KOMBOGLYZE tabletti, kalvopäällysteinen 2,5/1000 mg

Komboglyze 2,5 mg /1 000 mg kalvopäällysteiset tabletit
Yksi tabletti sisältää 2,5 mg saksagliptiinia (hydrokloridina) ja 1 000 mg metformiinihydrokloridia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

Komboglyze on tarkoitettu tyypin 2 diabetesta sairastaville aikuisille ruokavaliohoidon ja liikunnan lisäksi parantamaan glukoositasapainoa:

• kun potilaan hoitotasapaino on riittämätön, vaikka käytetään suurinta siedettyä annosta pelkkää metformiinia
• yhdistelmänä muiden diabeteksen hoitoon käytettyjen lääkevalmisteiden kanssa (insuliini mukaan lukien) potilaille, joilla hoitotasapaino on riittämätön käytettäessä metformiinin ja näiden lääkevalmisteiden yhdistelmää (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka eri yhdistelmistä saatavilla olevat tiedot)
• potilaille, jotka käyttävät entuudestaan erillisiä saksagliptiini- ja metformiinitabletteja.

Annostus
Aikuiset, joiden munuaistoiminta on normaali (GFR ≥ 90 ml/min)

Potilaat, joiden hoitotasapaino on riittämätön, vaikka käytössä on suurin siedetty annos pelkkää metformiinia
Jos potilaan hoitotasapaino on riittämätön pelkällä metformiinihoidolla, tämän lääkevalmisteenannos sovitetaan niin, että saksagliptiinin kokonaisvuorokausiannos on 5 mg (2,5 mg kahdesti vuorokaudessa) ja metformiiniannos vastaa entuudestaan käytössä olevaa annosta.

Potilaat, jotka käyttävät erillisiä saksagliptiini- ja metformiinitabletteja
Jos potilas käyttää entuudestaan erillisiä saksagliptiini- ja metformiinitabletteja, molempien lääkeaineiden annokset pidetään ennallaan.

Potilaat, joiden hoitotasapaino on riittämätön metformiinin ja insuliinin yhdistelmähoidolla, tai potilaat, joiden diabetes on hoitotasapainossa insuliinin ja metformiinin sekä erillisten saksagliptiinitablettien yhdistelmähoidolla
Tämän lääkevalmisteen annoksesta potilas saa 2,5 mg saksagliptiinia kahdesti vuorokaudessa (kokonaisvuorokausiannos 5 mg) ja metformiiniannos vastaa entuudestaan käytössä olevaa annosta. Kun tätä lääkevalmistetta käytetään yhdessä insuliinin kanssa, insuliinin annoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen hypoglykemian riskin alentamiseksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Potilaat, joiden hoitotasapaino on riittämätön sulfonyyliurean ja metformiinin yhdistelmähoidolla, tai potilaat, jotka siirtyvät erillisinä tabletteina otettujen saksagliptiinin, metformiinin ja sulfonyyliurean kolmoishoidosta
Tämän lääkevalmisteen annoksesta potilaan tulee saada 2,5 mg saksagliptiinia kahdesti vuorokaudessa (kokonaisvuorokausiannos 5 mg) ja metformiiniannoksen tulee vastata entuudestaan käytössä olevaa annosta. Kun tätä lääkevalmistetta käytetään yhdessä sulfonyyliurean kanssa, sulfonyyliurean annoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen hypoglykemian riskin alentamiseksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Potilaat, joiden hoitotasapaino on riittämätön dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmähoidolla, tai potilaat, jotka siirtyvät erillisinä tabletteina otettujen saksagliptiinin, metformiinin jadapagliflotsiinin kolmoishoidosta
Tämän lääkevalmisteen annoksesta potilaan tulee saada 2,5 mg saksagliptiinia kahdesti vuorokaudessa (kokonaisvuorokausiannos 5 mg) ja metformiiniannoksen tulee vastata entuudestaan käytössä olevaa annosta.

Erityisryhmät
Munuaisten vajaatoiminta
Annosmuutoksia ei suositella, jos potilaalla on lievä munuaisten vajaatoiminta (GFR 60−90 ml/min).

GFR-arvo on arvioitava ennen metformiinia sisältävien valmisteiden käytön aloittamista ja vähintään kerran vuodessa sen jälkeen. Jos munuaisten vajaatoiminnan etenemisriski on suurentunut tai kyseessä on iäkäs potilas, munuaistoiminta on arvioitava tiheämmin, esim. 3–6 kuukauden välein. Metformiinin enimmäisvuorokausiannos on hyvä jakaa 2–3 annokseen vuorokaudessa. Jos potilaan GFR-arvo on < 60 ml/min, maitohappoasidoosin riskiä mahdollisesti suurentavat riskitekijät (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) on käytävä läpi ennen kuin Komboglyze-hoidon aloittamista harkitaan.

Mikäli Komboglyze-valmisteesta ei ole saatavilla asianmukaista vahvuutta, vaikuttavia aineita on käytettävä erillisinä valmisteina kiinteän yhdistelmävalmisteen sijasta.

Taulukko 1. Annostus munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille

Maksan vajaatoiminta
Tätä lääkevalmistetta ei saa käyttää, jos potilaalla on maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Iäkkäät potilaat (≥ 65 v)
Metformiini ja saksagliptiini erittyvät munuaisteitse, joten iäkkäiden potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta käytettäessä tätä lääkevalmistetta. Munuaistoimintaa on seurattava metformiiniin liittyvän maitohappoasidoosin riskin vuoksi etenkin iäkkäiltä potilailta (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Tämän lääkevalmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa
Komboglyze otetaan kahdesti vuorokaudessa aterioiden yhteydessä metformiinin käyttöön liittyvien ruoansulatuskanavan haittojen minimoimiseksi.

• Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille tai anamneesissa minkä tahansa dipeptidyylipeptidaasi 4:n estäjän (DPP-4:n estäjän) aiheuttama vakava yliherkkyysreaktio kuten anafylaktinen reaktio, anafylaktinen sokki tai angioedeema (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset)
• Akuutti metabolinen asidoosi tyypistä riippumatta (esim. maitohappoasidoosi, diabeettinen ketoasidoosi)
• Diabeettisen kooman esivaihe (prekooma)
• Vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min) (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka)
• Akuutti tila, joka saattaa vaikuttaa munuaistoimintaan, esim.:
  • nestehukka
  • vaikea infektio
  • sokki
• Akuutti tai krooninen sairaus, joka voi aiheuttaa kudoshypoksiaa, esim.:
  • sydämen vajaatoiminta tai hengitysvajaus
  • hiljattain sairastettu sydäninfarkti
  • sokki
• Maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset)
• Akuutti alkoholimyrkytys, alkoholismi (ks. kohta Yhteisvaikutukset)
• Imetys (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Yleistä
Komboglyze-hoitoa ei tule käyttää tyypin 1 diabetesta tai diabeettista ketoasidoosia sairastavien hoitoon.

Akuutti haimatulehdus
DPP-4:n estäjien käyttöön on liittynyt akuutin haimatulehduksen riski. Potilaalle on kerrottava akuutin haimatulehduksen tyypillisistä oireista, kuten pitkittyneestä voimakkaasta vatsakivusta. Jos epäillään haimatulehdusta, tämän lääkevalmisteen käyttö on keskeytettävä. Jos akuutti haimatulehdusdiagnoosi varmistuu, hoitoa tällä lääkevalmisteella ei pidä aloittaa uudelleen. Varovaisuutta on noudatettava, kun hoidetaan potilaita, joilla on aiemmin ollut haimatulehdus.

Saksagliptiinin myyntiintulon jälkeen spontaaneissa haittavaikutusraporteissa on ilmoitettu akuuttia haimatulehdusta.

Maitohappoasidoosi
Maitohappoasidoosi on hyvin harvinainen mutta vakava metabolinen komplikaatio, jota ilmenee useimmiten munuaistoiminnan akuutin heikkenemisen yhteydessä tai kardiorespiratorisen sairauden tai sepsiksen yhteydessä. Munuaistoiminnan akuutin heikkenemisen yhteydessä metformiinia kertyy elimistöön, mikä suurentaa maitohappoasidoosin riskiä.

Nestehukan (vaikea ripuli tai oksentelu, kuume tai vähentynyt nesteen saanti) yhteydessä Komboglyzen käyttö on tauotettava, ja on suositeltavaa ottaa yhteys terveydenhuoltohenkilöstöön.

Jos potilas saa metformiinihoitoa, munuaistoimintaa potentiaalisesti heikentävien lääkevalmisteiden (kuten verenpainelääkkeiden, diureettien ja tulehduskipulääkkeiden) käyttö on aloitettava varoen. Muita maitohappoasidoosin riskitekijöitä ovat liiallinen alkoholinkäyttö, maksan vajaatoiminta, huonossa hoitotasapainossa oleva diabetes, ketoosi, pitkittynyt paasto ja kaikki tilat, joihin liittyy hypoksiaa, sekä maitohappoasidoosia potentiaalisesti aiheuttavien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Potilaille ja/tai hoitajille on kerrottava maitohappoasidoosin riskistä. Maitohappoasidoosin tyyppioireita ovat asidoottinen hengenahdistus, vatsakipu, lihaskrampit, voimattomuus ja hypotermia. Tilan edetessä kehittyy kooma. Jos potilaalla epäillään näitä oireita, hänen on lopetettava Komboglyzen käyttö ja hakeuduttava välittömästi lääkärin hoitoon. Diagnostisia laboratoriolöydöksiä ovat veren matala pH (< 7,35), suurentunut plasman laktaattipitoisuus (> 5 mmol/l), suurentunut anionivaje ja suurentunut laktaatti-pyruvaattisuhde.

Munuaistoiminta
Metformiini eliminoituu munuaisten kautta, joten munuaisten toiminta on arvioitava:

• ennen hoidon aloittamista ja säännöllisesti sen jälkeen (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).
• vähintään 2−4 kertaa vuodessa, jos munuaisten toiminta lähestyy GFR-arvojen perusteella keskivaikeaa vajaatoimintaa, ja iäkkäiltä potilailta.
• jos potilaalla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR-arvo on ≥ 30 – < 45 ml/min) eikä potilaalla ole muuta sairautta, joka voisi suurentaa maitohappoasidoosin riskiä, annos on 2,5 mg/1 000 mg tai 2,5 mg/850 mg kerran vuorokaudessa. Hoidon aloittamista tällaiselle potilaalle ei suositella. Hoitoa voidaan jatkaa, jos potilaalle kerrotaan hoidosta tarkasti ja häntä seurataan huolellisesti.
• metformiini on vasta-aiheinen potilailla, joiden GFR-arvo on < 30 ml/min, ja se on tauotettava, jos potilaalla on jokin munuaistoimintaan vaikuttava tila (ks. kohta Vasta-aiheet).

Munuaistoiminnan heikkeneminen on iäkkäillä potilailla yleistä ja oireetonta. Erityinen varovaisuus on tarpeen tilanteissa, joissa munuaistoiminta saattaa huonontua, esim. verenpainelääkitystä, diureettihoitoa tai tulehduskipulääkitystä aloitettaessa.

Leikkaushoito
Komboglyze-hoito on tauotettava yleisanestesiassa tai spinaali- tai epiduraalianestesiassa tehtävän leikkauksen yhteydessä. Hoito voidaan aloittaa uudelleen aikaisintaan 48 tunnin kuluttua leikkauksesta tai peroraalisen ravitsemuksen aloittamisesta, mikäli munuaistoiminta on arvioitu uudelleen ja todettu stabiiliksi.

Jodivarjoaineiden anto
Jodivarjoaineiden intravaskulaarinen anto voi johtaa varjoainenefropatiaan, joka johtaa metformiinin kumuloitumiseen ja maitohappoasidoosin riskin suurenemiseen. Komboglyze-hoito on lopetettava ennen kuvantamistutkimusta tai sen yhteydessä ja aloitettava uudelleen vasta vähintään 48 tunnin kuluttua, kun munuaistoiminta on ensin arvioitu uudelleen ja todettu stabiiliksi (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).

Ihomuutokset
Saksagliptiinin pre-kliinisissä toksisuustutkimuksissa on raportoitu apinoiden raajoissa esiintyneen haavaisia ja nekroottisia iholeesioita. (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu iholeesioiden ilmaantuvuuden kasvua. Myyntiintulon jälkeen dipeptidyylipeptidaasi 4:n (DPP-4) estäjien lääkeryhmän lääkkeiden käytön yhteydessä on raportoitu esiintyneen ihottumaa. Myös saksagliptiinin haittatapahtumana on ilmoitettu ihottumaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Siksi ihomuutosten kuten rakkuloiden, haavaumien tai ihottuman seurantaa suositellaan, kuten diabeetikkojen rutiinihoitoon kuuluu.

Rakkulainen pemfigoidi
Myyntiluvan myöntämisen jälkeen DPP-4:n estäjiä, mukaan lukien saksagliptiinia, saaneilla potilailla on ilmoitettu sairaalahoitoa vaatinutta rakkulaista pemfigoidia. Ilmoitetuissa tapauksissa potilaat saivat tavallisesti vasteen paikalliseen tai systeemiseen immunosuppressiiviseen hoitoon ja DPP-4:n estäjän käytön lopettamiseen. Jos potilaalle kehittyy saksagliptiinin käytön aikana rakkuloita tai haavaumia ja hänellä epäillään rakkulaista pemfigoidia, tämän lääkevalmisteen käyttö on lopetettava ja on harkittava lähetettä ihotautilääkärille diagnoosia ja asianmukaista hoitoa varten (ks. kohta Haittavaikutukset).

Yliherkkyysreaktiot
Tämä lääkevalmiste sisältää saksagliptiinia, joten sitä ei saa käyttää, jos jokin DPP-4:n estäjä on aiheuttanut potilaalle vakavan yliherkkyysreaktion.

Valmisteen myyntiintulon jälkeen spontaaneissa raporteissa ja kliinisissä tutkimuksissa on ilmoitettu seuraavia saksagliptiinin käyttöön liittyneitä haittavaikutuksia: vakavat yliherkkyys-reaktiot, kuten anafylaktiset reaktiot, anafylaktinen sokki ja angioedeema. Jos saksagliptiinin epäillään aiheuttaneen vakavan yliherkkyysreaktion, hoito tällä lääkevalmisteella lopetetaan, tapahtuman muut mahdolliset syyt selvitetään ja aloitetaan jokin muu diabeteshoito (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Haittavaikutukset).

Kliinisen tilan muutokset potilailla, joilla on aiemmin hyvässä hoitotasapainossa ollut tyypin 2 diabetes
Tämä lääkevalmiste sisältää metformiinia. Mikäli potilaalle, jonka tyypin 2 diabetes on aiemmin ollut hyvässä hoitotasapainossa Komboglyze-hoidon aikana, kehittyy laboratorioarvojen poikkeavuuksia tai kliininen sairaus (etenkin oireiltaan epäselvä sairaus, jonka diagnosointi on vaikeaa), on tutkimukset ketoasidoosin ja maitohappoasidoosin toteamiseksi aloitettava viipymättä. Tutkimuksiin on liitettävä seerumin elektrolyytti- ja ketoainearvot, verensokeri ja, mikäli aiheellista, veren pH ja laktaatti-, pyruvaatti- ja metformiinipitoisuuksien määritykset. Jos potilaalla todetaan jompikumpi asidoosimuoto, tämän lääkevalmisteen käyttö on lopetettava heti ja ryhdyttävä asianmukaisiin toimiin tilanteen korjaamiseksi.

Sydämen vajaatoiminta
SAVOR-tutkimuksessa sairaalajaksojen lukumäärä sydämen vajaatoiminnan vuoksi suureni hieman saksagliptiinihoitoryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna, vaikka syy-yhteyttä ei ole osoitettu (ks. kohta Farmakodynamiikka). Varovaisuutta on noudatettava, jos tätä lääkevalmistetta käytetään potilaille, joilla tiedetään olevan riskitekijöitä, jotka voivat johtaa sairaalahoitoon sydämen vajaatoiminnan vuoksi, kuten aiemmin todettu sydämen vajaatoiminta tai keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. Potilaille on kerrottava sydämen vajaatoiminnan tyypillisistä oireista ja potilaita on kehotettava ilmoittamaan näistä oireista välittömästi.

Nivelkipu
Nivelkipua, joka voi olla vaikea-asteista, on ilmoitettu myyntiluvan myöntämisen jälkeisisissä DPP-4:n estäjiä koskevissa raporteissa (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaiden oireet lievenivät lääkevalmisteen käytön keskeyttämisen jälkeen ja osalla potilaista oireet uusiutuivat, kun hoito aloitettiin uudelleen samalla tai muulla DPP-4:n estäjällä. Oireet voivat ilmaantua nopeasti lääkehoidon aloittamisen jälkeen tai vasta pitkän hoitojakson jälkeen. Jos potilaalla ilmenee vaikeaa nivelkipua, lääkehoidon keskeyttämistä on harkittava yksilöllisesti.

Immunosuppressoidut potilaat
Immunosuppressoituja potilaita kuten potilaat, joille on tehty elinsiirto tai potilaat, joilla on todettu HIV:n aiheuttama immuunikato, ei ole tutkittu saksagliptiinin kliinisessä tutkimusohjelmassa. Täten saksagliptiinin teho- ja turvallisuusprofiilia tämän potilasryhmän hoidossa ei ole selvitetty.

Voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien samanaikainen käyttö
CYP3A4:n indusoijien (esim. karbamatsepiini, deksametasoni, fenobarbitaali, fenytoiini ja rifampisiini) käyttö tämän lääkevalmisteen kanssa voi heikentää saksagliptiinin verensokeriarvoja alentavaa vaikutusta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Samanaikainen käyttö tunnetusti hypoglykemiaa aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa
Insuliinin ja sulfonyyliurean tiedetään aiheuttavan hypoglykemiaa. Siksi saattaa olla tarpeen pienentää insuliinin tai sulfonyyliurean annosta hypoglykemian riskin alentamiseksi silloin, kun lääkettä käytetään samanaikaisesti Komboglyzen kanssa.

Pienentynyt B₁₂-vitamiinin pitoisuus / B₁₂-vitamiinin puutos
Metformiini voi pienentää B₁₂-vitamiinin pitoisuuksia seerumissa. B₁₂-vitamiinin pitoisuuden pienuuden riski suurenee metformiiniannoksen suurentuessa, hoidon pitkittyessä ja/tai jos potilaalla on riskitekijöitä, joiden tiedetään aiheuttavan B₁₂-vitamiinin puutosta. Jos potilaalla epäillään B₁₂-vitamiinin puutosta (esimerkiksi anemian tai neuropatian yhteydessä), B₁₂-vitamiinin pitoisuuksia seerumissa on seurattava. B₁₂-vitamiinin pitoisuuksien säännöllinen seuranta saattaa olla tarpeen, jos potilaalla on B₁₂-vitamiinin puutoksen riskitekijöitä. Metformiinihoitoa on jatkettava niin kauan kuin se on hyvin siedetty eikä sille ole vasta-aiheita, ja B₁₂-vitamiinin puutoksen yhteydessä on tarjottava asianmukaista korjaavaa hoitoa voimassa olevien hoitosuositusten mukaisesti.

Saksagliptiinin (2,5 mg kahdesti vuorokaudessa) ja metformiinin (1 000 mg kahdesti vuorokaudessa) samanaikainen toistuva anto tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille ei muuttanut merkitsevästi saksagliptiinin eikä metformiinin farmakokinetiikkaa.

Komboglyze-valmisteella ei ole tehty muodollisia yhteisvaikutustutkimuksia. Saatavilla olevat tiedot molemmista vaikuttavista aineista kerrotaan alla.

Saksagliptiini
Seuraavassa kuvattavat kliiniset tiedot viittaavat siihen, että kliinisesti merkitsevien yhteisvaikutusten riski samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden kanssa on pieni.

Saksagliptiinin metabolia on ensisijaisesti CYP3A4/5 välitteinen. In vitro -tutkimuksissa saksagliptiini ja sen päämetaboliitti eivät estäneet CYP1A2-, 2A6-, 2B6-, 2C8-, 2C9-, 2C19-, 2D6-, 2E1- tai 3A4-toimintaa eivätkä myöskään indusoineet CYP1A2- , 2B6- , 2C9- eivätkä 3A4-toimintaa. Terveille henkilöille tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa metformiini, glibenklamidi, pioglitatsoni, digoksiini, simvastatiini, omepratsoli, antasidit ja famotidiini eivät vaikuttaneet oleellisesti saksagliptiinin eivätkä sen päämetaboliitin farmakokinetiikkaan. Lisäksi saksagliptiini ei merkitsevästi muuttanut metformiinin, glibenklamidin, pioglitatsonin, digoksiinin, simvastatiinin, yhdistelmäehkäisytabletin vaikuttavien aineiden (etinyyliestradioli ja norgestimaatti), diltiatseemin eikä ketokonatsolin farmakokinetiikkaa.

Saksagliptiinin anto samanaikaisesti diltiatseemin, keskivoimakkaan CYP3A4/5:n estäjän, kanssa suurensi saksagliptiinin C_max-arvoa 63 % ja sen AUC-arvoa 2,1-kertaiseksi ja vastaavat aktiivisen metaboliitin arvot pienenivät 44 % ja 34 %.

Saksagliptiinin anto samanaikaisesti ketokonatsolin, voimakkaan CYP3A4/5:n estäjän, kanssa suurensi saksagliptiinin C_max -arvoa 62 % ja AUC-arvon 2,5-kertaiseksi ja vastaavat aktiivisen metaboliitin arvot pienenivät 95 % ja 88 %.

Saksagliptiinin anto samanaikaisesti rifampisiinin, voimakkaan CYP3A4/5:n indusoijan, kanssa pienensi saksagliptiinin C_max-arvoa 53 % ja AUC-arvoa 76 %. Rifampisiinilla ei ollut vaikutusta aktiivisen metaboliitin altistukseen ja plasman DPP-4 aktiivisuuden estoon antovälin aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Samanaikaista saksagliptiinin ja CYP3A4/5:tä indusoivien aineiden antoa, muiden kuin rifampisiinin - kuten karbamatsepiinin, deksametasonin, fenobarbitaalin ja fenytoiinin - kanssa ei ole tutkittu. Samanaikainen käyttö saattaa kuitenkin pienentää saksagliptiinin pitoisuutta ja suurentaa sen päämetaboliitin pitoisuutta plasmassa. Glukoositasapainoa tulee arvioida huolellisesti, jos saksagliptiinia käytetään samanaikaisesti voimakkaan CYP3A4:n indusoijan kanssa.

Tupakoinnin, ruokavalion, rohdosvalmisteiden ja alkoholin vaikutuksia saksagliptiinin farmakokinetiikkaan ei ole erityisesti tutkittu.

Metformiini
Samanaikaista käyttöä ei suositella
Kationisilla lääkkeillä, jotka eliminoituvat erittymällä munuaisten kautta tubulussekreetion välityksellä (esim. simetidiini) voi olla yhteisvaikutuksia metformiinin kanssa, sillä ne kilpailevat munuaistubuluksessa samoista kuljetusmekanismeista. Tutkimus, johon osallistui seitsemän tervettä vapaaehtoista, osoitti, että simetidiini (400 mg x 2) suurensi systeemistä metformiinialtistusta (AUC ) 50 % ja maksimipitoisuutta (C_max) 81 %. Siksi glukoositasapainon tarkkaa seurantaa, annosten muuttamista annostussuosituksen puitteissa ja diabeteshoitojen muuttamista on harkittava, jos potilas käyttää samanaikaisesti kationisia lääkevalmisteita, jotka eliminoituvat erittymällä munuaistiehyistä.

Alkoholi
Metformiinin, Komboglyzen toisen vaikuttavan aineen, vuoksi alkoholi-intoksikaatioon liittyy suurentunut maitohappoasidoosin riski etenkin paaston, vajaaravitsemuksen tai maksan vajaatoiminnan yhteydessä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Alkoholin ja alkoholia sisältävien lääkevalmisteiden käyttöä tulee välttää.

Jodivarjoaineet
Jodivarjoaineiden anto verisuoneen saattaa johtaa varjoaineen aiheuttamaan nefropatiaan, joka saa aikaan metformiinin kertymistä elimistöön ja suurentaa maitohappoasidoosin riskiä. Komboglyze-hoito on lopetettava ennen kuvantamistutkimusta tai sen yhteydessä ja aloitettava uudelleen vasta vähintään 48 tunnin kuluttua, kun munuaistoiminta on ensin arvioitu uudelleen ja todettu stabiiliksi (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Varotoimia vaativat yhdistelmät
Glukokortikoideilla (sekä systeemisesti että paikallisesti käytettäessä), beeta-2-agonisteilla ja diureeteilla on luonnostaan verensokeriarvoja suurentava vaikutus. Potilaalle tulee ilmoittaa asiasta, ja verensokeriarvojen seurantaa tulee tehostaa etenkin tällaisten lääkevalmisteiden käytön alkuvaiheissa. Diabeteslääkevalmisteen annosta tulee tarvittaessa muuttaa sekä toisen lääkevalmisteen käytön aikana että sen käytön lopettamisen yhteydessä.

Jotkin lääkevalmisteet voivat huonontaa munuaistoimintaa, mikä voi suurentaa maitohappoasidoosin riskiä. Tällaisia ovat esimerkiksi tulehduskipulääkkeet, myös selektiiviset syklo-oksigenaasi [COX] II:n estäjät, ACE:n estäjät, angiotensiini II ‑reseptorin salpaajat ja diureetit, etenkin loop-diureetit. Munuaistoiminnan tarkka seuranta on tarpeen, jos tällaisia valmisteita otetaan käyttöön tai käytetään yhdessä metformiinin kanssa.

Raskaus
Komboglyzen tai saksagliptiinin käyttöä ei ole tutkittu raskauden aikana. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta, kun suuria saksagliptiiniannoksia on käytetty yksin tai yhdessä metformiinin kanssa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmiselle ei tunneta. Vähäiset tiedot metformiinin käytöstä raskauden aikana viittaavat siihen, että hoitoon ei liity synnynnäisten epämuodostumien riskin suurenemista. Metformiinilla tehtyjen eläinkokeiden tulokset eivät viittaa siihen, että lääkeaineella olisi haitallisia vaikutuksia raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Tätä lääkevalmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana. Jos potilas toivoo raskautta tai tulee raskaaksi, hoito tällä lääkevalmisteella tulee keskeyttää ja siirtyä mahdollisimman pian insuliinihoitoon.

Imetys
Eläintutkimuksissa on todettu, että sekä saksagliptiini ja/tai sen metaboliitti että metformiini erittyvät maitoon. Ei tiedetä, erittyykö saksagliptiini ihmisen rintamaitoon. Metformiini erittyy pieninä määrinä ihmisen rintamaitoon. Tätä lääkevalmistetta ei näin ollen saa käyttää imetyksen aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys
Saksagliptiinin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Suurilla annoksilla, jotka aiheuttivat selvästi havaittavaa toksisuutta, todettiin uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Metformiinilla tehdyissä eläinkokeissa ei ole havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Saksagliptiinilla ja metformiinilla on erittäin vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Saksagliptiinitutkimuksissa on ilmoitettu huimausta, jonka mahdollisuus on otettava huomioon ajamisen tai koneiden käytön yhteydessä. Potilaita pitää myös varoittaa hypoglykemian riskistä, kun Komboglyzea käytetään yhdessä muiden sellaisten diabeteslääkkeiden kanssa, joiden tiedetään aiheuttavan hypoglykemiaa (esim. insuliini, sulfonyyliureat).

Komboglyze-tableteilla ei ole tehty kliinisiä hoitotutkimuksia, mutta niiden biologinen samanarvoisuus on osoitettu samanaikaisesti käytettyjen saksagliptiini- ja metformiinivalmisteiden kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Saksagliptiini
Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Kuuteen kaksoissokkoutettuun, kontrolloituun kliiniseen turvallisuus- ja tehotutkimukseen, joissa arvioitiin saksagliptiinin vaikutusta glukoositasapainoon, satunnaistettiin 4 148 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta, joista 3 021 sai saksagliptiinihoitoa. Satunnaistetuissa, kontrolloiduissa, kaksoissokkoutetuissa kliinisissä tutkimuksissa (joihin sisältyi kokemuksia lääkkeen kehittämisen ajalta ja myyntiluvan myöntämisen jälkeen) saksagliptiinia käytti yli 17 000 potilasta, joilla oli tyypin 2 diabetes.

1 681 potilasta, joilla oli tyypin 2 diabetes ja joista 882 käytti saksagliptiinia 5 mg:n annoksella, satunnaistettiin viiteen kaksoissokkoutettuun, lumekontrolloituun kliiniseen turvallisuus- ja tehotutkimukseen, joissa arvioitiin saksagliptiinin vaikutuksia glukoositasapainoon. Näistä tutkimuksista yhdistettyjen tulosten analyysissä todettiin, että haittatapahtumien kokonaisilmaantuvuus oli 5 mg saksagliptiiniannoksia käyttäneiden joukossa samaa luokkaa kuin lumeryhmässä. Hoidon lopettaminen haittatapahtumien vuoksi oli yleisempää 5 mg saksagliptiinia käyttäneiden joukossa kuin lumeryhmässä (3,3 % ja 1,8 %).

Haittavaikutustaulukko
Taulukossa 2 esitetään ne haittavaikutukset, joita raportoitiin esiintyneen ≥ 5 %:lla saksagliptiinin 5 mg annoksella hoidetuista potilaista ja yleisemmin kuin potilailla, jotka saivat lumelääkettä. Taulukossa esitetään myös haittavaikutukset, joita raportoitiin esiintyneen ≥ 2 %:lla saksagliptiinin 5 mg annoksella hoidetuista potilaista ja ≥ 1 % useammin saksagliptiinilääkityksen kuin lumelääkityksen aikana.

Haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmän ja absoluuttisen esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000), yleisyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 2 Haittavaikutusten esiintymistiheys elinjärjestelmittäin

¹Saksagliptiini metformiinin lisänä tai saksagliptiinin ja metformiinin yhdistelmän käyttö potilaan ensimmäisenä hoitona.
²Vain, kun saksagliptiinin ja metformiinin yhdistelmää käytettiin potilaan ensimmäisenä hoitona.

Myyntiintulon jälkeen saadut kliiniset tutkimustiedot ja spontaanit raportit
Taulukossa 3 luetellaan saksagliptiinin myyntiintulon jälkeen ilmoitetut muut haittavaikutukset. Esiintymistiheydet perustuvat kliinisten tutkimusten tietoihin.

Taulukko 3 Muiden haittavaikutusten esiintymistiheys elinjärjestelmäluokittain

¹ Esiintymistiheyksien arviot perustuvat yhdistettyihin tietoihin kliinisistä tutkimuksista, joissa saksagliptiiniä käytettiin monoterapiana, metformiinihoidon lisänä, yhdessä metformiinin kanssa aloitushoitona, sulfonyyliurean lisänä tai tiatsolidiinidionin lisänä.
² Näitä reaktioita havaittiin myös ennen myyntiluvan myöntämistä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa, mutta ne eivät täytä taulukon 2 kriteereitä.

SAVOR-tutkimuksen tulokset
SAVOR-tutkimukseen osallistui 8 240 potilasta, jotka käyttivät saksagliptiinia 5 mg:n tai 2,5 mg:n annoksella kerran vuorokaudessa, ja 8 173 potilasta, jotka saivat lumelääkettä. Haittavaikutusten kokonaisilmaantuvuus potilailla, jotka käyttivät saksagliptiinia, oli tässä tutkimuksessa yhtä suuri (72,5 %) kuin lumelääkettä saaneilla potilailla (72,2 %).

Vahvistettujen haimatulehdustapausten ilmaantuvuus oli 0,3 % sekä saksagliptiini- että lumeryhmissä lähtöryhmien mukaisella (ITT) potilasjoukolla.

Yliherkkyysreaktioiden ilmaantuvuus oli 1,1 % sekä saksagliptiini- että lumeryhmien potilailla.

Ilmoitettujen hypoglykemiatapausten (jotka kirjattiin päivittäin potilaspäiväkirjoihin) kokonaisilmaantuvuus oli 17,1 % saksagliptiinia käyttäneillä potilailla ja 14,8 % lumelääkettä saaneilla potilailla. Niiden potilaiden prosentuaalinen osuus, joilla ilmoitettiin merkittäviä hoidon aikaisia hypoglykemiatapahtumia (määriteltiin tapahtumana, joka edellytti toisen henkilön apua), oli saksagliptiiniryhmässä suurempi (2,1 %) kuin lumeryhmässä (1,6 %). Saksagliptiiniryhmässä havaittiin kaikkien hypoglykemiatapahtumien ja merkittävien hypoglykemiatapahtumien lisääntynyt riski pääasiassa sulfonyyliureaa lähtötilanteessa saaneilla tutkittavilla, mutta ei tutkittavilla, jotka saivat lähtötilanteessa insuliinia tai metformiinia monoterapiana. Kaikkien ja merkittävien hypoglykemiatapahtumien riskin todettiin lisääntyneen pääasiassa tutkittavilla, joiden A_1c-arvo oli lähtötilanteessa < 7 %.

0,5 %:lla saksagliptiiniryhmän potilaista ja 0,4 %:lla lumeryhmän potilaista ilmoitettiin lymfosyyttimäärän vähenemistä.

Sydämen vajaatoiminnasta johtuvia sairaalajaksoja oli enemmän saksagliptiiniryhmässä (3,5 %) kuin lumelääkeryhmässä (2,8 %) ja tilastollinen merkitsevyys suosi lumelääkettä [riskisuhde = 1,27; 95 %:n luottamusväli 1,07, 1,51); p = 0,007]. Ks. myös kohta Farmakodynamiikka.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Seuraavassa kuvataan hoitotyypeittäin haittatapahtumat, joita tutkijat pitivät ainakin mahdollisesti lääkkeeseen liittyvinä ja joita ilmoitettiin esiintyneen 5 mg saksagliptiiniryhmässä vähintään kahdella potilaalla enemmän kuin lumeryhmässä.

Monoterapiana: huimaus (yleinen) ja uupumus (yleinen).

Metformiinin lisänä: dyspepsia (yleinen) ja lihaskipu (yleinen).

Käyttö yhdessä metformiinin kanssa potilaan ensimmäisenä hoitona: gastriitti (yleinen), nivelkipu* (melko harvinainen), lihaskipu (melko harvinainen) ja erektiohäiriöt (melko harvinainen).

Metformiinin ja sulfonyyliurean yhdistelmän lisänä: heitehuimaus (yleinen), uupumus (yleinen) ja ilmavaivat (yleinen).

* Nivelkipua on ilmoitettu myös myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä seurannassa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hypoglykemia
Hypoglykemiahaittojen tiedot perustuvat kaikkiin ilmoitettuihin hypoglykemiatapauksiin. Glukoosiarvojen mittausta tapahtuman yhteydessä ei vaadittu. 5 mg saksagliptiiniryhmässä hypoglykemiailmoitusten ilmaantuvuus oli 5,8 % ja lumeryhmässä 5 %, kun molempia käytettiin metformiinihoidon lisänä. Hypoglykemiailmoitusten ilmaantuvuus oli 3,4 % aiemmin hoitamattomilla potilailla, jotka saivat 5 mg saksagliptiinia ja metformiinia, ja 4,0 % potilailla, jotka saivat pelkkää metformiinia. Kun saksagliptiinia käytettiin insuliinihoidon lisänä (joko yhdessä metformiinin kanssa tai ilman), ilmoitettujen hypoglykemioiden kokonaisilmaantuvuus oli saksagliptiiniryhmässä (5 mg) 18,4 % ja lumeryhmässä 19,9 %.

Kun saksagliptiinia käytettiin metformiini- ja sulfonyyliureahoidon lisänä, ilmoitettujen hypoglykemioiden kokonaisilmaantuvuus oli saksagliptiiniryhmässä (5 mg) 10,1 % ja lumeryhmässä 6,3 %.

Tutkimukset
Kliinisissä tutkimuksissa laboratorioarvoista havaittujen haittatapahtumien ilmaantuvuus oli samaa luokkaa sekä 5 mg saksagliptiinia saaneissa että lumeryhmässä. Lymfosyyttien absoluuttisen määrän pientä vähenemistä havaittiin. Kun lähtötason absoluuttisen lymfosyyttimäärän keskiarvo oli noin 2 200 solua/mikrolitra, lumekontrolloidussa yhdistetyssä analyysissa havaittiin keskimäärin noin 100 solun/mikrolitra suuruinen aleneminen lumelääkkeeseen verrattuna. Absoluuttisen lymfosyyttimäärän keskiarvo pysyi stabiilina, kun tutkimuslääkettä annettiin päivittäin korkeintaan 102 viikon ajan. Lymfosyyttimäärän vähenemiseen ei liittynyt kliinisesti merkitseviä haittavaikutuksia. Lymfosyyttimäärän vähenemisen kliinistä merkitystä lumelääkkeeseen verrattuna ei tunneta.

Metformiini
Kliinisten tutkimusten tiedot ja valmisteen myyntiintulon jälkeen saadut tiedot
Taulukossa 4 esitetään haittavaikutukset elinryhmittäin ja esiintymistiheyden mukaan luokiteltuna. Esiintymistiheysluokat perustuvat metformiinin valmisteyhteenvetoon Euroopan unionin alueella.

Taulukko 4 Metformiiniin liittyvien haittavaikutusten esiintymistiheys kliinisten tutkimusten ja valmisteen markkinoille tulon jälkeisten tietojen perusteella

¹ Ruoansulatuskanavan oireita kuten pahoinvointia, oksentelua, ripulia, vatsakipua ja ruokahaluttomuutta esiintyy tiheimmin hoidon alussa, ja ne menevät useimmiten ohi itsestään.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Komboglyzen yliannostuksesta ei ole tietoja.

Saksagliptiini
Saksagliptiinin on todettu olevan hyvin siedetty, eikä sillä ole ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta QTc-aikaan eikä syketiheyteen, kun sitä on käytetty suun kautta otettuna jopa 400 mg vuorokausiannoksina 2 viikon ajan (80 kertaa suositusannos). Yliannostustapauksessa aloitetaan asianmukainen elintoimintoja tukeva hoito potilaan kliinisen tilan mukaan. Saksagliptiini ja sen päämetaboliitti voidaan poistaa hemodialyysin avulla (23 % annoksesta 4 tunnissa).

Metformiini
Metformiinin suuri yliannos tai muut samanaikaiset riskitekijät voivat johtaa maitohappoasidoosiin. Maitohappoasidoosi on lääketieteellinen hätätilanne ja vaatii sairaalahoitoa. Laktaatin ja metformiinin poistaminen elimistöstä onnistuu tehokkaimmin hemodialyysin avulla.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diabeteslääkkeet, Oraalisten veren glukoosipitoisuutta pienentävien lääkkeiden yhdistelmävalmisteet, ATC-koodi: A10BD10.

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset
Komboglyze on yhdistelmävalmiste, joka sisältää kahta diabeteslääkettä. Niiden vaikutusmekanismit täydentävät toisiaan, mikä edistää tyypin 2 diabeetikon glukoositasapainon paranemista. Nämä lääkkeet ovat saksagliptiini, joka on dipeptidyylipeptidaasi 4:n eli DPP4:n estäjä, ja metformiinihydrokloridi, joka kuuluu biguanidien lääkeryhmään.

Saksagliptiini
Saksagliptiini on hyvin voimakas (K_i: 1,3 nM), selektiivinen, reversiibeli, kilpaileva DPP4:n estäjä. Saksagliptiinin anto tyypin 2 diabeetikoille johti DPP4-entsyymitoiminnan estymiseen 24 tunnin ajaksi. Peroraalisen glukoosirasituksen jälkeen tämä DPP4:n esto suurensi veren aktiivisten inkretiinihormonien (mm. glukagonin kaltainen peptidi 1 eli GLP-1 ja glukoosiriippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi, GIP) pitoisuuksia 2-3-kertaisiksi, pienensi glukagonipitoisuuksia ja voimisti beetasolujen vastetta glukoosiin, jolloin insuliini- ja C-peptidipitoisuudet suurenivat. Haiman beetasolujen insuliinierityksen lisääntyminen ja haiman alfasolujen glukagonierityksen väheneminen johtivat paastoglukoosipitoisuuksien alenemiseen ja glukoosiarvojen vähäisempään nousuun peroraalisen glukoosirasituksen tai aterian jälkeen. Saksagliptiini parantaa glukoositasapainoa pienentämällä tyypin 2 diabetesta sairastavien paastoglukoosiarvoja ja aterianjälkeisiä glukoosipitoisuuksia.

Metformiini
Metformiini on biguanidien ryhmään kuuluva lääke, joka alentaa kohonneita verensokeripitoisuuksia. Sen vaikutus kohdistuu sekä basaalisiin että aterianjälkeisiin plasman glukoosipitoisuuksiin. Se ei stimuloi insuliinieritystä eikä siten aiheuta hypoglykemiaa.

Metformiinilla on kolme mahdollista vaikutusmekanismia:

• maksan glukoosituotanto vähenee, kun glukoneogeneesi ja glykogenolyysi estyvät;
• lihasten insuliiniherkkyys paranee jossain määrin, mikä tehostaa glukoosin soluunottoa ja käyttöä perifeerisissä kudoksissa;
• glukoosin imeytyminen suolesta vähenee.

Metformiini stimuloi solunsisäistä glykogeenisynteesiä vaikuttamalla glykogeenisyntaasientsyymiin. Metformiini parantaa solukalvon tiettyjen glukoosinkuljettajaproteiinien kuljetuskapasiteettia (GLUT-1 ja GLUT-4).

Metformiinilla on suotuisa vaikutus ihmisen lipidiaineenvaihduntaan. Vaikutus ei riipu sen glukoosiarvoihin kohdistuvasta vaikutuksesta. Tämä on todettu hoitoannoksilla kontrolloiduissa keskipitkissä ja pitkissä kliinisissä tutkimuksissa, joissa metformiini on alentanut kokonaiskolesterolin, LDL-kolesterolin ja triglyseridien pitoisuuksia.

Kliininen teho ja turvallisuus
Satunnaistetuissa, kontrolloiduissa, kaksoissokkoutetuissa kliinisissä tutkimuksissa (joihin sisältyi kokemuksia lääkkeen kehittämisen ajalta ja myyntiluvan myöntämisen jälkeen) saksagliptiinia käytti yli 17 000 potilasta, joilla oli tyypin 2 diabetes.

Saksagliptiini yhdessä metformiinin kanssa glukoositasapainon hallintaan
Saksagliptiinin ja metformiinin yhdistelmähoitoa on arvioitu tyypin 2 diabeetikoilla, joiden hoitotasapaino on riittämätön pelkkää metformiinihoitoa käytettäessä, sekä aiemmin hoitamattomilla potilailla, joiden glukoositasapaino ei ole korjautunut pelkällä ruokavaliohoidolla ja liikunnalla. Saksagliptiinihoito (5 mg kerran vuorokaudessa) paransi kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevästi HbA_1c arvoja, paastoglukoosiarvoja ja aterianjälkeisiä glukoosiarvoja verrattuna lumehoitoon, yhdessä metformiinin kanssa (joko potilaan ensimmäisenä hoitona tai metformiinin lisänä) käytettynä. HbA_1c arvo aleni kaikissa alaryhmissä, kun ryhmittelyperusteena olivat sukupuoli, ikä, etninen tausta ja lähtötilanteen painoindeksi. Painon lasku oli saksagliptiinin ja metformiinin yhdistelmähoitoa käyttäneissä ryhmissä samaa luokkaa kuin pelkkää metformiinia saaneilla. Saksagliptiinin ja metformiinin yhdistelmähoito ei muuttanut merkitsevästi seerumin paastolipidiarvoja verrattuna lähtötilanteeseen, kun sitä verrattiin pelkkään metformiinihoitoon.

Saksagliptiini metformiinihoidon lisänä
Saksagliptiinin ja metformiinin yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta arvioitiin lumekontrolloidussa, 24 viikon pituisessa tutkimuksessa, joka tehtiin potilaille, joiden glukoositasapaino oli riittämätön (HbA_1c 7-10 %) pelkällä metformiinihoidolla. Saksagliptiini (n = 186) paransi merkitsevästi HbA_1c-arvoja, plasman paastoglukoosiarvoja ja aterianjälkeisiä glukoosiarvoja verrattuna lumehoitoon (n = 175). Saksagliptiinin (5 mg) ja metformiinin yhdistelmällä saavutettu HbA_1c-, paastoglukoosi- ja aterianjälkeisten glukoosiarvojen paraneminen säilyi viikolle 102 asti. Lumelääkkeen ja metformiinin (n = 15) yhdistelmähoitoryhmään verrattuna HbA_1c-arvon muutos saksagliptiini 5 mg:n ja metformiinin (n = 31) yhdistelmähoitoryhmässä oli -0,8 % viikolla 102.

Kahdesti vuorokaudessa otettu saksagliptiini metformiinihoidon lisänä
Saksagliptiinin ja metformiinin yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta arvioitiin lumekontrolloidussa, 12 viikon pituisessa tutkimuksessa, jossa saksagliptiinia (2,5 mg kahdesti vuorokaudessa) ja lumetta annettiin metformiinin lisänä potilaille, joiden glukoositasapaino oli riittämätön (HbA_1c 7-10 %) pelkällä metformiinihoidolla. 12 viikon kuluttua HbA_1c-arvojen keskimääräinen aleneminen lähtötilanteeseen nähden oli saksagliptiiniryhmässä (n = 74) suurempaa kuin lumeryhmässä (n = 86) (HbA_1c aleni 0,6 % saksagliptiiniryhmässä ja 0,2 % lumeryhmässä eron ollessa -0,34 %, kun lähtötilanteen HbA_1c keskiarvot olivat vastaavasti 7,9 % ja 8,0 %). Paastoglukoosiarvot pienenivät enemmän (-13,73 mg/dl vs -4,22 mg/dl), mutta eivät tilastollisesti merkitsevästi (p = 0,12, 95 % lv [ -21,68; 2,66]).

Saksagliptiinin käyttö metformiinin lisänä verrattuna sulfonyyliurean käyttöön metformiinin lisänä
52 viikon pituisessa tutkimuksessa 5 mg saksagliptiiniannoksen ja metformiinin yhdistelmän (428 potilasta) tehoa ja turvallisuutta verrattiin sulfonyyliurean (glipitsidi, 5 mg titrattuna tarpeen mukaan 20 mg annokseen, keskimääräinen annos 15 mg) käyttöön yhdessä metformiinin kanssa (430 potilasta). Tutkimukseen osallistui yhteensä 858 potilasta, joiden hoitotasapaino oli riittämätön (HbA_1c 6,5-10 %) pelkkää metformiinihoitoa käytettäessä. Metformiinin annoskeskiarvo oli kummassakin hoitoryhmässä noin 1900 mg. 52 viikon kuluttua HbA_1c-arvojen keskimääräinen aleneminen lähtötilanteeseen nähden oli samaa luokkaa sekä saksagliptiini- että glipitsidiryhmissä (tutkimussuunnitelman mukainen [per-protocol] analyysi, HbA_1c-lähtötaso molemmissa ryhmissä 7,5 %, muutos saksagliptiiniryhmässä 0,7 % ja glipitsidiryhmässä 0,8 %). Lähtöryhmien mukaisessa analyysissä (intention-to-treat, ITT) saatiin johdonmukaiset tulokset. Plasman paastoglukoosiarvot pienenivät hiukan vähemmän saksagliptiiniryhmässä, ja suurempi osuus saksagliptiiniryhmän potilaista keskeytti hoidon riittämättömän paastoglukoosiarvojen muutoksen vuoksi ensimmäisten 24 viikon aikana (3,5 % saksagliptiini- ja 1,2 % glipitsidiryhmässä). Saksagliptiinin käyttöön liittyi myös merkitsevästi harvemmin hypoglykemiaa, jonka ilmaantuvuus oli saksagliptiiniryhmässä 3 % (19 tapahtumaa 13 henkilöllä) ja glipitsidiryhmässä 36,3 % (750 tapahtumaa 156 henkilöllä). Saksagliptiiniryhmässä potilaiden paino laski merkitsevästi lähtötilanteeseen nähden, kun taas glipitsidiryhmän potilaiden paino nousi (muutos -1,1 kg ja +1,1 kg).

Saksagliptiinin käyttö metformiinin lisänä verrattuna sitagliptiinin käyttöön metformiinin lisänä
18 viikon pituisessa tutkimuksessa 5 mg saksagliptiiniannoksen ja metformiinin yhdistelmän (403 potilasta) tehoa ja turvallisuutta verrattiin sitagliptiinin (100 mg) käyttöön yhdessä metformiinin kanssa (398 potilasta). Tutkimukseen osallistui 801 potilasta, joiden hoitotasapaino oli riittämätön pelkkää metformiinihoitoa käytettäessä. 18 viikon kuluttua saksagliptiinilla saavutettiin vähintään yhtä hyvät tulokset kuin sitagliptiinilla, kun tarkastelukohteena oli HbA_1c-arvojen keskialenema lähtötilanteesta tutkimussuunnitelman mukaisessa populaatiossa ja koko analyysipopulaatiossa. Ensisijaisessa tutkimussuunnitelman mukaisessa analyysissä saksagliptiini alensi HbA_1c-arvoja -0,5 % (keskiarvo ja mediaani) ja sitagliptiini taas -0,6 % (keskiarvo ja mediaani) verrattuna lähtötilanteeseen. Koko analyysipopulaation konfirmatorisessa analyysissä todettiin, että aleneman keskiarvo oli saksagliptiiniryhmässä -0,4 % ja sitagliptiiniryhmässä -0,6 % (aleneman mediaani molemmissa ryhmissä -0,5 %).

Saksagliptiinin ja metformiinin yhdistelmä ensimmäisenä hoitona
24 viikon pituisessa tutkimuksessa arvioitiin hoidon tehoa ja turvallisuutta, kun saksagliptiinin (5 mg) ja metformiinin yhdistelmää käytettiin ensimmäisenä hoitona aiemmin hoitamattomille potilaille, joiden hoitotasapaino oli riittämätön (HbA_1c 8-12 %). Saksagliptiinin (5 mg) ja metformiinin yhdistelmän käyttö ensimmäisenä hoitona (n = 306) paransi HbA_1c-, paastoglukoosi- ja aterianjälkeisiä glukoosiarvoja merkitsevästi verrattuna joko pelkän saksagliptiinin (n = 317) tai pelkän metformiinin (n = 313) käyttöön ensimmäisenä hoitona. Viikolla 24 todettiin, että HbA_1c-arvot alenivat lähtötilanteesta kaikissa arvioiduissa alaryhmissä, kun ryhmittelyperusteena oli lähtötilanteen HbA_1c-arvo. Alenema oli suurin, kun lähtötilanteen HbA_1c oli ≥ 10 % (ks. taulukko 5). Saksagliptiinin (5 mg) ja metformiinin yhdistelmän käyttö ensimmäisenä hoitona paransi HbA_1c-, paastoglukoosi- ja aterianjälkeisiä glukoosiarvoja viikolle 76 asti. Saksagliptiinin (5 mg) ja metformiinin yhdistelmä (n = 177) alensi HbA_1c-arvoja 0,5 % verrattuna metformiinin ja lumeen yhdistelmään (n = 147) viikolla 76.

Saksagliptiini insuliinihoidon lisänä (joko yhdessä metformiinin kanssa tai ilman)
24 viikon pituiseen satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, lumekontrolloituun tutkimukseen osallistui yhteensä 455 tyypin 2 diabeetikkoa. Tutkimuksessa arvioitiin saksagliptiinin tehoa ja turvallisuutta, kun sitä käytettiin yhdessä stabiilin insuliiniannoksen (lähtötilanteessa keskimäärin 54,2 yks.) kanssa potilailla, joiden glukoositasapaino oli riittämätön (HbA_1c ≥ 7,5 % ja ≤ 11 %). Tutkimushenkilöt käyttivät joko pelkkää insuliinia (n = 141) tai insuliinin ja stabiiliannoksisen metformiinin yhdistelmää (n = 314). Saksagliptiinin (5 mg) lisääminen insuliinihoitoon, joko yhdistettynä metformiinin tai ilman, paransi merkitsevästi HbA_1c-arvoa ja aterianjälkeisiä glukoosiarvoja viikon 24 kohdalla, kun yhdistelmää verrattiin tilanteeseen, jossa insuliinin lisänä, joko yhdistettynä metformiiniin tai ilman, käytettiin lumelääkettä. 5 mg:n saksagliptiiniannoksen lisääminen insuliinihoitoon paransi HbA_1c-arvoja saman verran suhteessa lumelääkkeeseen riippumatta siitä, käyttivätkö tutkimushenkilöt myös metformiinia (-0,4 % molemmissa alaryhmissä). Saksagliptiinin käyttö insuliinihoidon lisänä joko yhdistettynä metformiiniin tai ilman ylläpiti HbA_1c-arvon paranemista lähtötilanteeseen nähden vielä viikolla 52, kun hoitoa verrattiin lumeen käyttöön insuliinihoidon lisänä joko yhdistettynä metformiiniin tai ilman. Viikolla 52 saksagliptiiniryhmän (n = 244) HbA_1c-muutos oli -0,4 % verrattuna lumeryhmään (n = 124).

Saksagliptiini metformiini- ja sulfonyyliureahoidon lisänä
Yhteensä 257 tyypin 2 diabetespotilasta osallistui 24 viikon pituiseen satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, lumekontrolloituun tutkimukseen, jossa arvioitiin saksagliptiinin (5 mg kerran vuorokaudessa) tehoa ja turvallisuutta yhdistettynä metformiinin ja sulfonyyliurean yhdistelmään potilailla, joiden glukoositasapaino ei ollut riittävä (HbA_1c ≥ 7 % ja ≤ 10 %). Lumelääkkeeseen (n = 128) verrattuna saksagliptiini (n = 127) paransi merkittävästi HbA_1c:tä ja aterianjälkeistä glukoosia. HbA_1c-arvon muutos saksagliptiinihoitoryhmässä oli -0,7 % viikolla 24 verrattuna lumelääkehoitoryhmään.

Saksagliptiini dapagliflotsiini- ja metformiiniyhdistelmähoidon lisänä
Tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla tehdyssä 24 viikon pituisessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa verrattiin lisähoitona annettua saksagliptiinin 5 mg:n annosta lumelääkkeeseen tutkimushenkilöillä, joiden HbA_1c oli 7‑10,5 % ja jotka olivat saaneet dapagliflotsiinia (SGLT2:n estäjää) ja metformiinia. Potilaat, jotka jatkoivat tutkimuksessa ensimmäisen 24 viikon pituisen jakson loppuun, saivat siirtyä tutkimuksen kontrolloituun 28 viikon pituiseen pitkän aikavälin jatkovaiheeseen (52 viikkoa).

Saksagliptiinia dapagliflotsiinin ja metformiinin lisänä (n = 153) saaneilla tutkimushenkilöillä HbA_1c oli pienentynyt 24 viikon kohdalla tilastollisesti merkitsevästi (p-arvo < 0,0001) enemmän kuin ryhmässä, jossa annettiin lumelääkettä dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmän lisänä (n = 162) (ks. taulukko 5). Viikolla 24 todettu vaikutus HbA_1c-arvoon oli säilynyt viikolla 52. Dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmähoidon lisänä annetun saksagliptiinin turvallisuusprofiili oli pitkäkestoisella hoitojaksolla samanlainen kuin 24 viikon pituisella hoitojaksolla tässä tutkimuksessa ja tutkimuksessa, jossa saksagliptiinia ja dapagliflotsiinia annettiin samanaikaisesti lisähoitona potilaille, jotka saivat metformiinia (kuvattu jäljempänä).

HbA_1c-arvon < 7 % saavuttaneiden potilaiden osuus
HbA_1c-arvon < 7 % viikolla 24 saavuttaneiden osuus oli suurempi ryhmässä, jossa potilaat saivat yhdistelmähoitoa saksagliptiinin 5 mg:n annoksella, dapagliflotsiinilla ja metformiinilla (35,3 %, 95 %:n luottamusväli 28,2, 42,4), kuin ryhmässä, jossa potilaat saivat lumelääkkeen, dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmää (23,1 %, 95 %:n luottamusväli 16,9, 29,3). Viikolla 24 havaittu vaikutus HbA_1c-arvoon oli säilynyt viikolla 52.

Taulukko 5 Keskeiset tehosta kertovat tulokset lumekontrolloiduissa saksagliptiinin ja metformiinin yhdistelmähoitotutkimuksissa

n = satunnaistetut potilaat
¹ Lähtötilanteen arvojen suhteen korjattu keskimuutos lähtötilanteesta (ANCOVA).
² p < 0,0001 verrattuna lumeeseen.
³ Metformiinin vuorokausiannos titrattiin 500 mg:sta 2 000 mg:aan siedettävyyden mukaan.
⁴ HbA_1c-arvon keskimuutos on saksagliptiinin (5 mg) ja metformiinin yhdistelmäryhmän ja pelkän metformiiniryhmän välinen ero (p < 0,0001).
⁵ HbA_1c-arvon keskimuutos on saksagliptiinin (5 mg) ja metformiinin yhdistelmäryhmän ja pelkän metformiiniryhmän välinen ero.
⁶ p arvo = 0,0063 (ryhmien välisessä vertailussa merkitsevä, kun α = 0,05)
⁷ HbA_1c-arvon keskimuutos on saksagliptiinin (5 mg), dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmäryhmän ja dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmäryhmän välinen ero (p < 0,0001).

Saksagliptiini ja dapagliflotsiini metformiinihoidon lisänä
Yhteensä 534 aikuista potilasta, joilla oli tyypin 2 diabetes ja joiden glukoositasapaino oli riittämätön pelkällä metformiinilla (HbA_1c 8‑12 %), osallistui 24 viikon pituiseen satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloituun tutkimukseen, jossa verrattiin samanaikaisesti annetun metformiinin lisänä annettua saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin yhdistelmää metformiinin lisänä annettuun saksagliptiiniin tai dapagliflotsiiniin. Potilaat satunnaistettiin yhteen kolmesta kaksoissokkoutetusta hoitoryhmästä saamaan saksagliptiinia 5 mg ja dapagliflotsiinia 10 mg metformiinin lisänä, saksagliptiinia 5 mg ja lumelääkettä metformiinin lisänä tai dapagliflotsiinia 10 mg ja lumelääkettä metformiinin lisänä.

Viikon 24 kohdalla HbA_1c oli pienentynyt saksagliptiinia ja dapagliflotsiinia saaneiden ryhmässä merkitsevästi enemmän kuin saksagliptiiniryhmässä tai dapagliflotsiiniryhmässä (ks. taulukko 6).

Taulukko 6 HbA_1c viikolla 24 aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa, jossa verrattiin metformiinin lisänä samanaikaisesti annettua saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin yhdistelmää joko metformiinin lisänä annettuun saksagliptiiniin tai dapagliflotsiiniin

¹ LRM = Toistetut pitkittäismittaukset (käyttämällä ennen hätälääkityksen käyttöä saatuja arvoja).
² Satunnaistetut ja hoidetut potilaat, joilta saatiin tehoa kuvaava mittaustulos lähtötilanteessa ja ainakin yksi tehoa kuvaava mittaustulos lähtötilanteen jälkeen.
³ Pienimmän neliösumman keskiarvo suhteutettuna lähtötilanteen arvoon.
⁴ p‑arvo < 0,0001.
⁵ p‑arvo = 0,0166.

HbA_1c-arvon < 7 % saavuttaneiden potilaiden osuus
Saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin yhdistelmää saaneiden ryhmässä alle 7 %:n HbA_1c-arvon saavuttaneiden potilaiden osuus oli 41,4 % (95 %:n luottamusväli 34,5, 48,2), kun taas saksagliptiiniryhmässä vastaava osuus oli 18,3 % (95 %:n luottamusväli 13,0, 23,5) ja dapagliflotsiiniryhmässä 22,2 % (95 %:n luottamusväli 16,1, 28,3).

SAVOR-tutkimus (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction)
SAVOR-tutkimuksessa arvioitiin kardiovaskulaarisia hoitotuloksia 16 492 potilaalla, joiden HbA1c oli ≥ 6,5 % ja < 12 % (12 959 tutkittavalla oli todettu sydän- ja verisuonitauti; 3 533 tutkittavalla oli ainoastaan useita riskitekijöitä). Potilaat satunnaistettiin saksagliptiiniryhmään (n = 8 280) tai lumeryhmään (n = 8 212) HbA1c:hen ja sydän- ja verisuonitautiin liittyvien riskitekijöiden tavanomaisten paikallisten hoitokäytäntöjen lisäksi. Tutkimuspopulaatioon kuuluivat ≥ 65-vuotiaat (n = 8 561) ja ≥ 75-vuotiaat (n = 2 330) ja tutkittavilla oli normaalisti toimivat munuaiset tai lievä munuaisten vajaatoiminta (n = 13 916) tai keskivaikea (n = 2 240) tai vaikea (n = 336) munuaisten vajaatoiminta.

Ensisijainen turvallisuutta (vertailukelpoisuutta) ja tehoa (paremmuutta) mittaava päätemuuttuja oli yhdistetty päätemuuttuja, jonka muodosti aika ensimmäiseen MACE-tapahtumaan (merkittävä kardiovaskulaarinen haittatapahtuma, major adverse CV event). Näitä tapahtumia olivat: sydän- ja verisuonitautikuolema, kuolemaan johtamaton sydäninfarkti ja kuolemaan johtamaton iskeeminen aivohalvaus.

Keskimäärin kahden vuoden seurannan jälkeen tutkimus saavutti ensisijaisen turvallisuutta mittaavan päätemuuttujansa osoittamalla, että käytössä olevaan taustahoitoon lisätty saksagliptiini ei lisännyt sydän- ja verisuonitaudin riskiä tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla lumelääkkeeseen verrattuna.

Hyötyä ei havaittu MACE-tapahtumien tai kaikki kuolemansyyt käsittävän kuolleisuuden suhteen.

Taulukko 7 SAVOR-tutkimuksen ensisijaiset ja toissijaiset kliiniset päätemuuttujat hoitoryhmittäin*

^* Lähtöryhmien mukainen (ITT) potilasjoukko
^† Lähtötilanteen munuaistoimintaluokituksen ja lähtötilanteen sydän- ja verisuonitautikuoleman riskiluokituksen suhteen korjattu riskisuhde.
^‡ p-arvo < 0,001 vertailukelpoisuudelle (perustuu riskisuhteeseen < 1,3) lumelääkkeeseen verrattuna.
^§ p-arvo = 0,99 paremmuudelle (perustuu riskisuhteeseen < 1,0) lumelääkkeeseen verrattuna.
^# Jatkuvasti ajan myötä kumuloituneet tapahtumat ja saksagliptiini- ja lumeryhmän tapahtumien määrät eivät sanottavasti poikenneet toisistaan ajan myötä.
^¶ Merkitsevyyttä ei tutkittu.

Toissijaisen yhdistetyn päätemuuttujan yhtä osaa, sairaalahoitoa sydämen vajaatoiminnan takia, ilmeni enemmän saksagliptiiniryhmässä (3,5 %) lumeryhmään (2,8 %) verrattuna. Näennäinen tilastollinen merkitsevyys (ilman korjausta useiden päätemuuttujien tutkimisen suhteen) suosi lumelääkettä [riskisuhde = 1,27 (95 %:n luottamusväli 1,07, 1,51); p = 0,007]. Kliinisesti merkittäviä lisääntynyttä suhteellista riskiä ennustavia tekijöitä saksagliptiinihoidon yhteydessä ei voitu varmuudella tunnistaa. Tutkittavat, joilla oli suurentunut riski joutua sairaalahoitoon sydämen vajaatoiminnan vuoksi määrätystä hoidosta riippumatta, voitiin tunnistaa sydämen vajaatoiminnan tunnettujen riskitekijöiden avulla, kuten lähtötilanteessa todetun sydämen vajaatoiminnan tai heikentyneen munuaisten toiminnan perusteella. Saksagliptiinia saaneilla tutkittavilla, joilla lähtötilanteessa tiedettiin olevan sydämen vajaatoiminta tai heikentynyt munuaisten toiminta, ei kuitenkaan ollut lumelääkkeeseen verrattuna lisääntynyttä riskiä ensisijaisten tai toissijaisten yhdistettyjen päätemuuttujien tai kaikki kuolemansyyt käsittävän kuolleisuuden suhteen.

Toista toissijaista päätemuuttujaa, kaikki kuolemansyyt käsittävää kuolleisuutta, ilmeni saksagliptiiniryhmässä 5,1 %:lla tutkittavista ja lumelääkeryhmässä 4,6 %:lla tutkittavista (ks. taulukko 7). Sydän- ja verisuonitautikuolemia oli molemmissa hoitoryhmissä saman verran. Muiden kuin sydän- ja verisuonitaudista johtuvien kuolemien lukumäärässä oli ero hoitoryhmien välillä ja näitä tapahtumia oli enemmän saksagliptiiniryhmässä (1,8 %) lumelääkeryhmään (1,4 %) verrattuna [riskisuhde = 1,27 (95 %:n luottamusväli 1,07, 1,62); p = 0,051].

A_1c-arvo oli eksploratiivisessa analyysissä saksagliptiiniryhmässä pienempi kuin lumeryhmässä.

Metformiini
Tiukan glukoosikontrollin pitkäaikaiset edut tyypin 2 diabeteksen hoidossa on vahvistettu prospektiivisessa, satunnaistetussa UKPDS-tutkimuksessa. Kun ylipainoisia potilaita hoidettiin metformiinilla pelkän ruokavaliohoidon epäonnistuttua, analyysissä todettiin seuraavaa:

• minkä tahansa diabeteskomplikaation absoluuttinen riski oli metformiiniryhmässä merkitsevästi pienempi (29,8 tapahtumaa/1 000 potilasvuotta) kuin pelkkää ruokavaliohoitoa käytettäessä (43,3 tapahtumaa/1 000 potilasvuotta), p = 0,0023, ja merkitsevästi pienempi kuin pelkkää sulfonyyliureaa tai pelkkää insuliinia käyttäneissä ryhmissä yhteensä (40,1 tapahtumaa/1 000 potilasvuotta), p = 0,0034;
• diabetekseen liittyvän kuolleisuuden absoluuttinen riski pieneni merkitsevästi (metformiini: 7,5 tapahtumaa/1 000 potilasvuotta, pelkkä ruokavalio: 12,7 tapahtumaa/1 000 potilasvuotta, p = 0,017);
• kokonaiskuolleisuuden absoluuttinen riski oli metformiiniryhmässä merkitsevästi pienempi (13,5 tapahtumaa/1 000 potilasvuotta) kuin pelkkää ruokavaliohoitoa käytettäessä (20,6 tapahtumaa/1 000 potilasvuotta), p = 0,011, ja merkitsevästi pienempi kuin pelkkää sulfonyyliureaa tai pelkkää insuliinia käyttäneissä ryhmissä yhteensä (18,9 tapahtumaa/1 000 potilasvuotta), p = 0,021;
• sydäninfarktin absoluuttinen riski pieneni merkitsevästi (metformiini: 11 tapahtumaa/1 000 potilasvuotta, pelkkä ruokavalio: 18 tapahtumaa/1 000 potilasvuotta, p = 0,01).

Iäkkäät potilaat
SAVOR-tutkimuksen yli 65-vuotiaiden ja yli 75-vuotiaiden alaryhmissä turvallisuus ja teho olivat yhdenmukaiset koko tutkimuspopulaation kanssa.

GENERATION oli 52 viikon pituinen glukoositasapainoa arvioiva tutkimus, johon osallistui 720 iäkästä potilasta, joiden keski-ikä oli 72,6 vuotta. 433 tutkittavaa (60,1 %) oli alle 75-vuotiaita ja 287 tutkittavaa (39,9 %) oli ≥ 75-vuotiaita. Ensisijaisena päätemuuttujana oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat alle 7 %:n HbA_1c-arvon ja joilla ei ollut varmistettua tai vaikeaa hypoglykemiaa. Vasteen saaneiden prosentuaalisissa määrissä ei näyttänyt olevan eroa: 37,9 % saksagliptiiniryhmän tutkittavista ja 38,2 % glimepridiryhmän tutkittavista saavutti ensisijaisen päätemuuttujan. HbA_1c:n 7,0 %:n tavoitearvon saavutti glimepiridiryhmään (54,7 %) verrattuna pienempi osa saksagliptiiniryhmän potilaista (44,7 %). Varmistettu tai vaikea hypoglykeeminen tapahtuma todettiin glimepiridiryhmään (15,3 %) verrattuna pienemmällä osalla saksagliptiiniryhmän potilaista (1,1 %).

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Komboglyze-valmisteen käytöstä tyypin 2 diabeteksen hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Terveille henkilöille tehdyissä bioekvivalenssitutkimuksissa todettiin, että Komboglyze-yhdistelmätabletit ovat biologisesti samanarvoisia verrattuna vastaavien saksagliptiini- ja metformiinihydrokloridiannosten käyttöön yhtä aikaa erillisinä tabletteina.

Komboglyzen kummankin vaikuttavan aineen farmakokinetiikasta kerrotaan alla.

Saksagliptiini
Saksagliptiinin ja sen päämetaboliitin farmakokinetiikka oli samankaltainen sekä terveiden henkilöiden että tyypin- 2 -diabeetikoiden elimistössä.

Imeytyminen
Tyhjään mahaan nielty saksagliptiini imeytyy nopeasti, ja saksagliptiinin maksimipitoisuudet plasmassa (C_max) saavutetaan 2 tunnissa ja sen päämetaboliitin vastaavat pitoisuudet 4 tunnissa (t_max). Saksagliptiinin ja sen päämetaboliitin C_max- ja AUC-arvot suurenivat vakiosuhteessa saksagliptiiniannokseen, ja annos-pitoisuussuhde pysyi samana vielä enintään 400 mg annoksilla. Kun terveet henkilöt ottivat 5 mg kerta-annoksen saksagliptiinia suun kautta, saksagliptiinin AUC-keskiarvo plasmassa oli 78 ng•h/ml ja sen päämetaboliitin taas 214 ng•h/ml. Vastaavat plasman C_max-arvot olivat 24 ng/ml ja 47 ng/ml. Saksagliptiinin C_max- ja AUC-arvojen vaihtelukertoimet olivat kunkin henkilön kohdalla alle 12 %.

Suun kautta otettu saksagliptiini esti plasman DPP4-aktiivisuutta vähintään 24 tunnin ajan annon jälkeen, sillä sen teho on voimakas, affiniteetti suuri ja sitoutuminen entsyymin aktiiviseen kohtaan pitkäkestoista.

Yhteisvaikutukset ruoan kanssa
Ruoalla on suhteellisen vähäinen vaikutus saksagliptiinin farmakokinetiikkaan terveissä henkilöissä. Ruokailu (runsasrasvainen ateria) ei muuttanut saksagliptiinin C_max-arvoja, ja AUC-arvo suureni 27 % verrattuna tilanteeseen, jossa lääke otettiin tyhjään mahaan. Ruokailu pidensi saksagliptiinin C_max-arvojen saavuttamiseen kuluvaa aikaa (t_max) noin 0,5 tuntia verrattuna lääkkeen ottamiseen tyhjään mahaan. Muutoksia ei pidetty kliinisesti merkittävinä.

Jakautuminen
Saksagliptiinin ja sen päämetaboliitin sitoutuminen ihmisen seerumin proteiineihin in vitro on hyvin vähäistä. Näin ollen veren proteiinipitoisuuksien muutokset eri sairauksien yhteydessä (esim. munuaisten tai maksan vajaatoiminnan yhteydessä) eivät todennäköisesti vaikuta saksagliptiinin jakautumiseen.

Biotransformaatio
Saksagliptiinin biotransformaatio tapahtuu lähinnä CYP3A4/5 välitteisesti. Myös saksagliptiinin päämetaboliitti on selektiivinen, reversiibeli, kilpaileva DPP4:n estäjä, jonka teho on puolet saksagliptiinin tehosta.

Eliminaatio
Plasman saksagliptiinipitoisuuden terminaalinen puoliintumisaika (t_1/2) on keskimäärin 2,5 h ja sen päämetaboliitin vastaava aika keskimäärin 3,1 h. Plasman DPP4-aktiivisuuden estymisen t_1/2-keskiarvo on 26,9 h. Saksagliptiini eliminoituu sekä munuaisten että maksan kautta. Kun kerta-annoksena annettiin 50 mg ¹⁴C-leimattua saksagliptiinia, 24 % annoksesta erittyi virtsaan kanta-aineena ja 36 % päämetaboliittina. 75 % kokonaisradioaktiivisuudesta erittyi virtsaan. Saksagliptiinin munuaispuhdistuman keskiarvo (∼ 230 ml/min) ylitti arvioidun GFR-nopeuden (∼ 120 ml/min), mikä viittaa siihen, että lääke erittyy jossain määrin aktiivisesti munuaisten kautta. Päämetaboliitin munuaispuhdistuma oli verrattavissa arvioituun GFR-nopeuteen. Yhteensä 22 % annetusta radioaktiivisuudesta erittyi ulosteisiin. Tämä määrä koostuu sappeen erittyneestä saksagliptiiniannoksesta ja/tai ruoansulatuskanavaan imeytymättömänä jääneestä lääkemäärästä.

Lineaarisuus
Saksagliptiinin ja sen päämetaboliitin C_max- ja AUC-arvot suurenivat vakiosuhteessa saksagliptiiniannokseen. Sen paremmin saksagliptiinin kuin sen päämetaboliitinkaan ei havaittu kertyvän elimistöön, kun valmistetta otettiin kerran vuorokaudessa eri annoksina. Saksagliptiinin ja sen päämetaboliitin puhdistuma ei riippunut annoksesta eikä ajankohdasta, kun saksagliptiinia otettiin 14 päivän ajan kerran vuorokaudessa 2,5−400 mg:n annoksina.

Erityisryhmät
Munuaisten vajaatoiminta
10 mg peroraalisten saksagliptiiniannosten farmakokinetiikkaa arvioitiin avoimessa kerta-annos-tutkimuksessa, jossa eriasteista kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita verrattiin henkilöihin, joiden munuaistoiminta oli normaali. Tutkittavien munuaisten vajaatoiminta luokiteltiin kreatiniinipuhdistuman mukaan seuraavasti: lievä vajaatoiminta (GFR-arvo on noin ≥ 45 ‑ < 90 ml/min), keskivaikea vajaatoiminta (GFR-arvo on noin ≥ 30 ‑ < 45 ml/min) tai vaikea vajaatoiminta (GFR-arvo on noin < 30 ml/min). Lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavien saksagliptiinialtistus oli 1,2-kertainen, keskivaikeaa sairastavien 1,4-kertainen ja vaikeaa sairastavien 2,1-kertainen. BMS-510849-altistukset olivat 1,7- , 2,9- ja 4,5-kertaiset verrattuna henkilöihin, joiden munuaistoiminta oli normaali.

Maksan vajaatoiminta
Lievää (Child–Pugh-luokka A) maksan vajaatoimintaa sairastavien saksagliptiinialtistus oli 1,1-kertainen, keskivaikeaa (Child–Pugh B) sairastavien 1,4-kertainen ja vaikeaa (Child–Pugh C) sairastavien 1,8-kertainen, ja BMS-510849 altistukset olivat 22 %, 7 % ja 33 % pienemmät kuin terveistä henkilöistä mitatut.

Iäkkäät (≥ 65 v)
Iäkkäistä potilaista (65−80 vuotta) mitattu saksagliptiinin AUC oli noin 60 % suurempi kuin nuorista (18−40 vuotta) mitattu. Tätä ei pidetä kliinisesti merkitsevänä, joten tämän lääkevalmisteen annoksen muuttaminen pelkästään iän vuoksi ei ole suositeltavaa.

Metformiini
Imeytyminen
Kun metformiini otetaan suun kautta, t_max-aika on 2,5 tuntia. 500 mg metformiinitablettien absoluuttinen biologinen hyötyosuus on terveissä henkilöissä noin 50–60 %. 20–30 % suun kautta otetusta annoksesta erittyi imeytymättömänä ulosteeseen.

Niellyn metformiinin imeytyminen on saturoituvaa ja epätäydellistä. Metformiinin imeytymisen farmakokinetiikka on todennäköisesti epälineaarinen. Kun metformiinia käytetään tavanomaisina annoksina ja ajankohtina, plasman vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan 24–48 tunnissa ja ne ovat yleensä alle 1 mikrog/ml. Kliinisissä vertailututkimuksissa metformiinin maksimipitoisuudet plasmassa (C_max) olivat maksimiannoksillakin enintään 4 mikrog/ml.

Yhteisvaikutukset ruoan kanssa
Ruoka vähentää ja hieman hidastaa metformiinin imeytymistä. Kun metformiinia otettiin 850 mg:n annos, plasman huippupitoisuus pieneni 40 %, AUC-arvo pieneni 25 % ja t_max piteni 35 min. Ilmiön kliinistä merkitystä ei tunneta.

Jakautuminen
Sitoutuminen plasman proteiineihin on hyvin vähäistä. Metformiini jakautuu punasoluihin. Veren huippupitoisuudet ovat pienemmät kuin plasman huippupitoisuudet, mutta ne saavutetaan suurin piirtein samaan aikaan. Punasolut ovat todennäköisesti toissijainen jakautumistila. V_d-keskiarvo vaihteli välillä 63−276 l.

Biotransformaatio
Metformiini erittyy muuttumattomassa muodossa virtsaan. Ihmisestä ei ole havaittu metaboliitteja.

Eliminaatio
Metformiinin munuaispuhdistuma on > 400 ml/min, mikä viittaa siihen, että se sekä suodattuu glomeruluksista että erittyy aktiivisesti tubuluksissa. Niellyn annoksen näennäinen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin 6,5 h. Jos munuaistoiminta heikkenee, munuaispuhdistuma pienenee suhteessa kreatiniinipuhdistumaan ja eliminaation puoliintumisaika pitenee, jolloin plasman metformiinipitoisuudet suurenevat.

Saksagliptiinin ja metformiinin samanaikainen käyttö
Saksagliptiinin ja metformiinin yhdistelmää on tutkittu 3 kk:n pituisessa tutkimuksessa koiralla ja alkioiden/sikiöiden kehitystä koskevissa tutkimuksissa rotalla ja kanilla.

Saksagliptiinin ja metformiinin samanaikainen anto tiineille rotille ja kaneille organogeneesin aikana ei aiheuttanut alkiokuolemia eikä teratogeenisuutta kummallekaan lajille, kun testatuilla annoksilla saavutettu systeeminen altistus (AUC) vastasi rotassa enintään 100 ja 10 kertaa ihmisen suurimpia suositusannoksia (5 mg saksagliptiinia ja 2 000 mg metformiinia) ja kanissa 249 ja 1,1-kertaa ihmisen suurimpia suositusannoksia. Rotasta havaittiin vähäistä kehitystoksisuutta, joka rajoittui luutumisen hidastumisen (kylkiluiden poimuisuus) runsastumiseen. Emoon kohdistunut toksisuus rajoittui painon laskuun 5−6 % tiineyspäivinä 13−18 ja emon ravinnonsaannin vastaavaan vähenemiseen. Kanilla valmisteiden samanaikainen käyttö oli monilla emoilla huonosti siedettyä ja johti kuolemaan, kuoleman uhkaan tai keskenmenoon. Eloon jääneissä emoissa, joiden pesueet pystyttiin arvioimaan, emoon kohdistunut toksisuus rajoittui kuitenkin painon vähäiseen laskuun tiineyspäivinä 21–29. Kyseisissä pesueissa havaittu kehitystoksisuus rajoittui sikiöiden painon laskuun 7 % ja sikiöiden kieliluun luutumisen hidastumiseen, jonka ilmaantuvuus oli pieni.

Saksagliptiinin ja metformiinin yhdistelmää tutkittiin 3 kk:n pituisessa tutkimuksessa koiralla. Yhdistelmään liittyvää toksisuutta ei havaittu, kun saksagliptiinin AUC oli 68 kertaa ja metformiinin AUC taas 1,5 kertaa ihmisen suositusannosten suuruinen.

Komboglyzen vaikuttavien aineiden yhdistelmällä ei ole tehty karsinogeenisuutta, mutageenisuutta eikä hedelmällisyyden heikkenemistä koskevia eläintutkimuksia. Seuraavat tiedot perustuvat saksagliptiinilla ja metformiinilla erikseen tehtyihin tutkimuksiin.

Saksagliptiini
Makaki-apinoilla saksagliptiini aiheutti ääreisosiin (häntä, varpaat, kivespussi ja/tai kuono) korjautuvia ihomuutoksia (arpia, haavaumia ja nekroosia), kun annokset olivat ≥ 3 mg/kg/vrk. Annos, jolla ei havaittu ihomuutoksia (no effect level, NOEL), oli 1-kertainen ihmisen saksagliptiinialtistukseen nähden ja 2-kertainen ihmisen päämetaboliittialtistukseen nähden (perustuu ihmisen suositusannokseen 5 mg/vrk).

Ihomuutosten kliinistä merkitystä ei tunneta, mutta kliinisissä saksagliptiinitutkimuksissa ei ole havaittu apinoiden ihomuutoksia vastaavia kliinisiä löydöksiä.

Kaikilla tutkituilla lajeilla on ilmoitettu immuunijärjestelmän toimintaan liittyvää minimaalista, ei-etenevää imukudoksen hyperplasiaa pernassa, imusolmukkeissa ja luuytimessä, kun altistus on ollut vähintään 7 kertaa ihmisen suositusannoksilla saavutettavan altistuksen suuruinen. Haitallisia seurauksia ei ole ilmoitettu.

Suuret saksagliptiiniannokset aiheuttivat koiralla ruoansulatuskanavan toksisuutta, mm. ulosteiden verisyyttä/limaisuutta ja enteropatiaa. Saksagliptiinin NOEL-annos oli 4 kertaa ja sen päämetaboliitin NOEL-annos 2 kertaa ihmisen suositusannoksilla saavutettavan altistuksen suuruinen.

Saksagliptiini ei ollut genotoksinen tavanomaisissa genotoksisuustutkimuksissain vitro ja in vivo. 2-vuotisissa karsinogeenisuustutkimuksissa hiirellä ja rotalla ei havaittu karsinogeenisuutta.

Suurilla annoksilla, jotka aiheuttivat selvästi havaittavaa toksisuutta, todettiin uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia. Mitkään rotalla tai kanilla arvioidut saksagliptiiniannokset eivät olleet teratogeenisia. Rotalla suuret saksagliptiiniannokset aiheuttivat sikiön lantion luutumisen heikkenemistä (kehityksen viivästymistä) ja sikiöiden painon pienenemistä (kun emolla esiintyi toksisuutta). Saksagliptiinin NOEL-annos oli 303 kertaa ja sen päämetaboliitin NOEL-annos 30 kertaa ihmisen suositusannoksilla saavutettavan altistuksen suuruinen. Kanilla saksagliptiinin vaikutukset rajoittuivat vähäisiin luustoanomalioihin, joita havaittiin vain emolle toksisilla annoksilla (saksagliptiinin NOEL-annos oli 158 kertaa ja sen päämetaboliitin NOEL-annos 224 kertaa ihmisen suositusannoksilla saavutettavan altistuksen suuruinen). Rotalla tehdyssä pre- ja postnataalisen kehityksen tutkimuksessa saksagliptiini alensi poikasten painoa emolle toksisilla annoksilla (saksagliptiinin NOEL-annos oli 488 kertaa ja sen päämetaboliitin NOEL-annos 45 kertaa ihmisen suositusannoksilla saavutettavan altistuksen suuruinen). Jälkeläisten painoon kohdistuva vaikutus säilyi naarailla 92. elinpäivään ja uroksilla 120. elinpäivään asti.

Metformiini
Metformiinin farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymistoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Tabletin ydin
Povidoni K30
Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste:
Polyvinyylialkoholi
Makrogoli 3350
Titaanidioksidi (E171)
Talkki (E553b)
Keltainen rautaoksidi (E172)

Painomuste
Shellakka
Indigokarmiini (E132)

Ei oleellinen.

3 vuotta

Säilytä alle 25 °C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KOMBOGLYZE tabletti, kalvopäällysteinen
2,5/1000 mg 196 fol (130,80 €)

PF-selosteen tieto

Al/Al-läpipainopakkaus.

Pakkauksessa on 14, 28, 56 ja 60 kalvopäällysteistä tablettia läpipainopakkauksissa, joissa ei ole repäisyviivoja.
Monipakkaus sisältää 112 (2 x 56) ja 196 (7 x 28) kalvopäällysteistä tablettia läpipainopakkauksissa, joissa ei ole repäisyviivoja.
60 x 1 kalvopäällysteistä tablettia kerta-annosläpipainopakkauksissa, joissa on repäisyviivat.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Komboglyze 2,5 mg /1 000 mg kalvopäällysteiset tabletit
Vaaleankellertäviä tai vaaleankeltaisia, kaksoiskuperia, soikeita kalvopäällysteisiä tabletteja, joiden toiselle puolelle on painettu “2.5/1000” ja toiselle puolelle “4247” sinisellä musteella.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

KOMBOGLYZE tabletti, kalvopäällysteinen
2,5/1000 mg 196 fol

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Diabetes, muu kuin insuliinihoito (215).
• Peruskorvaus (40 %).

A10BD10

08.02.2024