HOLOXAN injektio/infuusiokuiva-aine, liuosta varten 500 mg, 1000 mg, 2000 mg

Yksi kuiva-ainepullo sisältää ifosfamidia 500 mg, 1000 mg tai 2000 mg.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektiokuiva-aine/infuusiokuiva-aine, liuosta varten.

Keuhkosyöpä (pienisoluinen syöpämuoto mukaan luettuna), metastaattinen kivestuumori, pehmytkudossarkooma ja maligni lymfooma.

Lapset ja nuoret – katso kohta Farmakodynamiikka Pediatriset potilaat.

Vain syöpätautien ja kliinisen hematologian erikoislääkäreiden määräyksellä.

Erityisehto: vain syöpätautien ja kliinisen hematologian erikoislääkäreiden määräyksellä.

Ainoastaan ifosfamidin käyttöön perehtynyt lääkäri saa käyttää tätä lääkettä.

Annostus
Annostus on yksilöllinen. Annos ja hoidon kesto ja/tai hoitovälit riippuvat käyttöaiheesta, yhdistelmäsytostaattihoitosuunnitelmasta, potilaan yleisestä terveydentilasta ja elinten toiminnasta ja laboratoriotuloksista.

Monoterapiassa yleensä 2000–2500 mg/m² (50–60 mg/kg) viitenä peräkkäisenä päivänä, yleensä 0,5–1 tunnin infuusiona laskimoon. Voidaan annostella myös 5000–8000 mg/m² (125–200 mg/kg) 24 tunnin infuusiona laskimoon.

Yhdistelmähoidossa muiden sytostaattien kanssa annetaan yleensä 1200–2000 mg/m² (30–50 mg/kg) viitenä peräkkäisenä päivänä tai 5000 mg/m² (125 mg/kg) 24 tunnin infuusiona laskimoon.

Mahdollinen laskimoinjektio annetaan liuoksena, jonka ifosfamidipitoisuus saa olla korkeintaan 4%.

Hoidon seuranta
Verenkuvaa on seurattava ennen jokaista hoitojaksoa ja hoitojaksojen välillä. Jos verenkuvan muutoksia ilmenee, näytteet on otettava säännöllisesti, mahdollisesti päivittäin (katso kohta Haittavaikutukset).
Virtsamääritysten tekemistä säännöllisesti suositellaan. Virtsan sedimentti on tutkittava; tämä on erityisen tärkeää silloin, kun potilaalla on ollut virtsatietukos. Riittävä määrä nestettä tulee juoda tai infusoida hoidon aikana ja välittömästi sen jälkeen diureesin aikaansaamiseksi, jotta virtsateihin kohdistuvan toksisuuden riski vähenee. Katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
Pitkäaikaishoidossa seurataan diureesia ja munuaisten toimintaa säännöllisesti. Hemorragisen kystiitin ehkäisemiseksi ifosfamidi on aina annettava yhdessä mesnan kanssa.

Lapsia hoidettaessa on munuaisten toiminta tarkistettava ennen hoidon aloittamista, hoidon aikana ja hoidon päätyttyä.
Diabeetikoilta on määritettävä glukoosiaineenvaihdunta.
Säännöllistä elektrolyyttien seurantaa suositellaan silloin kun potilaan anamneesissa on sydänsairaus.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta
Jos potilaalla on munuaistoiminnan häiriöitä ennen hoitoa, arvoja on seurattava säännöllisesti.
Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta voidaan joutua muuttamaan (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Ifosfamidi ja sen metaboliitit ovat dialysoitavissa. Dialyysia vaativilla potilailla yhdenmukaisen aikavälin käyttöä toistuvan ifosfamidin annon ja dialyysin välillä tulisi harkita.

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta
Jos potilaalla on maksan toiminnan häiriöitä ennen hoitoa, arvoja on seurattava säännöllisesti.
Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta voidaan joutua muuttamaan (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vanhukset
Valittaessa annosta vanhuksille tulisi yleisesti noudattaa varovaisuutta ja ottaa huomioon maksan, munuaisten tai sydämen toiminnan sekä samanaikaisten sairauksien ja lääkehoitojen esiintymisen lisääntyminen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

• Tunnettu yliherkkyys ifosfamidille
• Luuydinsuppressio
• Aivometastaasit
• Aktiivinen tulehdus
• Munuaistoiminnan voimakas heikkeneminen ja/tai virtsatietukos, virtsarakkotulehdus
• Imetys on vasta-aihe Holoxanin käytölle.

Myelosuppressio, immunosuppressio, infektiot

• Ifosfamidi-hoito voi aiheuttaa myelosuppressiota ja heikentää huomattavasti immuunivastetta, mikä saattaa johtaa vakaviin infektioihin mukaan lukien sepsis ja septinen sokki. Ifosfamidin käyttöön liittyvää fataalia myelosuppressiota ja infektioita on raportoitu.
• Leukosyyttimäärä näyttää olevan alhaisimmillaan yleensä toisen viikon aikana ifosfamidin antamisen jälkeen, ja palautuu normaaliksi 3–4 viikon kuluessa.
• Myelosuppression riski riippuu annoksesta ja on korkeampi suuremman kerta-annoksen yhteydessä verrattuna fraktioituun antoon.
• Vaikeampaa myelosuppressiota ja immunosuppressiota on odotettavissa erityisesti sellaisilla potilailla, joita on aiemmin hoidettu tai joita hoidetaan samaan aikaan muilla kemoterapia-aineilla, hematotoksisilla aineilla, immunosuppressanteilla ja/tai sädehoidolla. Katso kohta Yhteisvaikutukset.
• Myelosuppression riski kasvaa munuaisten vajaatoimintapotilailla.
• Verenmuodostusta lisäävien aineiden käyttöä voidaan tarvittaessa harkita. Katso tietoja G-CSF:n (granulosyyttiryhmiä stimuloiva kasvutekijä) ja GM-CS:n (granulosyyttejä ja makrofageja stimuloiva kasvutekijä) mahdollisesta yhteisvaikutuksesta kohdasta Yhteisvaikutukset.
• Varovaisuutta on noudatettava rokotuksissa, joissa käytetään elävää rokotetta. Ks. kohta Yhteisvaikutukset. Latentit infektiot voivat aktivoitua uudestaan.
• Tarkkaa hematologista seurantaa suositellaan. Valkosolu- ja verihiutalemäärä sekä hemoglobiinitaso on mitattava ennen jokaista ifosfamidin antokertaa ja sopivin väliajoin antamisen jälkeen.
• Potilaita, joilla on alentunut immuunivaste (esim. diabetes mellitus) tai potilaita, joilla on krooninen maksan tai munuaisten vajaatoiminta, pitää tarkkailla huolellisesti.
• Hyytymishäiriöt kuten tromboembolismi, disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio ja hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä voivat indusoitua olemassa olevan sairauden seurauksena, mutta voivat myös ilmaantua herkemmin ifosfamidia sisältävän kemoterapian vuoksi.

Enkefalopatia ja keskushermostotoksisuus

• Ifosfamidin antaminen voi aiheuttaa enkefalopatiaa ja muita neurotoksisia vaikutuksia.
• Ifosfamidin aiheuttama keskushermostotoksisuus voi ilmetä muutamia tunteja tai muutamia päiviä antamisen jälkeen, ja useimmissa tapauksissa se häviää 48−72 tunnissa ifosfamidin käy-tön loputtua. Oireet voivat jatkua pitempiä aikoja. Joskus toipuminen on ollut epätäydellistä. Kuolemaan johtanutta keskushermostotoksisuutta on raportoitu. Ifosfamidin käyttö on lope-tettava, jos keskushermostotoksisuutta kehittyy.
• Seuraavia oireita voi ilmetä: sekavuus, uneliaisuus, kooma, aistiharhat, näön hämärtyminen, psykoottinen käytös, ekstrapyramidaalioireet, virtsanpidätyskyvyttömyys ja kouristuskoh-taukset.
• Keskushermostotoksisuus näyttää riippuvan annoksesta. Ifosfamidiin liittyvän enkefalopatian kehittymisen riskitekijöitä ovat hypoalbuminemia, heikentynyt munuaisten toiminta, huono suorituskyky, lantion alueen sairaus sekä aiempi tai samanaikainen nefrotoksinen lääkehoito kuten sisplatiini.
• Mahdollisten additiivisten vaikutusten vuoksi keskushermostoon vaikuttavia lääkkeitä (esim. antiemeettejä, rauhoittavia lääkkeitä, nukutusaineita tai antihistamiineja) sekä alkoholia on käytettävä erityisen varovasti tai niiden käyttö on lopetettava kokonaan, jos ifosfamidi ai-heuttaa enkefalopatiaa.
• Holoxan-valmistetta käyttäviä potilaita on seurattava tarkasti enkefalopatioiden oireiden va-ralta etenkin, jos potilaalla on suurentunut enkefalopatian riski.
• Metyleenisinen käyttöä voidaan harkita ifosfamidiin liittyvien enkefalopatioiden hoitoon ja ennaltaehkäisyyn.

Munuais- ja uroteelitoksisuus

• Ifosfamidi on sekä nefrotoksinen että urotoksinen.
• Hiussuonikerästen ja munuaistiehyiden toiminta on arvioitava ja tarkistettava ennen hoidon aloitusta sekä hoidon aikana ja sen jälkeen.
• Seerumin ja virtsan koostumuksen tarkka kliininen seuranta on suositeltavaa mukaan lukien fosforin ja kaliumin ja muiden sellaisten aineiden laboratoriomittaus, joiden avulla nefrotoksisuus ja uroteelitoksisuus havaitaan.

Nefrotoksiset vaikutukset

• Munuaisparenkyymin nekroosia, tubulusnekroosia ja akuutteja ja kroonisia munuaisten toimintahäiriöitä sekä jopa fataalia nefrotoksisuutta on raportoitu ifosfamidilla hoidetuilla potilailla.
• Ifosfamidin antoa seuraavat munuaisten (hiussuonikerästen ja munuiastiehyiden) toimintahäiriöt ovat hyvin yleisiä ja ilmenevät esimerkiksi glomerulusten suodatusnopeuden hidastumisena ja seerumin kreatiniiniarvon kasvuna, proteinuriana, entsymuriana, sylinduriana, aminoasiduriana, fosfaturiana ja glukosuriana kuten renaalinen tubulaarinen asidoosi (ks. kohta Haittavaikutukset).
• SIADH-oireyhtymää (antidiureetisen hormonin epäasianmukaisen kehityksen oireyhtymää) muistuttavan oireyhtymän kehittymistä on raportoitu ifosfamidin käytön yhteydessä.
• Munuaistiehyen vaurioita voi ilmetä hoidon aikana tai kuukausia tai jopa vuosia hoidon lopettamisen jälkeen.
• Hiussuonikerästen ja munuaistiehyiden toimintahäiriöt voivat ajan myötä loppua, pysyä stabiileina tai paheta jopa kuukausien tai vuosien kuluttua ifosfamidihoidon lopettamisesta.
• Nefrotoksisuuden kliinisten oireiden riski lisääntyy esimerkiksi seuraavissa tapauksissa:
  • suuret kumulatiiviset ifosfamidiannokset
  • aiempi munuaisten vajaatoiminta
  • aiempi tai samanaikainen hoito mahdollisesti nefrotoksisilla aineilla
  • nuorempi ikä lapsilla
  • pienentyneet nefronimäärät, jos potilaalla on munuaiskasvain, jos potilas on saanut sädehoitoa munuaisten alueelle tai jos potilaan toinen munuainen on poistettu.
• Lapsilla, jotka ovat aiemmin saaneet sisplatiinia, on raportoitu Fanconin syndroomaa. Ifosfamidihoidon jatkamisen hyötyä on punnittava huolellisesti korjaantumattomien munuaisvaurioiden riskin suhteen.

Uroteelivaikutukset

• Ifosfamidin antoon liittyy urotoksisia vaikutuksia, joita voidaan vähentää mesnaprofylaksialla.
• Hemorragisen kystiitin riski riippuu annoksesta. Riski on suurempi isoja yksittäisannoksia kuin useita pienempiä annoksia annettaessa.
• Aiempi tai samanaikainen virtsarakon säde- tai busulfaanihoito voi lisätä hemorragisen kystiitin riskiä.
• Verensiirtoa vaatinutta hemorragista kystiittiä on raportoitu ifosfamidihoidon yhteydessä.
• Hemorragista kystiittiä on raportoitu yhden ifosfamidiannoksen jälkeen.
• Ennen hoidon aloittamista on hoidettava virtsatietukokset tai niiden mahdollisuus on suljettava pois.
• Ifosfamidin annon aikana tai heti sen jälkeen potilaan on saatava riittävä määrä nestettä pakotettua virtsaneritystä varten joko juomalla tai infusoituna, jotta vältetään virtsatietoksisuuden riski.
• Ifosfamidia on annettava varoen tai sitä ei saa antaa lainkaan sellaisille potilaille, joilla on aktiivisia virtsatieinfektioita.

Kardiotoksisuus; potilaat, joilla on sydänsairaus

• Erityistä varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on olemassa oleva sydänsairaus. Säännöllinen elektrolyyttien tarkkailu on välttämätöntä.
• Ifosfamidiin liittyvää fataalia kardiotoksisuutta on raportoitu.
• Kardiotoksisten vaikutusten riski riippuu annoksesta. Riski kasvaa, jos potilasta on aiemmin hoidettu tai samanaikaisesti hoidetaan muilla kardiotoksisilla aineilla tai jos potilas saa sädehoitoa sydämen alueelle ja/tai antrasykliinejä adjuvanttihoitona sekä mahdollisesti munuaisten vajaatoimintapotilailla.
• Ifosfamidia on annettava erityistä varovaisuutta noudattaen sellaisille potilaille, joilla kardiotoksisuuden riskitekijöitä.

Keuhkotoksisuus

• Keuhkotoksisuutta (mukaan lukien interstitiaalista pneumoniittia, pneumoniittia keuhkofibroosia ja hengitysvajautta) ja jopa ja kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu ifosfamidihoidon yhteydessä.

Sekundaariset maligniteetit

• Kuten kaikkeen sytotoksiseen hoitoon, myös ifosfamidihoitoon liittyy sekundaaristen kasvainten ja niiden esiasteiden riski. Sekundaariset maligniteetit voivat kehittyä useita vuosia kemoterapian lopettamisen jälkeen.
• Myelodysplastisten muutosten riski lisääntyy, ja jotkut muutokset kehittyvät akuutiksi leukemiaksi.
• Maligniteetteja on raportoitu esiintyneen syklofosfamidille, kohdussa tapahtuneen altistumisen jälkeen

Veno-okklusiivinen maksasairaus

• Veno-okklusiivista maksasairautta on raportoitu ja se on myös syklofosfamidin, oksatsafosforinen sytotoksinen aine, tunnettu komplikaatio.

Genotoksisuus

• Ifosfamidi vaikuttaa genotoksisesti. Miehiä on informoitava sperman säilömisen mahdollisuudesta ennen ifosfamidihoidon alkua. Erityistä varovaisuutta on noudatettava raskauden ehkäisemiseksi. Hedelmällisessä iässä olevien miesten ja heidän kumppaneidensa on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana sekä 6 kuukautta hoidon päättymisestä. Katso kohta Raskaus ja imetys.

Anafylaktiset/anafylaktoidiset reaktiot, ristikkäisherkkyys

• Ifosfamidin käytön yhteydessä on raportoitu anafylaktisia/anafylaktoideja reaktioita.
• Oksatsafosforisten sytotoksisten aineiden (kuten esimerkiksi syklofosfamidin ja ifosfamidin) keskinäistä ristikkäisherkkyyttä on raportoitu.

Häiriöt haavojen paranemisessa

• Ifosfamidi voi häiritä haavojen normaalia paranemista.

Paravenoosi anto

Koska ifosfamidin sytotoksinen vaikutus ilmenee vasta maksassa aktivoitumisen jälkeen, riskiä kudosvaurioon ei ole ekstravasaation yhteydessä. Jos ifosfamidia annetaan vahingossa laskimon viereen, infuusio on heti lopetettava ja ekstravaskulaarinen ifosfamidiliuos on aspiroitava paikalla olevalla kanyylilla. Myös muiden sopivien menetelmien käyttöä tulee harkita.

Munuaisten vajaatoimintapotilaat

Munuaisten vajaatoimintaa ja erityisesti vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla heikentynyt munuaisten kautta tapahtuva eritys voi johtaa toksisten metaboliittien kohonneisiin pitoisuuksiin plasmassa. Tämä voi lisätä toksisuutta, minkä takia tulee valita matalampi ifosfamidiannos.

Maksan vajaatoimintapotilaat

Vaikea maksan vajaatoiminta voi heikentää ifosfamidin muodostumista aktiiviseksi metaboliitiksi ja voi siten vaikuttaa hoidon tehoon.
Tämä on otettava huomioon, kun valitaan annosta ja arvioidaan hoitoa.

Annettaessa samaan aikaan tai peräkkäin aineita, jotka voivat lisätä toksisten vaikutusten riskiä, on huolellisesti arvioitava odotettavissa olevat yksilölliset hyödyt ja haitat. Tällaisia yhdistelmiä saavia potilaita tulee tarkkailla huolellisesti toksisuuden merkkien esiintymisen varalta.

Ifosfamidia ja sen aktivaatiota vähentäviä aineita saavia potilaita tulee tarkkailla mahdollisen hoitovasteen heikentymisen ja annosmuutosten tarpeen varalta.

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Ifosfamidi aktivoituu ja metaboloituu edelleen sytokromi P450-entsyymin (CYP450) kautta. CYP450 -entsyymiä indusoivien tai estävien aineiden samanaikainen anto voi johtaa yhteisvaikutuksiin.

Ifosfamidin ja sen metaboliittien farmakokinetiikasta johtuvat yhteisvaikutukset

Mikrosomaalisten entsyymien (esim. sytokromi-P450-entsyymien) indusoijat voivat nostaa sytotoksisten metaboliittien tai muiden toksisten yhdisteiden pitoisuutta. Tämä tulee ottaa huomioon jos potilasta on aikaisemmin hoidettu tai hoidetaan samanaikaisesti esimerkiksi seuraavilla aineilla:

• karbamatsepiini
• kortikosteroidit
• rifampisiini
• fenobarbitaali
• fenytoiini
• bentsodiatsepiinit
• mäkikuisma

CYP-3A4-estäjät: (erityisesti CYP-3A-4 ja CYP2B6) voivat vähentää ifosfamidin aktivaatiota ja metaboliaa ja muuttaa ifosfamidihoidon tehoa. CYP-3A-4–entsyymin esto voi myös lisätä munuaistoksisuuteen liittyvien ifosfamidin metaboliittien muodostumista. CYP-3A4-estäjiä ovat esimerkiksi:

• ketokonatsoli
• flukonatsoli
• itrakonatsoli
• proteaasin estäjät (kuten indinaviiri, ritonaviiri)
• makrolidit (kuten klaritromysiini, erytromysiini)

Ifosfamidin toksisten metaboliittien pitoisuus voi lisääntyä, jos sitä annetaan disulfiraamin kanssa.

Farmakokinetiikasta ja/tai muiden lääkeaineiden vaikutusmekanismista johtuvat yhteisvaikutukset

Ifosfamidin metabolia CYP2B6 isoentsyymin kautta voi estää bupropionin metaboliaa ja johtaa sen aktiivisen metaboliitin pitoisuuden laskuun.

Irinotekaani: Irinotekaanin aktiivisen metaboliitin muodostuminen voi vähentyä, jos irinotekaania annetaan ifosfamidin kanssa.

Farmakodynaamiset interaktiot

Lisääntynyt hematotoksisuus ja/tai immunosuppressio voi johtua ifosfamidin ja esimerkiksi seuraavien aineiden yhteisvaikutuksesta:

• ACE-estäjät (voivat aiheuttaa leukopeniaa)
• karboplatiini
• sisplatiini
• natalitsumabi.

Lisääntynyt kardiotoksisuus voi johtua ifosfamidin ja esimerkiksi seuraavien aineiden yhteisvaikutuksesta:

• antrasykliinit
• sydämen alueelle annettu sädehoito.

Lisääntynyt keuhkotoksisuus voi johtua ifosfamidin ja esimerkiksi seuraavien aineiden yhteisvaikutuksesta:

• amiodaroni
• G-CSF (granulosyyttejä stimuloiva kasvutekijä), GM-CSF (granulosyyttejä ja makrofageja stimuloiva kasvutekijä).

Lisääntynyt nefrotoksisuus voi johtua ifosfamidin ja esimerkiksi seuraavien aineiden yhteisvaikutuksesta:

• asikloviiri
• aminoglykosidit
• amfoterisiini B
• karboplatiini
• sisplatiini
• lisääntynyt munuaisvaikutusten riski lisää myös hematotoksisten ja neurotoksisten vaikutusten riskiä.

Kohonnut hemorragisen kystiitin riski voi johtua ifosfamidin ja esimerkiksi seuraavien aineiden yhteisvaikutuksesta:

• busulfaani
• virtsarakon alueelle annettu sädehoito.

Lisääntyneet keskushermostovaikutukset voivat johtua ifosfamidin ja esimerkiksi seuraavien aineiden yhteisvaikutuksesta:

• antiemeetit
• antihistamiinit
• nukutusaineet
• rauhoittavat lääkkeet.

Dosetakseli: 34 potilaalla tehdyssä tutkimuksessa havaittiin lisääntynyttä gastrointestinaalista toksisuutta, kun ifosfamidia annettiin ennen dosetakseli-infuusiota verrattuna siihen kun ifosfamidia annettiin dosetakseli-infuusion jälkeen.

Luuydinvaikutuksen riski lisääntyy, kun ifosfamidia käytetään samanaikaisesti allopurinolin tai hydroklooritiatsidin kanssa.

Alkoholi: Joillakin potilailla alkoholi voi lisätä ifosfamidin aiheuttamaa pahoinvointia ja oksentelua.

Kumariinin johdannaiset: INR-arvon kohoamista on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet ifosfamidia ja varfariinia. Huolellinen koagulanttiparametrien seuranta on välttämätöntä tämäntyyppisissä lääkehoidoissa.

Sisplatiini: Sisplatiinin aiheuttama kuulon menetys voi pahentua samanaikaisen ifosfamidihoidon vuoksi.

Rokotteet: Ifosfamidin immunosuppressiiviset vaikutukset voivat vaikuttaa rokotteiden vasteeseen. Elävien rokotteiden käyttö voi aiheuttaa infektioita.

Tamoksifeeni: Tamoksifeenin ja kemoterapian samanaikainen käyttö voi lisätä tromboembolisten komplikaatioiden riskiä.

Ifosfamidihoito saattaa lisätä suksametonin lihaksia rentouttavaa vaikutusta.

Ifosfamidi voi voimistaa diabeteslääkkeiden, kuten sulfonyyliurean, hypoglykeemisia vaikutuksia.

Raskaus

Ifosfamidin käytöllä organogeneesin aikana on osoitettu olevan sikiötoksia vaikutuksia hiirillä, rotilla ja kaniineilla. Rajoitetut tiedot ifosfamidin käytöstä ihmiselle ovat osoittaneet sikiön kasvun hidastumista ja vastasyntyneiden anemiaa.

Kokemukset syklofosfamidista

Syklofosfamidilla tehdyistä eläinkokeista saadut tulokset viittaavat siihen, että raskauden epäonnistumisen ja epämuodostumien riskit säilyvät ifosfamidihoidon lopettamisen jälkeen niin kauan, kun missä tahansa kypsymisen vaiheessa ifosfamidille altistuneet oosyytit/follikkelit ovat olemassa. Synnynnäisiä poikkeamia on raportoitu, kun syklofosfamidia on käytetty raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana.

Syklofosfamidille altistumisen on raportoitu aiheuttaneen ihmisillä keskenmenon, sikiön epämuodostumia (jos altistuminen on tapahtunut raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana) sekä vastasyntyneellä leukopeniaa, pansytopeniaa, vakavaa luuytimen vajaakehitystä ja gastroenteriittiä. Eläinkokeiden, ihmisistä saatujen tapausraporttien ja aineen toimintamekanismin perusteella ei ifosfamidia saa käyttää raskauden, erityisesti sen ensimmäisen kolmanneksen aikana. Jos potilas tulee raskaaksi ifosfamidin käytön aikana, potilaalle on kerrottava mahdollisista sikiölle aiheutuvista riskeistä.

Yksittäistapauksissa hoidon hyödyt/äidin hoidon tarve on punnittava sikiölle mahdollisesti aiheutuvia riskejä vastaan.

Imetys

Ifosfamidi erittyy äidinmaitoon sellaisina määrinä, että vaikutus imetettävään lapseen on jo terapeuttisilla annoksilla mahdollista. Ifosfamidi voi aiheuttaa lapsilla neutropeniaa, trombosytopeniaa, alhaisia hemoglobiinipitoisuuksia ja ripulia. Ifosfamidia ei saa käyttää rintaruokinnan aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys

Ifosfamidi vaikuttaa oogeneesiin ja spermatogeneesiin. Se voi aiheuttaa hedelmättömyyttä molemmissa sukupuolissa. Ifosfamidilla hoidettaville miehille ja naisille tulisi kertoa sperman tai munasolujen pakastamisen mahdollisuudesta ennen hoidon alkua.

Naispotilaat

• Amenorrea. Erityisesti vanhemmilla naisilla pysyvän amenorrean riski on suurentunut.
• Lisäksi oligomenorreaa on raportoitu naisilla, joita on hoidettua oksatsafosforiinisilla sytotoksisilla aineilla, kuten esimerkiksi syklofosfamidilla.
• Ifosfamidilla hoidettujen prepuberteetti-ikäisten tyttöjen sekundaariset seksuaaliset ominaisuudet voivat kehittyä normaalisti, heillä on säännölliset kuukautiset, ja he ovat myöhemmin tulleet raskaaksi.
• Jos munasarjojen toiminta on säilynyt hoidon loppumisen jälkeen, ennenaikaisen menopaussin riski on suurempi.

Miespotilaat

• Oligospermia
• Atsoospermiasta (joillakin potilailla ohimenevää, mutta palautuminen voi kestää useita vuosia hoidon loppumisen jälkeen).
• Seksuaalinen kyvykkyys ja libido säilyvät yleensä vahingoittumattomina näillä potilailla.
• Ifosfamidilla hoidettujen prepuberteetti-ikäisten poikien sekundaariset seksuaaliset ominaisuudet voivat kehittyä normaalisti, mutta he voivat kärsiä oligospermiasta tai atsoospermiasta.
• Jonkinasteista testikulaarista atrofiaa voi ilmetä.
• Ifosfamidilla hoidetuista miehistä on myöhemmin tullut isiä.

Genotoksisuus

Ifosfamidi on genotoksinen ja mutageeninen miesten ja naisten itusoluissa (ks. kohta Raskaus ja imetys). Näin ollen naisten ei pidä tulla raskaaksi eikä miesten siittää lapsia ifosfamidihoidon aikana. Miehet eivät saa siittää lapsia kuuteen kuukauteen hoidon loppumisen jälkeen. Seksuaalisesti aktiivisten naisten ja miesten tulisi käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä sekä hoidon aikana että 6 kuukautta hoidon loppumisen jälkeen.

Keskushermostotoksisuus tai epäsuorasti pahoinvointi/oksentelu voivat vaikuttaa kykyyn ajaa autoa ja käyttää koneita.

Hyvin tavallinen haittavaikutus on korjaantuva hiustenlähtö erityisesti käytettäessä suuria annoksia ja pitkää hoitojaksoa. Pahoinvointia ja oksentelua esiintyy noin puolella kaikista potilaista. Luuydinvaikutus on tavallinen ja ilmenee leukopeniana, neutropeniana ja/tai trombosytopeniana, ja näiden haittavaikutusten vaikeusaste riippuu annoksesta. Kystiitti ja siihen liittyvä mikro- tai makrohematuria on tavallinen ja annoksesta riippuvainen haittavaikutus, mutta sitä voidaan ehkäistä ja/tai lievittää antamalla samanaikaisesti mesnaa. 10–20 % kaikista hoidetuista potilaista saa enkefalopatian oireita muutaman tunnin tai muutaman päivän sisällä hoidon aloittamisesta.

Alla mainitut haittavaikutukset ja niiden esiintyvyydet perustuvat julkaisuihin, jotka kuvaavat kliinisiä kokemuksia annettaessa ifosfamidia fraktioituna monoterapiana kokonaisannoksella 4–12 g/m² hoitojaksoa kohden.

Haittavaikutusten esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥1/ 100, <1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, <1/1000), hyvin harvinainen (< 1/ 10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

*Mukaan lukien kuolemaan johtaneita tapauksia

Sekavaa oloa ja kouristuksia voi ilmetä SIADH-oireyhtymässä, johon kuuluu hyponatremiaa ja nesteenkertymistä. Yhdistelmälääkityksessä toisten kemoterapia-aineiden kanssa ifosfamidi voi hyvin harvoissa tapauksissa aiheuttaa osaltaan rabdomyolyysiä.

Aminohappojen eritys virtsaan on harvinainen, perinnöllisyysriippuvainen haittavaikutus.

Vaikutus sukupuolisoluihin on annos- ja aikariippuvainen. Vaikutus puberteettiin ei ole selvää.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‐haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Oireet:

Keskushermostotoksisuus, nefrotoksisuus, mukosiitti, kystiitti. Myelosuppressiota, etenkin leukosytopeniaa, voidaan odottaa. Katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet. Myelosuppression vakavuus ja kesto riippuvat yliannostuksen vakavuusasteesta.

Hoito:

Yliannostuksen saaneita potilaita on tarkkailtava huolellisesti toksisuuksien kehittymisen varalta.

Ifosfamidille ei ole olemassa tunnettua antidoottia.

Yliannostusta tulee hoitaa sopivin tukikeinoin ja infektiot, myelosuppressio tai muu mahdollinen toksisuus on hoidettava asianmukaisesti.

Ifosfamidi ja sen metaboliitit ovat dialysoitavissa. Hemodialyysia voidaan harkita vakavan yliannostuksen varhaisessa vaiheessa erityisesti munuaisten vajaatoimintapotilailla.

Kystiitin ennaltaehkäisy mesnalla voi olla hyödyllistä yliannostukseen liittyvien urotoksisten vaikutusten ehkäisyssä ja vähentämisessä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sytostaatit, alkyloivat lääkeaineet

ATC-koodi: L01A A06

Ifosfamidi on alkyloiva sytostaatti, joka kuuluu oksatsafosforiiniryhmään. Ifosfamidi muuttuu aktiivisiksi metaboliiteiksi maksassa. Tarkkaa vaikutusmekanismia ei tunneta, mutta ifosfamidin tiedetään vaikuttavan solusyklin G2- ja S-faaseihin. Ifosfamidin alkyloivat metaboliitit vaikuttavat sitoutumalla DNAn fosfodiesterisiltoihin. Ifosfamidi ei ole täysin ristiresistentti syklofosfamidin ja muiden alkyloivien aineiden kanssa.

Pediatriset potilaat

Ewingin sarkooma

Satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa 518 potilasta (joista 87 % oli iältään alle 17-vuotiaita), joilla oli Ewingin sarkooma, primitiivinen neuroektodermaalinen luukasvain tai primitiivinen luusarkooma satunnaistettiin vuorotellen ifosfamidille/etoposidille ja standardihoidolle tai ainoastaan standardihoidolle. Niillä, joilla ei ollut metastaaseja lähtötilanteessa, oli tilastollisesti merkitsevä ero 5 vuoden eloonjäämisessä ifosfamidi/etoposidi –hoito-ohjelmalla (69 %) verrattuna niihin, jotka saivat vain standardihoitoa (54 %). Viisivuotiskokonaiseloonjääminen ifosfamidi/etoposidi–ryhmässä oli 72 % verrattuna standardihoitoa saavan ryhmän 61 %:iin. Molemmissa ryhmissä havaittiin samanlaisia toksisuuksia. Niillä, joilla oli metastaaseja lähtötilanteessa, ei ollut eroa 5 vuoden oireettomassa eloonjäämisessä tai 5 vuoden kokonaiseloonjäämisessä eri hoitoryhmien välillä.

Satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa vertailtiin 155:n tavanomaisen riskin Ewing sarkooma -potilaan 5-vuotiseläoonjäämistä, ei voitu osoittaa ryhmienvälistä eroa oireettoman eloonjäämisen eikä kokonaiseloonjäämisen suhteen. Ifosfamidi hoito-ohjelmalla osoitettiin olevan vähemmän toksisuutta.

Muut pediatriset syövät

Ifosfamidia on tutkittu lapsilla laajasti kontrolloimattomissa, prospektiivissa eksploratiivissa tutkimuksissa. Tutkimuksissa on käytetty useita eri annostus- ja hoito-ohjelmia yhdessä muiden antituumoriaineiden kanssa. Tutkimuksissa on tutkittu seuraavia pediatrisia syöpiä: rabdomyosarkooma, non-rabdomyosarkooma pehmytkudossarkooma, itusolukasvaimet, osteosarkooma, non-Hodgkinin lymfooma, Hodgkinin tauti, akuutti lymfoblastinen leukemia, neuroblastooma, Wilmsin kasvain sekä malignit keskushermoston kasvaimet. Myönteisiä osittaisvasteita, täydellisiä vasteita ja eloonjäämislukuja on raportoitu.

Käytössä on useita ifosfamidin annostus- ja hoito-ohjelmia yhdessä muiden antituumoriaineiden kanssa. Lääkärin tulisi tarkistaa tietyn tuumorityypin kemoterapiahoito-ohjelma valittaessa spesifistä annosta, antotapaa ja antotiheyttä. Tavallisesti ifosfamidin annos pediatrisia kasvaimia hoidettaessa vaihtelee 0,8–3 g/m²/vrk, kahden – viiden vuorokauden ajan kemoterapiajakson kokonaisannoksen ollessa 4–12 g/m².

Ifosfamidin fraktioitu annostelu toteutetaan 30 minuutin–2 tunnin infuusiona infuusiovolyymistä ja annossuosituksesta riippuen:

Virtsateiden suojaaminen mesnalla on tehtävä annoksella, joka on 80–120 % ifosfamidiannoksesta. Mesnan infuusion pidentämistä 12–48 tuntiin ifosfamidi-infuusion jälkeen suositellaan. Kaksikymmentä prosenttia koko mesna-annoksesta tulisi antaa infuusion alussa boluksena. Mesnainfuusion aikana ja 24–48 tuntia sen päättymisestä tarvitaan nesteytystä vähintään 3000 ml/m².

Riittävä diureesi ja munuaisten toiminnan säännöllinen kontrollointi ovat välttämättömiä ifosfamidihoidon ja erityisesti pitkäkestoisen hoidon aikana. Viisi-vuotiaat tai nuoremmat lapset voivat olla alttiimpia ifosfamidin aiheuttamalle munuaistoksisuudelle kuin vanhemmat lapset ja aikuiset. Fanconin syndroomaan johtavaa vakavaa munuaistoksisuutta on raportoitu. Mahdolliseen invalidisoivaan hypofosfatemiaan ja riisitautiin johtavaa tubulusvauriota on raportoitu harvoin, mutta sellaisen mahdollisuus on otettava huomioon

Pediatrinen aineisto satunnaistetuista, kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista on rajattua.

Ifosfamidi metaboloituu kahta metaboliareittiä. Ifosfamidi annetaan inaktiivisena aihiolääkkeenä, joka läpikäy bioaktivaation primääristi maksassa CYP3A4- ja CYP2B6-entsyymien kautta muodostaen aktiivisen metaboliitin 4-hydroksi-ifosfamidin. Ifosfamidi läpikäy myös deaktivaation, jossa muodostuu inaktiivisia metaboliitteja, 2-kloorietyyli-ifosfamidi tai 3-kloorietyyli-ifosfamidi. Tämä tapahtuu CYP3A4- ja CYP2B6-entsyymien välityksellä ja johtaa toksisen metaboliitin, klooriasetaldehydin, muodostumiseen. 4-hydroksi-ifosfamidin metabolia inaktiivisiksi metaboliiteiksi tapahtuu alkoholidehydrogenaasin ja glutationi-S-transferaasin kautta. Deaktivaatioreitti, johon liittyy 4-hydroksi-ifosfamidin tautomeeri, johtaa akroleiinin, urotoksisen metaboliitin, muodostumiseen.

Aktiivisen ifosfamidin enimmäispitoisuudet seerumissa saavutetaan noin 30 minuutissa. Metaboloitumaton ifosfamidi sitoutuu plasman proteiineihin vain vähäisessä määrin. Ifosfamidin ja sen 4-hydroksimetaboliitin eliminaatiovaiheen puoliintumisaika on 4–7 tuntia. Eliminaatio tapahtuu pääasiassa munuaisten kautta. Annettaessa ifosfamidia pieninä annoksina usean päivän aikana puoliintumisaika lyhenee maksassa tapahtuvan itseinduktion takia.

Akuutti toksisuus: LD₅₀-arvot hiirillä ovat 520–760 mg/kg ja rotilla 150–300 mg/kg. Toistuvasti annetut laskimonsisäiset annokset, joiden suuruus oli > 100 mg/kg, aiheuttivat toksisia reaktioita rotilla.

Krooninen toksisuus: Suoritetut testit johtivat lymfohematopoieettisen systeemin, ruoansulatuskanavan, virtsarakon, munuaisten, maksan ja sukuelinten vaurioihin.

Genotoksisuus: Ifosfamidi on genotoksinen aine. Rotilla ja hiirillä suoritetuissa pitkäaikaiskokeissa ifosfamidilla on todettu karsinogeeninen vaikutus.

Lisääntymistoksikologiset tutkimukset: Ifosfamidilla on embryotoksinen ja teratogeeninen vaikutus, joka on osoitettu hiirillä, rotilla ja kaniineilla tehdyissä tutkimuksissa, joissa annokset olivat 3–7,5 mg/kg.

Ei ole.

Liuos voi värjäytyä keltaiseksi in vitro, jos sisplatiini/karboplatiini sekoitetaan ifosfamidin/mesnan kanssa, ja siksi sitä on vältettävä. Bentsyylialkoholia sisältävät liuokset voivat heikentää ifosfamidin stabiiliutta.

5 vuotta.

Valmis liuos on käytettävä 12 tunnin kuluessa.

Valmiste on säilytettävä alle 25 °C:ssa.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

HOLOXAN injektio/infuusiokuiva-aine, liuosta varten
500 mg (L:ei) 500 mg (62,70 €)
1000 mg (L:ei) 1 g (117,26 €)
2000 mg (L:ei) 2 g (192,41 €)

PF-selosteen tieto

Injektiopullo (tyypin III lasia), joka on suljettu bromobutyylikumitulpalla ja alumiini/muovisuojuksella, sisältää 500 mg, 1000 mg tai 2000 mg kuiva-ainetta.

Injektiopulloissa voi olla suojaava muovinen päällyspakkaus. Suojaava päällyspakkaus on kaksiosainen. Alaosa on kirkas sylinterimäinen polypropyleenipakkaus ja yläosa on sininen polyetyleenistä tehty kierrekorkki. Suojaava muovinen päällyspakkaus ei ole kosketuksissa lääkevalmisteen kanssa. Se suojaa injektiopulloa kuljetuksen aikana, mikä parantaa hoitohenkilökunnan ja farmaseuttisen henkilökunnan turvallisuutta lääkevalmistetta käsiteltäessä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai melkein valkoinen kiteinen jauhe.

Sytostaattien käsittelyohjeita on noudatettava.

Laskimoon annettavasta lääkkeestä on ennen käyttöä tarkastettava silmämääräisesti, ettei siinä ole hiukkasia eikä värivaihteluita.

Ennen parenteraalista antoa aineen tulee olla täysin liuennut.

Laskimoinjektio: Injektiopullon sisältö liuotetaan 25 ml:aan injektionesteisiin käytettävää vettä per 1000 mg ifosfamidia. Tällöin saadaan 40 mg/ml:n liuos, joka on suurin laskimoinjektiona annettava väkevyys.

Laskimoinfuusio: Injektiopullon sisältö liuotetaan 12,5 ml:aan injektionesteisiin käytettävää vettä per 1000 mg ifosfamidia, ja tämä lisätään infuusionesteeseen. Sopiva infuusioneste on natriumkloridi-, glukoosi- tai fruktoosiliuos tai Ringerin liuos. Mesna (Uromitexan) voidaan antaa samassa infuusiossa ifosfamidin kanssa. 24 tunnin infuusiota varten Holoxan laimennetaan yhteensä 3 litraan natriumkloridi- tai glukoosi-infuusionestettä, ellei potilaan yleistila vaadi nesterajoitusta.

Antotekniikkaa ja käsittelyä koskevat ohjeet ovat pakkauksen käyttöohjeissa.

Koska ifosfamidi on inaktiivinen ennen aktivoitumista maksassa, ei suonen viereen pistämiseen liittyviä vaurioita ole ilmoitettu.

HOLOXAN injektio/infuusiokuiva-aine, liuosta varten
500 mg 500 mg
1000 mg 1 g
2000 mg 2 g

• Ei korvausta.

L01AA06

27.03.2023