisyä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö everolimuusi ihmisen rintamaitoon. Rotalla everolimuusi ja/tai sen metaboliitit erittyvät kuitenkin herkästi maitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Näin ollen everolimuusia käyttävien naisten ei pidä imettää hoidon aikana, eikä 2 viikon kuluessa viimeisestä otetusta annoksesta.

Hedelmällisyys

Ei tiedetä, onko everolimuusilla nais‑ ja miespuolisille potilaille hedelmättömyyttä aiheuttavia ominaisuuksia, mutta naispuolisilla potilailla on havaittu sekundaarista amenorreaa ja siihen liittyvää epätasapainoa luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) määrien suhteessa (ks. lisäksi kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta, jossa kerrotaan prekliinisissä tutkimuksissa todetuista, urosten ja naaraiden lisääntymisjärjestelmiin liittyvistä havainnoista). Prekliinisten löydösten perusteella everolimuusihoito saattaa heikentää miesten sekä naisten hedelmällisyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Votubia‑valmisteella on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaille tulee kertoa, että varovaisuutta on noudatettava ajaessa tai koneita käytettäessä, jos Votubia‑hoidon aikana esiintyy uupumusta.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Votubian turvallisuusprofiili perustuu kolmeen satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, lumelääkekontrolloituun keskeiseen vaiheen III tutkimukseen, joihin kuului kaksoissokkoutettuja ja avoimia hoitojaksoja, ja yhteen satunnaistamattomaan, avoimeen, yksiryhmäiseen vaiheen II tutkimukseen (n = 612; mukana 409 iältään < 18‑vuotiasta potilasta; altistuksen mediaanikesto 36,8 kuukautta [vaihteluväli 0,5–83,2]).

• EXIST‑3 (CRAD001M2304): Kyseessä oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, kontrolloitu vaiheen III tutkimus, jossa pienen ja suuren everolimuusialtistuksen käyttöä lisälääkehoitona (pienten minimipitoisuuksien ryhmä [low trough, LT], pitoisuuksien vaihteluväli 3‑7 ng/ml [n = 117], ja suurten minimipitoisuuksien ryhmä [high trough, HT], pitoisuuksien vaihteluväli 9‑15 ng/ml [n = 130]) verrattiin lumelääkkeeseen (n = 119) TSC‑potilailla, joilla oli vaikeahoitoisia paikallisalkuisia epilepsiakohtauksia ja jotka käyttivät 1–3 epilepsialääkettä. Kaksoissokkoutetun vaiheen mediaanikesto oli 18 viikkoa. Kumulatiivisen Votubia‑altistuksen (361 potilasta, jotka ottivat ainakin yhden everolimuusiannoksen) mediaanikesto oli 30,4 kuukautta (vaihteluväli 0,5–48,8).
• EXIST‑2 (CRAD001M2302): Tutkimus oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, kontrolloitu, vaiheen III tutkimus, jossa everolimuusia (n = 79) verrattiin lumelääkkeeseen (n = 39) potilailla, joilla oli joko TSC ja munuaisten angiomyolipooma (n = 113) tai satunnaisesti esiintyvä lymfangioleiomyomatoosi (LAM) ja munuaisten angiomyolipooma (n = 5). Sokkoutetun tutkimuslääkityksen mediaanikesto Votubiaa saaneilla potilailla oli 48,1 viikkoa (vaihteluväli: 2 ‑ 115) ja lumelääkettä saaneilla potilailla 45,0 viikkoa (vaihteluväli: 9 ‑ 115). Kumulatiivisen Votubia‑altistuksen (112 potilasta, jotka ottivat ainakin yhden everolimuusiannoksen) mediaanikesto oli 46,9 kuukautta (vaihteluväli: 0,5 – 63,9).
• EXIST‑1 (CRAD001M2301): Tutkimus oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, kontrolloitu, vaiheen III tutkimus, jossa everolimuusia (n = 78) verrattiin lumelääkkeeseen (n = 39) TSC:tä ja siihen liittyvää SEGA:ta sairastavilla potilailla, potilaiden iästä riippumatta. Sokkoutetun tutkimuslääkehoidon keston mediaani oli 52,2 viikkoa (vaihteluväli: 24 ‑ 89) Votubia‑valmistetta saaneilla ja 46,6 viikkoa (vaihteluväli: 14 ‑ 88) lumelääkettä saaneilla. Kumulatiivisen Votubia‑altistuksen (111 potilasta, jotka ottivat ainakin yhden everolimuusiannoksen) mediaanikesto oli 47,1 kuukautta (vaihteluväli: 1,9 – 58,3).
• CRAD001C2485: Kyseessä oli prospektiivinen, avoin, yksihaarainen vaiheen II everolimuusitutkimus SEGA:ta sairastavilla potilailla (n = 28). Altistuksen keston mediaani oli 67,8 kuukautta (vaihteluväli 4,7 ‑ 83,2).

Alla kuvataan haittatapahtumat, joiden katsotaan liittyneen Votubian käyttöön (haittavaikutukset). Tiedot perustuvat kaikkien edellä mainituissa tutkimuksissa ilmoitettujen haittatapahtumien läpikäyntiin ja lääketieteelliseen arviointiin.

Yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset (esiintyvyys ≥ 1/10) yhdistetyistä turvallisuustiedoista ovat (vähenevässä järjestyksessä): suutulehdus, kuume, nenänielutulehdus, ripuli, ylähengitysteiden tulehdus, oksentelu, yskä, ihottuma, päänsärky, amenorrea, akne, keuhkokuume, virtsatieinfektio, sinuiitti, kuukautisten epäsäännöllisyys, nielutulehdus, ruokahalun heikkeneminen, uupumus, hyperkolesterolemia ja kohonnut verenpaine.

Yleisimmin ilmoitettuja, vaikeusasteen 3‑4 haittavaikutuksia (esiintymistiheys ≥ 1 %) olivat keuhkokuume, suutulehdus, amenorrea, neutropenia, kuume, kuukautisten epäsäännöllisyys, hypofosfatemia, ripuli ja selluliitti. Vaikeusasteet on määritelty haittavaikutusten yleisten toksisuuskriteerien (CTCAE) versioiden 3.0 ja 4.03 mukaan.

Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista

Taulukossa 3 kuvataan kolmessa TSC‑tutkimuksessa everolimuusia saaneista potilaista yhdistettyjen tietojen perusteella lasketut haittavaikutusten ilmaantuvuudet (mukaan lukien sekä kaksoissokkoutettu vaihe että avoin jatkotutkimusvaihe aina, kun mahdollista). Haittavaikutukset on luokiteltu MedDRA‑elinjärjestelmäluokituksen mukaisesti. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 3 TSC‑tutkimuksissa ilmoitetut haittavaikutukset

Tiettyjen haittavaikutusten tarkemmat kuvaukset

Kliinisissä tutkimuksissa everolimuusin käyttöön on liittynyt vakavaa hepatiitti B‑viruksen uudelleenaktivoitumista, myös kuolemaan johtaneita tapauksia. Immunosuppression aikana infektion uudelleen aktivoituminen on odotettu reaktio.

Sekä kliinisissä tutkimuksissa että spontaaneissa haittatapahtumaraporteissa everolimuusi on yhdistetty munuaisten vajaatoimintatapauksiin (kuolemaan johtavia tapauksia mukaan lukien), proteinuriaan ja seerumin kreatiniiniarvojen suurentumiseen. Munuaistoiminnan seuraamista on suositeltavaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kliinisissä tutkimuksissa everolimuusiin on liittynyt verenvuototapahtumia. Harvoissa tapauksissa nämä ovat syöpäpotilaiden osalta johtaneet kuolemaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Vakavia munuaisten verenvuototapahtumia ei ole raportoitu TSC:n hoidossa.

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisissä spontaaneissa haittavaikutusraporteissa everolimuusin käyttöön on liittynyt pneumocystis jiroveci (carinii)‑keuhkokuumetta (PJP, PCP), jotkut kuolemaan johtavia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Muita merkityksellisiä onkologisissa kliinisissä tutkimuksissa ja spontaaneissa haittatapahtumaraporteissa todettuja haittavaikutuksia olivat sydämen vajaatoiminta, keuhkoembolia, syvä laskimotukos, heikentynyt haavan paraneminen ja hyperglykemia.

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen kertyneissä spontaaniraporteissa on ilmoitettu angioedeemaa sekä samanaikaisen ACE:n estäjien käytön yhteydessä että ilman näiden lääkkeiden samanaikaista käyttöä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Pediatriset potilaat

Vaiheen II pivotaalitutkimukseen osallistuneista SEGA‑potilaista 22 potilasta 28:sta olivat alle 18‑vuotiaita. Vaiheen III pivotaalitutkimuksessa 101 SEGA‑potilasta 117:sta tutkitusta oli alle 18‑vuotiaita. TSC‑potilaiden vaikeahoitoisten epilepsiakohtausten hoitoa koskeneessa vaiheen III pivotaalitutkimuksessa 299 potilasta 366:sta oli alle 18‑vuotiaita. Kaiken kaikkiaan lapsilla ja nuorilla ilmaantuvien haittavaikutusreaktioiden laatu, frekvenssi ja vakavuusaste on yleensä vastannut aikuisilla todettua, lukuun ottamatta infektioita, joita raportoitiin useammin ja vakavuusasteeltaan vakavampia alle 6‑vuotiailla lapsilla. Alle 6‑vuotiaista potilaista kaiken kaikkiaan 49 potilaalla 137 potilaasta (36 %) raportoitiin vaikeusasteen 3‑4 infektioita. Vastaavasti 6‑<18‑vuotiaista potilaista 53 potilaalla 272 potilaasta (19 %) ja yli 18‑vuotiaista potilaista 27 potilaalla 203 potilaasta (13 %) raportoitiin vaikeusasteen 3‑4 infektioita. Kaksi kuolemaan johtanutta infektiota raportoitiin 409 potilaan joukossa alle 18‑vuotiaita everolimuusihoitoa saavia potilaita.

Iäkkäät

Onkologian yhdistettyjen turvallisuustietojen mukaan 37 % everolimuusilla hoidetuista potilaista oli ≥65‑vuotiaita. Niiden onkologiapotilaiden lukumäärä, jotka keskeyttivät everolimuusi‑hoidon haittavaikutusten vuoksi oli suurempi potilailla, jotka olivat ≥65‑vuotiaita (20 % vs. 13 %). Yleisimmät hoidon keskeytymiseen johtaneet haittavaikutukset olivat pneumoniitti (interstitiaalinen keuhkosairaus mukaan lukien), väsymys, hengitysvaikeudet, ja suutulehdus.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Ihmisillä ilmoitettuja yliannostustapauksia on hyvin vähän. Aikuispopulaatiossa akuutti siedettävyys on ollut hyväksyttävää enintään 70 mg kerta‑annoksia annettaessa.

Kun epäillään yliannostusta, on tärkeää määrittää everolimuusin pitoisuus veressä. Kaikissa yliannostustapauksissa pitää ryhtyä tavanomaisiin tukitoimiin. Dialyysi ei poista everolimuusia merkityksellisessä märin (alle 10 % poistui 6 tuntia kestäneen hemodialyysin aikana).

Pediatriset potilaat

Pieni määrä lapsipotilaita on altistunut yli 10 mg/m²/vrk annoksille. Näissä tapauksissa ei ole ilmoitettu akuutin toksisuuden merkkejä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, proteiinikinaasin estäjät, ATC‑koodi: L01EG02

Vaikutusmekanismi

Everolimuusi on selektiivinen mTOR‑estäjä (nisäkkään rapamysiinin kohde). mTOR on solun toiminnan kannalta keskeinen seriini‑treoniini‑kinaasi, jonka toiminnan tiedetään olevan yliaktiivista monissa ihmisen syövissä. Everolimuusi sitoutuu solunsisäiseen FKBP‑12‑proteiiniin ja muodostaa mTOR 1:n toimintaa estävän kompleksin (mTORC1:n). mTORC1‑signalointireitin estyminen häiritsee translaatiota ja proteiinisynteesiä vähentämällä ribosomaalisen S6‑proteiinikinaasin (S6K1) ja eukaryoottien elongaatiotekijä 4E:tä sitovan proteiinin (4EBP‑1) toimintaa. Molemmat proteiinit säätelevät solusykliin, angiogeneesiin ja glykolyysiin osallistuvien proteiinien toimintaa. Everolimuusi voi pienentää verisuoniendoteelin kasvutekijän (VEGF) pitoisuuksia. Tuberoosiskleroosipotilailla everolimuusihoito suurentaa VEGF‑A‑pitoisuuksia ja pienentää VEGF‑D‑pitoisuuksia. Everolimuusi estää tehokkaasti kasvainsolujen, endoteelisolujen, fibroblastien ja verisuonten sileiden lihassolujen kasvua ja jakautumista, ja sen on osoitettu vähentävän kiinteissä kasvaimissa tapahtuvaa glykolyysiä in vitro ja in vivo.

Syöpäkasvaimia ehkäisevien kasvurajoitegeenien tuberiini‑skleroosikompleksit 1 ja 2 (TSC1, TSC2) ovat mTORC1:n signaloinnin kaksi keskeisintä säätelijää. TSC1:n tai TSC2:n toiminnan heikentyminen johtaa mTORC1‑kompleksin aktivoitumiseen vaikuttaviin Ras‑GTPaaseihin kuuluvan Rheb‑GTP:n pitoisuuden suurenemiseen. mTORC1:n aktivoituminen johtaa alavirran puoleisen signalointikaskadin aktivoitumiseen, mukaan lukien S6‑kinaasit. TSC‑oireyhtymässä TSC1‑ tai TSC2‑geenin inaktivoivat mutaatiot johtavat hamartoomien muodostumiseen kaikkialla kehossa.

Kliininen teho ja turvallisuus

TSC:hen liittyvä munuaisten angiomyolipooma

EXIST‑2 (CRAD001M2302‑tutkimus) oli satunnaistettu, kontrolloitu vaiheen III tutkimus Votubian tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi TSC:tä ja munuaisten angiomyolipoomaa sairastavilla potilailla. Tutkimukseen mukaanoton edellytyksenä oli vähintään yksi TT/MRI‑kuvauksessa (paikallisen radiologisen tutkimuksen perusteella) todennettu pisimmältä läpimitaltaan ≥3 cm angiomyolipooma.

Ensisijainen tehon vastemuuttuja oli angiomyolipooman vasteprosentti, joka perustui keskitetysti riippumattoman radiologin arvioon. Analyysi stratifioitiin satunnaistamishetkellä käytettyjen entsyymejä indusoivien epilepsialääkkeiden mukaan (kyllä/ei).

Toissijaisia keskeisiä vastemuuttujia olivat aika angiomyolipooman etenemiseen ja iholeesioiden vasteprosentti.

Yhteensä satunnaistettiin 118 potilasta, joista 79 sai Votubiaa 10 mg vuorokaudessa ja 39 sai lumelääkettä. Mediaani‑ikä oli 31 vuotta (vaihteluväli: 18–61 vuotta; 46,6 % potilaista oli <30‑vuotiaita aloittaessaan tutkimuksen), 33,9 % oli miehiä ja 89,0 % oli valkoihoisia. Tutkimukseen mukaan otetuista potilaista 83,1 %:lla oli kooltaan ≥4 cm angiomyolipoomia (28,8 % ≥8 cm), 78,0 %:lla oli molemminpuolisia angiomyolipoomia ja 39,0 %:lle oli aiemmin tehty munuaisembolisaatio/nefrektomia, 96,6 %:lla oli tutkimuksen aloittaessaan iholeesioita ja 44,1 %:lla oli tutkimussuunnitelman mukainen SEGA (vähintään yksi pisimmältä kooltaan ≥1 cm pituinen SEGA).

Tulokset osoittivat, että ensisijaiseen vastemuuttujaan, eli parhaaseen angiomyolipooman kokonaisvasteeseen, liittyvä tavoite saavutettiin. Parhaan kokonaisvasteen prosenttiosuus oli Votubiaa saaneiden hoitohaarassa 41,8 % (95 % luottamusväli: 30,8 ‑ 53,4) verrattuna 0 %:iin (95 % luottamusväli: 0,0 ‑ 9,0) lumelääkettä saaneiden hoitohaarassa (p < 0,0001) (Taulukko 4).

Potilaat, jotka saivat aluksi lumevalmistetta, saivat siirtyä everolimuusihoitoon, kun angiomyolipooma eteni ja kun todettiin, että everolimuusihoito oli lumehoitoa parempi. Lopullisen analyysin ajankohtana (4 vuoden kuluttua viimeisen potilaan satunnaistamisesta) everolimuusialtistuksen mediaanikesto oli 204,1 viikkoa (vaihteluväli 2–278). Angiomyolipooman parhaan kokonaisvasteen prosenttiosuus oli suurentunut 58,0 prosenttiin (95 % luottamusväli: 48,3 ‑ 67,3), ja taudin eteneminen oli pysähtynyt 30,4 %:lla (taulukko 4).

Everolimuusihoitoa tutkimuksen aikana saaneilla potilailla ei ilmoitettu yhtäkään angiomyolipoomaan liittynyttä munuaisen poistoa, ja munuaisen embolisaatioita ilmoitettiin vain yksi.

Taulukko 4EXIST‑2 ‑ Angiomyolipoomavaste

Angiomyolipoomaan liittyvien vastelukujen suhteen hoitotulokset olivat tehon primaarianalyysissä yhdenmukaiset kaikissa arvioiduissa alaryhmissä (entsyymejä indusoivien epilepsialääkkeiden käyttö vs. ei käyttöä, sukupuoli, ikä ja rotu).

Lopullisessa analyysissä todettiin, että angiomyolipoomien tilavuus pieneni yhä enemmän Votubia‑hoidon pitkittyessä. Viikoilla 12, 96 ja 192 todettiin ≥ 30 %:n pienentymä kasvaimen tilavuudessa 75,0 %:lla, 80,6 %:lla ja 85,2 %:lla hoidetuista potilaista. Samoina ajankohtina todettiin ≥ 50 %:n pienentymä kasvaimen tilavuudessa 44,2 %:lla, 63,3 %:lla ja 68,9 %:lla hoidetuista potilaista.

Mediaaniaika angiomyolipooman etenemiseen oli 11,4 kuukautta lumelääkeryhmässä ja everolimuusiryhmässä tätä ei saavutettu (riskisuhde HR = 0,08; 95 %:in luottamusväli: 0,02 ‑ 0,37; p < 0,0001). Etenemistä todettiin 3,8 %:lla potilaista everolimuusiryhmässä verrattuna 20,5 %:iin lumelääkeryhmässä. Arvioidut etenemisvapaiden potilaiden osuudet 6 kuukauden kohdalla olivat 98,4 % everolimuusiryhmässä ja 83,4 % lumelääkeryhmässä. Lopullisen analyysin ajankohtana angiomyolipooman etenemiseen kulunutta mediaaniaikaa ei ollut saavutettu. Angiomyolipooman todettiin edenneen 14,3 %:lla potilaista. Niiden potilaiden osuus, joiden angiomyolipooma ei ollut edennyt, oli 24 kuukauden kohdalla arviolta 91,6 % ja 48 kuukauden kohdalla arviolta 83,1 %.

Primaarianalyysissä iholeesioiden osalta todettiin vasteet 26,0 %:lla (95 %:in luottamusväli: 16,6 ‑ 37,2) Votubiaa saaneista potilaista ja 0 %:lla (95 %:in luottamusväli: 0,0 ‑ 9,5) lumelääkettä saaneista potilaista (p = 0,0002). Lopullisen analyysin ajankohtana iholeesioiden vasteprosentti oli suurentunut 68,2 prosenttiin (95 % luottamusväli: 58,5 ‑ 76,9), yhden potilaan ilmoitettiin saavuttaneen vahvistetusti täydellisen vasteen iholeesioiden suhteen eikä yhdenkään potilaan parhaana vasteena ollut taudin eteneminen.

Eksploratiivisessa analyysissä potilailla, joilla oli tuberoosiskleroosi, angiomyolipooma ja SEGA, SEGA‑vasteprosentti (niiden potilaiden osuus, joiden kohdeleesion tilavuus pieneni ≥ 50 % lähtötilanteesta ilman taudin etenemistä) oli everolimuusiryhmässä primaarianalyysin yhteydessä 10,3 % (vrt. niillä 13 potilaalla, jotka satunnaistettiin lumelääkeryhmään ja joilla oli lähtötilanteessa SEGA‑leesio, ei ilmoitettu lainkaan vasteita) ja suureni lopullisen analyysin yhteydessä 48,0 prosenttiin.

EXIST‑2‑tutkimuksen post‑hoc alaryhmäanalyysi (tutkimus CRAD001M2302), joka tehtiin primaarianalyysin ajankohtana, osoitti angiomyolipooman vasteen heikentyneen alle 5 ng/ml:n kynnysarvon (Taulukko 5).

Taulukko 5 EXIST‑2 – Angiomyolipooman vasteluvut ryhmiteltyinä tutkimuksen keskimääräisten C_min‑pitoisuuskategorioiden mukaan primaarianalyysin ajankohtana

TSC:hen liittyvä SEGA

Vaiheen III tutkimus SEGA‑potilailla

EXIST‑1 (tutkimus CRAD001M2301) oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu vaiheen III monikeskustutkimus, jossa Votubiaa ja lumelääkettä verrattiin. Siihen otettiin SEGA‑potilaita iästä riippumatta. Potilaat satunnaistettiin 2:1 suhteessa saamaan joko Votubiaa tai vastaavaa lumelääkettä. Tutkimukseen osallistumiseksi vaadittiin vähintään yksi magneettikuvauksessa havaittu, pisimmältä läpimitaltaan ≥1,0 cm oleva SEGA‑leesio (perustuen paikalliseen radiologiseen arviointiin). Lisäksi vaadittiin eri ajankohtina otettua radiologista näyttöä SEGA:n kasvusta, uuden pisimmältä läpimitaltaan ≥1,0 cm olevan SEGA‑leesion ilmaantumisesta tai hydrokefalian kehittymisestä tai pahenemisesta.

Primääri tehopäätetapahtuma oli SEGA‑vasteprosentti, joka perustui itsenäiseen keskitettyyn radiologiseen arviointiin. Analyysi stratifioitiin alaryhmiin sen mukaan, käyttikö potilas satunnaistamisvaiheessa entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä (kyllä/ei).

Keskeisiä sekundääripäätetapahtumia olivat hierarkkisessa testausjärjestyksessä absoluuttinen muutos kaikkien 24 tunnin EEG:ssä havaittujen kouristustapahtumien esiintymistiheydessä lähtötasosta viikkoon 24 mennessä sekä aika SEGA‑leesion etenemiseen ja iholeesioiden vasteprosentti.

Kokonaisuudessaan satunnaistettiin 117 potilasta, joista 78 sai Votubiaa ja 39 lumelääkettä. Tutkimushaarat olivat yleisesti hyvin tasapainossa demografisten tietojen, lähtötason tautitietojen ja aiempien SEGA‑hoitojen suhteen. Koko potilaspopulaatiosta 57,3 % oli miespuolisia ja 93,2 % valkoihoisia. Mediaani‑ikä tutkimuspopulaatiossa oli 9,5 vuotta (Votubia‑haaran väli: 1,0‑23,9; lumelääkehaaran väli: 0,8‑26,6) 69,2 % potilaista oli 3‑<18 –vuotiaita tutkimukseenottohetkellä; 17,1 % oli <3‑vuotiaita tutkimukseenottohetkellä).

Tutkimukseen otetuista potilaista 79,5 %:lla oli molemminpuolinen SEGA, 42,7 %:lla oli ≥2 kohde‑SEGA‑leesiota, 25,6 %:lla kasvua aivokammion alapinnalle, 9,4 %:lla oli näyttöä syvästä parenkymaalisesta invaasiosta; 6,8 %:lla oli radiologista näyttöä hydrokefaliasta ja 6,8 %:lle oli tehty aiemmin SEGA:han liittyvä kirurginen toimenpide. 94,0 %:lla potilaista oli iholeesioita lähtö‑tilanteessa ja 37,6 %:lla oli munuaisissa kohdeangiomyolipoomaleesioita (vähintään yksi angiomyolipooma pisimmältä läpimitaltaan ≥1 cm).

Sokkoutetun hoidon mediaanipituus oli Votubia‑ryhmässä 9,6 kuukautta (väli: 5,5‑18,1) ja lumeryhmässä 8,3 kuukautta (väli: 3,2‑18,3).

Tulokset osoittivat, että Votubia oli parempi kuin lumelääke primääripäätetapahtuman eli parhaan SEGA‑kokonaisvasteen suhteen (p < 0,0001). Vasteprosentti oli Votubia‑ryhmässä 34,6 % (95 % luottamusväli [lv] 24,2; 46,2) ja lumeryhmässä 0 % (95 % lv 0,0; 9,0) (Taulukko 6). Lisäksi aivokammiotilavuus pieneni kaikilla Votubia‑ryhmän 8 potilaalla, joilla oli lähtötilanteessa radiologista näyttöä hydrokefaliasta.

Potilaat, jotka saivat aluksi lumevalmistetta, saivat vaihtaa everolimuusihoitoon, kun SEGA eteni ja kun todettiin, että everolimuusihoito oli parempi kuin lumevalmiste. Kaikkia vähintään yhden annoksen everolimuusia saaneita potilaita seurattiin, kunnes lääkevalmisteen käyttö lopetettiin tai potilaat olivat olleet mukana tutkimuksen loppuun. Lopullisen analyysin hetkellä kaikkien tällaisten potilaiden altistuksen keston mediaani oli 204,9 viikkoa (vaihteluväli 8,1 ‑ 253,7). Lopullisessa analyysissä paras SEGA‑kokonaisvaste oli suurentunut 57,7 %:iin (95 % lv: 47,9; 67,0).

Yksikään potilaista ei tarvinnut kirurgisia toimenpiteitä SEGA:n vuoksi koko tutkimuksen aikana.

Taulukko 6 EXIST‑1 – SEGA vaste

Hoitovaikutukset olivat johdonmukaiset kaikissa arvioiduissa alaryhmissä (eli entsyymejä indusoiva epilepsialääke käytössä / ei käytössä, sukupuoli ja ikä) primäärianalyysin hetkellä.

Kaksoissokkoutetun jakson aikana SEGA:n tilavuuden pienentyminen oli ilmeistä ensimmäisten 12 viikon Votubia‑hoidon aikana: 29,7 %:lla (22/74) tilavuus pieneni ≥ 50 % ja 73,0 %:lla (54/74) potilaista tilavuus pieneni ≥ 30 %. Tilavuus pysyi pienentyneenä viikolle 24, jolloin 41,9 %:lla (31/74) potilaista tilavuus oli pienentynyt ≥ 50 % ja tilavuus oli pienentynyt ≥ 30 prosenttia 78,4 %:lla (58/74).

Tutkimuksessa everolimuusia saaneilla potilailla (n = 111), lumeryhmästä siirtyneet mukaan lukien, jo 12 viikkoa everolimuusihoidon aloittamisesta alkanut kasvainvaste oli säilynyt myöhempinä tarkasteluajankohtina. Niiden potilaiden osuus, joiden SEGA:n tilavuus oli pienentynyt vähintään 50 %, oli 45,9 % (45/98) 96 viikkoa ja 62,1 % (41/66) 192 viikkoa everolimuusihoidon aloittamisesta. Myös niiden potilaiden osuus, joiden SEGA:n tilavuus pieneni vähintään 30 %, oli 71,4 % (70/98) 96 viikkoa ja 77,3 % (51/66) 192 viikkoa everolimuusihoidon aloittamisesta.

Ensimmäisen keskeisen sekundääripäätetapahtuman eli kouristuskohtausten esiintymistiheyden muutoksen analyysistä ei voitu tehdä johtopäätöksiä. Seuraavista kahdesta sekundääripäätetapahtumasta (aika SEGA:n etenemiseen ja iholeesioiden vasteprosentti) saatiin positiiviset tulokset, mutta niitä ei tästä syystä pystytty muodollisesti luokittelemaan tilastollisesti merkitseviksi.

Mediaaniaikaa SEGA‑leesioiden etenemiseen itsenäisen keskitetyn radiologisen arvion mukaan ei saavutettu kummassakaan hoitoryhmässä. Etenemistä havaittiin ainoastaan lumeryhmässä (15,4 %; p = 0,0002). Etenemisvapaiden potilaiden arvioitu osuus oli 6 kuukauden kohdalla 100 % Votubia‑ryhmässä ja 85,7 % lumeryhmässä. Kestäviä vasteita todettiin everolimuusiryhmään satunnaistettujen ja lumeryhmään satunnaistettujen myöhemmin everolimuusiin siirtyneiden potilaiden pitkäaikaisseurannassa.

Primäärianalyysin hetkellä todettiin, että Votubia paransi kliinisesti merkitsevästi iholeesioiden vastetta (p = 0,0004). Vasteprosentti oli Votubia‑ryhmässä 41,7 % (95 % lv 30,2; 53,9) ja lumeryhmässä 10,5 % (95 % lv 2,9; 24,8). Lopullisessa analyysissä iholeesioiden vasteluku oli suurentunut 58,1 %:iin (95 % lv: 48,1; 67,7).

Vaiheen II tutkimus SEGA‑potilailla

Votubian turvallisuuden ja tehon arvioimiseksi SEGA‑potilailla toteutettiin prospektiivinen, avoin, yksihaarainen vaiheen II tutkimus (CRAD001C2485). Tutkimuksen mukaanottokriteerinä oli radiologisesti todennettu etenevä SEGA.

Keskitetysti riippumattoman radiologin arvioima muutos SEGA:n tilavuudessa 6 kuukauden varsinaisen hoitoajan kuluessa oli tutkimuksen ensisijainen vastemuuttuja. Kun tutkimuksen varsinainen hoitovaihe päättyi, potilaat voivat siirtyä tutkimuksen jatkovaiheeseen, jossa SEGA:n tilavuutta arvioitiin 6 kuukauden välein.

Yhteensä 28 potilasta sai Votubia‑hoitoa. Potilaiden mediaani‑ikä oli 11 vuotta (vaihteluväli 3‑34), potilaista 61 % oli miehiä ja 86 % oli valkoihoisia. Kolmellatoista potilaalla (46 %) oli sekundaarinen pienempi SEGA, joista 12 sijaitsi kontralateraalisessa aivokammiossa.

Primaarinen SEGA:n tilavuus pieneni 6 kuukauden kohdalla verrattuna lähtötasoon (p < 0,001 [ks. Taulukko 7]). Potilaille ei kehittynyt uusia leesiota, hydrokefalian pahentumista tai lisääntynyttä kallonsisäistä painetta eikä kukaan tarvinnut kirurgista resektiota tai muuta SEGA‑hoitoa.

Taulukko 7 Muutokset primaarisen SEGA:n tilavuudessa ajan kuluessa

Seuraavat seikat tukivat primaarianalyysin vahvuutta ja johdonmukaisuutta:

• muutos primaarin SEGA:n tilavuudessa paikallisen tutkijalääkärin arvion mukaan (p < 0,001); 75 %:lla potilaista kasvain pieneni ≥30 % ja 39,3 %:lla ≥50 %.
• muutos SEGA:n kokonaistilavuudessa keskitetyn riippumattoman arvioijan (p < 0,001) tai paikallisen tutkijalääkärin (p < 0,001) mukaan.

Yhden potilaan kohdalla saavutettiin ennalta määritelty hoidon onnistumisen kriteeri (SEGA:n tilavuuden pieneneminen >75 %) ja tutkimuslääkehoito keskeytettiin väliaikaisesti, mutta SEGA alkoi kasvaa uudelleen seuraavalla arvioinnilla 4,5 kuukauden kohdalla ja hoito aloitettiin uudelleen.

Pitkäaikaisseuranta, jonka mediaani oli 67,8 kk (väli: 4,7–83,2), osoitti tehon säilyvän pitkäaikaisesti.

Muut tutkimukset

Votubia‑hoitoa saavilla potilailla suutulehdus on yleisimmin raportoitu haittavaikutus (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä, yksihaaraisessa tutkimuksessa postmenopausaalisille, edennyttä rintasyöpää sairastaville potilaille (N=92) annettiin paikallishoitona alkoholitonta deksametasoni‑oraaliliuosta 0,5 mg/5 ml suuvetenä (4 kertaa päivässä ensimmäisten 8 hoitoviikon aikana) vähentämään suutulehduksen esiintyvyyttä ja vaikeusastetta. Samanaikaisesti potilaille aloitettiin Afinitor‑hoito (everolimuusi, 10 mg/vrk) yhdessä eksemestaanin (25 mg/vrk) kanssa. Vaikeusasteen ≥ 2 suutulehduksen esiintyvyys oli viikon 8 kohdalla 2,4 % (n=2/85 arvioitavista potilaista), joka on vähemmän kuin historiallisesti on raportoitu. Vaikeusasteen 1 suutulehduksen esiintyvyys oli 18,8 % (n=16/85), eikä vaikeusasteen 3 tai 4 suutulehduksia raportoitu. Kokonaisuudessaan tutkimuksen turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen everolimuusin aikaisemmin havaitun turvallisuustiedon kanssa (ml. onkologiset ja tuberoosiskleroosiin liittyvät indikaatiot). Poikkeuksena oli suun kandidiaasi, jonka esiintyvyys oli hieman korkeampi ja jota raportoitiin 2,2 % (n=2/92) potilaista.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Votubia‑valmisteen käytöstä angiomyolipooman hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Votubia‑valmisteen käytöstä TSC:hen liittyvän vaikeahoitoisen epilepsian hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Potilailla, joilla oli pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia, everolimuusin huippupitoisuuksien (C_max) saavuttamiseen kulunut mediaaniaika oli 1 tunti, kun 5 mg tai 10 mg everolimuusiannos otettiin kerran vuorokaudessa joko tyhjään mahaan tai pienen rasvattoman välipalan yhteydessä. C_max on suhteessa annokseen 5‑10 mg annoksia käytettäessä. Everolimuusi on P‑gp:n substraatti ja estää kohtalaisessa määrin P‑gp‑toimintaa.

Ruoan vaikutus

Terveillä henkilöillä runsasrasvaiset ateriat pienensivät 10 mg Votubia‑tableteilla saavutettua systeemistä altistusta (AUC‑arvoilla mitattuna) 22 %, ja veren huippupitoisuus (C_max) pieneni 54 %. Vähärasvainen ateria pienensi AUC‑arvoa 32 % ja C_max ‑arvoa 42 %.

Runsasrasvaiset ateriat pienensivät AUC‑arvoa 11,7 % ja huippupitoisuutta veressä (C_max) 59,8 % terveillä henkilöillä, jotka saivat yksittäisen 9 mg (3 x 3 mg) annoksen Votubiaa dispergoituvien tablettien suspensiona. Vähärasvainen ateria pienensi AUC‑arvoa 29,5 % ja C_max –arvoa 50,2 %.

Vaikuttaa kuitenkin siltä, että ruoka ei vaikuttanut elimistöön imeytyneen lääkkeen pitoisuus‑aikaprofiiliin 24 tuntia kummankaan valmistemuodon annoksen jälkeen.

Suhteellinen biologinen hyötyosuus/bioekvivalenssi

Suhteellisen biologisen hyötyosuuden tutkimuksessa viiden 1 mg everolimuusitabletin anto vesisuspensiona tuotti vastaavan AUC_0‑inf‑arvon kuin viiden ehjän 1 mg everolimuusitabletin anto. Viiden suspensiona annetun 1 mg everolimuusitabletin tuottama C _max‑arvo oli 72 % viiden ehjän 1 mg everolimuusitabletin tuottamasta C_max‑arvosta.

Bioekvivalenssitutkimuksessa 5 mg dispergoituvan tabletin anto vesisuspensiona tuotti vastaavan AUC_0‑inf‑arvon kuin viiden ehjän 1 mg everolimuusitabletin anto. Suspensiona annetun 5 mg dispergoituvan tabletin tuottama C _max‑arvo oli 64 % viiden ehjän 1 mg everolimuusitabletin tuottamasta C_max‑arvosta.

Jakautuminen

Veren ja plasman everolimuusipitoisuuksien suhde riippuu lääkkeen pitoisuuksista ja on 17‑73 %, kun pitoisuus on 5‑5 000 ng/ml. Syöpäpotilaat, jotka käyttävät 10 mg Votubia‑annoksia vuorokaudessa, noin 20 % elimistön everolimuusista on plasmassa. Sitoutuminen plasman proteiineihin on noin 74‑prosenttista sekä terveillä henkilöillä että potilailla, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta. Potilailla, joilla oli pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia, näennäisen sentraalisen tilan jakautumistilavuus (V_d) oli 191 l ja näennäisen perifeerisen tilan jakautumistilavuus 517 l.

Ei‑kliiniset rottatutkimukset viittaavat siihen, että:

• Everolimuusi kulkeutuu nopeasti aivoihin ja poistuu sitten hitaasti aivoista
• [³H]‑everolimuusin radioaktiiviset metaboliitit eivät läpäise veri‑aivoestettä merkitsevässä määrin
• Everolimuusin kulkeutuminen aivoihin on annosriippuvaista; tämä vastaa hypoteesia, että aivokapillaarien endoteelisolujen ulosvirtauspumpun toiminta saturoituu
• Siklosporiinin (P‑gp:n estäjä) samanaikainen anto suurentaa aivokuoren everolimuusialtistusta veri‑aivoesteen P‑gp‑toiminnan estymistä vastaavalla tavalla.

Everolimuusin jakautumisesta ihmisaivoihin ei ole kliinistä tietoa. Ei‑kliinisissä rottatutkimuksissa todettiin, että lääke jakautui aivoihin sekä laskimoon annettuna että peroraalisen annon jälkeen.

Biotransformaatio

Everolimuusi on CYP3A4:n ja P‑gp:n substraatti. Kun lääke otetaan suun kautta, tärkein ihmisen verenkierrossa havaittava komponentti on everolimuusi. Ihmisveressä on havaittu kuusi everolimuusin päämetaboliittia, joista kolme on monohydroksyloituneita metaboliitteja, kaksi taas rengasrakenteen hydrolyysin kautta muodostuvia metaboliitteja ja yksi everolimuusin fosfatidyylikoliinikonjugaatti. Näitä metaboliitteja havaittiin myös eläimillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa, ja niiden aktiviteetti vaikutti olevan noin 100 kertaa pienempi kuin kanta‑aineen. Näin ollen everolimuusin katsotaan aikaansaavan valtaosan farmakologisesta kokonaisvaikutuksesta.

Eliminaatio

10 mg/vrk everolimuusiannosten oraalisen puhdistuman (Cl/F) keskiarvo oli 24,5 l/h potilailla, joilla oli pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia. Everolimuusin eliminaation puoliintumisaika on keskimäärin noin 30 tuntia.

Syöpäpotilailla ei ole tehty spesifisiä eliminaatiotutkimuksia, mutta käytettävissä on elinsiirto‑potilailla tehdyistä tutkimuksista saatuja tietoja. Kun kerta‑annos radioaktiivisesti leimattua everolimuusia otettiin yhdessä siklosporiinin kanssa, 80 % radioaktiivisuudesta erittyi ulosteeseen ja 5 % virtsaan. Kanta‑ainetta ei havaittu sen paremmin virtsassa kuin ulosteessakaan.

Vakaan tilan farmakokinetiikka

Kun everolimuusia annettiin potilaille, joilla oli pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia, vakaan tilan AUC_0‑‑τ oli suhteessa annokseen 5‑10 mg vuorokausiannoksia käytettäessä. Vakaa tila saavutettiin 2 viikossa. C_max on suhteessa annokseen 5‑10 mg annoksia käytettäessä. t_max on 1‑2 tuntia annoksen jälkeen. Vakaassa tilassa AUC_0‑‑τ‑arvon ja annosta edeltävien minimipitoisuuksien välillä oli merkitsevä korrelaatio.

Erityisryhmät

Maksan vajaatoiminta

Votubian turvallisuutta, siedettävyyttä ja farmakokinetiikkaa arvioitiin kahdessa tutkimuksessa, joissa 8 ja 34 aikuiselle tutkittavalle, jolla maksan toiminta oli heikentynyt, annettiin suun kautta kerta‑annos Votubia‑tabletteja ja heitä verrattiin potilaisiin, joiden maksan toiminta oli normaali.

Ensimmäisessä tutkimuksessa everolimuusin AUC‑keskiarvo 8 potilaalla, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh‑luokka B), oli kaksinkertainen verrattuna 8 potilaaseen, joiden maksan toiminta oli normaali.

Toiseen tutkimukseen osallistui 34 potilasta, joilla oli eriasteista maksan vajaatoimintaa. Normaaleihin henkilöihin verrattuna altistus (AUC_0‑inf) suureni 1,6‑kertaiseksi, kun maksan vajaatoiminta oli lievää (Child‑Pugh‑luokka A), 3,3‑kertaiseksi, kun maksan vajaatoiminta oli keskivaikeaa (Child‑Pugh‑luokka B) ja 3,6‑kertaiseksi, kun maksan vajaatoiminta oli vaikeaa (Child‑Pugh‑luokka C).

Toistuvien annosten farmakokinetiikan simulaatiot tukevat Child–Pugh‑luokitukseen perustuvien annossuositusten käyttöä maksan vajaatoimintapotilailla.

Näiden kahden tutkimuksen tulosten perusteella annoksen muuttamista suositellaan potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten vajaatoiminta

Kun populaatiofarmakokinetiikan analyysissä tutkittiin 170 potilasta, joilla oli pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia, kreatiniinipuhdistuman (25‑178 ml/min) ei havaittu vaikuttavan merkitsevässä määrin everolimuusin oraaliseen puhdistumaan. Elinsiirron jälkeinen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuman vaihteluväli 11‑107 ml/min) ei vaikuttanut everolimuusin farmakokinetiikkaan elinsiirtopotilailla.

Pediatriset potilaat

SEGA‑potilailla, everolimuusin C_min oli arviolta annosriippuvainen annosalueella 1,35‑14,4 mg/m².

SEGA‑potilailla C_min‑arvojen mg/m²‑annokseen suhteutettu geometrinen keskiarvo oli alle 10‑vuotiailla potilailla 54 % ja 10‑18‑vuotiailla 40 % pienempi kuin (yli 18‑vuotiailla). Tämä viittaa siihen, että everolimuusin puhdistuma on nopeampaa nuorilla potilailla. Rajalliset tiedot alle 3‑vuotiaista potilaista (n=13) osoittavat, että potilailla, joiden kehon pinta‑ala on pieni (0,556 m²), kehon pinta‑alan mukaan normalisoitu puhdistuma on noin kaksi kertaa suurempi kuin aikuisilla potilailla. Tämän vuoksi oletetaan, että vakaa tila voidaan saavuttaa aikaisemmin alle 3‑vuotiailla potilailla (annossuositukset ‑ ks. kohta Annostus ja antotapa).

Everolimuusin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu alle 1‑vuotiailla potilailla. Kuitenkin CYP3A4‑entsyymiaktiivisuus on raportoitu olevan alhainen syntymähetkellä ja nousevan ensimmäisen elinvuoden aikana, mikä voi vaikuttaa everolimuusin puhdistumaan tässä potilasryhmässä.

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä arvioitiin 111 iältään 1,0‑27,4‑vuotiaan SEGA‑potilaan tietoja (mukaan lukien 18 iältään 1–alle 3‑vuotiasta potilasta, joiden kehon pinta‑ala oli 0,42 m²‑0,74 m²), jotka osoittivat, että kehon pinta‑alan mukaan normalisoitu puhdistuma on yleensä suurempi nuoremmilla potilailla. Populaatiofarmakokinetiikan mallisimulaatiot osoittivat, että 7 mg/m² aloitusannos on tarpeen C_min‑arvon 5‑15 ng/ml saavuttamiseksi alle 3‑vuotiailla potilailla. Näin ollen suurempaa 7 mg/m² aloitusannosta suositellaan 1–alle 3‑vuotiaille SEGA‑potilaille (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Iäkkäät

Syöpäpotilailla tehdyssä populaatiofarmakokinetiikan analyysissä ei havaittu, että ikä (27‑85 v) olisi vaikuttanut merkitsevässä määrin everolimuusin oraaliseen puhdistumaan.

Etninen tausta

Oraalinen puhdistuma (Cl/F) on samaa luokkaa japanilaisilla ja valkoihoisilla syöpäpotilailla, joiden maksan toiminta on samanlaista. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella Cl/F on mustilla elinsiirtopotilailla keskimäärin 20 % suurempi.

Everolimuusin turvallisuusprofiilia arvioitiin ei‑kliinisesti hiirellä, rotalla, kääpiösialla, apinalla ja kanilla. Tärkeimmät kohde‑elimet olivat molempien sukupuolten sukuelimet (kivesten siementiehyiden degeneraatio, siittiöiden määrän väheneminen lisäkiveksissä ja kohdun atrofia) useilla lajeilla, keuhkot (alveolien makrofagimäärän suureneminen) rotalla ja hiirellä, haima (eksokriinisten solujen degranulaatio apinoilla ja vakuolisaatio miniporsailla ja saarekesolujen degeneroituminen apinoilla) ja silmät (mykiön etusauman sameus) ainoastaan rotalla. Vähäisiä munuaismuutoksia havaittiin rotalla (ikään liittyvän lipofuskiinikertymän paheneminen munuaistubulusten epiteelissä, hydronefroosin lisääntyminen) ja hiirellä (taustamuutosten paheneminen). Apinalla ja kääpiösialla ei havaittu viitteitä munuaistoksisuudesta.

Everolimuusi vaikutti pahentavan spontaanisti eläinten perussairauksia (krooninen myokardiitti rotalla, plasman ja sydämen coxsackievirusinfektiot apinalla, ruoansulatuskanavan kokkidi‑infektiot kääpiösialla, ihomuutokset hiirellä ja apinalla). Näitä löydöksiä havaittiin yleensä terapeuttisen altistuksen luokkaa olevilla tai sitä suuremmilla systeemisillä altistustasoilla. Rotalla havaitut löydökset todettiin kuitenkin terapeuttista altistusta pienempien pitoisuuksien yhteydessä, sillä aine jakautuu voimakkaasti kudoksiin.

Rotalla tehdyssä urosten hedelmällisyyttä koskeneessa tutkimuksessa kivesten morfologiassa esiintyi muutoksia vähintään 0,5 mg/kg pitoisuuksien yhteydessä, ja 5 mg/kg pitoisuuksien yhteydessä havaittiin siittiöiden liikkuvuuden ja määrän ja plasman testosteronipitoisuuksien pienenemistä. Nämä pitoisuudet olivat terapeuttisen altistusalueen puitteissa ja heikensivät urosten hedelmällisyyttä. Muutosten korjautuvuudesta saatiin näyttöä.

Eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa valmiste ei vaikuttanut naaraiden hedelmällisyyteen. Kun naarasrotille annettiin suun kautta ≥ 0,1 mg/kg everolimuusiannoksia (noin 4 % AUC_0‑24h‑arvosta potilailla, joiden vuorokausiannos on 10 mg), implantaatiota edeltävät alkiokuolemat kuitenkin lisääntyivät.

Everolimuusi läpäisi istukan ja oli toksista sikiölle. Rotalla everolimuusi aiheutti alkio‑/sikiötoksisuutta terapeuttista altistusta pienemmän systeemisen altistuksen yhteydessä. Seurauksina olivat kuolleisuuden lisääntyminen ja sikiöiden painon pieneneminen. Luustomuutosten ja epämuodostumien (esim. rintalastahalkioiden) esiintyvyys suureni 0,3 ja 0,9 mg/kg annoksilla. Kanilla havaittiin selvää alkiotoksisuutta, joka ilmeni myöhäisten resorptioiden yleistymisenä.

Nuorilla rotilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa systeemisiä haittavaikutuksia olivat kehon painonnousun vähentyminen, ruoankulutuksen vähentyminen ja eräiden kehitysvaiheiden saavuttamisen viivästyminen. Tilanne palautui kokonaan tai osittain, kun lääkkeen anto lopetettiin. Vaikuttaa siltä, ettei aikuisiin eläimiin verrattuna ole merkittävää eroa nuorten eläinten herkkyydessä everolimuusin haittavaikutusreaktioille, lukuun ottamatta rottaspesifistä mykiölöydöstä (jolle nuoret eläimet näyttivät olevan alttiimpia). Nuorilla apinoilla tehdyssä toksisuustutkimuksessa ei todettu merkityksellistä toksisuutta.

Genotoksisuustutkimuksessa, joissa tarkasteltiin relevantteja genotoksisuuden päätetapahtumia, ei saatu näyttöä klastogeenisuudesta eikä mutageenisuudesta. Kun everolimuusia annettiin hiirelle ja rotalle enintään 2 vuoden ajan, ei havaittu mitään onkogeenisiä vaikutuksia edes suurimmilla annoksilla, jotka vastasivat 4,3 kertaa (hiiri) ja 0,2 kertaa (rotta) arvioitua kliinistä altistusta.

Butyloitu hydroksitolueeni (E 321)

Magnesiumstearaatti

Laktoosimonohydraatti

Hypromelloosi

Krospovidoni (tyyppi A)

Vedetön laktoosi

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Säilytä alle 25 °C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. Herkkä kosteudelle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

VOTUBIA tabletti
2,5 mg 30 fol (1461,59 €)
5 mg 30 fol (2371,24 €)
10 mg 30 fol (3274,94 €)

PF-selosteen tieto

Perforoitu Al/polyamidi/Al/PVC‑kerta‑annosläpipainopakkaus, jossa 10 x 1 tablettia.

Votubia 2,5 mg tabletti

Pakkauksissa on 10 x 1, 30 x 1 tai 100 x 1 tablettia.

Votubia 5 mg tabletti

Pakkauksissa on 30 x 1 tai 100 x 1 tablettia.

Votubia 10 mg tabletti

Pakkauksissa on 10 x 1, 30 x 1 tai 100 x 1 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Votubia 2,5 mg tabletti

Valkoinen tai vaaleankeltainen, pitkulainen tabletti, jonka pituus on noin 10,1 mm ja leveys noin 4,1 mm, jossa viistetty reuna, ei jakouurretta, toisella puolella kaiverrus ”LCL” ja toisella puolella ”NVR”.

Votubia 5 mg tabletti

Valkoinen tai vaaleankeltainen, pitkulainen tabletti, jonka pituus on noin 12,1 mm ja leveys noin 4,9 mm, jossa viistetty reuna, ei jakouurretta, toisella puolella kaiverrus ”5” ja toisella puolella ”NVR”.

Votubia 10 mg tabletti

Valkoinen tai vaaleankeltainen, pitkulainen tabletti, jonka pituus on noin 15,1 mm ja leveys noin 6,0 mm, jossa viistetty reuna, ei jakouurretta, toisella puolella kaiverrus ”UHE” ja toisella puolella ”NVR”.

Paikallisen altistuksen yhteydessä imeytyvän everolimuusin määrää ei tunneta. Tämän vuoksi huoltajan on hyvä välttää suspension koskettamista. Kädet on pestävä huolellisesti ennen ja jälkeen suspension valmistuksen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

VOTUBIA tabletti
2,5 mg 30 fol
5 mg 30 fol
10 mg 30 fol

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Everolimuusi: Edenneen munuaissyövän, haiman neuroendokriinisten kasvainten ja pitkälle edenneen rintasyövän sekä tuberoosiskleroosiin liittyvän subependymaalisen jättisoluisen astrosytooman ja munuaisten angiomyolipooman hoito erityisin edellytyksin (340).

L01EG02

24.06.2022