PLEGRIDY injektioneste, liuos, esitäytetty kynä 63+94 mikrog, 125 mikrog

Plegridy 63 mikrogrammaa injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku (ihon alle)

Jokainen esitäytetty ruisku sisältää 63 mikrogrammaa peginterferonibeeta‑1a:ta* 0,5 ml:ssa injektionestettä.

Plegridy 94 mikrogrammaa injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku (ihon alle)

Jokainen esitäytetty ruisku sisältää 94 mikrogrammaa peginterferonibeeta‑1a:ta* 0,5 ml:ssa injektionestettä.

Plegridy 125 mikrogrammaa injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku (ihon alle)

Jokainen esitäytetty ruisku sisältää 125 mikrogrammaa peginterferonibeeta‑1a:ta* 0,5 ml:ssa injektionestettä.

Plegridy 125 mikrogrammaa injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku (lihakseen)

Jokainen esitäytetty ruisku sisältää 125 mikrogrammaa peginterferonibeeta-1a:ta* 0,5 ml:ssa injektionestettä.

Plegridy 63 mikrogrammaa injektioneste, liuos, esitäytetty kynä (ihon alle)

Jokainen esitäytetty kynä sisältää 63 mikrogrammaa peginterferonibeeta‑1a:ta* 0,5 ml:ssa injektionestettä.

Plegridy 94 mikrogrammaa injektioneste, liuos, esitäytetty kynä (ihon alle)

Jokainen esitäytetty kynä sisältää 94 mikrogrammaa peginterferonibeeta‑1a:ta* 0,5 ml:ssa injektionestettä.

Plegridy 125 mikrogrammaa injektioneste, liuos, esitäytetty kynä (ihon alle)

Jokainen esitäytetty kynä sisältää 125 mikrogrammaa peginterferonibeeta‑1a:ta* 0,5 ml:ssa injektionestettä.

Annos ilmaisee interferonibeeta‑1a:n osuuden peginterferonibeeta‑1a:sta huomioimatta sen pegyloitua (PEG) osaa.

*Vaikuttava aine, peginterferonibeeta‑1a, on interferonibeeta‑1a:n kovalentti konjugaatti, joka on tuotettu kiinanhamsterin munasarjasoluissa 20 000 Daltonin (20 kDa) metoksipoly(etyleeniglykolin) avulla käyttämällä O‑2‑metyylipropionialdehydilinkkeriä.

Tämän lääkevalmisteen tehoa ei pidä verrata toiseen saman terapeuttisen ryhmän pegyloituun tai pegyloimattomaan proteiiniin. Lisätietoja, ks. kohta Farmakodynamiikka.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos (injektioneste).

Plegridy on tarkoitettu aikuispotilaiden aaltomaisen MS-taudin hoitoon (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoito tulee aloittaa MS-taudin hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Hoito on aloitettava MS-taudin hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Plegridy voidaan antaa ihon alle (s.c.) kertakäyttöisellä esitäytetyllä kynällä tai esitäytetyllä ruiskulla, tai lihakseen (i.m.) kertakäyttöisellä esitäytetyllä ruiskulla.

Ihon alle annettavan peginterferonibeeta-1a:n teho lumelääkkeeseen verrattuna on osoitettu. Suoria vertailevia tietoja peginterferonibeeta-1a:sta ja pegyloimattomasta interferonibeetasta tai tietoja peginterferonibeeta-1a:n tehosta pegyloimattomasta interferonibeetahoidosta siirtymisen jälkeen ei ole saatavissa. Tämä on otettava huomioon, kun potilaan hoitoa vaihdetaan pegyloitujen ja pegyloimattomien interferonien välillä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Annostus

Plegridy-valmisteen suositeltu annos on 125 mikrogramman injektio ihon alle tai lihakseen 2 viikon (14 päivän) välein.

Hoidon aloittaminen

Yleinen suositus on, että potilaat aloittavat ihon alle tai lihakseen annettavan hoidon (päivänä 0) 63 mikrogramman annoksella, jota sen jälkeen suurennetaan toisessa annoksessa (päivänä 14) 94 mikrogrammaan ja edelleen kolmannessa annoksessa (päivänä 28) täyteen 125 mikrogramman annokseen, minkä jälkeen potilaat jatkavat hoitoa täysinä annoksina (125 mikrogrammaa) 2 viikon (14 päivän) välein (ks. taulukosta 1a ohjeet ihon alle annettavasta hoidosta ja taulukosta 1b ohjeet lihakseen annettavasta hoidosta).

Ihonalainen antoreitti

Saatavana on aloituspakkaus, joka sisältää 2 ensimmäistä annosta (63 mikrogrammaa ja 94 mikrogrammaa).

Taulukko 1a: Titrausaikataulu ihon alle annettavan hoidon alussa

*Annos annetaan 2 viikon (14 päivän) välein

Lihaksensisäinen antoreitti

Annospakkaus sisältää täyden 125 mikrogramman annoksen yhdessä esitäytetyssä ruiskussa.

Esitäytetyn ruiskun kanssa käytettäviksi suunnitellut Plegridy-titrausklipsit on tarkoitettu rajoittamaan potilaalle annettava annos 63 mikrogrammaan (ensimmäinen annos [1/2-annos], keltainen titrausklipsi) päivänä 0 ja 94 mikrogrammaan (toinen annos [3/4-annos], purppuranvärinen titrausklipsi) päivänä 14. Jokaista Plegridy-titrausklipsiä saa käyttää vain kerran, minkä jälkeen se pitää hävittää käyttämättä jääneen lääkkeen kanssa. Täyttä 125 mikrogramman annosta (klipsiä ei tarvitse käyttää) otetaan päivästä 28 lähtien (annos otetaan 14 päivän välein).

Taulukko 1b: Titrausaikataulu lihakseen annettavan hoidon alussa

*Annos annetaan 2 viikon (14 päivän) välein

Annostitraus hoidon aloittamisen yhteydessä saattaa vähentää flunssan kaltaisia oireita, joita voi esiintyä interferonihoidon alussa. Tulehdus- ja kipulääkkeiden ja/tai kuumetta alentavien lääkkeiden ehkäisevä tai samanaikainen käyttö saattaa estää tai vähentää interferonihoidon aikana toisinaan ilmaantuvia flunssan kaltaisia oireita (ks. kohta Haittavaikutukset).

Siirtymistä ihon alle annettavasta hoidosta lihakseen annettavaan hoitoon ja päinvastoin ei ole tutkittu. Näiden kahden antoreitin välillä osoitetun bioekvivalenssin perusteella ihon alle annettavasta hoidosta lihakseen annettavaan hoitoon siirtyminen (tai päinvastoin) ei oletettavasti edellytä annoksen titrausta (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Jos annos jää väliin, se on otettava mahdollisimman pian.

• Jos seuraavaan suunniteltuun annokseen on vähintään 7 vuorokautta: Potilaiden on otettava väliin jäänyt annos välittömästi. Hoitoa voidaan sen jälkeen jatkaa seuraavalla aikataulun mukaisella annoksella.
• Jos seuraavaan suunniteltuun annokseen on alle 7 vuorokautta: Potilaiden on aloitettava uusi 2 viikon hoitoaikataulu siitä, milloin väliin jäänyt annos otetaan. Potilas ei saa ottaa 7 vuorokauden sisällä kahta peginterferonibeeta-1a-annosta.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Peginterferonibeeta-1a:n turvallisuutta ja tehoa yli 65-vuotiaille potilaille ei ole tutkittu riittävästi, koska kliinisissä tutkimuksissa on ollut mukana vähän tämän ikäisiä potilaita.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse säätää niiden tietojen mukaan, jotka on saatu lievää, kohtalaista ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa ja loppuvaiheen munuaistautia sairastavien potilaiden tutkimuksista (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Peginterferonibeeta-1a:n käytöstä maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tehty tutkimuksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Peginterferonibeeta-1a:n turvallisuutta ja tehoa 0–18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten MS-taudin hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

On suositeltavaa, että terveydenhuollon ammattilainen opastaa potilaille oikean tekniikan injektion pistämiseen itse ihon alle ihonalaiseen injektioon tarkoitetun esitäytetyn ruiskun / esitäytetyn kynän avulla tai lihakseen lihaksensisäiseen injektioon tarkoitetun esitäytetyn ruiskun avulla. Potilaita on neuvottava vaihtelemaan ihon alle tai lihakseen annettavien injektioiden antopaikkaa kahden viikon välein. Ihon alle annettavien injektioiden tavallisia antopaikkoja ovat vatsan alue, käsivarsi ja reisi. Lihakseen annettava injektio annetaan tavallisesti reiteen.

Jokaisessa ihon alle annettavaan injektioon tarkoitetussa Plegridy-esitäytetyssä kynässä/ruiskussa on valmiiksi kiinnitetty neula. Lihakseen annettavaan injektioon tarkoitetun Plegridy-esitäytetyn ruiskun mukana toimitetaan erillinen lihakseen annettavaan injektioon tarkoitettu neula.

Sekä lihakseen että ihon alle annettaviin injektioihin tarkoitetut esitäytetyt ruiskut ja ihon alle annettaviin injektioihin tarkoitetut esitäytetyt kynät ovat ainoastaan kertakäyttöä varten, joten ne on hävitettävä käytön jälkeen.

Ennen lääkkeen käsittelyä tai antoa huomioon otettavat varotoimet

Kun Plegridy on otettu jääkaapista, sen on annettava lämmetä huoneenlämpöiseksi (enintään 25 °C) noin 30 minuutin ajan ennen injektion antamista. Lääkevalmisteen lämmittämiseen ei saa käyttää ulkoisia lämmönlähteitä, esim. kuumaa vettä.

Plegridy-valmisteen esitäytettyä ruiskua ei saa käyttää, jos neste on värjääntynyttä tai sameaa tai jos siinä on kelluvia hiukkasia. Ruiskussa olevan nesteen on oltava kirkasta ja väritöntä.

Plegridy-esitäytettyä kynää ei saa käyttää, jos vihreät raidat eivät ole näkyvissä Plegridy-esitäytetyn kynän pistoksen tilaa osoittavassa ikkunassa. Plegridy-esitäytettyä kynää ei saa käyttää, jos neste on värjääntynyttä tai sameaa tai jos se sisältää kelluvia hiukkasia. Lääkeikkunassa näkyvän nesteen on oltava kirkasta ja väritöntä.

• Yliherkkyys luonnolliselle tai rekombinantille interferonibeetalle tai peginterferonille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Potilaat, joilla on parhaillaan vaikea-asteista masennusta ja/tai itsemurha-ajatuksia (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Maksavaurio

Interferonibeetalääkevalmisteiden käytön yhteydessä on raportoitu kohonneita maksan transaminaasipitoisuuksia seerumissa, hepatiittia, autoimmuunihepatiittia ja harvinaisina tapauksina vaikeaa maksan vajaatoimintaa. Peginterferonibeeta-1a:n käytön yhteydessä on havaittu kohonneita maksaentsyymipitoisuuksia. Potilaita on seurattava maksavaurion oireiden havaitsemiseksi (ks. Kohta Haittavaikutukset).

Masennus

Peginterferonibeeta-1a on annettava varoen potilaille, joilla on aikaisemmin ollut masennustiloja (ks. kohta Vasta-aiheet). Masennus on MS-potilailla ja interferonin käytön yhteydessä tavallista yleisempää. Potilaita on neuvottava välittömästi ilmoittamaan masennuksen oireista ja/tai itsemurha-ajatuksista hoitavalle lääkärille.

Potilaita, joilla on masennusta, pitää seurata huolellisesti hoidon aikana ja hoitaa asianmukaisesti. Peginterferonibeeta-1a-hoidon lopettamista on harkittava (ks. kohta Haittavaikutukset).

Yliherkkyysreaktiot

Interferonibeetahoidon, peginterferonibeeta-1a mukaan lukien, harvinaisena komplikaationa on raportoitu vakavia yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien anafylaksiatapauksia. Potilaita on neuvottava lopettamaan peginterferonibeeta-1a-hoito ja hakeutumaan välittömästi lääkärinhoitoon, jos heillä ilmenee anafylaksian tai vaikean yliherkkyyden merkkejä ja oireita. Peginterferonibeeta-1a-hoitoa ei saa aloittaa uudelleen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Injektiokohdan reaktiot

Ihon alle annettavan interferonibeetan käytön yhteydessä on raportoitu injektiopaikassa esiintyviä reaktioita, injektiokohdan nekroosi mukaan lukien. Injektiokohdan reaktioiden riskin minimoimiseksi potilaille on opetettava aseptinen injektiotekniikka. Potilaan käyttämä menetelmä injektion itse pistämisessä on tarkistettava säännöllisesti, etenkin jos injektiokohdassa esiintyy reaktioita. Jos potilaan iho rikkoutuu, mihin liittyy mahdollisesti turvotusta tai nesteen vuotamista injektiokohdasta, potilasta on neuvottava keskustelemaan lääkärin kanssa. Yhdellä peginterferonibeeta-1a-hoitoa kliinisissä tutkimuksissa saaneella potilaalla esiintyi injektiopaikan nekroosi käytettäessä ihon alle annettavaa peginterferonibeeta-1a:ta. Hoidon lopettamisen tarve nekroosin ilmaantuessa yhteen kohtaan riippuu nekroosin laajuudesta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Ääreisveren verisolumäärän väheneminen

Interferonibeetaa saavilla potilailla on raportoitu ääreisveren kaikkien solulinjojen verisolumäärän vähenemistä, harvinainen pansytopenia ja vaikea-asteinen trombosytopenia mukaan lukien. Peginterferonibeeta-1a-hoitoa saaneilla potilailla on havaittu sytopenioita, harvinainen vaikea-asteinen neutropenia ja trombosytopenia mukaan lukien. Potilaita on seurattava ääreisveren verisolumäärän vähenemisen oireiden ja löydösten havaitsemiseksi (ks. kohta Haittavaikutukset).

Munuais- ja virtsatiesairaudet

Nefroottinen oireyhtymä (luokkavaikutukset)

Interferonibeetahoidon yhteydessä on raportoitu nefroottista oireyhtymää, kun potilailla on ollut perussairautena erilaisia munuaissairauksia, mm. fokaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin (FSGS) collapsing-variantti, minimal change ‑nefropatia (minimal change disease, MCD), membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti (MPGN) ja membranoosi glomerulopatia (MGN). Tapahtumia on raportoitu eri ajankohtina hoidon aikana ja niitä saattaa esiintyä useita vuosia kestäneen interferonibeetahoidon jälkeen. Varhaisvaiheen oireita, esim. edeemaa, proteinuriaa ja munuaisten toiminnan heikkenemistä, suositellaan tarkkailemaan säännöllisin väliajoin erityisesti, jos potilaalla on tavanomaista suurempi munuaissairauden riski. Nefroottinen oireyhtymä on hoidettava viipymättä ja peginterferonibeeta-1a-hoidon lopettamista on harkittava.

Vaikea munuaisten vajaatoiminta

Jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, peginterferonibeeta-1a:n käytössä on oltava varovainen.

Tromboottinen mikroangiopatia (TMA) (luokkavaikutukset)

Interferonibeetavalmisteiden käytön yhteydessä on raportoitu tromboottista mikroangiopatiaa, joka ilmenee tromboottisena trombosytopeenisenä purppurana (TTP) tai hemolyyttis-ureemisena oireyhtymänä (HUS), myös kuolemaan johtaneina tapauksina. Tapahtumia on raportoitu eri ajankohtina hoidon aikana ja niitä saattaa esiintyä useita viikkoja tai vuosia interferonibeetahoidon aloittamisen jälkeen. Varhaisia kliinisiä piirteitä ovat trombosytopenia, hypertension puhkeaminen, kuume, keskushermosto-oireet (esim. sekavuus, pareesi) ja munuaisten toiminnan heikkeneminen. Tromboottiseen mikroangiopatiaan viittaavia laboratoriolöydöksiä ovat vähentynyt trombosyyttimäärä, hemolyysin seurauksena kohonnut seerumin laktaattidehydrogenaasipitoisuus (LDH) ja sivelyvalmisteella todennetusti lisääntyneet skistosyytit (punasolufragmentit). Jos tromboottisen mikroangiopatian (TMA) kliinisiä piirteitä havaitaan, trombosyyttipitoisuuksien, seerumin LDH:n, veren sivelyvalmistetutkimuksen ja munuaisten toiminnan lisätutkimuksia suositellaan. Jos tromboottinen mikroangiopatia on diagnosoitu, välitön hoito (ja plasmanvaihdon harkitseminen) on välttämätöntä, ja peginterferonibeeta-1a:n käyttö suositellaan lopettamaan välittömästi.

Laboratoriotulosten poikkeavuudet

Interferonien käyttöön liittyy laboratoriotulosten poikkeavuuksia. MS-potilaiden seurantaan normaalisti tarvittavien laboratoriokokeiden lisäksi suositellaan täydellisen verenkuvan ja verisolujen erittelylaskennan, trombosyyttimäärän ja veren kemiallisen koostumuksen tutkimista, maksan toimintakokeet mukaan lukien (esim. aspartaattiaminotransferaasi [ASAT], alaniiniaminotransferaasi [ALAT]) ennen peginterferonibeeta-1a-hoidon aloittamista ja säännöllisin väliajoin hoidon aloittamisen jälkeen, ja määräajoin sen jälkeen jos kliinisiä oireita ei ole.

Täydellisen verenkuvan tarkempi seuranta, johon kuuluvat erittelylaskenta sekä trombosyyttimäärän tarkistus, saattaa olla välttämätön, jos potilaalla on luuydinlama.

Interferonibeetavalmisteiden käytön yhteydessä on havaittu hypotyreoidismia ja hypertyreoidismia. Säännöllisiä kilpirauhasen toimintakokeita suositellaan, jos potilaalla on esiintynyt aiemmin kilpirauhasen toimintahäiriöitä tai kliinisen tarpeen mukaan.

Kouristukset

Peginterferonibeeta-1a on annettava varoen, jos potilaalla on aikaisemmin ollut kouristuksia tai jos potilas käyttää epilepsialääkkeitä, erityisesti silloin kun epilepsia ei ole epilepsialääkkeillä riittävässä hoitotasapainossa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Sydänsairaus

Interferonibeetaa saavilla potilailla on ilmoitettu sydänsairauden pahenemista. Sydän- ja verisuonitapahtumien ilmaantuvuus oli peginterferonibeeta-1a-hoitoryhmässä (125 mikrogrammaa 2 viikon välein) sama kuin lumelääkettä saaneissa hoitoryhmissä (7 % kummassakin ryhmässä). Peginterferonibeeta-1a:ta ADVANCE-tutkimuksessa saaneilla potilailla ei raportoitu vakavia sydän- ja verisuonitapahtumia. Jos potilaalla on entuudestaan merkittävä sydänsairaus, kuten kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sepelvaltimotauti tai sydämen rytmihäiriö, sydänsairauden pahenemista on kuitenkin tarkkailtava, erityisesti hoidon alkuvaiheessa.

Immunogeenisuus

Potilaille saattaa kehittyä vasta-aineita peginterferonibeeta-1a:lle. Korkeintaan 2 vuotta ihon alle annettua peginterferonibeeta-1a-hoitoa saaneita potilaita koskevat tiedot viittaavat siihen, että alle 1 %:lle (5/715) potilaista kehittyi jatkuvasti neutraloivia vasta-aineita peginterferonibeeta-1a:n interferonibeeta 1a-osalle. Neutraloivat vasta-aineet saattavat vähentää kliinistä tehoa. Vasta-aineiden kehittymisen peginterferonibeeta-1a:n interferoniosalle ei havaittu vaikuttaneen turvallisuuteen tai kliiniseen tehoon, vaikka immunogeenisuuden vähäinen ilmaantuvuus rajoittikin analyysia.

Potilaista 3 %:lle (18/681) kehittyi pysyviä vasta-aineita peginterferonibeeta‑1a:n PEG-osalle. Vasta-aineiden kehittymisen peginterferonibeeta‑1a:n pegyloidulle (PEG) osalle ei havaittu kliinisessä tutkimuksessa vaikuttaneen turvallisuuteen tai kliiniseen tehoon (mukaan lukien pahenemisvaiheiden vuotuinen määrä, magneettikuvauksessa (MRI) todettavat leesiot ja toimintakyvyn heikkenemisen eteneminen).

Maksan vajaatoiminta

Peginterferonibeeta-1a:n käytössä vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille on noudatettava varovaisuutta ja potilaiden huolellista tarkkailua on harkittava. Potilaita on tarkkailtava maksavaurion oireiden havaitsemiseksi, ja varovaisuutta on noudatettava, kun interferoneja käytetään samanaikaisesti muiden sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden käyttöön liittyy maksavaurioita (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Natriumsisältö

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Kliiniset tutkimukset osoittavat, että MS-potilaille voidaan antaa pahenemisvaiheiden aikana peginterferonibeeta-1a:ta ja kortikosteroideja. Interferonien on raportoitu vähentävän maksan sytokromi P450 ‑riippuvaisten entsyymien aktiivisuutta ihmisillä ja eläimillä. Varovaisuutta on noudatettava, kun peginterferonibeeta-1a:ta annetaan yhdistelmänä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden terapeuttinen indeksi on kapea ja joiden puhdistuma on suurelta osin riippuvainen maksan sytokromi P450 ‑järjestelmästä, esim. jotkin epilepsialääke- ja masennuslääkeryhmät.

Raskaus

Rekistereistä ja valmisteen markkinoille tulon jälkeisestä kokemuksesta kerätyt laajat tiedot (yli 1 000 raskauden lopputulos) osoittavat, että altistuminen interferonibeetalle ennen hedelmöittymistä tai ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ei lisää vakavien synnynnäisten epämuodostumien riskiä. Altistuksen kestoa ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ei kuitenkaan tiedetä varmasti, koska tietoja kerättäessä interferonibeetan käyttö raskauden aikana oli vasta-aiheista, joten hoito todennäköisesti keskeytettiin, kun raskaus huomattiin ja/tai varmistui. Tiedot altistuksesta toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana ovat hyvin suppeita.

Eläinkokeiden perusteella (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta) keskenmenon riski voi olla suurentunut. Interferonibeetalle altistuneiden raskaana olevien naisten keskenmenoriskiä ei voida tällä hetkellä saatavilla olevien tietojen perusteella arvioida riittävästi, mutta tähänastiset tiedot eivät viittaa lisääntyneeseen riskiin.

Peginterferonibeeta-1a:n käyttöä raskauden aikana voidaan harkita, jos se on kliinisesti tarpeen.

Imetys

Suppeat tiedot interferonibeeta-1a:n/peginterferonibeeta‑1a:n kulkeutumisesta rintamaitoon ja interferonibeetan kemialliset/fysiologiset ominaisuudet viittaavat siihen, että rintamaitoon erittyvät interferonibeeta-1a:n/peginterferonibeeta‑1a:n pitoisuudet ovat olemattoman pieniä. Ei ole odotettavissa haitallisia vaikutuksia rintaruokittuun vastasyntyneeseen tai imeväiseen.

Peginterferonibeeta-1a:ta voi käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Ei ole olemassa tietoja peginterferonibeeta‑1a:n vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen. Eläimillä todettiin ovulaation puuttumista hyvin suuria annoksia käytettäessä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Tietoja peginterferonibeeta‑1a:n vaikutuksista eläimillä uroksen hedelmällisyyteen ei ole saatavissa.

Peginterferonibeeta-1a:lla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Kahden viikon välein ihon alle annettuihin 125 mikrogramman peginterferonibeeta-1a-annoksiin yleisimmin liittyneitä haittavaikutuksia (esiintyvyys suurempi kuin lumelääkettä käytettäessä) olivat injektiopaikan punoitus, influenssan kaltaiset oireet, kuume, päänsärky, lihassärky, vilunväristykset, kipu injektiopaikassa, voimattomuus, kutina injektiopaikassa ja nivelkipu. Yleisimmin ilmoitettu hoidon lopettamiseen johtanut haittavaikutus peginterferonibeeta-1a-hoitoa 2 viikon välein ihon alle 125 mikrogramman annoksina saaneilla potilailla oli influenssan kaltaiset oireet (< 1 %).

Haittavaikutustaulukko – ihonalainen antoreitti

Kliinisissä tutkimuksissa yhteensä 1468 potilasta sai peginterferonibeeta-1a:ta ihon alle enimmillään 278 viikon ajan; kokonaisaltistus valmisteelle vastaa 4217 henkilövuotta. Potilaista 1285 sai peginterferonibeeta-1a:ta vähintään yhden vuoden ajan, 1124 vähintään 2 vuoden ajan, 947 vähintään 3 vuoden ajan ja 658 vähintään 4 vuoden ajan. Kokemukset ADVANCE-tutkimuksen satunnaistetusta, kontrolloimattomasta (vuoden 2) vaiheesta ja ATTAIN-jatkotutkimuksesta (hoitoa 4 vuoteen saakka) olivat yhdenmukaiset ADVANCE-tutkimuksen 1 vuoden lumelääkekontrolloidusta vaiheesta saadun kokemuksen kanssa.

Taulukossa 2 on esitetty yhteenveto haittavaikutuksista (ilmaantuvuus suurempi kuin lumelääkettä käytettäessä ja syy-yhteys kohtalaisen mahdollinen) 512 potilaalla, jotka saivat peginterferonibeeta-1a:ta 125 mikrogramman annoksina ihon alle 2 viikon välein, ja 500 potilaalla, jotka saivat lumelääkettä enintään 48 viikon ajan, sekä markkinoille tulon jälkeisistä tiedoista.

Haittavaikutukset on esitetty MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen mukaisia MedDRA-termejä käyttäen. Seuraavien haittavaikutusten esiintyvyys on ilmaistu seuraavan luokituksen mukaisesti.

- Hyvin yleinen (≥1/10)

- Yleinen (≥1/100, <1/10)

- Melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100)

- Harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000)

- Hyvin harvinainen (<1/10 000)

- Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin)

Taulukko 2: Taulukkomuotoinen yhteenveto haittavaikutuksista

*Interferonibeetavalmisteiden luokkavaikutus (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

^┼ Interferonivalmisteita koskeva luokkavaikutus, ks. keuhkoverenpainetauti-kohta jäljempänä.

^$ Interferonivalmisteita koskeva luokkavaikutus

¹ Ainoastaan markkinoille tulon jälkeen raportoitu haittavaikutus

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus – ihonalainen antoreitti

Flunssan kaltaiset oireet

Influenssan kaltaisia oireita ilmaantui 47 %:lle potilaista, jotka saivat peginterferonibeeta-1a:ta 125 mikrogrammaa 2 viikon välein, ja 13 %:lle potilaista, jotka saivat lumelääkettä. Flunssan kaltaisten oireiden ilmaantuvuus (esim. influenssan kaltaiset oireet, vilunväristykset, hyvin korkea kuume, muskuloskeletaalinen kipu, lihassärky, kipu, kuume) oli suurinta hoidon alkuvaiheessa ja väheni yleensä ensimmäisten 6 kuukauden kuluessa. Flunssan kaltaisia oireita ilmoittaneista potilaista 90 % ilmoitti niiden olleen voimakkuudeltaan lieviä tai kohtalaisia. Minkään näistä ei katsottu olleen luonteeltaan vakavia. Alle 1 % peginterferonibeeta-1a:ta ADVANCE-tutkimuksen lumekontrolloidussa vaiheessa saaneista potilaista keskeytti hoidon flunssan kaltaisten oireiden vuoksi. Avoimessa tutkimuksessa interferonibeetahoidosta peginterferonibeeta-1a-hoitoon vaihtavilla potilailla arvioitiin profylaktisesti hoidettujen flunssan kaltaisten oireiden alkamista ja kestoa. Potilailla, joilla ilmeni flunssan kaltaisia oireita, mediaaniaika oireiden alkamiseen injektion jälkeen oli 10 tuntia (kvartiiliväli 7–16 tuntia) ja oireiden keston mediaani 17 tuntia (kvartiiliväli 12–22 tuntia).

Injektiopaikassa todettavat reaktiot

Injektiopaikassa todettavia reaktioita (esim. injektiopaikan punoitus, kipu, kutina tai edeema) raportoi 66 % potilaista, jotka saivat peginterferonibeeta-1a:ta 125 mikrogrammaa 2 viikon välein, verrattuna 11 %:iin lumelääkettä saaneista potilaista. Injektiopaikan punoitus oli yleisimmin raportoitu injektiopaikan reaktio. Injektiopaikan reaktioita raportoineista potilaista 95 % ilmoitti niiden olleen voimakkuudeltaan lieviä tai kohtalaisia. Yhdelle potilaalle 1468 peginterferonibeeta-1a:ta kliinisissä tutkimuksissa saaneesta potilaasta ilmaantui injektiopaikan nekroosi, joka parani tavanomaisella lääkärin antamalla hoidolla.

Maksan transaminaasien poikkeavuudet

Kohonneiden maksan transaminaasipitoisuuksien ilmaantuvuus oli suurempaa peginterferonibeeta-1a:ta saaneilla potilailla verrattuna lumelääkettä saaneisiin. Suurin osa kohonneista entsyymipitoisuuksista oli < 3-kertaiset normaaliarvojen ylärajaan (ULN) nähden. Lumelääkettä saaneista potilaista 1 %:lla ilmoitettiin kohonneita alaniiniaminotransferaasin ja < 1 %:lla kohonneita aspartaattiaminotransferaasin pitoisuuksia (> 5-kertaiset normaaliarvojen ylärajaan (ULN) nähden), kun vastaavat luvut peginterferonibeeta-1a:ta saaneilla olivat 2 % ja < 1 %. Kohonneita seerumin maksatransaminaasien pitoisuuksia yhdessä suurentuneiden bilirubiinipitoisuuksien kanssa havaittiin kahdella potilaalla, joilla oli havaittu poikkeavia maksakoetuloksia jo ennen peginterferonibeeta-1a:n saamista kliinisissä tutkimuksissa. Arvot korjaantuivat kummassakin tapauksessa, kun lääkevalmisteen käyttö lopetettiin.

Hematologiset häiriöt

Veren valkosolujen määrän vähenemistä < 3,0 x 10⁹/l havaittiin 7 %:lla peginterferonibeeta-1a:ta saaneista potilaista ja 1 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Peginterferonibeeta-1a:ta saaneiden potilaiden keskimääräinen veren valkosolumäärä pysyi normaaleissa rajoissa. Veren valkosolumäärän vähenemiseen ei liittynyt lisääntynyttä infektioiden tai vakavien infektioiden riskiä. Lymfosyyttimäärän (< 0,5 x 10⁹/l) (< 1 %), neutrofiilimäärän (≤ 1,0 x 10⁹/l) (< 1 %) ja trombosyyttimäärän (≤ 100 x 10⁹/l) (≤ 1 %) mahdollisesti kliinisesti merkityksellisen pienenemisen ilmaantuvuus oli samankaltaista sekä peginterferonibeeta-1a-hoitoa saaneiden että lumelääkettä saaneiden potilaiden ryhmässä. Peginterferonibeeta-1a-hoitoa saaneilla potilailla raportoitiin kaksi vakavaa tapausta: toiselle potilaalle (< 1 %) ilmaantui vaikea-asteinen trombosytopenia (trombosyyttimäärä < 10 x 10⁹/l) ja toiselle potilaalle (< 1 %) ilmaantui vaikea-asteinen neutropenia (neutrofiilimäärä < 0,5 x 10⁹/l). Solumäärät korjautuivat kummassakin tapauksessa normaaleiksi, kun peginterferonibeeta-1a-hoito lopetettiin. Peginterferonibeeta-1a-hoitoa saaneilla potilailla havaittiin keskimääräisten veren punasolumäärien vähäistä laskua. Veren punasolumäärien mahdollisesti kliinisesti merkityksellisen laskun ilmaantuvuus (< 3,3 x 10¹²/l) oli samankaltaista sekä peginterferonibeeta-1a‑hoitoa saaneilla että lumelääkettä saaneilla potilailla.

Yliherkkyysreaktiot

Yliherkkyysreaktioita ilmoitettiin 16 %:lla peginterferonibeeta-1a:ta 125 mikrogrammaa 2 viikon välein saaneista ja 14 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Alle 1 %:lla peginterferonibeeta-1a-hoitoa saaneista potilaista esiintyi vakava yliherkkyysreaktio (esim. angioedeema, nokkosihottuma), ja potilaat toipuivat nopeasti antihistamiini- ja/tai kortikosteroidihoidon jälkeen. Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu peginterferonibeeta-1a:n annon jälkeisiä vakavia yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien anafylaksiatapauksia (yleisyys tuntematon).

Keuhkoverenpainetauti

Beetainterferonihoidon yhteydessä on ilmoitettu keuhkoverenpainetautitapauksia. Tapauksia ilmoitettiin eri ajankohtina, jopa useita vuosia beetainterferonihoidon aloittamisen jälkeen.

Lihaksensisäinen antoreitti

Avoimeen vaihtovuoroiseen tutkimukseen osallistui 136 tutkittavaa, ja siinä arvioitiin terveille vapaaehtoisille 125 mikrogramman kerta-annoksina ihon alle ja lihakseen injisoidun peginterferonibeeta-1a:n bioekvivalenssia.

Yleisimmin raportoituja haittatapahtumia (ilmaantuvuus > 10 % kummassakin ryhmässä) molempien hoitojaksojen aikana olivat vilunväristykset (35,6 % lihaksensisäisen annon yhteydessä vs. 26,9 % ihonalaisen annon yhteydessä), kipu (22,0 % lihaksensisäisen annon yhteydessä vs. 14,2 % ihonalaisen annon yhteydessä), injektiopaikan kipu (11,4 % lihaksensisäisen annon yhteydessä vs. 14,9 % ihonalaisen annon yhteydessä), injektiopaikan punoitus (2,3 % lihaksensisäisen annon yhteydessä vs. 25,4 % ihonalaisen annon yhteydessä) ja päänsärky (35,6 % lihaksensisäisen annon yhteydessä vs. 41,0 % ihonalaisen annon yhteydessä). Injektiopaikassa todettavia reaktioita raportoitiin vähemmän lihaksensisäisen annon (14,4 %) kuin ihonalaisen annon (32,1 %) yhteydessä.

Virtsan proteiinimäärän poikkeavuuksia raportoitiin yhdellä potilaalla 130:sta (0,8 %) lääkettä ihon alle saaneessa ryhmässä ja neljällä potilaalla 131:sta (3,1 %) lääkettä lihakseen saaneessa ryhmässä. Tähän ei liittynyt mitään muita haittavaikutuksia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin.

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostustapauksessa potilas voidaan ottaa sairaalaan seurantaan, ja hänelle on annettava asianmukaista elintoimintoja tukevaa hoitoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: syöpälääkkeet ja immuunivasteen muuntajat, immunostimulantit, interferonit, ATC-koodi: L03AB13

Peginterferonibeeta-1a on interferonibeeta‑1a, joka on konjugoitu 20 000 daltonin metoksipoly(etyleeniglykoli)‑O‑2‑metyylipropionialdehydin (20 kDa mPEG‑O‑2‑metyylipropionialdehydi) yhteen lineaariseen molekyyliin, jolloin substituutioaste on yksi mooli polymeeria per yksi mooli proteiinia. Keskimääräinen molekyylimassa on noin 44 kDa, josta proteiiniosan osuus on noin 23 kDa.

Vaikutusmekanismi

Peginterferonibeeta‑1a:n varmaa vaikutusmekanismia MS-taudissa ei tunneta. Peginterferonibeeta-1a sitoutuu solujen pinnalla tyypin I interferonireseptoriin ja käynnistää solunsisäisen tapahtumakaskadin, mikä johtaa interferoneille vaikutusalttiin geeniekspression säätelyyn. Peginterferonibeeta-1a:n mahdollisesti välittämiä biologisia vaikutuksia ovat anti-inflammatoristen sytokiinien (esim. IL‑4, IL‑10, IL‑27) voimistussäätely, proinflammatoristen sytokiinien (esim. IL‑2, IL‑12, IFN‑γ, TNF‑α) vaimennussäätely ja aktivoitujen T-solujen veri-aivoesteen läpi kulkeutumisen estäminen, mutta myös muita mekanismeja voi olla. Ei tiedetä, välittyykö peginterferonibeeta-1a:n vaikutusmekanismi MS-taudin yhteydessä samojen reittien kautta kuin edellä kuvatut biologiset vaikutukset, sillä MS-taudin patofysiologia tunnetaan vain osittain.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Peginterferonibeeta-1a on interferonibeeta‑1a, joka on konjugoitu N-terminaalin aminohappotähteen alfa-aminoryhmässä yhteen lineaariseen 20 kDa:n metoksipoly(etyleeniglykoli)molekyyliin.

Interferonit ovat ryhmä vasteena biologisille ja kemiallisille ärsykkeille luontaisesti esiintyviä solujen indusoimia proteiineja, jotka välittävät lukuisia soluvasteita ja jotka on luokiteltu ominaisuuksiensa mukaisesti antiviraalisiksi, antiproliferatiivisiksi ja immunomodulatorisiksi. Peginterferonibeeta-1a:n farmakologiset ominaisuudet ovat samanlaiset kuin interferonibeeta‑1a:n ja niiden oletetaan olevan molekyylin proteiiniosan välittämiä.

Farmakodynaamisia vasteita arvioitiin mittaamalla interferonille vastetta osoittavien geenien induktiota, mukaan lukien geenit, jotka koodaavat 2′,5′‑oligoadenylaattisyntetaasia (2′,5′‑OAS), myksovirukselle resistenttiä A-proteiinia (MxA) ja useita kemokiineja ja sytokiineja sekä neopteriinia (D‑erytro‑1, 2, 3,-trihydroksipropylpteriini), joka on interferonin indusoiman entsyymin, GTP-syklohydrolaasi I:n, tuote. Geeni-induktio oli terveillä tutkittavilla huippupitoisuuden ja altistuksen suhteen suurempi (tehoa osoittavan käyrän alle jäävä pinta-ala, area under the effect curve, AUEC) peginterferonibeeta-1a:ta saaneilla verrattuna pegyloimattomaan interferonibeeta‑1a:han (i.m.), kun kumpaakin annettiin aktiivisuuden suhteen samansuuruisena annoksena (6 MIU). Peginterferonibeeta-1a:ta saaneilla tämän vasteen kestoaika säilyi ja pidentyi, ja nousua havaittiin aina 15 vuorokauteen saakka verrattuna 4 vuorokauteen pegyloimattomalla interferonibeeta‑1a:lla. Neopteriinin pitoisuuksien havaittiin suurentuneen sekä terveillä tutkittavilla että peginterferonibeeta-1a -hoitoa saaneilla MS-potilailla, jolloin nousu säilyi ja sen kestoaika piteni 10 vuorokauteen verrattuna 5 vuorokauteen pegyloimatonta interferonibeeta‑1a:ta saaneilla. Neopteriinipitoisuudet palaavat lähtötilanteeseen 2 viikon antovälin jälkeen.

Kliininen teho ja turvallisuus – ihonalainen antoreitti

Peginterferonibeeta-1a:n tehoa ja turvallisuutta arvioitiin aaltomaista MS-tautia sairastavilla potilailla tehdyn 2 vuoden pituisen satunnaistetun kaksoissokkoutetun kliinisen tutkimuksen (ADVANCE-tutkimus) ensimmäisen lumekontrolloidun vuoden aikana. 1512 potilasta satunnaistettiin saamaan peginterferonibeeta-1a:ta 125 mikrogramman annoksina, jotka injisoitiin ihon alle 2 viikon (n = 512) tai 4 viikon (n = 500) välein verrattuna lumelääkkeeseen (n = 500).

Ensisijainen päätetapahtuma oli pahenemisvaiheiden vuotuinen määrä (annualised relapse rate, ARR) 1 vuoden aikana. Koeasetelma ja potilaiden demografiset tiedot on esitetty taulukossa 3.

Tietoja ei ole saatavissa tehoa/turvallisuutta koskevista kliinisistä tutkimuksista, joissa suoraan verrattaisiin pegyloitua interferonibeeta‑1a:ta pegyloimattomaan interferonibeeta‑1a:han, eikä potilaista, joiden hoito vaihdettiin pegyloimattoman ja pegyloidun interferonin välillä.

Taulukko 3: Koeasetelma

EDSS: expanded disability status scale, toimintakyvyn heikkenemistä osoittava EDSS-pisteytys

Gd+: gadoliniumilla tehostuva

Kahden viikon välein annettu peginterferonibeeta-1a vähensi vuotuisia pahenemisvaiheita (ARR) merkittävästi 36 %:lla verrattuna lumelääkkeeseen (p = 0,0007) yhden vuoden kohdalla (taulukko 4), ja vuotuisten pahenemisjaksojen havaittiin vähentyneen yhdenmukaisesti potilaiden osajoukoissa, jotka oli määritelty demografisten tietojen ja sairauden lähtötilanteen ominaisuuksien mukaan. Peginterferonibeeta-1a vähensi myös merkittävästi pahenemisvaiheiden riskiä 39 % (p = 0,0003), viikolla 12 todennettua pysyvän toimintakyvyn heikkenemisen riskiä 38 % (p = 0,0383) ja viikolla 24 (post-hoc-analyysi) 54 % (p = 0,0069), uusien tai äskettäin laajentuneiden T2-leesioiden lukumäärää 67 % (p < 0,0001), gadoliniumilla tehostuvien leesioiden lukumäärää 86 % (p < 0,0001) sekä uusien T1-hypointensiivisten leesioiden lukumäärää 53 % (p < 0,0001) lumelääkkeeseen verrattuna. Hoidon vaikutus havaittiin jo 6 kuukauden kuluttua, jolloin peginterferonibeeta-1a:n antaminen 125 mikrogramman annoksina 2 viikon välein vähensi uusia tai äskettäin laajentuneita T2-leesioita 61 % (p < 0,0001) lumelääkkeeseen verrattuna. Peginterferonibeeta-1a:n käyttö 125 mikrogramman annoksina kahden viikon välein osoitti ensimmäisenä vuonna pahenemisvaiheiden ja magneettikuvaukseen liittyneiden päätetapahtumien suhteen numeerisesti suurempaa hoitovastetta kuin hoito-ohjelma, jossa peginterferonibeeta-1a:ta annettiin neljän viikon välein.

Kahden vuoden tulokset vahvistivat sen, että teho säilyi pitempään kuin tutkimuksen lumekontrolloidun yhden vuoden ajan. peginterferonibeeta-1a:ta 2 viikon välein saaneilla potilailla osoitettiin peginterferonibeeta-1a:ta 4 viikon välein saaneisiin potilaisiin verrattuna päätetapahtumien tilastollisesti merkitsevää vähenemistä kahden vuoden aikana, kun post-hoc-analyysissa serurattiin päätetapahtumina pahenemisvaiheiden vuotuista määrää (ARR) (24 %, p = 0,0209), pahenemisvaiheiden riskiä (24 %, p = 0,0212), toimintakyvyn heikkenemisen riskiä 24 viikon kuluttua tehdyn varmistuksen perusteella (36 %, p = 0,0459) ja magneettikuvaukseen liittyviä päätetapahtumia (uudet/laajenevat T2-leesiot 60 %, Gd+ 71 % ja uudet T1- hypointensiiviset leesiot 53 %; kaikkien p < 0,0001). ATTAIN-jatkotutkimuksessa peginterferonibeeta-1a:n pitkäaikainen teho säilyi 4 vuoteen saakka jatkuvassa hoidossa MS-taudin aktiivisuuden kliinisten ja magneettikuvaukseen perustuvien mittareiden perusteella. Yhteensä 1468 potilaasta 658 jatkoi peginterferonibeeta-1a-hoitoa vähintään 4 vuoden ajan.

Tämän tutkimuksen tulokset on esitetty taulukossa 4.

Taulukko 4: Kliiniset ja magneettikuvauksen tulokset

Riskitiheyksien suhde: Hazard Ratio, HR

Luottamusväli: Confidence interval, CI

* Pysyväksi toimintakyvyn heikkenemiseksi määriteltiin vähintään 1 pisteen nousu, jos lähtötilanteen EDSS-pisteet olivat ≥ 1, tai 1,5 pisteen nousu, jos lähtötilanteen EDSS-pisteet olivat 0, ja nousu säilyi 12/24 viikkoa.

^n = 477

Potilaita, joiden MS-taudin aiempi hoito oli epäonnistunut, ei otettu mukaan tutkimukseen.

Potilaiden ne osajoukot, joissa tauti oli aktiivisempi, määriteltiin seuraavien pahenemisvaiheita ja magneettikuvausta koskevien kriteerien mukaisesti, jolloin tehon tulokset olivat seuraavat:

• jos potilaalla oli edellisenä vuonna ≥ 1 pahenemisvaihe ja ≥ 9 T2-leesiota tai ≥ 1 Gd+ leesio (n = 1401), pahenemisvaiheiden vuotuinen määrä 1 vuoden jälkeen oli lumelääkettä käytettäessä 0,39, peginterferonibeeta-1a:ta 4 viikon välein käytettäessä 0,29 ja peginterferonibeeta-1a:ta 2 viikon välein käytettäessä 0,25. Tulokset tässä osajoukossa olivat yhdenmukaiset koko potilasjoukon tulosten kanssa.
• jos potilaalla oli edellisenä vuonna ≥ 2 pahenemisvaihetta ja vähintään 1 Gd+ leesio (n = 273), pahenemisvaiheiden vuotuinen määrä 1 vuoden jälkeen oli lumelääkettä käytettäessä 0,47, peginterferonibeeta-1a:ta 4 viikon välein käytettäessä 0,35 ja peginterferonibeeta-1a:ta 2 viikon välein käytettäessä 0,33. Tulokset tässä osajoukossa olivat numeerisesti yhdenmukaiset koko potilasjoukon tulosten kanssa, mutta eivät olleet tilastollisesti merkitseviä.

Lihakseen ja ihon alle annon bioekvivalenssitutkimus

Avoimeen, vaihtovuoroiseen tutkimukseen otettiin 136 tutkittavaa ihonalaisina ja lihaksensisäisinä injektioina annettavien 125 mikrogramman Plegridy-kerta-annosten bioekvivalenssin arvioimiseksi terveillä vapaaehtoisilla.

Interferonibeetan aktiivisuuden merkkiaineen, neopteriinin, pitoisuus seerumissa mitattiin farmakodynaamista analyysia varten 125 mikrogramman peginterferonibeeta-1a-annoksen lihaksensisäisen ja ihonalaisen annon jälkeen.

Neopteriinin pitoisuus aikaprofiilit seerumissa olivat samankaltaiset 125 mikrogramman peginterferonibeeta-1a-kerta-annosten ihonalaisen ja lihaksensisäisen annon jälkeen, ja maksimipitoisuudet (Epeak) saavutettiin 40,1 tunnin (ihon alle) ja 44,0 tunnin (laskimoon) (ETmax:n mediaanit) kohdalla. Neopteriinipitoisuuden geometristen keskiarvojen nousu lähtötilanteesta maksimipitoisuuteen oli myös samankaltainen kummankin injektioreitin kohdalla: arvosta 8,0 nmol/l arvoon 22,6 nmol/l ihonalaisessa annossa ja arvosta 8,1 nmol/l arvoon 23,2 nmol/l lihaksensisäisessä annossa. Systeeminen kokonaisaltistus neopteriinille (EAUC0-336h ja EAUC0-504h) oli myös samankaltainen kummankin antoreitin kohdalla.

Koska lihaksensisäisen ja ihonalaisen antoreitin bioekvivalenssi on osoitettu, lihakseen annettavan ja ihon alle annettavan peginterferonibeeta-1a:n tehoa koskevat profiilit ovat oletettavasti samankaltaiset.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Plegridy-valmisteen käytöstä MS-taudin hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Peginterferonibeeta‑1a:n puoliintumisaika seerumissa on pidempi verrattuna pegyloimattomaan interferonibeeta‑1a:han. Peginterferonibeeta‑1a:n pitoisuus seerumissa oli suhteessa annokseen annosvälillä 63–188 mikrogrammaa, kuten havaittiin terveillä tutkittavilla tehdyssä kerta-annoksia ja toistuvia annoksia koskeneessa tutkimuksessa. MS-potilailla havaittu farmakokinetiikka oli yhdenmukainen terveillä tutkittavilla todetun farmakokinetiikan kanssa.

Imeytyminen

Kun peginterferonibeeta‑1a:ta annettiin MS-potilaille ihon alle, huippupitoisuus saavutettiin 1−1,5 vuorokautta annoksen antamisen jälkeen. Havaittu C_max (keskiarvo ± keskivirhe) oli 280 ± 79 pg/ml kahden viikon välein toistettujen 125 mikrogramman annosten jälkeen.

Ihon alle annetun peginterferonibeeta‑1a:n annon jälkeen altistus (AUC_168h) oli noin 4, 9 ja 13 kertaa suurempi ja huippupitoisuus (C_max) noin 2, 3,5 ja 5 kertaa suurempi kerta-annosten 63 (6 MIU), 125 (12 MIU) ja 188 (18 MIU) mikrogrammaa jälkeen verrattuna lihakseen annettuun pegyloimattoman beeta‑1a:n 30 (6 MIU) mikrogramman annokseen.

Jakautuminen

Kahden viikon välein toistettujen ihon alle annettujen 125 mikrogramman annosten jälkeen biologisen hyötyosuuden suhteen korjaamaton jakautumistilavuus (keskiarvo ± keskivirhe) oli 481 ± 105 l.

Biotransformaatio ja eliminaatio

Puhdistuma virtsaan (munuaisten kautta) on oletettavasti peginterferonibeeta‑1a:n pääasiallinen erittymisreitti. Prosessi, jossa pegyloitu (PEG) osa konjugoidaan kovalenttisidoksella proteiiniin, voi muuttaa modifioimattoman proteiinin in vivo ‑ominaisuuksia, mukaan lukien vähentynyt munuaispuhdistuma ja vähentynyt proteolyysi, ja siten pidentää puoliintumisaikaa verenkierrossa. Peginterferonibeeta‑1a:n puoliintumisaika (t_1/2) terveillä vapaaehtoisilla on siten noin 2 kertaa pidempi kuin pegyloimattoman interferonibeeta‑1a:n. MS-potilailla peginterferonibeeta‑1a:n t_1/2 (keskiarvo ± keskivirhe) oli vakaassa tilassa 78 ± 15 tuntia. Peginterferonibeeta‑1a:n keskimääräinen vakaan tilan puhdistuma oli 4,1 ± 0,4 l/tunti.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Kliinistä kokemusta yli 65-vuotiaiden potilaiden hoidosta on vähän. Populaatiofarmakokineettisen analyysin (korkeintaan 65-vuotiailla potilailla) tulokset viittaavat kuitenkin siihen, että ikä ei vaikuta peginterferonibeeta‑1a:n puhdistumaan.

Munuaisten vajaatoiminta

Kerta-annostutkimus terveillä tutkittavilla ja eriasteista munuaisten vajaatoimintaa (lievä, kohtalainen ja vaikea munuaisten vajaatoiminta, sekä loppuvaiheen munuaissairautta sairastavat tutkittavat) sairastavilla tutkittavilla osoitti, että AUC (13–62 %) ja C_max (42–71 %) suurenivat hieman, jos tutkittavalla oli lievä (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus 50 – ≤ 80 ml/min/1,73 m²), kohtalainen (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus 30 – < 50 ml/min/1,73 m²) ja vaikea (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus < 30 ml/min/1,73 m²) munuaisten vajaatoiminta, verrattuna tutkittaviin, joiden munuaisten toiminta oli normaali (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus > 80 ml/min/1,73 m²). Loppuvaiheen munuaissairautta sairastavilla tutkittavilla, jotka tarvitsivat hemodialyysihoitoa 2–3 kertaa viikossa, todettiin samanlaiset AUC- ja C_max-arvot kuin tutkittavilla, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Jokainen hemodialyysi vähensi peginterferonibeeta‑1a:n pitoisuutta noin 24 %, mikä viittaa siihen, että hemodialyysi poistaa osan peginterferonibeeta‑1a:sta systeemisestä verenkierrosta.

Maksan toiminta

Peginterferonibeeta‑1a:n farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Sukupuoli

Sukupuolen ei populaatiofarmakokineettisessa analyysissa todettu vaikuttavan peginterferonibeeta‑1a:n farmakokinetiikkaan.

Rotu

Rotu ei populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan vaikuta peginterferonibeeta‑1a:n farmakokinetiikkaan.

Lihakseen ja ihon alle annon bioekvivalenssitutkimus

Farmakokineettiset profiilit olivat terveillä vapaaehtoisilla samankaltaiset 125 mikrogramman peginterferonibeeta-1a-kerta-annosten lihaksensisäisen ja ihonalaisen annon jälkeen. Maksimipitoisuudet saavutettiin 40,0 tunnin kuluttua annoksesta (sekä ihonalaisen että lihaksensisäisen annon jälkeen), ja t_1/2-arvot olivat 97,1 tuntia (ihonalaisen annon jälkeen) ja 79,1 tuntia (lihaksensisäisen annon jälkeen). Myös C_max- ja AUC_∞-arvojen tilastolliset analyysit osoittivat lihakseen ja ihon alle annettujen 125 mikrogramman peginterferonibeeta-1a-annosten bioekvivalenssin. Lihaksensisäisen ja ihonalaisen annon vertailussa geometristen keskiarvojen suhde (90 %:n luottamusväli) oli C_max-arvon osalta 1,08 (0,98–1,20) ja AUC_∞-arvon osalta 1,09 (1,02–1,16). Nämä arvot ovat ekvivalenssin viitealueella 0,80–1,25.

Toksisuus

Reesusapinoiden ihon alle toistuvasti annetusta peginterferonibeeta‑1a:sta ei havaittu suositeltuun terapeuttiseen annokseen verrattuna (altistuksen, AUC, perusteella) enintään 400-kertaisina annoksina muita vaikutuksia ensimmäisen ja toisen viikoittaisen annoksen jälkeen kuin reesusapinoilla tunnetusti esiintyviä lieviä farmakologisia vasteita interferonibeeta‑1a:han. Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevat tutkimukset rajoittuivat 5 viikkoon, sillä altistus väheni huomattavasti 3. viikosta eteenpäin reesusapinoille muodostuneiden ihmisen interferonibeeta‑1a:n vasta-aineiden vuoksi. Peginterferonibeeta-1a:n pitkäaikaisen käytön turvallisuutta potilaille ei sen vuoksi voida arvioida näiden tutkimusten perusteella.

Mutageenisuus

Peginterferonibeeta‑1a ei ollut mutageeninen, kun sitä tutkittiin bakteerien käänteismutaatiotestillä (Amesin testi) in vitro, eikä se ollut klastogeeninen ihmisen lymfosyyttien in vitro ‑määrityksessä.

Karsinogeenisuus

Peginterferonibeeta‑1a:n karsinogeenisuutta ei ole tutkittu eläimillä. Interferonibeeta‑1a:n tunnettujen farmakologisten ominaisuuksien ja interferonibeetasta saadun kliinisen kokemuksen perusteella voidaan olettaa, että karsinogeenisuuden mahdollisuus on pieni.

Lisääntymistoksisuus

Peginterferonibeeta‑1a:n lisääntymistoksisuutta ei ole tutkittu tiineillä eläimillä. Hedelmällisyyttä ja kehitystä koskeneet tutkimukset reesusapinoilla on tehty pegyloimattomalla interferonibeeta‑1a:lla. Hyvin suuria annoksia käytettäessä koe-eläimillä havaittiin keskenmenoja ja ovulaation estymistä. Peginterferonibeeta‑1a:n mahdollisista vaikutuksista urosten hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Kun peginterferonibeeta‑1a:ta annettiin toistuvina annoksina sukukypsille naarasapinoille, havaittiin vaikutuksia kiimakierron pituuteen ja progesteronipitoisuuksiin. Vaikutusten kiimakierron pituuteen osoitettiin olevan korjautuvia. Siitä ei ole tietoa, pätevätkö nämä non-kliinisten tutkimusten tulokset myös ihmiseen.

Tiedot tutkimuksista muilla interferonibeetayhdisteillä eivät viitanneet teratogeenisuuteen. Tietoja interferonibeeta‑1a:n vaikutuksista peri- ja postnataaliaikana on vähän.

Natriumasetaattitrihydraatti

Etikkahappo, väkevä

Arginiinihydrokloridi

Polysorbaatti 20

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Ihon alle tai lihakseen annettavaa Plegridy-valmistetta voidaan säilyttää huoneenlämpötilassa (enintään 25 °C) enintään 30 vuorokauden ajan valolta suojattuna. Jos Plegridy on huoneenlämmössä yhteensä 30 vuorokautta, se pitää käyttää tai hävittää. Jos ei ole varmaa, onko Plegridy-valmistetta säilytetty huoneenlämmössä 30 vuorokautta tai pidempään, valmiste on hävitettävä.

Säilytä jääkaapissa (2 °C ‑ 8 °C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Ks. kohdasta Kestoaika lisätietoja säilytyksestä huoneenlämmössä.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PLEGRIDY injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
63+94 mikrog 1 + 1 kpl (aloituspakkaus, 63 mikrog/0,5 ml+94 mikrog/0,5 ml) (507,64 €)
125 mikrog 2 x 125 mikrog (125 mikrog/0,5 ml) (719,00 €)

PF-selosteen tieto

Esitäytetty ruisku / esitäytetty kynä (ihon alle)

1 ml:n (tyypin I) lasista valmistettu esitäytetty ruisku, jossa bromobutyylikumitulppa sekä lämpömuovautuva ja polypropeenista valmistettu jäykkä neulansuojus ja joka sisältää 0,5 ml liuosta. Ruiskussa on kiinteä 29 G:n, 12,7 mm:n neula.

Plegridy-esitäytetty ruisku on pakattu kertakäyttöiseen, käytön jälkeen hävitettävään, jousimekanismilla varustettuun kynäinjektoriin nimeltään Plegridy Pen. Kynän sisällä on 1 ml:n esitäytetty, (tyypin I) lasista valmistettu ruisku, jossa on bromobutyylikumitulppa sekä lämpömuovautuva ja polypropeenista valmistettu jäykkä neulansuojus ja joka sisältää 0,5 ml liuosta. Ruiskussa on kiinteä 29 G:n, 12,7 mm:n neula.

Pakkauskoot

Plegridy-aloituspakkaus sisältää 1 x 63 mikrogramman esitäytetyn ruiskun (oranssinvärisellä etiketillä varustettu ruisku, 1. annos) ja 1 x 94 mikrogramman esitäytetyn ruiskun (sinisellä etiketillä varustettu ruisku, 2. annos), jotka on pakattu suojamuovilla suojattuihin muovialustoihin.

Plegridy Pen -aloituspakkaus sisältää 1 x 63 mikrogramman esitäytetyn kynän (oranssinvärisellä etiketillä varustettu kynä, 1. annos) ja 1 x 94 mikrogramman esitäytetyn kynän (sinisellä etiketillä varustettu kynä, 2. annos), jotka on pakattu suojamuovilla suojattuihin muovialustoihin.

Pakkauksessa kaksi tai kuusi 125 mikrogramman esitäytettyä (harmaalla etiketillä varustettua) ruiskua, jotka on pakattu suojamuovilla suojattuihin muovialustoihin.

Pakkauksessa kaksi 125 mikrogramman esitäytettyä (harmaalla etiketillä varustettua) kynää, jotka on pakattu suojamuovilla suojattuihin muovialustoihin.

Kerrannaispakkauksessa kuusi (kolme kahden kynän pakkausta) 125 mikrogramman esitäytettyä (harmaalla etiketillä varustettua) kynää. Pakkaus sisältää 3 sisäpakkausta. Jokainen sisäpakkaus sisältää 2 kynää, jotka on pakattu suojamuovilla suojattuihin muovialustoihin.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Esitäytetty ruisku (lihakseen)

1 ml:n (tyypin 1) lasista valmistettu esitäytetty Luer-Lok-ruisku, jossa on bromobutyylikumitulppa ja joka sisältää 0,5 ml liuosta. Ruiskussa on 23 G:n, 31,75 mm:n neula. Yksi esitäytetty ruisku sisältää 0,5 ml Plegridy-liuosta, joka sisältää 125 mikrogrammaa peginterferonibeeta-1a:ta

Kaksi tai kuusi 125 mikrogramman esitäytettyä ruiskua, jotka on pakattu suojamuovilla suojattuihin muovialustoihin.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas ja väritön liuos, jonka pH on 4,5–5,1.

Plegridy-esitäytetyt ruiskut (lihakseen ja ihon alle antoon) ja kynät (ihon alle antoon) ovat kertakäyttöisiä.

Tarkista käytettävä antolaite ennen käyttöä. Antolaitteessa ei saa olla halkeamia tai vaurioita, ja liuoksen pitää olla kirkasta ja väritöntä, eikä siinä saa olla hiukkasia.

Kun Plegridy-esitäytetty ruisku tai kynä on otettu jääkaapista, sen on annettava lämmetä huoneenlämpöön (15–30 °C) noin 30 minuutin ajan.

Plegridy-esitäytetyn ruiskun tai kynän lämmittämiseen ei saa käyttää ulkoisia lämmönlähteitä, esim. kuumaa vettä.

Plegridy-annosten titraus hoitoa aloittaville potilaille on kuvattu kohdassa Annostus ja antotapa.

Esitäytetty ruisku / esitäytetty kynä (ihon alle)

Ihon alle annettavaa Plegridy-hoitoa aloittavien potilaiden pitää käyttää aloituspakkauksia.

Esitäytetty ruisku (lihakseen)

Lihakseen annettavaa Plegridy-hoitoa aloittavien potilaiden pitää käyttää annoksen rajoittamiseen tarkoitettuja Plegridy-titrausklipsejä, jotka kiinnitetään ruiskuun.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

PLEGRIDY injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
63+94 mikrog 1 + 1 kpl
125 mikrog 2 x 125 mikrog

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Dimetyylifumaraatti, diroksimeelifumaraatti, glatirameeriasetaatti, interferoni beeta, ofatumumabi ja teriflunomidi: Aaltoilevan tai aaltoilevaan läheisesti rinnastettavan MS-taudin hoito erityisin edellytyksin (157).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Dimetyylifumaraatti, diroksimeelifumaraatti, glatirameeriasetaatti, interferoni beeta, ofatumumabi, ponesimodi ja teriflunomidi: Aaltoilevan ja aaltoilevaan läheisesti rinnastettavan MS-taudin hoito erityisin edellytyksin (303).

L03AB13

30.03.2023