KADCYLA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 100 mg, 160 mg

Kadcyla 100 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Yksi injektiopullo kuiva-ainetta välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuosta, sisältää 100 mg trastutsumabiemtansiinia. Käyttökuntoon saattamisen jälkeen yksi 5 ml:n injektiopullo sisältää 20 mg/ml trastutsumabiemtansiinia (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Kadcyla 160 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Yksi injektiopullo kuiva-ainetta välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuosta, sisältää 160 mg trastutsumabiemtansiinia. Käyttökuntoon saattamisen jälkeen yksi 8 ml:n injektiopullo sisältää 20 mg/ml trastutsumabiemtansiinia (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Trastutsumabiemtansiini on trastutsumabia sisältävä vasta‑ainekonjugaatti, jossa trastutsumabi on nisäkkään (kiinanhamsterin munasarja) solususpensioviljelmässä tuotettu humanisoitu monoklonaalinen IgG1-vasta-aine, joka on liitetty stabiilin tioeetterilinkkerin MCC:n (4‑[N‑maleimidometyyli]sykloheksaani‑1‑karboksylaatin) muodostamalla kovalenttisidoksella mikrotubulusten muodostumista estävään DM1:een.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos.

Varhaisvaiheen rintasyöpä

Kadcyla on tarkoitettu käytettäväksi ainoana lääkeaineena aikuisten potilaiden varhaisvaiheen HER2-positiivisen rintasyövän adjuvanttihoitoon, kun potilaalla on invasiivinen jäännöstauti rinnassa ja/tai imusolmukkeissa, potilaan saatua taksaanipohjaista ja HER2-kohdennettua neoadjuvanttihoitoa.

Metastasoitunut rintasyöpä

Kadcyla on tarkoitettu käytettäväksi ainoana lääkeaineena aikuisten potilaiden HER2-positiivisen, leikkaushoitoon soveltumattoman paikallisesti edenneen tai metastasoituneen rintasyövän hoitoon, kun potilas on aiemmin saanut trastutsumabia ja jotakin taksaania erikseen tai yhdistelmänä. Potilaan

• on pitänyt aiemmin saada hoitoa paikallisesti edenneeseen tai metastasoituneeseen tautiin tai
• taudin on pitänyt uusiutua adjuvanttihoidon aikana tai kuuden kuukauden kuluessa adjuvanttihoidon päättymisestä.

Valmistetta saa määrätä vain syöpäpotilaiden hoitoon perehtynyt lääkäri ja sitä saa antaa vain syöpäpotilaiden hoitoon perehtyneen terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa.

Kadcylaa saa määrätä vain syöpäpotilaiden hoitoon perehtynyt lääkäri ja sitä saa antaa infuusiona laskimoon vain syöpäpotilaiden hoitoon perehtyneen terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa (eli valmius hoitaa allergiset tai anafylaktiset infuusioreaktiot hoitoympäristössä, jossa kaikki elvytysvälineet ovat välittömästi saatavilla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)).

Trastutsumabiemtansiinihoitoa saavilla potilailla on oltava immunohistokemiallisella menetelmällä (IHC3+) tai in vitro -diagnostisella (IVD) in situ hybridisaatiomenetelmällä (ISH) tai fluoresenssi in situ ‑hybridisaatiomenetelmällä (FISH) suhdeluku ≥ 2,0 määritelty HER2- positiivinen kasvain. Jos CE-merkittyä IVD-testiä ei ole käytettävissä, HER2-status on määritettävä jollakin toisella validoidulla testimenetelmällä.

Lääkitysvirheiden välttämiseksi on tärkeää varmistaa injektiopullon etiketistä, että valmistettava ja annettava lääkevalmiste on Kadcyla (trastutsumabiemtansiini) eikä toinen trastutsumabia sisältävä valmiste (esim. trastutsumabi tai trastutsumabi-derukstekaani).

Annostus

Suositeltu trastutsumabiemtansiiniannos on 3,6 mg/painokg, joka annetaan infuusiona laskimoon 3 viikon välein (21 vrk:n hoitosykli).

Alkuannos on annettava 90 minuutin kestoisena infuusiona laskimoon. Potilasta on tarkkailtava infuusion annon aikana ja vähintään 90 minuutin ajan ensimmäisen infuusion jälkeen kuumeen, vilunväristysten tai muiden infuusioon liittyvien reaktioiden havaitsemiseksi. Infuusiokohtaa on seurattava tarkoin annon aikana mahdollisen ihonalaisen infiltraation havaitsemiseksi. Valmisteen markkinoille tultua on ekstravasaation seurauksena havaittu viivästyneesti ilmenneitä epidermiksen vaurioita tai epidermaalista nekroosia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Jos potilas sieti aiemman infuusion hyvin, seuraavat trastutsumabiemtansiiniannokset voidaan antaa 30 minuutin kestoisina infuusioina. Potilasta on seurattava infuusion annon aikana ja vähintään 30 minuutin ajan infuusion jälkeen.

Jos potilaalle kehittyy infuusioon liittyviä oireita, trastutsumabiemtansiini-infuusion antonopeutta pitää hidastaa tai anto keskeyttää (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Jos potilaalle ilmaantuu hengenvaarallisia infuusioreaktioita, trastutsumabiemtansiinin anto pitää lopettaa.

Hoidon kesto

Varhaisvaiheen rintasyöpä

Potilaalle annetaan yhteensä 14 hoitosykliä, paitsi jos tauti uusiutuu tai ilmenee toksisuutta, joka ei ole hoidettavissa.

Metastasoitunut rintasyöpä

Potilaalle annetaan hoitoa, kunnes tauti etenee tai ilmenee toksisuutta, joka ei ole hoidettavissa.

Annosmuutokset

Haittavaikutusten oireiden hoito saattaa vaatia hoidon keskeyttämistä tilapäisesti, annoksen pienentämistä tai trastutsumabiemtansiinihoidon lopettamista tekstissä ja taulukoissa 1 ja 2 annettujen ohjeiden mukaisesti.

Trastutsumabiemtansiiniannosta ei saa suurentaa uudelleen, jos annosta on pienennetty.

Taulukko 1Annoksen pienentäminen

Taulukko 2 Ohjeet annoksen muuttamiseen

ALAT = alaniinitransaminaasi; ASAT = aspartaattitransaminaasi, LVEF = vasemman kammion ejektiofraktio (left ventricular ejection fraction), LVSD = vasemman kammion systolinen toimintahäiriö (left ventricular systolic dysfunction), ULN = viitearvojen yläraja (upper limit of normal)

* Ennen trastutsumabiemtansiinihoidon aloittamista.

Annosten viivästyminen tai antamatta jääminen

Jos suunniteltu annos jää antamatta, se on annettava mahdollisimman pian odottamatta seuraavaan suunniteltuun hoitosykliin. Antoaikataulua on sovitettava siten, että annosvälinä säilyy 3 viikkoa. Seuraava annos on annettava annossuositusten mukaisesti.

Perifeerinen neuropatia

Jos potilaalla on gradus 3 tai 4 perifeerinen neuropatia, trastutsumabiemtansiinihoito on keskeytettävä tilapäisesti, kunnes perifeerinen neuropatia korjautuu gradukseen ≤ 2. Uusintahoidossa saattaa olla tarpeen harkita annoksen pienentämistä annettujen ohjeiden mukaisesti (ks. taulukko 1).

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät potilaat

≥ 65-vuotiaiden potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. Tietoja ei ole riittävästi hoidon turvallisuuden ja tehon varmistamiseksi ≥ 75-vuotiailla potilailla, koska tästä potilasryhmästä on vähän tietoja.
MO28231-tutkimuksessa 345 potilaasta tehty potilasryhmäanalyysi kuitenkin osoitti, että ≥ 65 vuotiailla gradusten 3, 4 ja 5 haittavaikutusten, vakavien haittavaikutusten ja lääkityksen lopettamiseen/keskeyttämiseen johtavien haittavaikutusten ilmaantuvuus on suurempi, mutta graduksen 3 ja vakavampien lääkkeeseen liittyviksi luokiteltujen haittavaikutusten ilmaantuvuus on samankaltainen.

Populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan iällä ei ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta trastutsumabiemtansiinin farmakokinetiikkaan (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden aloitusannosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden mahdollista annosmuutostarvetta ei voida määritellä, koska tietoja ei ole riittävästi, joten vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita on tarkkailtava huolellisesti.

Maksan vajaatoiminta

Lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden aloitusannosta ei tarvitse muuttaa. Trastutsumabiemtansiinia ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa pitää olla varovainen, koska trastutsumabiemtansiinin käytössä tiedetään esiintyvän maksatoksisuutta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Turvallisuutta ja tehoa lasten ja alle 18 vuoden ikäisten nuorten hoidossa ei ole varmistettu, koska ei ole asianmukaista käyttää Kadcyla-valmistetta pediatristen potilaiden rintasyövän hoitoon.

Antotapa

Kadcyla annetaan laskimoon. Terveydenhuollon ammattilaisen on saatettava trastutsumabiemtansiini käyttökuntoon ja annettava se infuusiona laskimoon. Sitä ei saa antaa nopeana infuusiona eikä boluksena laskimoon.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen kuiva-aineen liuottamisesta ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen kauppanimi ja eränumero on dokumentoitava (eli kirjattava) selkeästi potilastietoihin.

Lääkitysvirheiden välttämiseksi on tärkeää varmistaa injektiopullon etiketistä, että valmistettava ja annettava lääkevalmiste on Kadcyla (trastutsumabiemtansiini) eikä toinen trastutsumabia sisältävä valmiste (esim. trastutsumabi tai trastutsumabi-derukstekaani).

Trombosytopenia

Trombosytopeniaa eli verihiutaleiden määrän vähenemistä raportoitiin yleisesti trastutsumabiemtansiinihoidon yhteydessä, ja se oli yleisin hoidon lopettamiseen, annoksen pienentämiseen ja hoidon keskeyttämiseen johtanut haittavaikutus (ks. kohta Haittavaikutukset). Trombosytopenian ilmaantuvuus ja vaikeusaste olivat kliinisissä tutkimuksissa suuremmat aasialaisilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Trombosyyttimäärää suositellaan seuraamaan ennen kutakin trastutsumabiemtansiiniannosta. Jos potilaalla on trombosytopenia (≤ 100 000/mm³) ja potilas käyttää veren hyytymistä estävää lääkehoitoa (esim. varfariinia, hepariinia, pienimolekyylipainoista hepariinia), potilasta on seurattava huolellisesti trastutsumabiemtansiinihoidon aikana. Trastutsumabiemtansiinia ei ole tutkittu potilailla, joiden hoitoa edeltävä trombosyyttimäärä oli ≤ 100 000/mm³. Jos trombosyyttimäärä vähenee gradukseen 3 tai enemmän (< 50 000/mm³), älä anna trastutsumabiemtansiinia ennen kuin trombosyyttimäärä korjautuu gradukseen 1 (≥ 75 000/mm³) (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Verenvuodot

Trastutsumabiemtansiinihoidossa on raportoitu verenvuototapahtumia, mukaan lukien keskushermoston, hengityselimistön ja maha-suolikanavan verenvuotoja. Osa näistä verenvuototapahtumista on johtanut potilaan kuolemaan. Joissakin havaituissa tapauksissa potilaalla oli trombosytopeniaa tai potilas sai myös veren hyytymistä tai verihiutaleiden aggregaatiota estävää hoitoa, mutta muissa tapauksissa ei ollut tunnettuja lisäriskitekijöitä. Näiden lääkeaineiden käytössä on oltava varovainen, ja on harkittava lisäseurantaa, jos samanaikainen käyttö on sairauden hoidon kannalta välttämätöntä.

Maksatoksisuus

Kliinisissä tutkimuksissa annetun trastutsumabiemtansiinihoidon aikana on havaittu maksatoksisuutta, joka on ilmennyt pääasiassa oireettomana seerumin transaminaasipitoisuuksien suurenemisena (gradus 1–4 transaminiitti) (ks. kohta Haittavaikutukset). Transaminaasipitoisuuden suureneminen oli yleensä ohimenevää ja suurimmillaan 8. päivänä hoidon antamisen jälkeen, minkä jälkeen se korjautui ennen seuraavaa hoitosykliä gradukseen 1 tai sen alle. Myös kumulatiivinen vaikutus transaminaasipitoisuuksiin on havaittu (gradus 1–2 ALAT-/ASAT-poikkeavuuksien määrä lisääntyy hoitosyklien määrän lisääntyessä).

Potilaiden suurentuneet transaminaasipitoisuudet korjautuivat useimmiten gradukseen 1 tai normaaleiksi 30 vuorokauden kuluessa viimeisen trastutsumabiemtansiiniannoksen antamisen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Trastutsumabiemtansiinihoitoa saaneilla potilailla on havaittu vakavia maksan ja sapen häiriöitä, kuten maksan nodulaarista regeneratiivista hyperplasiaa ja toisinaan kuolemaan johtaneita lääkkeestä aiheutuneita maksavaurioita. Havaittuihin tapauksiin on saattanut liittyä sekoittavina tekijöinä muita samanaikaisia sairauksia ja/tai tunnetusti maksatoksisten lääkkeiden samanaikainen käyttö.

Maksan toimintaa on seurattava ennen hoidon aloittamista ja ennen kutakin annosta. Potilaat, joiden ALAT-arvo on koholla jo ennen hoidon aloittamista (esim. maksametastaasien vuoksi), saattavat olla alttiitta maksavauriolle ja heillä saattaa olla suurempi graduksen 3–5 maksatapahtumien tai suurentuneiden maksan toimintakoetulosten riski. Annoksen pienentäminen tai hoidon lopettaminen suurentuneiden seerumin transaminaasipitoisuuksien ja kokonaisbilirubiinipitoisuuksien vuoksi esitetään kohdassa Annostus ja antotapa.

Trastutsumabiemtansiinihoitoa saaneille potilaille tehtyjen maksabiopsioiden perusteella on todettu maksan nodulaarista regeneratiivista hyperplasiaa. Nodulaarinen regeneratiivinen hyperplasia on harvinainen maksasairaus, jolle on tyypillistä maksan parenkyymin laaja-alainen hyvänlaatuinen muuttuminen pieniksi regeneratiivisiksi kyhmyiksi. Nodulaarinen regeneratiivinen hyperplasia saattaa johtaa ei‑kirroottiseen kohonneeseen porttilaskimopaineeseen. Nodulaarisen regeneratiivisen hyperplasian diagnoosi voidaan varmistaa vain histopatologisesti. Nodulaarisen regeneratiivisen hyperplasian mahdollisuus on huomioitava kaikilla potilailla, joilla on kohonneen porttilaskimopaineen kliinisiä oireita ja/tai joiden maksassa on tietokonetomografiassa (TT) nähtävissä kirroosityyppinen muutos, mutta joiden transaminaasipitoisuus on normaali eikä muita kirroosin merkkejä esiinny. Jos nodulaarinen regeneratiivinen hyperplasia todetaan, trastutsumabiemtansiinihoito on lopetettava pysyvästi.

Trastutsumabiemtansiinia ei ole tutkittu potilailla, joiden seerumin transaminaasipitoisuus on > 2,5 × ULN tai kokonaisbilirubiinipitoisuus on > 1,5 × ULN ennen hoidon aloittamista. Jos potilaan seerumin transaminaasipitoisuus on > 3 × ULN ja kokonaisbilirubiinipitoisuus on samaan aikaan > 2 × ULN, hoito on lopetettava pysyvästi. Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa pitää olla varovainen (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Neurotoksisuus

Trastutsumabiemtansiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu perifeeristä neuropatiaa, joka on ollut vaikeusasteeltaan pääasiassa gradus 1 ja useimmiten sensorista. Metastasoituneen rintasyövän potilaita, joilla oli lähtötilanteessa gradus ≥ 3 ja varhaisvaiheen rintasyövän potilaita, joilla oli lähtötilanteessa gradus ≥ 2 perifeerinen neuropatia, ei otettu mukaan kliinisiin tutkimuksiin. Jos potilaalla on graduksen 3 tai 4 perifeerinen neuropatia, trastutsumabiemtansiinihoito on keskeytettävä tilapäisesti, kunnes oireet häviävät tai korjautuvat gradukseen ≤ 2. Potilaiden on oltava jatkuvassa kliinisessä seurannassa neurotoksisten oireiden/löydösten havaitsemiseksi.

Sydämen vasemman kammion toimintahäiriö

Trastutsumabiemtansiinihoitoa saaneilla potilailla on suurentunut sydämen vasemman kammion toimintahäiriöiden kehittymisen riski. Trastutsumabiemtansiinihoitoa saaneilla potilailla on todettu < 40 %:n vasemman kammion ejektiofraktiota (LVEF), joten oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta on mahdollinen riski (ks. kohta Haittavaikutukset). Sydäntapahtumien yleisiä riskitekijöitä sekä trastutsumabia adjuvanttihoitona rintasyöpätutkimuksissa käytettäessä todettuja riskitekijöitä ovat korkeampi ikä (> 50 vuotta), lähtötilanteen pieni LVEF (< 55 %), pieni LVEF ennen adjuvanttihoitoa paklitakselilla tai sen jälkeen, aiempi tai samanaikainen verenpainelääkehoito, aiempi hoito jollakin antrasykliinillä ja korkea painoindeksi (BMI > 25 kg/m²).

Tavanomaiset sydämen toimintakokeet (kaikukardiogrammi tai tasapainotila-angiografia) on tehtävä ennen hoidon aloittamista sekä säännöllisesti (esim. kolmen kuukauden välein) hoidon aikana. Jos potilaalla on vasemman kammion toimintahäiriö, annoksen antamista on lykättävä myöhemmäksi tai hoito on tarvittaessa keskeytettävä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kliinisissä tutkimuksissa potilaiden LVEF oli lähtötilanteessa ≥ 50 %. Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla oli aiemmin ollut kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, hoitoa vaatineita vakavia sydämen rytmihäiriöitä, aiemmin sairastettu sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä satunnaistamisesta tai parhaillaan pitkälle edenneestä syöpäsairaudesta aiheutuvaa levossa esiintyvää hengenahdistusta.

Havainnointitutkimus (BO39807) tehtiin metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla potilailla, joiden LVEF oli reaalimaailman (real world setting) lähtötilanteessa 40–49 %, ja tutkimuksessa havaittiin LVEF:n pienenemistä > 10 % lähtötilanteesta ja/tai kongestiivista sydämen vajaatoimintaa. Päätöksen trastutsumabiemtansiinin antamisesta metastasoitunutta rintasyöpää sairastaville potilaille, joiden LVEF on pieni, pitää perustua huolelliseen hyöty-riskiarvioon, ja näiden potilaiden sydämen toimintaa pitää seurata tarkoin (ks. kohta Haittavaikutukset).

Keuhkotoksisuus

Trastutsumabiemtansiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu interstitiaalista keuhkosairautta, pneumoniitti mukaan lukien, joka on toisinaan johtanut aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymän kehittymiseen tai potilaan kuolemaan (ks. kohta Haittavaikutukset). Oireita ja löydöksiä ovat hengenahdistus, yskä, uupumus ja keuhkoinfiltraatit.

Jos potilaalla todetaan interstitiaalinen keuhkosairaus tai pneumoniitti, trastutsumabiemtansiinihoito suositellaan lopettamaan pysyvästi, paitsi jos on kyse sädepneumoniitista adjuvanttihoidon yhteydessä, jolloin trastutsumabiemtansiinihoito pitää lopettaa pysyvästi, kun graduksen ≥ 3 tai graduksen 2 sädepneumoniittiin ei saada vastetta vakiohoidolla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Keuhkotapahtumien riski saattaa olla suurentunut, jos sädehoitoa keuhkoihin samanaikaisesti saavalla potilaalla on pitkälle edenneen syöpäsairauden ja muiden samanaikaisten sairauksien komplikaationa levossa esiintyvää hengenahdistusta.

Infuusioon liittyvät reaktiot

Trastutsumabiemtansiinihoitoa ei ole tutkittu potilailla, joiden trastutsumabihoito lopetettiin pysyvästi infuusioon liittyneen reaktion vuoksi. Hoitoa ei suositella tälle potilasryhmälle. Potilaita pitää tarkkailla tiiviisti infuusioon liittyvien reaktioiden havaitsemiseksi, etenkin ensimmäisen infuusion aikana.

Infuusioon liittyviä reaktioita (sytokiinien vapautumisen seurauksena), joille on tyypillistä yksi tai useampi seuraavista oireista, on raportoitu: kasvojen ja kaulan punoitus, vilunväristykset, kuume, hengenahdistus, matala verenpaine, hengityksen vinkuminen, bronkospasmi ja takykardia. Nämä oireet eivät yleensä olleet vaikea-asteisia (ks. kohta Haittavaikutukset). Nämä reaktiot hävisivät useimmilla potilailla muutamien tuntien tai vuorokauden kuluessa infuusion päättymisen jälkeen. Jos potilaalle ilmaantuu vaikea-asteinen infuusioon liittyvä reaktio, hoito on keskeytettävä, kunnes oireet ja löydökset häviävät. Uutta hoitokertaa on harkittava reaktion vaikeusasteen kliinisen arvion perusteella. Jos potilaalle ilmaantuu hengenvaarallinen infuusioon liittyvä reaktio, hoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Yliherkkyysreaktiot

Trastutsumabiemtansiinihoitoa ei ole tutkittu potilailla, joiden trastutsumabihoito lopetettiin pysyvästi yliherkkyyden vuoksi. Trastutsumabiemtansiinihoitoa ei suositella tälle potilasryhmälle.

Potilasta on tarkkailtava huolellisesti sellaisten yliherkkyys-/allergisten reaktioiden havaitsemiseksi, joiden kliininen ilmenemismuoto saattaa olla sama kuin infuusioon liittyvillä reaktioilla. Trastutsumabiemtansiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on havaittu vakavia anafylaktisia reaktioita. Tällaisten reaktioiden hoitoon käytettävät lääkevalmisteet sekä ensiapuvälineet on oltava heti saatavilla. Jos todellinen yliherkkyysreaktio (jossa vaikeusaste pahenee seuraavien infuusioiden yhteydessä) ilmaantuu, trastutsumabiemtansiinihoito on lopetettava pysyvästi.

Infuusiokohdan reaktiot

Infuusiona laskimoon annettavan trastutsumabiemtansiinin ekstravasaatiosta voi aiheutua paikallista kipua. Poikkeustapauksissa voi ilmetä vaikea-asteisia kudosvaurioita ja epidermaalista nekroosia. Jos ekstravasaatio tapahtuu, infuusion anto on lopetettava heti ja potilas on tutkittava säännöllisin väliajoin, sillä nekroosi voi ilmetä päivien tai viikkojen kuluttua infuusiosta.

Apuaineiden natriumsisältö

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli se on olennaisesti natriumiton.

Varsinaisia yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Ihmisen maksan mikrosomeilla tehdyt in vitro ‑metaboliatutkimukset viittaavat siihen, että trastutsumabiemtansiinin komponentti DM1 metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n välityksellä ja vähemmässä määrin CYP3A5:n välityksellä. Voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini, atatsanaviiri, indinaviiri, nefatsodoni, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri, telitromysiini ja vorikonatsoli) samanaikaista käyttöä trastutsumabiemtansiinin kanssa on vältettävä, koska DM1-altistus ja toksisuus saattavat lisääntyä. Harkitse vaihtoehtoista lääkevalmistetta, joka ei estä CYP3A4:ää tai estää sitä vain minimaalisesti. Jos voimakkaiden CYP3A4:n estäjien samanaikaista käyttöä ei voi välttää, harkitse trastutsumabiemtansiinihoidon siirtämistä siihen saakka, kunnes voimakkaat CYP3A4:n estäjät ovat poistuneet verenkierrosta (noin kolme estäjien eliminaation puoliintumisaikaa), jos mahdollista. Jos voimakasta CYP3A4:n estäjää käytetään samanaikaisesti eikä trastutsumabiemtansiinihoitoa voi siirtää myöhemmäksi, potilasta on seurattava tarkoin haittavaikutusten havaitsemiseksi.

Ehkäisy miehille ja naisille

Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta raskauden ehkäisyä trastutsumabiemtansiinin käytön aikana sekä 7 kuukauden ajan viimeisen trastutsumabiemtansiiniannoksen jälkeen. Miespotilaiden tai heidän naispuolisten kumppaniensa on myös käytettävä tehokasta raskauden ehkäisyä.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja trastutsumabiemtansiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Raskaana olevalle naiselle annetun trastutsumabiemtansiinin trastutsumabikomponentti voi vahingoittaa sikiötä tai aiheuttaa sikiön kuoleman. Trastutsumabia raskauden aikana saaneilla naisilla on raportoitu valmisteen markkinoille tulon jälkeen lapsiveden niukkuutta, johon liittyi toisinaan kuolemaan johtanut keuhkojen vajaakehitys. DM1:n kanssa samaan maytansinoidien luokkaan kuuluvalla kemialliselta rakenteeltaan hyvin samankaltaisella maytansiinilla tehdyt eläinkokeet viittaavat siihen, että trastutsumabiemtansiinin mikrotubulusten muodostumista estävä solunsalpaajakomponentti DM1 on oletettavasti teratogeeninen ja mahdollisesti alkiotoksinen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Trastutsumabiemtansiinin antamista raskaana olevalle naiselle ei suositella, ja naiselle on kerrottava sikiölle aiheutuvan haitan mahdollisuudesta ennen kuin hän tulee raskaaksi. Jos nainen tulee raskaaksi, hänen on otettava viipymättä yhteyttä lääkäriin. Jos raskaana olevaa naista hoidetaan trastutsumabiemtansiinilla, potilas suositellaan ottamaan moniammatillisen hoitotiimin tarkkaan seurantaan.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö trastutsumabiemtansiini ihmisen rintamaitoon. Koska monet lääkevalmisteet erittyvät rintamaitoon ja koska vakavat haittavaikutukset imetettävälle lapselle ovat mahdollisia, naisen pitää lopettaa imetys ennen trastutsumabiemtansiinihoidon aloittamista. Imetys voidaan aloittaa 7 kuukauden kuluttua hoidon päättymisen jälkeen.

Hedelmällisyys

Trastutsumabiemtansiinilla ei ole tehty lisääntymistutkimuksia eikä kehitystoksikologisia tutkimuksia.

Trastutsumabiemtansiinilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Raportoitujen haittavaikutusten, kuten uupumuksen, päänsäryn, heitehuimauksen ja näön sumenemisen, merkitystä ajokyvyn tai koneidenkäyttökyvyn kannalta ei tiedetä. Jos potilaalle ilmaantuu infuusioon liittyvä reaktio (kasvojen ja kaulan punoitusta, vilunväristyksiä, kuumetta, hengitysvaikeuksia, matala verenpaine, hengityksen vinkumista, bronkospasmi ja takykardia), häntä on kehotettava olemaan ajamatta autoa ja käyttämättä koneita, kunnes oireet häviävät.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Trastutsumabiemtansiinin turvallisuutta on tutkittu kliinisissä tutkimuksissa 2 611 rintasyöpäpotilaalla. Tässä potilasryhmässä

• yleisimmät vakavat haittavaikutukset (> 0,5 %:lla potilaista) olivat verenvuoto, kuume, trombosytopenia, hengenahdistus, vatsakipu, tuki- ja liikuntaelimistön kipu ja oksentelu.

• yleisimmät trastutsumabiemtansiinin käytön yhteydessä esiintyneet haittavaikutukset (≥ 25 %) olivat pahoinvointi, uupumus, tuki- ja liikuntaelimistön kipu, verenvuoto, päänsärky, suurentunut transaminaasipitoisuus, trombosytopenia ja perifeerinen neuropatia. Suurin osa haittavaikutuksista oli vaikeusasteeltaan gradus 1 tai 2.

• yleisimmät Yhdysvaltain kansallisen syöpäinstituutin yleisten haittavaikutusten luokituksen (National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE]) mukaiset gradus ≥ 3 haittavaikutukset (> 2 %) olivat trombosytopenia, suurentuneet transaminaasipitoisuudet, anemia, neutropenia, uupumus ja hypokalemia.

Haittavaikutustaulukko

2 611:llä trastutsumabiemtansiinihoitoa saaneella potilaalla esiintyneet haittavaikutukset esitetään taulukossa 3. Haittavaikutukset luetellaan seuraavassa MedDRA-elinjärjestelmän ja yleisyysluokan mukaisesti. Tässä osiossa käytetään seuraavia yleisyysluokkia: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa ja elinjärjestelmässä haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Haittavaikutukset on raportoitu NCI-CTCAE-luokituksen toksisuusarvion mukaisesti.

Taulukko 3Trastutsumabiemtansiinihoitoa kliinisissä tutkimuksissa saaneiden potilaiden haittavaikutustaulukko

Taulukossa 3 esitetään metastasoitunutta rintasyöpää koskevien tutkimusten koko hoitojakson (N = 1 871; trastutsumabiemtansiinihoitosyklien lukumäärän mediaani oli 10) ja tutkimuksen KATHERINE (N = 740; hoitosyklien lukumäärän mediaani oli 14) yhdistetyt tiedot.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset

Trombosytopenia

Trombosytopeniaa eli verihiutalemäärän vähenemistä raportoitiin trastutsumabiemtansiinilla tehdyissä metastasoitunutta rintasyöpää koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa 24,9 %:lla potilaista, ja se oli yleisin (2,6 %) hoidon lopettamiseen johtanut haittavaikutus. Trombosytopeniaa raportoitiin trastutsumabiemtansiinilla tehdyissä varhaisvaiheen rintasyöpää koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa 28,5 %:lla potilaista, ja se oli yleisimmin kaikkina graduksina ja graduksena ≥ 3 raportoitu haittavaikutus sekä yleisimmin hoidon lopettamiseen (4,2 %), hoidon keskeyttämiseen ja annoksen pienentämiseen johtanut haittavaikutus. Suurimmalla osalla potilaista tapahtumat olivat gradus 1 tai 2 (≥ 50 000/mm³), ja trombosyyttimäärä oli pienimmillään päivänä 8, mistä se yleensä koheni gradukseen 0 tai 1 (≥ 75 000/mm³) seuraavaan hoitosuunnitelman mukaiseen annokseen mennessä. Trombosytopenian ilmaantuvuus ja vaikeusaste olivat kliinisissä tutkimuksissa suurempia aasialaisilla potilailla. Graduksen 3 tai 4 tapahtumien (< 50 000/mm³) ilmaantuvuus oli etnisestä taustasta riippumatta trastutsumabiemtansiinihoitoa saaneilla metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla potilailla 8,7 % ja varhaisvaiheen rintasyöpää sairastavilla potilailla 5,7 %. Annosmuutokset trombosytopenian yhteydessä, ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Verenvuodot

Verenvuototapahtumia raportoitiin trastutsumabiemtansiinilla tehdyissä metastasoitunutta rintasyöpää koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa 34,8 %:lla potilaista, ja vaikea-asteisia verenvuototapahtumia (gradus ≥ 3) esiintyi 2,2 %:lla potilaista. Verenvuototapahtumia raportoitiin 29 %:lla varhaisvaiheen rintasyöpää sairastavista potilaista, ja vaikea-asteisten verenvuototapahtumien (gradus ≥ 3) ilmaantuvuus oli 0,4 %, mihin lukeutui yksi graduksen 5 tapahtuma. Joissakin havaituissa tapauksissa potilaalla oli trombosytopenia tai potilas sai myös veren hyytymistä tai verihiutaleiden aggregaatiota estävää hoitoa, mutta muissa tapauksissa ei ollut tunnettuja lisäriskitekijöitä. Kuolemaan johtaneita verenvuototapahtumia on havaittu sekä metastasoitunutta rintasyöpää että varhaisvaiheen rintasyöpää sairastavilla potilailla.

Suurentuneet transaminaasipitoisuudet (ASAT tai ALAT)

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu trastutsumabiemtansiinihoidon aikana suurentuneita seerumin transaminaasipitoisuuksia (gradus 1–4) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Transaminaasipitoisuuden suureneminen oli yleensä ohimenevää. Trastutsumabiemtansiinin on havaittu vaikuttavan kumulatiivisesti transaminaaseihin, vaikutus yleensä hävisi, kun hoito lopetettiin. Suurentuneita transaminaasipitoisuuksia raportoitiin metastasoitunutta rintasyöpää koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa 24,2 %:lla potilaista. ASAT-arvojen gradus 3 tai 4 suurenemista raportoitiin 4,2 %:lla potilaista, ja ALAT-arvojen gradus 3 tai 4 suurenemista raportoitiin 2,7 %:lla metastasoitunutta rintasyöpää sairastavista potilaista. Tätä esiintyi tavallisesti ensimmäisten hoitosyklien (1–6) aikana. Suurentuneita transaminaasipitoisuuksia raportoitiin 32,4 %:lla varhaisvaiheen rintasyöpää sairastavista potilaista. Graduksen 3 ja 4 suurentuneita transaminaasipitoisuuksia raportoitiin 1,5 %:lla varhaisvaiheen rintasyöpää sairastavista potilaista. Graduksen ≥ 3 maksatapahtumiin ei yleensä liittynyt huonoa kliinistä hoitotulosta. Myöhemmät seuranta‑arvot kohenivat yleensä siinä määrin, että potilaiden oli mahdollista jatkaa mukana tutkimuksessa ja saada tutkimushoitoa edelleen samalla tai pienemmällä annoksella. Trastutsumabiemtansiinialtistuksen (AUC), trastutsumabiemtansiinin maksimipitoisuuden seerumissa (C_max), trastutsumabin kokonaisaltistuksen (AUC) tai DM1:n C_max-arvon ja transaminaasipitoisuuksien suurenemisen välillä ei havaittu yhteyttä. Annosmuutokset suurentuneiden transaminaasipitoisuuksien yhteydessä, ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Sydämen vasemman kammion toimintahäiriö

Sydämen vasemman kammion toimintahäiriöitä raportoitiin trastutsumabiemtansiinilla tehdyissä metastasoitunutta rintasyöpää koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa 2,2 %:lla potilaista. Suurin osa tapahtumista oli oireettomia graduksen 1 tai 2 vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) pienenemisiä. Graduksen 3 tai 4 tapahtumia raportoitiin 0,4 %:lla metastasoitunutta rintasyöpää sairastavista potilaista. Havainnointitutkimuksessa (BO39807) noin 22 %:lla (7/32) metastasoitunutta rintasyöpää sairastavista potilaista, joille trastutsumabiemtansiinihoito aloitettiin ja joiden LVEF oli lähtötilanteessa 40–49 %, LVEF pieneni > 10 % lähtötilanteesta ja/tai heillä oli kongestiivista sydämen vajaatoimintaa. Valtaosalla näistä potilaista oli muita sydämen ja verisuonten riskitekijöitä. Sydämen vasemman kammion toimintahäiriöitä raportoitiin 3,0 %:lla varhaisvaiheen rintasyöpää sairastavista potilaista. Graduksen 3 tai 4 toimintahäiriöitä raportoitiin 0,5 %:lla potilaista. Annosmuutokset LVEF:n pienenemisen yhteydessä, ks. taulukko 2 kohdassa Annostus ja antotapa sekä kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Perifeerinen neuropatia

Perifeeristä neuropatiaa, joka oli pääasiassa gradus 1 ja lähinnä sensorista, raportoitiin kliinisissä trastutsumabiemtansiinitutkimuksissa. Metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla potilailla perifeerisen neuropatian kokonaisilmaantuvuus oli 29,0 % ja graduksen ≥ 2 perifeerisen neuropatian ilmaantuvuus oli 8,6 %. Varhaisvaiheen rintasyöpää sairastavilla potilailla kokonaisilmaantuvuus oli 32,3 % ja graduksen ≥ 2 perifeerisen neuropatian ilmaantuvuus oli 10,3 %.

Infuusioon liittyvät reaktiot

Infuusioon liittyville reaktioille on tyypillistä yksi tai useampi seuraavista oireista: kasvojen ja kaulan punoitus, vilunväristykset, kuume, hengenahdistus, matala verenpaine, hengityksen vinkuminen, bronkospasmi ja takykardia. Infuusioon liittyviä reaktioita raportoitiin trastutsumabiemtansiinilla tehdyissä metastasoitunutta rintasyöpää koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa 4,0 %:lla potilaista. Raportoiduista tapauksista kuusi oli gradus 3, ja yhtään gradus 4 tapausta ei raportoitu. Infuusioon liittyviä reaktioita raportoitiin 1,6 %:lla varhaisvaiheen rintasyöpää sairastavista potilaista. Graduksen 3 tai 4 tapahtumia ei raportoitu. Infuusioon liittyvät reaktiot hävisivät muutamien tuntien tai vuorokauden kuluessa infuusion päättymisen jälkeen. Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu suhdetta annokseen. Annosmuutokset infuusioon liittyvien reaktioiden yhteydessä, ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Yliherkkyysreaktiot

Yliherkkyyttä raportoitiin trastutsumabiemtansiinilla tehdyissä metastasoitunutta rintasyöpää koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa 2,6 %:lla potilaista, ja raportoiduista tapauksista yksi oli gradus 3 ja yksi oli gradus 4. Yliherkkyyttä raportoitiin 2,7 %:lla varhaisvaiheen rintasyöpää sairastavista potilaista. Graduksen 3 tai 4 yliherkkyyttä raportoitiin 0,4 %:lla potilaista. Suurin osa yliherkkyysreaktioista oli vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita, ja ne hävisivät hoidon avulla. Annosmuutokset yliherkkyysreaktioiden yhteydessä, ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Immunogeenisuus

Trastutsumabiemtansiinin käytössä, kuten kaikkien terapeuttisten proteiinien käytössä, on immuunivasteen mahdollisuus. Seitsemässä kliinisessä tutkimuksessa yhteensä 1 243 potilaalta testattiin useana eri ajankohtana lääkevasta-ainevaste trastutsumabiemtansiinille. Potilaista 5,1 % (63/1 243) sai trastutsumabiemtansiinin annon jälkeen yhtenä tai useana ajankohtana positiivisen testituloksen trastutsumabiemtansiinin vasta-ainetestissä. Vaiheen I ja vaiheen II tutkimuksissa 6,4 % (24/376) potilaista sai positiivisen tuloksen trastutsumabiemtansiinin vasta-ainetestissä. EMILIA-tutkimuksessa (TDM4370g/BO21977) 5,2 % (24/466) potilaista sai positiivisen tuloksen trastutsumabiemtansiinin vasta-ainetestissä, ja näistä 13 potilaan tulos oli positiivinen myös neutraloivien vasta-aineiden osalta. KATHERINE-tutkimuksessa (BO27938) 3,7 % (15/401) potilaista sai positiivisen tuloksen trastutsumabiemtansiinin vasta-ainetestissä, ja näistä 5 potilaan tulos oli positiivinen myös neutraloivien vasta-aineiden osalta. Lääkevasta-aineiden ilmaantuvuus oli vähäinen, joten trastutsumabiemtansiinin vasta-aineiden vaikutuksesta trastutsumabiemtansiinin farmakokinetiikkaan, turvallisuuteen ja tehoon ei voida tehdä päätelmiä.

Ekstravasaatio

Trastutsumabiemtansiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on havaittu ekstravasaatiosta aiheutuneita reaktioita. Nämä reaktiot olivat tavallisesti lieviä tai keskivaikeita ja ilmenivät eryteemana, arkuutena, ihoärsytyksenä, kipuna tai infuusiokohdan turpoamisena. Tällaisia reaktioita on havaittu useimmiten 24 tunnin kuluessa infuusion antamisesta. Valmisteen markkinoille tultua on havaittu ekstravasaation seurauksena esiintyneitä epidermiksen vaurioita tai epidermaalista nekroosia, jotka ovat poikkeuksellisesti ilmenneet päivien tai viikkojen kuluessa infuusiosta. Trastutsumabiemtansiinin ekstravasaation spesifisestä hoidosta ei ole tällä hetkellä tietoja (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Laboratorioarvojen poikkeavuudet

Taulukoissa 4 ja 5 esitetään trastutsumabiemtansiinia kliinisessä TDM4370g/BO21977/EMILIA-tutkimuksessa ja BO27938/KATHERINE-tutkimuksessa saaneilla potilailla havaitut laboratorioarvojen poikkeavuudet.

Taulukko 4Trastutsumabiemtansiinilla tehdyssä TDM4370g/BO21977/EMILIA-tutkimuksessa hoitoa saaneilla potilailla havaitut laboratorioarvojen poikkeavuudet

Taulukko 5 Trastutsumabiemtansiinilla tehdyssä BO27938/KATHERINE-tutkimuksessa hoitoa saaneilla potilailla havaitut laboratorioarvojen poikkeavuudet

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Trastutsumabiemtansiinin yliannostukseen ei tunneta vastalääkettä. Yliannoksen yhteydessä potilasta on seurattava tarkoin haittavaikutusten oireiden ja löydösten havaitsemiseksi ja sopiva oireenmukainen hoito on aloitettava. Trastutsumabiemtansiinihoidon yhteydessä on raportoitu yliannostapauksia, joista useimpiin liittyi trombosytopeniaa. Yhdessä tapauksessa potilas kuoli. Kuolemaan johtaneessa tapauksessa potilas sai virheellisesti trastutsumabiemtansiinia 6 mg/kg ja kuoli noin 3 viikon kuluttua yliannoksesta. Syy-yhteyttä trastutsumabiemtansiiniin ei varmistettu.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Syöpälääkkeet ja immuunivasteen muuntajat, monoklonaaliset vasta-aineet ja vasta-ainekonjugoidut lääkkeet, ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2:n (HER2) estäjät. ATC-koodi: L01FD03.

Vaikutusmekanismi

Kadcyla, trastutsumabiemtansiini, on HER‑2-reseptoriin täsmäkohdennettu vasta‑ainekonjugaatti, joka sisältää humanisoitua anti-HER‑2 IgG1:tä, trastutsumabia, joka on liitetty kovalenttisidoksella mikrotubulusten muodostumista estävään DM1:een (maytansiinijohdos) stabiilin tioeetterilinkkerin MCC:n (4‑[N‑maleimidometyyli]sykloheksaani‑1‑karboksylaatin) välityksellä. Emtansiini viittaa MCC‑DM1-kompleksiin. Kuhunkin trastutsumabimolekyyliin on konjugoitu keskimäärin 3,5 DM1-molekyyliä.

DM1:n konjugaatio trastutsumabiin tekee solunsalpaajan HER2:ta yli‑ilmentäville kasvainsoluille selektiiviseksi, jolloin DM1:tä kulkeutuu enemmän suoraan syöpäsolujen sisään. HER2-reseptoriin sitouduttuaan trastutsumabiemtansiini käy läpi reseptorivälitteisen internalisaation ja sitä seuraavan lysosomaalisen degradaation, jolloin DM1:tä sisältävät sytotoksiset kataboliitit (pääasiassa lysiini‑MCC-DM1) vapautuvat.

Trastutsumabiemtansiinilla on sekä trastutsumabin että DM1:n vaikutusmekanismit:

• trastutsumabiemtansiini, kuten trastutsumabikin, sitoutuu HER2:n ekstrasellulaarisen domeenin (ECD) aladomeeniin IV sekä Fcγ-reseptoreihin ja komplementtiin C1q. Trastutsumabiemtansiini, kuten trastutsumabikin, estää lisäksi HER2:n ekstrasellulaarisen domeenin vapautumista, estää fosfatidyylinositoli-3‑kinaasi (PI3‑K) ‑viestintäreitin kautta kulkevaa signaalinvälitystä ja välittää HER2:ta yli-ilmentävissä ihmisen rintasyöpäsoluissa vasta‑aineriippuvaista soluvälitteistä sytotoksisuutta (ADCC, antibody‑dependent cell‑mediated cytotoxicity).
• trastutsumabiemtansiinin solunsalpaajakomponentti DM1 sitoutuu tubuliiniin. Sekä DM1 että trastutsumabiemtansiini estävät tubuliinin polymerisaatiota, jolloin solusykli pysähtyy vaiheeseen G2/M, mikä johtaa lopulta apoptoottiseen solukuolemaan. Sytotoksisuusmääritysten in vitro tulokset osoittavat, että DM1 on 20–200 kertaa voimakkaampi kuin taksaanit ja vinka-alkaloidit.
• MCC-linkkerin on tarkoitus vähentää DM1:n systeemistä vapautumista ja tehostaa sen täsmäkuljetusta, minkä osoittavat hyvin pienet plasmassa todetut vapaan DM1:n pitoisuudet.

Kliininen teho

Varhaisvaiheen rintasyöpä

BO27938 (KATHERINE)

BO27938 (KATHERINE) oli satunnaistettu 1 486 HER2-positiivista varhaisvaiheen rintasyöpää sairastavan potilaan avoin monikeskustutkimus. Potilailla oli kemoterapiaa ja HER2-kohdennettua hoitoa sisältäneen preoperatiivisen systeemisen lääkehoidon jälkeen invasiivinen jäännöskasvain rinnassa ja/tai kainaloiden imusolmukkeissa (potilaat eivät olleet saaneet täydellistä patologista vastetta [pathological complete response, pCR]). Potilaat olivat saattaneet saada useampaa kuin yhtä HER2-kohdennettua hoitoa. Potilaat saivat sädehoitoa ja/tai hormonihoitoa samaan aikaan tutkimushoidon kanssa paikallisten hoitosuositusten mukaisesti. Rintarauhasen kasvaimesta otetuista näytteistä osoitettiin HER2:n yli-ilmentyminen, joksi määriteltiin keskuslaboratoriossa immunohistokemiallisella menetelmällä (IHC) 3+ tai in situ ‑hybridisaatiomenetelmällä (ISH) määritetty suhdeluku ≥ 2,0. Potilaat satunnaistettiin (1:1) saamaan trastutsumabia tai trastutsumabiemtansiinia. Satunnaistaminen ositettiin preoperatiivisen hoidon jälkeen arvioidun kliinisen levinneisyysasteen perusteella potilaan tutkimukseen tullessa (leikattavissa vs ei leikattavissa), hormonireseptoristatuksen, preoperatiivisen HER2-kohdennetun hoidon (trastutsumabi, trastutsumabin ja toisen HER2-kohdennetun lääkeaineen yhdistelmähoidon) ja patologisen imusolmukestatuksen perusteella.

Trastutsumabiemtansiinia annettiin laskimoon annoksina 3,6 mg/kg 21 vuorokauden pituisen hoitosyklin päivänä 1. Trastutsumabia annettiin laskimoon annoksina 6 mg/kg 21 vuorokauden pituisen hoitosyklin päivänä 1. Potilaat saivat trastutsumabiemtansiini- tai trastutsumabihoitoa yhteensä 14 hoitosykliä, paitsi jonkin seuraavista ilmaantuessa: tauti uusiutui, potilas perui suostumuksensa tutkimukseen osallistumisesta tai ilmaantui toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä. Trastutsumabiemtansiinihoidon lopettaneiden potilaiden oli mahdollista jatkaa HER2-kohdennettua trastutsumabihoitoa tutkimuksen mukaisesti enintään 14 hoitosykliä, jos se oli toksisuuden kannalta ja tutkijan arvion mukaan tarkoituksenmukaista.

Tutkimuksen ensisijainen tehon päätetapahtuma oli elossaolo ilman invasiivista tautia (Invasive Disease-Free Survival, IDFS). Elossaolo ilman invasiivista tautia määriteltiin seuraavasti: aika satunnaistamispäivämäärästä invasiivisen rintarauhaskasvaimen ensimmäiseen uusiutumiseen samassa rinnassa, paikallisen tai alueellisen invasiivisen rintasyövän uusiutumiseen samassa rinnassa, taudin uusiutumiseen muualla elimistössä, invasiiviseen rintasyöpään toisessa rinnassa tai kuolemaan mistä tahansa syystä. Muita päätetapahtumia olivat elossaolo ilman invasiivista tautia, mukaan lukien toinen muu primaarisyöpä kuin rintasyöpä, elossaolo ilman tautia (disease-free survival, DFS), kokonaiselossaolo (overall survival, OS) ja muualla elimistössä olevan syövän uusiutumattomuusaika (distant recurrence-free interval, DRFI).

Potilaiden demografiset ominaisuudet ja kasvaimen ominaisuudet lähtötilanteessa olivat tasapainossa hoitohaarojen kesken. Iän mediaani oli noin 49 vuotta (vaihteluväli 23–80 vuotta), 72,8 % oli valkoihoisia, 8,7 % oli aasialaisia ja 2,7 % oli mustaihoisia tai afroamerikkalaisia. Viittä potilasta lukuun ottamatta kaikki olivat naisia; trastutsumabihaarassa oli mukana 3 miestä ja trastutsumabiemtansiinihaarassa oli mukana 2 miestä. Potilaista 22,5 % tuli tutkimukseen mukaan Pohjois-Amerikassa, 54,2 % Euroopassa ja 23,3 % muualla maailmassa. Kasvaimen ennustetta koskevat ominaisuudet, mukaan lukien hormonireseptoristatus (positiivinen: 72,3 %; negatiivinen: 27,7 %), kliininen levinneisyysaste tutkimukseen tullessa (ei leikattavissa: 25,3 %, leikattavissa: 74,8 %) ja patologisten imusolmukkeiden status leikkausta edeltävän hoidon jälkeen (levinnyt imusolmukkeisiin: 46,4 %, ei levinnyt imusolmukkeisiin tai imusolmukkeiden statusta ei arvioitu: 53,6 %) olivat tutkimushaaroissa samankaltaiset.

Valtaosa potilaista (76,9 %) oli saanut antrasykliiniä sisältävää solunsalpaajahoitoa ennen leikkausta. Potilaista 19,5 % sai neoadjuvanttihoidon osana trastutsumabin lisäksi toista HER2-kohdennettua lääkeainetta, joka 93,8 %:lla näistä potilaista oli pertutsumabi. Kaikki potilaat olivat saaneet taksaaneja sisältävää solunsalpaajahoitoa ennen leikkausta .

Elossaolossa ilman invasiivista tautia havaittiin kliinisesti merkittävä ja tilastollisesti merkitsevä paraneminen trastutsumabiemtansiinia saaneilla potilailla verrattuna trastutsumabia saaneisiin potilaisiin (riskisuhde = 0,50, 95 %:n luottamusväli [0,39; 0,64], p < 0,0001). Invasiivisesta taudista vapaan elossaolon 3 vuoden estimaatit olivat trastutsumabiemtansiinihaarassa 88,3 % vs. trastutsumabihaarassa 77,0 %. Ks. taulukko 6 ja kuva 1.

Taulukko 6 Yhteenveto hoidon tehosta BO27938 (KATHERINE) -tutkimuksessa

Ensimmäisen välianalyysin (25.7.2018) tiedot

1. Invasiivisesta taudista vapaan elossaolon ja kokonaiselossaolon hierarkkinen testaus

2. 3 vuoden tapahtumavapaa osuus ja 5 vuoden elossaolo saatu Kaplan-Meierin estimaateista

3. Näitä toissijaisia päätetapahtumia ei korjattu toistuvuuden suhteen

Kuva 1 Invasiivisesta taudista vapaan elossaolon Kaplan–Meier-käyrät KATHERINE-tutkimuksessa

KATHERINE-tutkimuksessa trastutsumabiemtansiinihoidosta todettiin invasiivisesta taudista vapaan elossaolon osalta yhdenmukainen hyöty kaikissa ennalta määritellyissä arvioiduissa potilasryhmissä, mikä tukee kokonaistulosta.

Metastasoitunut rintasyöpä

TDM4370g/BO21977/(EMILIA)

Vaiheen III, satunnaistettu, kansainvälinen, avoin, kliininen monikeskustutkimus toteutettiin HER2‑positiivista, leikkaushoitoon soveltumatonta paikallisesti edennyttä tai metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet taksaani‑ ja trastutsumabi-pohjaista hoitoa, mukaan lukien potilaat, jotka olivat saaneet aiemmin trastutsumabihoitoa ja jotakin taksaania adjuvanttihoitona ja joiden tauti oli edennyt adjuvanttihoidon aikana tai kuuden kuukauden kuluessa adjuvanttihoidon päättymisestä. Tutkimukseen otettiin mukaan vain potilaat, joiden Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ‑toimintakykyluokka oli 0 tai 1. Potilaiden rintakasvainnäyte piti ennen tutkimukseen mukaan tuloa varmistaa keskuslaboratoriossa HER2‑positiiviseksi, joksi oli määritelty pisteet 3+ IHC-menetelmällä tai in situ ‑hybridisaatiolla todettu geenimonistuma. Potilaiden ja kasvainten lähtötilanteen ominaisuudet olivat hyvin tasapainossa hoitoryhmien välillä. Potilaat, joilla oli etäpesäkkeitä aivoissa, soveltuivat mukaan tutkimukseen, jos he eivät tarvinneet hoitoa oireiden hallinnassa pitämiseen. Trastutsumabiemtansiinihoitoon satunnaistettujen potilaiden iän mediaani oli 53 vuotta, suurin osa potilaista (99,8 %) oli naisia, suurin osa (72 %) oli valkoihoisia ja 57 %:lla oli estrogeenireseptori‑ ja/tai progesteronireseptoripositiivinen tauti. Tutkimuksessa verrattiin trastutsumabiemtansiinin turvallisuutta ja tehoa lapatinibista ja kapesitabiinista koostuvan yhdistelmähoidon turvallisuuteen ja tehoon. Yhteensä 991 potilasta satunnaistettiin saamaan trastutsumabiemtansiinia tai lapatinibin ja kapesitabiinin yhdistelmää seuraavasti:

• trastutsumabiemtansiiniryhmä: 3,6 mg/kg trastutsumabiemtansiinia laskimoon 30–90 minuutin kestoisena infuusiona 21 vuorokauden pituisen hoitosyklin päivänä 1
• vertailuryhmä (lapatinibin ja kapesitabiinin yhdistelmähoito): lapatinibia 1250 mg/vrk suun kautta kerran päivässä 21 vuorokauden pituisen hoitosyklin jokaisena päivänä sekä kapesitabiinia 1000 mg/m² suun kautta kaksi kertaa päivässä 21 vuorokauden pituisen hoitosyklin päivinä 1–14.

Tutkimuksen ensisijaiset tehon päätetapahtumat olivat riippumattoman arviointilautakunnan arvioima taudin etenemisvapaa aika (progression‑free survival, PFS) ja kokonaiselossaolo (overall survival, OS) (ks. taulukko 7 sekä kuvat 2 ja 3).

Kliinisen tutkimuksen aikana arvioitiin myös aikaa oireiden etenemiseen, mikä määriteltiin 5 pisteen vähenemisenä syövän hoitotuloksen selvittämiseen tutkimuksessa käytetyn Trials Outcome Index‑Breast (TOI‑B) ‑kyselyn toiminnallista elämänlaatua koskevan the Functional Assessment of Cancer Therapy‑Breast Quality of Life (FACT‑B QoL) ‑osiossa. TOI‑B-kyselytuloksen 5 pisteen muutos katsotaan kliinisesti merkitseväksi. Kadcyla pidensi potilaiden raportoimaa aikaa oireiden etenemiseen 7,1 kuukauteen verrattuna 4,6 kuukauteen vertailuryhmässä (riskisuhde 0,796 (0,667, 0,951); p-arvo 0,0121). Tiedot on saatu avoimesta tutkimuksesta eikä varmoja johtopäätöksiä voida tehdä.

Taulukko 7Tutkimuksen TDM4370g/BO21977 (EMILIA) tehon yhteenveto

Kokonaiselossaolo: overall survival, OS; taudin etenemisvapaa aika: progression-free survival, PFS; objektiivinen vasteluku: objective response rate, ORR; objektiivinen vaste: objective response, OR; riippumaton arviointilautakunta: independent review committee, IRC; riskisuhde: hazard ratios, HR; luottamusväli: confidence interval, CI

* Ositus: maantieteellinen alue (Yhdysvallat, Länsi-Eurooppa, muu), paikallisesti edenneen tai metastasoituneen taudin hoitoon aikaisemmin annettujen solunsalpaajahoitojen lukumäärä (0–1 vs. > 1), ja viskeraalinen vs. ei-viskeraalinen tauti.

** Kokonaiselossaolon (OS) välianalyysi tehtiin, kun oli havaittu 331 tapahtumaa. Koska tässä analyysissä ylitettiin tehon raja, se katsottiin lopulliseksi analyysiksi.

Hoidosta todettiin olevan hyötyä niille potilaille, joiden tauti oli relapsoitunut 6 kuukauden kuluessa adjuvanttihoidon päättymisestä ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet mitään systeemistä syöpähoitoa metastasoituneeseen tautiin (n = 118); taudin etenemisvapaan ajan riskisuhde oli 0,51 (95 %:n luottamusväli: 0,30, 0,85) ja kokonaiselossaolon riskisuhde oli 0,61 (95 %:n luottamusväli: 0,32, 1,16). Taudin etenemisvapaan ajan mediaani oli trastutsumabiemtansiinia saaneessa ryhmässä 10,8 kuukautta, mutta kokonaiselossaolon mediaaniaikaa ei saavutettu, ja vastaavat ajat lapatinibin ja kapesitabiinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä olivat 5,7 kuukautta ja 27,9 kuukautta.

Kuva 2Riippumattoman arviointilautakunnan (IRC) arvioiman taudin etenemisvapaan elossaoloajan Kaplan-Meier-käyrä

Kuva 3Kokonaiselossaoloajan (OS) Kaplan-Meier-käyrä

Tutkimuksessa TDM4370g/BO21977 todettiin trastutsumabiemtansiinihoidosta yhdenmukainen hyöty suurimmassa osassa ennalta määritellyistä arvioiduista potilasryhmistä, mikä tukee kokonaistuloksen painoarvoa. Potilasryhmässä, joiden tauti oli hormonireseptorinegatiivinen (n = 426), taudin etenemisvapaan ajan riskisuhde oli 0,56 (95 %:n luottamusväli: 0,44, 0,72) ja kokonaiselossaolon riskisuhde oli 0,75 (95 %:n luottamusväli: 0,54, 1,03). Potilasryhmässä, joiden tauti oli hormonireseptoripositiivinen (n = 545), taudin etenemisvapaan ajan riskisuhde oli 0,72 (95 %:n luottamusväli: 0,58, 0,91) ja kokonaiselossaolon riskisuhde oli 0,62 (95 %:n luottamusväli: 0,46, 0,85).

Potilasryhmässä, joiden tauti ei ollut mitattavissa (n = 205), taudin etenemisvapaan ajan riskisuhde oli riippumattoman arviointilautakunnan arvion perusteella 0,91 (95 %:n luottamusväli: 0,59, 1,42) ja kokonaiselossaolon riskisuhde oli 0,96 (95 %:n luottamusväli: 0,54, 1,68). Vähintään 65-vuotiaiden potilaiden (n = 138 yhteensä kummassakin hoitoryhmässä) taudin etenemisvapaan ajan riskisuhde oli 1,06 (95 %:n luottamusväli: 0,68, 1,66) ja kokonaiselossaolon riskisuhde oli 1,05 (95 %:n luottamusväli: 0,58; 1,91). 65–74-vuotiaiden potilaiden (n = 113), taudin etenemisvapaan ajan riskisuhde oli riippumattoman arviointilautakunnan arvion perusteella 0,88 (95 %:n CI: 0,53, 1,45) ja kokonaiselossaolon riskisuhde oli 0,74 (95 %:n luottamusväli: 0,37, 1,47). Potilasryhmässä, jossa potilaat olivat vähintään 75-vuotiaita, taudin etenemisvapaan ajan riskisuhde oli riippumattoman arviointilautakunnan arvion perusteella 3,51 (95 %:n luottamusväli: 1,22, 10,13) ja kokonaiselossaolon riskisuhde oli 3,45 (95 %:n luottamusväli: 0,94, 12,65). Vähintään 75-vuotiaiden potilaiden ryhmässä ei hoidosta osoitettu hyötyä taudin etenemisvapaan ajan eikä kokonaiselossaolon suhteen, mutta potilasryhmä oli liian pieni (n = 25), jotta selkeitä johtopäätöksiä olisi voitu tehdä.

Seuranta-ajan deskriptiivisessä kokonaiselossaoloanalyysissä riskisuhde oli 0,75 (95 %:n luottamusväli: 0,64, 0,88). Kokonaiselossaoloajan mediaani oli trastutsumabiemtansiiniryhmässä 29,9 kuukautta verrattuna 25,9 kuukauteen lapatinibin ja kapesitabiinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä. Seuranta-ajan deskriptiivisen kokonaiselossaoloanalyysin ajankohtana yhteensä 27,4 % lapatinibin ja kapesitabiinin yhdistelmää saaneen ryhmän potilaista oli siirtynyt trastutsumabiemtansiiniryhmään. Herkkyysanalyysissä, jossa hoitoryhmästä toiseen siirtyneet potilaat sensuroitiin siirtymisajankohtana, riskisuhde oli 0,69 (95 %:n luottamusväli 0,59, 0,82). Seuranta-ajan deskriptiivisen analyysin tulokset ovat yhdenmukaiset kokonaiselossaolon varmistusanalyysin kanssa.

TDM4450g

Satunnaistetussa, avoimessa, vaiheen II monikeskustutkimuksessa verrattiin trastutsumabiemtansiinin sekä trastutsumabin ja dosetakselin yhdistelmän vaikutusta HER‑2‑positiivista metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet solunsalpaajahoitoa metastasoituneen taudin hoitoon. Potilaat satunnaistettiin saamaan 3,6 mg/kg trastutsumabiemtansiinia laskimoon 3 viikon välein (n = 67) tai aloitusannoksen 8 mg/kg trastutsumabia laskimoon ja sen jälkeen 6 mg/kg laskimoon 3 viikon välein yhdistelmänä laskimoon 3 viikon välein annetun dosetakseliannoksen 75–100 mg/m² kanssa (n = 70).

Ensisijainen päätetapahtuma oli tutkijan arvioima taudin etenemisvapaa aika. Taudin etenemisvapaan ajan mediaani oli trastutsumabin ja dosetakselin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 9,2 kuukautta ja trastutsumabiemtansiinia saaneessa ryhmässä 14,2 kuukautta (riskisuhde 0,59, p = 0,035), ja seuranta‑ajan mediaani oli kummassakin ryhmässä noin 14 kuukautta. Objektiivinen vasteluku (ORR) oli trastutsumabin ja dosetakselin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 58,0 % ja trastutsumabiemtansiinia saaneessa ryhmässä 64,2 %. Vasteen kestoajan mediaania ei saavutettu trastutsumabiemtansiiniryhmässä vs. 9.5 kuukauteen vertailuryhmässä.

TDM4374g

Vaiheen II yhden ryhmän avoimessa tutkimuksessa selvitettiin trastutsumabiemtansiinin vaikutuksia HER2‑positiivista parantumatonta, paikallisesti edennyttä tai metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla potilailla. Kaikki potilaat olivat saaneet aiemmin HER2‑kohdennettua hoitoa (trastutsumabia ja lapatinibia) ja solunsalpaajaa (antrasykliiniä, taksaania ja kapesitabiinia) neoadjuvanttihoidon, adjuvanttihoidon, paikallisesti edenneen tai metastasoituneen taudin yhteydessä. Potilaan missä tahansa tilanteessa saamien syöpälääkkeiden lukumäärän mediaani oli 8,5 (vaihteluväli 5–19) ja metastasoituneen taudin yhteydessä 7,0 (vaihteluväli 3–17), mukaan lukien kaikki rintasyövän hoitoon tarkoitetut lääkeaineet.

Potilaat (n = 110) saivat 3,6 mg/kg trastutsumabiemtansiinia laskimoon 3 viikon välein, kunnes tauti eteni tai potilaalle ilmaantui haittaavaa toksisuutta.

Keskeiset tehon analyysit olivat riippumattomaan radiologiseen arvioon perustuva objektiivinen vasteluku (ORR) ja objektiivisen vasteen kestoaika. Objektiivinen vasteluku oli sekä riippumattoman arviointilautakunnan että tutkijan arvion perusteella 32,7 % (95 %:n luottamusväli: 24,1, 42,1), n = 36 vasteen saanutta. Vasteen kestoajan mediaania ei riippumattoman arviointilautakunnan mukaan saavutettu (95 %:n luottamusväli, 4,6 kuukautta – ei arvioitavissa).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset trastutsumabiemtansiinin käytöstä rintasyövän hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Populaatiofarmakokineettinen analyysi viittasi siihen, että altistuksessa trastutsumabiemtansiinille ei ollut eroja taudin statuksen perusteella (adjuvantti vs. metastasoitunut).

Imeytyminen

Trastutsumabiemtansiini annetaan laskimoon. Muita antoreittejä ei ole tutkittu.

Jakautuminen

TDM4370g/BO21977-tutkimuksessa ja BO29738-tutkimuksessa trastutsumabiemtansiinia 3,6 mg/kg laskimoon 3 viikon välein saaneiden potilaiden seerumissa trastutsumabiemtansiinin keskimääräinen maksimipitoisuus (C_max) hoitosyklissä 1 oli 83,4 (± 16,5) μg/ml (tutkimus TDM4370g/BO21977) ja 72,6 (± 24,3) μg/ml (tutkimus BO29738). Laskimoon annetun trastutsumabiemtansiinin sentraalinen jakautumistilavuus oli populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella 3,13 l ja likimäärin plasman tilavuus.

Biotransformaatio (trastutsumabiemtansiini ja DM1)

Trastutsumabiemtansiini käy oletettavasti solujen lysosomeissa läpi proteolyyttisen dekonjugaation ja katabolian.

Ihmisen maksan mikrosomeilla tehdyt in vitro ‑metaboliatutkimukset viittaavat siihen, että trastutsumabiemtansiinin pienimolekyylinen komponentti DM1 metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n välityksellä ja vähemmässä määrin CYP3A5:n välityksellä. DM1 ei estänyt pääasiallisia CYP450-entsyymejä in vitro. Trastutsumabiemtansiinin kataboliitteja MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 ja DM1 havaittiin pieninä pitoisuuksina ihmisen plasmassa. DM1 oli P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti in vitro.

Eliminaatio

Trastutsumabiemtansiinin puhdistuma HER2‑positiivista metastasoitunutta rintasyöpää sairastaville potilaille laskimoon annettuna oli populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella 0,68 l/vrk ja eliminaation puoliintumisaika (t_1/2) oli noin 4 vuorokautta. Trastutsumabiemtansiinin kumuloitumista ei havaittu 3 viikon välein toistettujen laskimoon annettujen infuusioiden jälkeen.

Trastutsumabiemtansiinin tilastollisesti merkitseviksi farmakokineettisten parametrien kovariaateiksi tunnistettiin populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella kehon paino, albumiini, kohdekasvainten pisimmän läpimitan summa kiinteiden kasvainten hoitovasteen arviointiin käytettävien RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) ‑kriteerien perusteella, HER2:n ekstrasellulaarisen domeenin vapautuminen, lähtötilanteen trastutsumabipitoisuudet ja aspartaattiaminotransferaasi (ASAT). Näiden kovariaattien vaikutuksen voimakkuus trastutsumabiemtansiinialtistukseen viittaa kuitenkin siihen, ettei näillä kovariaateilla todennäköisesti ole kliinisesti merkityksellistä vaikutusta trastutsumabiemtansiinialtistukseen. Eksploratiivinen analyysi osoitti lisäksi, että kovariaattien (eli munuaisten toiminta, rotu ja ikä) vaikutus kokonaistrastutsumabin ja DM1:n farmakokinetiikkaan oli vähäistä eikä sillä ollut kliinistä merkitystä. Trastutsumabiemtansiinin kataboliitit, DM1, Lys‑MCC‑DM1, ja MCC‑DM1 mukaan lukien, erittyivät nonkliinisissä tutkimuksissa pääasiassa sappinesteeseen ja eliminoituivat minimaalisesti virtsaan.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Laskimoon 3 viikon välein annetun trastutsumabiemtansiinin farmakokinetiikka oli lineaarinen annosalueella 2,4–4,8 mg/kg. Puhdistuma oli nopeampi, jos potilaan saama annos oli 1,2 mg/kg tai pienempi.

Iäkkäät potilaat

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei ikä vaikuttanut trastutsumabiemtansiinin farmakokinetiikkaan. Trastutsumabiemtansiinin farmakokinetiikassa ei havaittu merkittäviä eroja < 65‑vuotiaiden (n = 577), 65–75-vuotiaiden (n = 78) ja > 75-vuotiaiden (n = 16) potilaiden välillä.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tehty varsinaisia farmakokineettisiä tutkimuksia. Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei kreatiniinipuhdistuma vaikuta trastutsumabiemtansiinin farmakokinetiikkaan. Trastutsumabiemtansiinin farmakokinetiikka oli lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (kreatiniinipuhdistuma CLcr 60−89 ml/min, n = 254 ja vastaavasti CLcr 30–59 ml/min, n = 53) samankaltainen kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali (CLcr ≥ 90 ml/min, n = 361). Vain vähän farmakokineettisiä tietoja on saatavilla vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (CLcr 15–29 ml/min) sairastavista potilaista (n = 1), jonka vuoksi annossuosituksia ei voida antaa.

Maksan vajaatoiminta

Maksa on ensisijainen DM1:tä ja DM1:tä sisältäviä kataboliitteja elimistöstä poistava elin. Trastutsumabiemtansiinin ja DM1:tä sisältävien kataboliittien farmakokinetiikkaa tutkittiin antamalla trastutsumabiemtansiinia annoksina 3,6 mg/kg metastasoitunutta HER2-positiivista rintasyöpää sairastaville potilaille, joiden maksan toiminta oli normaali (n = 10) tai jotka sairastivat lievää (Child-Pugh A; n = 10) tai keskivaikeaa (Child-Pugh B; n = 8) maksan vajaatoimintaa.

- DM1:n ja DM1:tä sisältävien kataboliittien (Lys-MCC-DM1 ja MCC-DM1) pitoisuudet plasmassa olivat pienet ja verrannolliset maksan vajaatoimintaa sairastavien ja sairastamattomien välillä.

- Systeeminen altistus (AUC) trastutsumabiemtansiinille oli hoitosyklissä 1 lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla noin 38 % ja keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla noin 67 % pienempi kuin potilailla, joiden maksan toiminta oli normaali. Toistettujen annosten jälkeen hoitosyklissä 3 altistus trastutsumabiemtansiinille (AUC) oli lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla samansuuruinen kuin potilailla, joiden maksan toiminta oli normaali.

Vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastavista potilaista ei ole tehty varsinaista farmakokineettistä tutkimusta, eikä tästä potilasryhmästä ole kerätty populaatiofarmakokineettisiä tietoja.

Muut erityisryhmät

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei rotu oletettavasti vaikuta trastutsumabiemtansiinin farmakokinetiikkaan. Koska suurin osa trastutsumabiemtansiinilla tehtyihin kliinisiin tutkimuksiin osallistuneista potilaista oli naisia, sukupuolen vaikutusta trastutsumabiemtansiinin farmakokinetiikkaan ei ole varsinaisesti tutkittu.

Eläintoksisuus ja/tai -farmakologia

Rotat ja apinat sietivät hyvin annetut trastutsumabiemtansiiniannokset, joka olivat enimmillään 20 mg/kg (rotille) ja 10 mg/kg (apinoille), mikä vastaa kummallakin lajilla annosta 2040 μg DM1/m², joka puolestaan vastaa suunnilleen potilaille annettavaa trastutsumabiemtansiinin kliinistä annosta. GLP-toksisuustutkimuksissa todettiin kummassakin eläinmallissa osittain tai täysin korjautuvaa annosriippuvaista toksisuutta, mistä poikkeuksen muodostivat korjautumaton perifeerinen aksonaalinen toksisuus (jota havaittiin vain apinalla annoksilla ≥ 10 mg/kg) sekä lisääntymiselintoksisuus (havaittiin vain rotalla annoksilla 60 mg/kg). Toksisuus kohdistui pääasiassa maksaan (kohonneet maksaentsyymipitoisuudet) annoksilla ≥ 20 mg/kg (rotalla) ja ≥ 10 mg/kg (apinalla), luuytimeen (vähentynyt trombosyytti- ja veren valkosolumäärä)/veriarvoihin annoksilla ≥ 20 mg/kg (rotalla) ja ≥ 10 mg/kg (apinalla) ja imukudoselimiin annoksilla ≥ 20 mg/kg (rotalla) ja ≥ 3 mg/kg (apinalla).

Mutageenisuus

DM1 oli kerta-annoksilla in vivo tehdyssä rotan luuytimen mikrotumamäärityksessä aneugeeninen ja klastogeeninen altistuksilla, jotka olivat verrannolliset trastutsumabiemtansiinia saaneilla ihmisillä mitattuihin DM1:n keskimääräisiin maksimipitoisuuksiin. DM1 ei ollut mutageeninen in vitro bakteerien käänteismutaatiomäärityksessä (Ames).

Hedelmällisyyden heikkeneminen ja teratogeenisuus

Trastutsumabiemtansiinin vaikutuksen arvioimiseksi ei ole tehty hedelmällisyyttä koskevia eläinkokeita. Hedelmällisyyteen kohdistuvia haittavaikutuksia voidaan yleisten eläintoksisuustutkimusten tulosten perusteella kuitenkin olettaa esiintyvän.

Trastutsumabiemtansiinilla ei ole tehty erityisesti alkion ja sikiön kehitystä koskevia eläintutkimuksia. Trastutsumabilla on todettu kliinisessä käytössä kehitystoksisuutta, vaikka sitä ei ennakoitu nonkliinisessä tutkimusohjelmassa. Maytansiinilla on lisäksi todettu nonkliinisissä tutkimuksissa kehitystoksisuutta, mikä viittaa siihen, että trastutsumabiemtansiinin mikrotubulusten muodostumista estävä maytansiinin sukuinen solunsalpaajakomponentti DM1 on samalla tavoin teratogeeninen ja mahdollisesti alkiotoksinen.

Sukkiinihappo

Natriumhydroksidi

Sakkaroosi

Polysorbaatti 20

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa eikä laimentaa muilla lääkevalmisteilla, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Kuiva-aineen liuottamisessa tai laimentamisessa ei saa käyttää glukoosiliuosta (5 %), koska se aiheuttaa proteiinien aggregoitumista.

Avaamaton injektiopullo

4 vuotta.

Liuotettu kuiva-aine eli välikonsentraatti

Välikonsentraatin on osoitettu olevan kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiili enintään 24 tuntia 2 °C – 8 °C:ssa. Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulisi käyttää heti. Jos valmistetta ei käytetä heti, välikonsentraatin sisältäviä injektiopulloja voidaan säilyttää enintään 24 tuntia 2 °C – 8 °C:ssa, edellyttäen että kuiva-aine on liuotettu kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. Valmiste on tämän jälkeen hävitettävä.

Laimennettu liuos

9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuosta tai 4,5 mg/ml (0,45 %) natriumkloridi-infuusioliuosta sisältävään infuusiopussiin laimennettu Kadcyla on stabiili enintään 24 tunnin ajan 2 °C – 8 °C:ssa, edellyttäen että liuos on valmistettu kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. Liuoksessa saattaa olla säilytyksen aikana havaittavissa hiukkasia, jos se on laimennettu 0,9-prosenttiseen natriumkloridiin (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).

Välikonsentraatin ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KADCYLA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
100 mg 1 kpl (15 ml pullo) (2201,51 €)
160 mg 1 kpl (20 ml pullo) (3401,02 €)

PF-selosteen tieto

Kadcyla 100 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Kadcyla on pakattu 15 ml:n (100 mg) tyypin 1 lasiseen injektiopulloon, joka on suljettu fluoriresiinilaminaattipäällysteisellä harmaalla butyylikumitulpalla ja sinetöity alumiinisinetillä, jossa on valkoinen irti napsautettava muovilevy.

Pakkauksessa on 1 injektiopullo.

Kadcyla 160 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Kadcyla on pakattu 20 ml:n (160 mg) tyypin 1 lasiseen injektiopulloon, joka on suljettu fluoriresiinilaminaattipäällysteisellä harmaalla butyylikumitulpalla ja sinetöity alumiinisinetillä, jossa on purppuranvärinen irti napsautettava muovilevy.

Pakkauksessa on 1 injektiopullo.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai luonnonvalkoinen kylmäkuivattu kuiva-aine.

Asianmukaista aseptista tekniikkaa on noudatettava. Asianmukaisia solunsalpaajalääkevalmisteiden valmistusmenetelmiä on noudatettava.

Välikonsentraatti on laimennettava edelleen polyvinyylikloridi (PVC) infuusiopussissa tai lateksia ja PVC:tä sisältämättömässä polyolefiini-infuusiopussissa.

Kun välikonsentraatti on laimennettu 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuokseen, infuusioletkussa on käytettävä 0,20 tai 0,22 mikronin polyeetterisulfonisuodatinta (PES-suodatinta).

Lääkitysvirheiden välttämiseksi on tärkeää varmistaa injektiopullon etiketistä, että valmistettava ja annettava lääkevalmiste on Kadcyla (trastutsumabiemtansiini) eikä toinen trastutsumabia sisältävä valmiste (esim. trastutsumabi tai trastutsumabi-derukstekaani).

Ohjeet kuiva-aineen liuottamiseen eli välikonsentraatin valmistamiseen

• 100 mg trastutsumabiemtansiinia sisältävä injektiopullo: Injisoi steriilin ruiskun avulla 5 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä hitaasti injektiopulloon.
• 160 mg trastutsumabiemtansiinia sisältävä injektiopullo: Injisoi steriilin ruiskun avulla 8 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä hitaasti injektiopulloon.
• Pyörittele injektiopulloa varovasti, kunnes kuiva-aine on liuennut täysin. Älä ravista.

Välikonsentraatti on tarkistettava silmämääräisesti ennen antoa, ettei siinä ole hiukkasia ja värimuutoksia havaittavissa. Välikonsentraatissa ei saa olla hiukkasia silmin havaittavissa, ja sen on oltava kirkasta tai hieman opaalinhohtoista (väriltään väritöntä tai vaaleanruskeaa). Älä käytä liuosta, jos siinä on hiukkasia näkyvissä tai se on sameaa tai sen väri on muuttunut.

Laimennusohjeet

Laske tarvittava välikonsentraatin liuostilavuus annoksen 3,6 mg trastutsumabiemtansiinia/painokg perusteella (ks. kohta Annostus ja antotapa):

Vedä injektiopullosta asianmukainen liuostilavuus ja lisää se 250 ml 4,5 mg/ml (0,45 %) natriumkloridi-infuusioliuosta tai 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuosta sisältävään infuusiopussiin. Glukoosiliuosta (5 %) ei saa käyttää (ks. kohta Yhteensopimattomuudet). 4,5 mg/ml (0,45 %) natriumkloridi-infuusioliuosta käytettäessä infuusioletkussa ei tarvitse olla 0,20 tai 0,22 μm:n polyeetterisulfonisuodatinta (PES-suodatinta). Jos infuusioon käytetään 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuosta, infuusioletkussa on käytettävä 0,20 tai 0,22 mikronin polyeetterisulfonisuodatinta (PES-suodatinta). Infuusio on annettava heti liuoksen käyttökuntoon saattamisen jälkeen. Infuusioliuos ei saa jäätyä eikä sitä saa ravistaa säilytyksen aikana.

Hävittäminen

Käyttökuntoon saatettu valmiste ei sisällä säilytysainetta ja se on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Hävitä käyttämättä jäänyt liuos.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

KADCYLA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
100 mg 1 kpl
160 mg 1 kpl

• Ei korvausta.

L01FD03

13.03.2023