FROIDIR tabletti 25 mg, 100 mg

25 mg: Yksi tabletti sisältää 25 mg klotsapiinia.

100 mg: Yksi tabletti sisältää 100 mg klotsapiinia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

25 mg: Yksi tabletti sisältää 53,4 mg laktoosia (monohydraattina).

100 mg: Yksi tabletti sisältää 213,8 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti.

Hoitoresistentti skitsofrenia

Froidir‑hoito on tarkoitettu hoitoresistenteille skitsofreniapotilaille ja skitsofreniapotilaille, jotka saavat muilla psykoosilääkkeillä, mukaan lukien uuden polven psykoosilääkkeet, vaikeita neurologisia haittavaikutuksia, joita ei voida hoitaa.

Hoitoresistentti tarkoittaa, että tyydyttävää kliinistä paranemista ei saavuteta huolimatta siitä, että on käytetty vähintään kahta eri psykoosilääkettä, mukaan lukien uuden polven lääke, riittävän suurina annoksina ja riittävän kauan.

Parkinsonin taudin yhteydessä esiintyvä psykoosi

Froidir on tarkoitettu myös Parkinsonin taudin yhteydessä esiintyvien psykoottisten häiriöiden hoitoon silloin, kun standardihoito on epäonnistunut.

Valmistetta saavat määrätä psykiatrian erikoislääkärit, psykiatrian sairaaloissa, keskuslaitoksissa tai psykiatrian erikoissairaanhoidon avohoitoyksiköissä toimivat lääkärit sekä lääkärit, jotka ovat hyvin perehtyneitä psyykkisten sairauksien hoitoon klotsapiinilla ja haittavaikutusten seurantaan. Käyttöaiheella "Parkinsonin tautiin liittyvä psykoosi" valmistetta saavat määrätä myös neurologian erikoislääkärit. Valmistetta saa määrätä enintään sen määrän mitä tarvitaan kahden verikontrollin välillä.

Annostus

Annostus on sovitettava yksilöllisesti. Kullekin potilaalle tulee käyttää pienintä tehokasta annosta. Hypotension, kouristusten ja sedaation riskin vähentämiseksi annoksen varovainen titraus ja annoksen jakaminen useampaan lääkkeenottokertaan on välttämätöntä.

Klotsapiinihoito tulee aloittaa vain, jos potilaan valkosoluarvo ≥ 3 500/mm³ (3,5 x 10⁹/l) ja absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 2 000/mm³ (2,0 x 10⁹/l) ovat standardoidulla normaalialueella.

Annoksen tarkistaminen on aiheellista potilailla, jotka saavat sellaisia lääkkeitä, joilla on klotsapiinin kanssa farmakodynaamisia ja farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Näitä ovat esim. bentsodiatsepiinit tai selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Vaihto aikaisemmasta psykoosilääkehoidosta Froidir‑hoitoon

Yleinen suositus on, ettei klotsapiinia tule käyttää yhdessä muiden psykoosilääkkeiden kanssa. Kun klotsapiinihoito aiotaan aloittaa potilaalle, jota hoidetaan oraalisilla psykoosilääkkeillä, on suositeltavaa lopettaa muu psykoosilääkehoito ensin pienentämällä annostusta asteittain.

Seuraavia annostuksia suositetaan:

Hoitoresistentit skitsofreniapotilaat

Aloitusannos

12,5 mg (puolikas 25 mg tabletti) kerran tai kaksi kertaa ensimmäisenä päivänä ja sen jälkeen 25 mg kerran tai kaksi kertaa toisena päivänä. Mikäli siedettävyys on hyvä, vuorokausiannosta voidaan hitaasti suurentaa 25–50 mg:n lisäyksin siten, että annostaso 300 mg/vrk saavutetaan 2–3 viikossa. Tämän jälkeen vuorokausiannosta voidaan tarvittaessa edelleen suurentaa 50–100 mg:n lisäyksin kaksi kertaa tai mieluiten kerran viikossa.

Terapeuttinen annosalue

Antipsykoottinen teho saadaan useimmilla potilailla annostuksella 200–450 mg/vrk annettuna useampana annoksena. Vuorokausiannos voidaan jakaa epätasaisesti siten, että suurempi osuus annetaan nukkumaan mennessä.

Enimmäisannos

Täyden terapeuttisen hyödyn saamiseksi jotkut potilaat saattavat tarvita suurempia annoksia. Näissä tapauksissa hyvin harkitut annoksen lisäykset (jotka eivät ylitä 100 mg:aa) ovat sallittuja enimmäisannokseen 900 mg/vrk asti. Haittavaikutusten (erityisesti kouristusten) mahdollinen lisääntyminen on kuitenkin otettava huomioon käytettäessä annoksia, jotka ylittävät 450 mg/vrk.

Ylläpitoannos

Kun maksimaalinen terapeuttinen hyöty on saavutettu, useat potilaat voidaan tehokkaasti hoitaa pienemmillä annoksilla. Tämän takia suositetaan annoksen varovaista titrausta alaspäin. Hoitoa tulee jatkaa vähintään 6 kuukauden ajan. Jos vuorokausiannos ei ylitä 200 mg:aa, yksi annos illalla saattaa olla sopiva.

Hoidon lopettaminen

Mikäli klotsapiinihoito lopetetaan suunnitelmallisesti, suositetaan annoksen asteittaista pienentämistä 1–2 viikon aikana. Mikäli hoito joudutaan lopettamaan äkillisesti, potilaan tilaa tulee seurata huolellisesti lopettamiseen liittyvien oireiden ilmaantumisen varalta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hoidon uudelleen aloittaminen

Jos potilaan viimeksi ottamasta klotsapiiniannoksesta on kulunut yli 2 päivää, hoito tulee aloittaa uudelleen annostuksella 12,5 mg (puolikas 25 mg tabletti) kerran tai kaksi kertaa ensimmäisenä päivänä. Mikäli tämä annos on hyvin siedetty, voidaan kokeilla annoksen titraamista terapeuttiselle tasolle nopeammin kuin mitä on suositettu aloitettaessa hoitoa ensimmäistä kertaa. Äärimmäistä varovaisuutta tulee kuitenkin noudattaa aloitettaessa hoitoa uudelleen sellaisella potilaalla, jolle aloitusannos on aiheuttanut hengitys- tai sydämenpysähdyksen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), mutta jonka annos on sen jälkeen voitu nostaa terapeuttiselle tasolle.

Psykoottiset häiriöt, joita ilmenee Parkinsonin taudin aikana, kun standardihoito on epäonnistunut

Aloitusannos

Aloitusannos on korkeintaan 12,5 mg/vrk (puolikas 25 mg tabletti), ja se otetaan illalla. Sen jälkeen annosta suurennetaan korkeintaan kahdesti viikossa 12,5 mg:n lisäyksin. Näin 50 mg:n enimmäisannos saavutetaan aikaisintaan toisen viikon lopulla. Kokonaisvuorokausiannos tulee antaa mieluiten yhtenä annoksena illalla.

Terapeuttinen annosalue

Tehokas keskimääräinen annos on yleensä 25–37,5 mg/vrk. Jos vähintään viikon kestänyt hoito annostasolla 50 mg ei tuota tyydyttävää hoitovastetta, annosta voidaan suurentaa varovasti 12,5 mg:n lisäyksin viikossa.

Enimmäisannos

Annos 50 mg/vrk tulee ylittää vain poikkeustapauksissa, ja maksimiannosta 100 mg/vrk ei saa koskaan ylittää.

Annoksen suurentamista tulee rajoittaa tai siitä tulee luopua, jos ilmenee ortostaattista hypotensiota, voimakasta sedaatiota tai sekavuutta. Verenpainetta tulee seurata ensimmäisten hoitoviikkojen aikana.

Ylläpitoannos

Kun psykoottisia oireita ei ole ollut vähintään kahteen viikkoon, voidaan parkinsonlääkitystä lisätä, jos se on motorisen statuksen perusteella aiheellista. Jos tämä johtaa psykoottisten oireiden uusiutumiseen, voidaan klotsapiiniannosta suurentaa 12,5 mg:n lisäyksin viikossa maksimiannoksen ollessa 100 mg/vrk, otettuna kerralla tai kahteen annokseen jaettuna (ks. edellä).

Hoidon lopettaminen

Annoksen pienentäminen 12,5 mg kerrallaan vähintään viikon (mieluiten kahden viikon) pituisella ajanjaksolla on suositeltavaa.

Hoito tulee keskeyttää heti, jos ilmenee neutropeniaa tai agranulosytoosia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Potilaan huolellinen psykiatrinen tarkkailu on tässä tilanteessa tärkeää, koska oireet voivat ilmaantua nopeasti uudelleen.

Erityisryhmät

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden tulee käyttää klotsapiinia varoen, ja maksan toimintaa tulee seurata säännöllisesti laboratoriokokeilla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Klotsapiinilla ei ole suoritettu tutkimuksia lapsipotilailla. Tiedot klotsapiinin turvallisuudesta ja tehosta lapsilla tai alle 16‑vuotiailla nuorilla puuttuvat vielä. Klotsapiinia ei pidä käyttää tässä potilasryhmässä ennen kuin enemmän tietoa on saatavilla.

60-vuotiaat ja sitä vanhemmat potilaat

Hoidon aloittamista erityisen pienellä annoksella (12,5 mg annettuna kerran ensimmäisenä päivänä) ja annoksen suurentamisen rajoittamista 25 mg:aan vuorokaudessa suositetaan.

Antotapa

Froidir-tabletit otetaan suun kautta.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille
• Potilaalta ei voida ottaa säännöllisiä verinäytteitä
• Aikaisempi toksinen tai idiosynkraattinen granulosytopenia/agranulosytoosi (paitsi aikaisemman kemoterapian aiheuttama granulosytopenia/agranulosytoosi)
• Aikaisempi klotsapiinihoidon aiheuttama agranulosytoosi
• Klotsapiinihoitoa ei saa aloittaa samanaikaisesti sellaisten lääkeaineiden kanssa, joilla tiedetään olevan suuri mahdollisuus aiheuttaa agranulosytoosia. Pitkävaikutteisten psykoosilääkkeiden samanaikaista käyttöä ei suositella.
• Häiriintynyt luuytimen toiminta
• Epilepsia, joka ei ole hallinnassa
• Alkoholin aiheuttamat ja muut toksiset psykoosit, lääkeainemyrkytykset ja koomatilat
• Verenkiertokollapsi ja/tai keskushermostolama syystä riippumatta
• Vaikea munuais‑ tai sydänsairaus (esim. sydänlihastulehdus)
• Aktiivinen maksasairaus, johon liittyy pahoinvointia, ruokahaluttomuutta tai keltaisuutta; paheneva maksasairaus, maksan vajaatoiminta
• Paralyyttinen ileus.

Agranulosytoosi

Klotsapiini voi aiheuttaa agranulosytoosia. Agranulosytoosin esiintymistiheys ja agranulosytoosin saaneiden kuolleisuus on vähentynyt huomattavasti sen jälkeen, kun valkosoluarvoja ja neutrofiilien absoluuttista määrää alettiin seurata. Seuraavat varotoimenpiteet ovat tämän vuoksi pakollisia, ja niistä tulee huolehtia virallisten suositusten mukaisesti.

Klotsapiinihoitoon liittyvien riskien vuoksi sen käyttö tulee rajoittaa potilaisiin, joilla hoito on kohdan Käyttöaiheet. mukaan aiheellinen ja:

• joilla valkosoluarvot ovat aluksi normaalit (valkosolut ≥ 3 500/mm³ [3,5 x 10⁹/l]) ja absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 2 000/mm³ (2,0 x 10⁹/l), ja
• joilla valkosolut ja absoluuttinen neutrofiilien määrä voidaan määrittää viikoittain säännöllisesti ensimmäisten 18 viikon ajan ja vähintään neljän viikon välein sen jälkeen. Seurannan tulee jatkua koko hoidon ajan ja neljä viikkoa klotsapiinihoidon lopettamisen jälkeen.

Ennen klotsapiinihoidon aloittamista potilaille on tehtävä verikokeet (ks. ”Agranulosytoosi”), ja lääkärintutkimus ja anamneesi täytyy selvittää. Potilaat, joilla on todettu sydänsairaus tai lääkärintutkimuksissa huomataan poikkeava sydämen toiminta, tulee ohjata asiantuntijalle jatkotutkimuksiin, joihin saattaa kuulua EKG, ja potilasta tulee hoitaa vain, jos hoidon odotettu hyöty on selvästi suurempi kuin riskit (ks. kohta Vasta-aiheet). Hoitavan lääkärin tulisi harkita EKG:n ottamista ennen hoidon aloittamista.

Valkosolujen ja absoluuttisen neutrofiilien määrän seuranta

Valkosolujen laskenta ja erittelylaskenta tulee tehdä 10 vuorokauden sisällä ennen klotsapiinihoidon aloittamista sen varmistamiseksi, että klotsapiinihoitoa annetaan ainoastaan potilaille, joiden valkosolujen määrä ja absoluuttinen neutrofiilien määrä on normaali (valkosolujen määrä ≥ 3 500/mm³ (3,5 x 10⁹/l) ja absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 2 000/mm³ (2,0 x 10⁹/l)). Klotsapiinihoidon aloittamisen jälkeen on valkosolujen määrää ja absoluuttista neutrofiilien määrää säännöllisesti tarkkailtava viikoittain ensimmäisten 18 viikon ajan ja vähintään neljän viikon välein sen jälkeen.

Seurantaa on jatkettava koko hoidon ajan ja 4 viikkoa sen jälkeen, kun klotsapiini on lopetettu kokonaan, tai kunnes veriarvot ovat normalisoituneet (ks. alla "Pieni valkosolujen määrä ja/tai absoluuttinen neutrofiilien määrä"). Jokaisella vastaanottokäynnillä potilasta on muistutettava siitä, että hänen tulee ottaa yhteyttä hoitavaan lääkäriin heti, jos ilmenee jokin infektio, kuumetta, kurkkukipua tai muita flunssan kaltaisia oireita. Valkosolujen laskenta ja erittelylaskenta tulee tehdä heti, jos infektion oireita tai merkkejä ilmenee.

Pieni valkosolujen määrä ja/tai absoluuttinen neutrofiilien määrä

Jos valkosoluarvo laskee klotsapiinihoidon aikana tasolle 3 500/mm³ (3,5 x 10⁹/l)–3 000/mm³ (3,0 x 10⁹/l) tai absoluuttinen neutrofiilien määrä tasolle 2 000/mm³ (2,0 x 10⁹/l)–1 500/mm³ (1,5 x 10⁹/l), on veriarvot määritettävä vähintään kahdesti viikossa, kunnes potilaan valkosoluarvot stabiloituvat vähintään tasolle 3 000–3 500/mm³ (3,0–3,5 x 10⁹/l) tai korkeammalle ja absoluuttinen neutrofiilien määrä tasolle 1 500–2 000/mm³ (1,5–2,0 x 10⁹/l) tai korkeammalle.

Klotsapiinihoito on keskeytettävä heti valkosolujen määrän laskiessa alle 3 000/mm³ (3,0 x 10⁹/l) tai absoluuttisen neutrofiilien määrän laskiessa alle 1 500/mm³ (1,5 x 10⁹/l) klotsapiinihoidon aikana. Valkosolujen laskenta ja erittelylaskenta on tällöin tehtävä päivittäin, ja potilasta on seurattava tarkkaan flunssankaltaisten oireiden tai muiden infektioon viittaavien oireiden varalta. Veriarvojen tarkistamista suorittamalla kaksi määritystä kahtena peräkkäisenä päivänä suositetaan. Klotsapiinihoito tulee kuitenkin lopettaa ensimmäisen määrityksen jälkeen.

Klotsapiinihoidon lopettamisen jälkeen veriarvojen seurantaa tarvitaan, kunnes veriarvot ovat normalisoituneet.

Taulukko 1

Jos klotsapiinihoito on lopetettu ja joko valkosolujen määrä laskee alle 2 000/ mm³ (2,0 x 10⁹/l) tai absoluuttinen neutrofiilien määrä alle 1 000/ mm³ (1,0 x 10⁹/l), tulee kokeneen hematologin ohjata hoitoa.

Hoidon keskeyttäminen hematologisista syistä

Potilaille, joiden klotsapiinihoito on lopetettu valkosolujen määrän tai absoluuttisen neutrofiilien määrän vähenemisen takia (ks. yllä), klotsapiinia ei saa aloittaa uudelleen.

Lääkettä määräävien neuvotaan pitämään kirjaa kaikkien potilaiden veriarvoista ja huolehtimaan siitä, ettei näille potilaille anneta vahingossa lääkettä uudestaan.

Hoidon keskeyttäminen muista syistä

Potilaille, joita on hoidettu klotsapiinilla yli 18 viikkoa ja joiden hoito on keskeytetty yli 3 vuorokaudeksi mutta alle 4 viikoksi, on tehtävä valkosolujen laskenta ja absoluuttisen neutrofiilien määrän laskenta viikoittain vielä 6 viikon ajan. Jos hematologista poikkeavuutta ei ilmaannu, voidaan vähintään 4 viikon välein tapahtuva seuranta aloittaa uudelleen. Jos klotsapiinihoito on keskeytetty 4 viikoksi tai yli, vaaditaan viikoittaista verenkuvan seurantaa seuraavan 18 hoitoviikon ajan, ja annos on titrattava uudelleen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia (monohydraattina). Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi‑intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi‑galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Eosinofilia

Eosinofiliatapauksissa klotsapiinihoidon lopettamista suositellaan, jos eosinofiilien määrä ylittää arvon 3 000/mm³ (3,0 x 10⁹/l). Hoito voidaan aloittaa uudestaan vasta, kun eosinofiilien määrä on laskenut alle 1 000/mm³ (1,0 x 10⁹/l).

Trombosytopenia

Trombosytopeniatapauksissa klotsapiinihoidon lopettamista suositetaan, jos trombosyyttien määrä laskee alle 50 000/mm³ (50 x 10⁹/l).

Sydän- ja verisuonitaudit

Ortostaattista hypotensiota, johon voi liittyä pyörtyminen, saattaa esiintyä klotsapiinihoidon aikana. Harvinaisissa tapauksissa kollapsi voi olla syvä, ja siihen saattaa liittyä sydämen ja/tai hengityksen pysähtyminen. Tällaisten tapausten esiintyminen on todennäköisempää silloin, kun käytetään samanaikaisesti bentsodiatsepiineja tai muita psykotrooppisia lääkeaineita (ks. kohta Yhteisvaikutukset) ja silloin, kun annosta titrataan nopeasti hoidon alkuvaiheessa. Hyvin harvoissa tapauksissa oireet voivat ilmaantua jo ensimmäisen annoksen jälkeen. Tämän vuoksi klotsapiinihoito on aloitettava huolellisessa lääkärin valvonnassa. Parkinson-potilaiden verenpainetta pysty‑ ja makuuasennossa tulee seurata ensimmäisten hoitoviikkojen aikana.

Turvallisuustietokantojen analyysi viittaa siihen, että klotsapiinin käyttöön liittyy lisääntynyt sydänlihastulehduksen riski erityisesti kahden ensimmäisen hoitokuukauden aikana mutta myös myöhemmin. Joissakin tapauksissa sydänlihastulehdus on johtanut kuolemaan. Myös sydänpussintulehdusta/nestettä sydänpussissa ja kardiomyopatiaa on ilmoitettu klotsapiinihoidon yhteydessä. Näissäkin ilmoituksissa on mukana kuolemantapauksia. Sydänlihastulehdusta ja kardiomyopatiaa tulee epäillä, jos potilaalla on pysyvää takykardiaa levossa, etenkin kahden ensimmäisen hoitokuukauden aikana ja/tai palpitaatiota, rytmihäiriöitä, rintakipua ja muita sydämen vajaatoiminnan merkkejä ja oireita (esim. selittämätön väsymys, hengenahdistus, takypnea) tai sydäninfarktia muistuttavia oireita. Muita mahdollisia oireita edellä mainittujen lisäksi voivat olla flunssankaltaiset oireet. Klotsapiinihoito tulee keskeyttää heti, jos epäillään sydänlihastulehdusta tai kardiomyopatiaa ja potilas tulee heti ohjata kardiologille.

Potilailla, joilla on todettu klotsapiinihoidon yhteydessä kardiomyopatia, saattaa kehittyä hiippaläpän vuoto. Hiippaläpän vuotoa on raportoitu kardiomyopatiatapauksissa klotsapiinihoidon yhteydessä. Nämä hiippaläpän vuototapaukset raportoitiin joko lievinä tai keskivaikeina mitraalivuotoina sydämen kaksiulotteisella kaikukuvauksella todennettuna (2DEcho) (ks. kohta Haittavaikutukset).

Jos klotsapiini aiheuttaa potilaalle sydänlihastulehduksen tai kardiomyopatian, ei klotsapiinia saa antaa uudestaan.

Sydäninfarkti

Markkinoilletulon jälkeen klotsapiinin käytön yhteydessä on ilmoitettu esiintyvän sydäninfarkteja, mukaan lukien kuolemaan johtaneita tapauksia. Syy-yhteyden osoittaminen klotsapiinihoidon ja sydäninfarktien välillä on ollut hankalaa valtaosassa tapauksista jo ennestään esiintyneistä sydänsairauksista ja mahdollisista muista syistä johtuen.

QT-välin pidentyminen

Kuten muidenkin antipsykoottisten lääkkeiden käytön yhteydessä, varovaisuuteen on syytä, jos potilaalla on todettu sydän- ja verisuonitauti tai jos hänen lähisuvussaan on esiintynyt QT-ajan pidentymistä.

Kuten muidenkin antipsykoottisten lääkkeiden kanssa, on varovaisuus tarpeen määrättäessä klotsapiinia yhdessä tunnetusti QT_C-aikaa pidentävien lääkkeiden kanssa.

Aivoverisuoniperäiset haittavaikutukset

Eräillä epätyypillisillä antipsykooteilla suoritetuissa, satunnaistetuissa ja lumelääkekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa havaittiin, että dementiaa sairastavien potilaiden riski aivoverenkiertoon liittyville haittavaikutuksille oli noin kolminkertainen. Tämän kohonneen riskin mekanismia ei tunneta, eikä suurentunutta riskiä voida poissulkea muidenkaan epätyypillisten antipsykoottien tai muiden potilasryhmien osalta. Varovaisuuteen on syytä, kun klotsapiinia käytetään potilaille, joilla on aivohalvauksen riskitekijöitä.

Tromboembolian riski

Koska klotsapiini saattaa aiheuttaa tromboemboliaa, potilaiden immobilisaatiota tulee välttää.

Laskimotukoksia (VTE) on raportoitu antipsykoottisten lääkkeiden käytön yhteydessä. Koska antipsykooteilla hoidettavilla potilailla usein on hankittuja laskimotukoksille altistavia riskitekijöitä, kaikki mahdolliset riskitekijät on tunnistettava ennen klotsapiinihoidon aloittamista sekä hoidon aikana ja ennaltaehkäisevät toimenpiteet on suoritettava.

Kouristukset

Epilepsiapotilaita tulee seurata huolellisesti klotsapiinihoidon aikana, koska annoksesta riippuvia kouristuksia on ilmoitettu. Tällaisissa tapauksissa annosta tulee pienentää (ks. kohta Annostus ja antotapa) ja antikonvulsiivinen hoito aloittaa tarvittaessa.

Antikolinergiset vaikutukset

Klotsapiinilla on antikolinergisiä vaikutuksia, ja se saattaa aiheuttaa haittavaikutuksia kaikkialla elimistössä. Tämän vuoksi eturauhasen liikakasvusta tai ahdaskulmaglaukoomasta kärsiviä potilaita on tarkkailtava huolellisesti. Ilmeisesti antikolinergisten ominaisuuksiensa vuoksi klotsapiiniin on liittynyt vaikeusasteeltaan vaihtelevaa suoliston peristaltiikan huononemista, vaihdellen ummetuksesta suoliobstruktioon, ulosteen pakkautumiseen,paralyyttiseen ileukseen, megakooloniin ja suolistoinfarktiin/suoli-iskemiaan (ks. kohta Haittavaikutukset). Harvoissa tapauksissa nämä ovat johtaneet kuolemaan. Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa, jos potilas saa samanaikaisesti lääkitystä, jonka tiedetään aiheuttavan ummetusta (erityisesti antikolinergiset lääkkeet, kuten eräät psykoosilääkkeet, masennuslääkkeet ja parkinsonlääkkeet), tai hänellä on ollut paksusuolisairaus tai hänelle on tehty alavatsan alueen leikkaus, koska ne voivat pahentaa tilannetta. On tärkeää, että ummetus otetaan huomioon ja sitä hoidetaan aktiivisesti.

Kuume

Klotsapiinihoidon aikana potilailla saattaa olla ohimenevää lämmönnousua yli 38 °C. Lämmönnousu on yleisintä hoidon ensimmäisten 3 viikon kuluessa. Kuume on yleensä hyvänlaatuista. Siihen saattaa joskus liittyä valkosolujen määrän kasvaminen tai väheneminen. Kuumeinen potilas on tutkittava huolella taustalla olevan infektion mahdollisuuden tai agranulosytoosin kehittymisen poissulkemiseksi. Jos kuume on korkea, on pahanlaatuisen neuroleptioireyhtymän mahdollisuutta harkittava. Mikäli pahanlaatuisen neuroleptioireyhtymän diagnoosi varmistuu, klotsapiinihoito pitää keskeyttää välittömästi ja aloittaa tarpeelliset lääketieteelliset hoitotoimet.

Kaatumiset

Klotsapiini voi aiheuttaa kouristuksia, uneliaisuutta, posturaalista hypotensiota sekä motorista ja sensorista epävakaisuutta, jotka voivat johtaa kaatumisiin ja niiden seurauksena murtumien tai muiden vammojen syntyyn. Potilaiden, joilla on sairauksia, tiloja tai lääkityksiä, jotka voivat voimistaa näitä vaikutuksia, kaatumisriski on arvioitava aloitettaessa hoito psykoosilääkkeellä. Pitkäaikaista psykoosilääkehoitoa saavien potilaiden kaatumisriskiä on arvioitava toistuvasti.

Metaboliset muutokset

Epätyypillisten antipsykoottisten lääkkeiden, klotsapiini mukaan lukien, käytön on havaittu olevan yhteydessä metabolisiin muutoksiin jotka saattavat lisätä sydän- ja verisuonitautien/ aivoverisuoniperäisten häiriöiden riskiä. Tällaisia metabolisia muutoksia ovat muun muassa hyperglykemia, dyslipidemia ja painon nousu. Vaikka epätyypilliset antipsykoottiset lääkkeet voivat aiheuttaa joitain metabolisia muutoksia, jokaisella tällaisella lääkkeellä on omat spesifiset ominaisuutensa.

Hyperglykemia

Harvinaisissa tapauksissa klotsapiinihoidon aikana on esiintynyt glukoosin sietokyvyn heikkenemistä ja/tai diabetes mellituksen kehittymistä tai pahenemista. Tämän mahdollisen yhteyden mekanismi ei ole vielä selvillä. Vaikeita hyperglykemioita, joihin on liittynyt ketoasidoosia tai hyperosmolaarinen kooma, on havaittu erittäin harvoin potilailla, joilla ei ole aiemmin ollut hyperglykemiaa, ja jotkut tapaukset ovat johtaneet kuolemaan. Tapauksissa, joissa seurantatietoja on käytettävissä, glukoosin sietokyky korjaantui useimmiten klotsapiinin lopettamisen myötä, ja klotsapiinin aloittaminen uudelleen aikaansai sietokyvyn heikkenemisen uudelleen. Potilaita, joiden on aikaisemmin diagnosoitu sairastavan diabetes mellitusta ja joille aloitetaan hoito epätyypillisillä antipsykooteilla, tulee tarkkailla säännöllisesti veren sokeritasapainon heikentymisen varalta. Potilailta, joilla on diabetes mellituksen riskitekijöitä (esim. ylipaino, suvussa esiintynyt diabetes) ja joille ollaan aloittamassa hoitoa epätyypillisillä antipsykooteilla, tulee mitata paastoverensokeri hoidon alussa ja säännöllisesti hoidon aikana. Potilailta, joille kehittyy hyperglykemian oireita hoidettaessa heitä epätyypillisillä antipsykooteilla, tulee mitata paastoverensokeri. Joissain tapauksissa verensokeri on normalisoitunut, kun hoito epätyypillisillä antipsykooteilla on lopetettu; joillain potilailla on kuitenkin jouduttu jatkamaan diabeteslääkitystä, vaikka epäilty hyperglykemiaa aiheuttanut lääkehoito olisi keskeytetty. Klotsapiinihoidon keskeyttämistä tulee harkita potilailla, joilla hyperglykemian aktiivinen lääkehoito ei ole tuottanut tulosta.

Dyslipidemia

Epätyypillisillä antipsykooteilla, klotsapiini mukaan lukien, hoidetuilla potilailla on havaittu esiintyvän ei-toivottuja muutoksia veren rasva-arvoissa. Klotsapiinia käyttävien potilaiden veren rasva-arvoja suositellaan seurattavan sekä hoidon alussa että säännöllisesti hoidon aikana.

Painon nousu

Epätyypillisillä antipsykooteilla, klotsapiini mukaan lukien, hoidetuilla potilailla on havaittu esiintyvän painon nousua. Potilaiden painoa suositellaan tarkkailtavan.

Rebound-ilmiö, vieroitusoireet

Akuutteja vieroitusoireita on raportoitu klotsapiinihoidon äkillisen lopettamisen jälkeen, minkä takia suositetaan hoidon asteittaista lopettamista. Jos äkillinen lopettaminen on välttämätöntä (esim. leukopenian vuoksi), potilasta tulee seurata huolellisesti psykoottisten oireiden uudelleen ilmaantumisen varalta sekä kolinergiseen rebound‑ilmiöön liittyvien oireiden, kuten voimakkaan hikoilun, päänsäryn, pahoinvoinnin, oksentelun ja ripulin varalta.

Erityisryhmät

Maksan vajaatoiminta

Potilaille, joilla on vakaa maksasairaus, voidaan antaa klotsapiinihoitoa, mutta maksan toimintakokeita on heillä seurattava säännöllisesti. Potilaille, joille klotsapiinihoidon aikana kehittyy maksan vajaatoimintaan viittaavia oireita, kuten pahoinvointia, oksentelua ja/tai ruokahaluttomuutta, pitää tehdä maksan toimintakokeet. Jos arvojen nousu on kliinisesti merkittävä (yli 3 kertaa suurempia kuin normaaliarvon yläraja) tai jos esiintyy ikterusta, klotsapiinihoito pitää lopettaa. Hoito voidaan aloittaa uudelleen (ks. ”Hoidon uudelleen aloittaminen” kohdassa Annostus ja antotapa) vasta, kun maksan toimintakokeiden tulokset ovat normalisoituneet. Näissä tapauksissa maksan toimintaa on seurattava huolella klotsapiinihoidon uudelleen aloittamisen jälkeen.

60-vuotiaat ja vanhemmat potilaat

60-vuotiailla ja vanhemmilla potilailla hoito suositetaan aloitettavaksi pienemmällä annoksella (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Klotsapiinihoito saattaa aiheuttaa ortostaattista hypotensiota ja takykardiaa, joka voi olla pitkäkestoista. 60-vuotiaat ja vanhemmat potilaat, etenkin sellaiset, joilla on heikentynyt kardiovaskulaarinen toiminta, saattavat olla alttiimpia näille vaikutuksille.

60-vuotiaat ja vanhemmat potilaat saattavat myös olla erityisen alttiita klotsapiinin antikolinergisille vaikutuksille, kuten virtsaummelle ja ummetukselle.

Lisääntynyt kuolleisuus dementiaa sairastavilla vanhuksilla

Tulokset kahdesta suuresta seurantatutkimuksesta osoittivat, että antipsykooteilla hoidettavilla, dementiaa sairastavilla vanhuksilla, on hieman kohonnut kuolleisuusriski verrattuna niihin, joita ei hoideta. Tiedot eivät ole riittäviä riskin suuruuden tarkkaan arviointiin ja syy kohonneeseen riskiin on tuntematon.

Klotsapiinia ei ole hyväksytty dementiaan liittyvien käytöshäiriöiden hoitoon.

Yhteiskäytön vasta-aiheet

Sellaisia lääkeaineita, joilla tiedetään olevan suuri mahdollisuus heikentää luuytimen toimintaa, ei pidä käyttää samanaikaisesti klotsapiinin kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Pitkävaikutteisia depot-muotoisia psykoosilääkkeitä (joilla on myelosuppressiivisia vaikutuksia) ei pidä käyttää samanaikaisesti klotsapiinin kanssa, koska niitä ei voida tarpeen vaatiessa poistaa elimistöstä nopeasti, esim. neutropenian yhteydessä (ks. kohta Vasta-aiheet).

Alkoholia ei pidä käyttää samanaikaisesti klotsapiinin kanssa mahdollisen sedaatiovaikutuksen voimistumisen vuoksi.

Annostuksen muuttamiseen liittyvät varotoimet

Klotsapiini saattaa voimistaa keskushermostoa lamaavien aineiden, kuten narkoottisten aineiden, antihistamiinien ja bentsodiatsepiinien, keskushermostovaikutuksia. Erityistä varovaisuutta suositetaan noudatettavaksi aloitettaessa klotsapiinihoito potilaille, jotka saavat bentsodiatsepiineja tai joitain muita psykotrooppisia aineita. Näillä potilailla saattaa olla suurempi riski saada verenkiertokollapsi, joka voi harvinaisissa tapauksissa olla syvä ja saattaa johtaa sydämen ja/tai hengityksen pysähtymiseen. Ei tiedetä, voidaanko verenkierto- tai hengityskollapsi välttää annostusta muuttamalla.

Varovaisuutta on additiivisten vaikutusten mahdollisuuden vuoksi syytä noudattaa silloin, kun klotsapiinia annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkeaineiden kanssa, joilla on antikolinergisiä, hypotensiivisia tai hengitystä lamaavia vaikutuksia.

Anti‑alfa‑adrenergisten ominaisuuksiensa vuoksi klotsapiini saattaa vähentää noradrenaliinin tai muiden pääasiassa alfa‑adrenergisesti vaikuttavien aineiden verenpainetta kohottavaa vaikutusta sekä muuttaa adrenaliinin vaikutuksen paineeseen päinvastaiseksi.

Klotsapiinin pitoisuus voi suurentua, jos samanaikaisesti käytetään lääkeaineita, joiden tiedetään estävän joidenkin sytokromi P450 ‑isoentsyymien aktiivisuutta, ja klotsapiinin annosta voi olla tarpeen pienentää haittavaikutusten ehkäisemiseksi. Tämä on tärkeämpää CYP1A2:n estäjien, kuten kofeiinin (ks. alla), peratsiinin ja selektiivisen serotoniinin takaisinoton estäjän fluvoksamiinin kohdalla. Jotkut serotoniinin takaisinoton estäjät, kuten fluoksetiini, paroksetiini ja vähemmässä määrin sertraliini, ovat CYP2D6:n estäjiä, minkä johdosta niiden merkittävät farmakokineettiset interaktiot klotsapiinin kanssa ovat vähemmän todennäköisiä. Vastaavasti farmakokineettiset interaktiot CYP3A4:n estäjien, kuten atsoliantimykoottien, simetidiinin, erytromysiinin ja proteaasin estäjien kanssa ovat epätodennäköisiä, joskin joitain tapauksia on ilmoitettu. Hormoniehkäisyvalmisteet (estrogeenin ja progesteronin yhdistelmävalmisteet sekä progesteroni yksinään) ovat CYP1A2:n, CYP3A4:n ja CYP2C19:n estäjiä. Siksi hormoniehkäisyvalmisteiden aloitus tai lopetus saattavat vaatia klotsapiini-annoksen muuttamista yksilöllisen lääkitystarpeen mukaan. Klotsapiinin annostusta voi olla tarpeen muuttaa silloin, kun kofeiinipitoisten juomien käyttö muuttuu, koska kofeiini suurentaa klotsapiinin pitoisuutta plasmassa ja pitoisuus alenee lähes 50 % viiden päivän kofeiinittoman jakson aikana. Jos tupakointi lopetetaan äkillisesti, plasman klotsapiinipitoisuus voi kohota ja johtaa haittavaikutusten lisääntymiseen.

Klotsapiiniin liittyvien haittatapahtumien riskiä mahdollisesti kohottavasta sitalopraamin ja klotsapiinin välisestä yhteisvaikutuksesta on raportoitu tapauksia. Tämän yhteisvaikutuksen luonnetta ei ole täysin selvitetty.

Samanaikainen käyttö tunnettujen sytokromi P450 ‑entsyymien induktorien kanssa voi pienentää klotsapiinin pitoisuutta plasmassa ja heikentää klotsapiinin tehoa. Lääkeaineita, joiden tiedetään indusoivan sytokromi P450 ‑entsyymien aktiivisuutta ja joilla on ilmoitettu yhteisvaikutuksia klotsapiinin kanssa, ovat esim. karbamatsepiini (ei pidä käyttää yhdessä klotsapiinin kanssa sen mahdollisesti myelosuppressiivisen vaikutuksen johdosta), fenytoiini ja rifampisiini. Tunnetut CYP1A2:n induktorit, kuten omepratsoli, voivat laskea klotsapiinitasoja. Klotsapiinin mahdollinen tehon aleneminen pitää ottaa huomioon yhteiskäytössä näiden lääkeaineiden kanssa.

Muut

Litiumin ja muiden keskushermostoaktiivisten aineiden samanaikainen käyttö saattaa suurentaa pahanlaatuisen neuroleptioireyhtymän kehittymisen riskiä.

Harvinaisena on ilmoitettu vakavia kouristuskohtauksia, mukaan lukien kouristusten alkamista potilailla, joilla ei ole epilepsiaa, sekä yksittäisiä deliriumtapauksia silloin, kun klotsapiinia on annettu samanaikaisesti valproiinihapon kanssa. Nämä vaikutukset johtuvat mahdollisesti farmakodynaamisesta yhteisvaikutuksesta, jonka mekanismia ei ole selvitetty.

Varovaisuutta tulee noudattaa potilailla, jotka saavat samanaikaisesti muita sytokromi P450 ‑isotsyymejä estäviä tai indusoivia lääkeaineita. Trisyklisillä masennuslääkkeillä, fentiatsiinilla ja tyypin I_c rytmihäiriölääkkeillä, joiden tiedetään sitoutuvan sytokromi P450 2D6:een, ei ole tähän mennessä havaittu kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia.

Kuten muidenkin antipsykoottisten lääkkeiden kanssa, varovaisuus on tarpeen määrättäessä klotsapiinia yhdessä tunnetusti QT_c‑aikaa pidentävien tai elektrolyyttihäiriöitä aiheuttavien lääkkeiden kanssa.

Taulukossa 2 alla on esitetty klotsapiinin tärkeimmiksi arvioidut lääkeaineinteraktiot. Taulukko ei ole kaiken kattava.

Taulukko 2: Listaus klotsapiinin tavallisimmista lääkeaineinteraktioista

Raskaus

Raskauden aikaisesta altistuksesta klotsapiinille on vain vähän kliinistä tietoa. Eläinkokeet eivät viittaa suoraan tai epäsuoraan vaikutukseen raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai syntymän jälkeiseen kehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Lääkkeen määräämisessä raskaana oleville naisille pitää noudattaa varovaisuutta.

Psykoosilääkkeille (myös klotsapiinille) kolmannen raskauskolmanneksen aikana altistuneilla vastasyntyneillä on riski saada haittavaikutuksia kuten ekstrapyramidaali- ja lääkevieroitusoireita. Oireiden vaikeusaste ja kesto synnytyksen jälkeen voi vaihdella. Näitä vastasyntyneillä esiintyviä oireita voivat olla agitaatio, hypertonia, hypotonia, vapina, uneliaisuus, hengitysvaikeus tai syömishäiriöt. Siksi vastasyntyneiden vointia pitää seurata huolellisesti.

Imetys

Eläinkokeet viittaavat siihen, että klotsapiini erittyy äidinmaitoon ja vaikuttaa imetettävään vauvaan. Tämän takia klotsapiinia saavien äitien ei pidä imettää.

Hedelmällisyys

Tiedot klotsapiinin vaikutuksista hedelmällisyyteen ovat rajalliset. Klotsapiini ei vaikuttanut uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen kun sitä annettiin enintään 40 mg/kg, joka vastaa ihmisillä 6,4 mg/kg annosta tai noin kolmasosaa ihmisen sallittua enimmäisannosta.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Normaalit kuukautiset voivat palautua siirryttäessä toisesta psykoosilääkkeestä klotsapiiniin. Jos raskauden mahdollisuus on olemassa, tulee asianmukaisesta ehkäisystä huolehtia.

Klotsapiinin sedatiivisen ja kouristuskynnystä alentavan vaikutuksen takia potilaan olisi vältettävä esimerkiksi autolla ajamista tai koneiden käyttöä erityisesti ensimmäisten hoitoviikkojen aikana.

Turvallisuusprofiilin tiivistelmä

Klotsapiinin haittatapahtumaprofiili on suurimmaksi osaksi ennustettavissa sen farmakologisten ominaisuuksien perusteella. Tärkeä poikkeus on sen taipumus aiheuttaa agranulosytoosia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Tämän riskin vuoksi valmisteen käyttö on rajoitettu hoitoresistenttiin skitsofreniaan ja Parkinsonin taudin yhteydessä esiintyvään psykoosiin silloin, kun standardihoito ei tuota tulosta. Veriarvojen seuranta on olennainen osa klotsapiinia saavien potilaiden hoitoa ja lääkärin tulee olla tietoinen muista harvinaisista mutta vakavista haittavaikutuksista, jotka voidaan todeta varhaisvaiheessa vain tarkkailemalla ja haastattelemalla potilasta huolellisesti. Toimien tarkoitus on sairastavuuden ja kuolleisuuden estäminen.

Vakavimmat klotsapiinia käytettäessä koetut haittavaikutukset ovat agranulosytoosi, kouristukset, kardiovaskulaariset haitat ja kuume (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Yleisimmät haittavaikutukset ovat uneliaisuus/sedaatio, heitehuimaus, takykardia, ummetus ja lisääntynyt syljeneritys.

Kliinisistä tutkimuksista saatujen tietojen perusteella vaihteleva osuus klotsapiinilla hoidetuista potilaista (7,1 % – 15,6 %) keskeytti hoitonsa sellaisen haittavaikutuksen johdosta, joka saattoi perustellusti johtua klotsapiinin käytöstä. Yleisimmät lopettamiseen johtaneet haittavaikutukset olivat leukopenia, uneliaisuus, heitehuimaus (pois lukien huimaus) ja psykoottinen häiriö.

Veri ja imukudos

Granulosytopenian ja agranulosytoosin kehittyminen on klotsapiinihoidolle ominainen riski. Vaikka agranulosytoosi korjaantuu yleensä lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen, se saattaa johtaa sepsikseen ja kuolemaan. Koska hoito on tällöin lopetettava heti hengenvaarallisen agranulosytoosin kehittymisen välttämiseksi, valkosoluarvojen tarkkaileminen on pakollista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Seuraavassa taulukossa 3 nähdään yhteenveto agranulosytoosin esiintyvyydestä klotsapiinihoidon eri jaksoilla.

Taulukko 3: Agranulosytoosin arvioitu esiintyvyys1)

¹⁾ Ison-Britannian "Clozaril‑potilaiden elinaikainen valvontajärjestelmä" pohjalta rekisteritiedot vuosilta 1989–2001.

²⁾ Henkilöaika on niiden ajanjaksojen summa, jolloin rekisterissä olevat potilaat altistuivat klotsapiinille ennen agranulosytoosia. 100 000 henkilöviikkoa saadaan esimerkiksi seuraamalla 1 000:ta potilasta 100 viikkoa (100 x 1 000 = 100 000) tai 200:aa potilasta 500 viikkoa (200 x 500 = 100 000) ennen agranulosytoosin ilmenemistä.

Agranulosytoosin kumulatiivinen esiintyvyys Ison-Britannian "Clozaril‑potilaiden elinaikainen valvontajärjestelmä" ‑rekisterissä (0–11,6 vuotta vuosina 1989–2001) on 0,78 %. Suurin osa tapauksista (noin 70 %) esiintyy ensimmäisen 18 hoitoviikon aikana.

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Glukoosin sietokyvyn heikkenemistä ja/tai diabetes mellituksen kehittymistä tai pahenemista on raportoitu harvoin klotsapiinihoidon aikana. Hyvin harvoin on klotsapiinihoidon aikana havaittu vaikeaa hyperglykemiaa, joka on joskus johtanut ketoasidoosiin/hyperosmolaariseen koomaan potilailla, joilla ei aiemmin ole ollut hyperglykemiaa. Glukoosipitoisuudet normaalistuivat useimmilla potilailla klotsapiinihoidon lopettamisen jälkeen ja joissakin tapauksissa hyperglykemia uusiutui, kun hoito aloitettiin uudelleen. Vaikka useimmilla potilailla oli aikuistyypin diabeteksen riskitekijöitä, hyperglykemiaa on todettu myös potilailla, joilla ei riskitekijöitä tiedetä olevan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hermosto

Hyvin yleiset haittavaikutukset ovat uneliaisuus, sedaatio ja heitehuimaus.

Klotsapiini saattaa aiheuttaa EEG‑muutoksia, mukaan luettuna piikki‑hidasaaltokompleksia. Se alentaa kouristuskynnystä annoksen suuruuden mukaan ja saattaa aiheuttaa myoklonisia nykäyksiä tai yleistyneitä kouristuksia. Nämä oireet ilmenevät todennäköisemmin silloin, kun annosta suurennetaan nopeasti, ja ovat todennäköisempiä epilepsiapotilailla. Näissä tapauksissa annosta on pienennettävä ja tarvittaessa on aloitettava hoito antikonvulsiiveilla. Karbamatsepiinia on vältettävä, koska se saattaa heikentää luuytimen toimintaa. Muita antikonvulsiiveja käytettäessä on farmakokineettisten yhteisvaikutusten mahdollisuus syytä ottaa huomioon. Harvoissa tapauksissa klotsapiinihoitoa saavilla potilailla voi esiintyä deliriumia.

Tardiivia dyskinesiaa on raportoitu erittäin harvoin klotsapiinia saavilla potilailla, joita on hoidettu muilla psykoosilääkkeillä. Potilaat, joilla tardiivia dyskinesiaa kehittyi muun psykoosilääkehoidon aikana, ovat parantuneet klotsapiinihoidon aikana.

Sydän

Takykardiaa ja posturaalista hypotensiota, johon voi liittyä pyörtyminen, saattaa esiintyä erityisesti hoidon ensimmäisten viikkojen aikana. Hypotension esiintyvyys ja vaikeusaste riippuvat annostitrauksen nopeudesta ja suuruudesta. Klotsapiinihoidon yhteydessä on ilmoitettu voimakkaan hypotension seurauksena verenkiertokollapsia, erityisesti aggressiivisen annostitrauksen yhteydessä, jolla on saattanut olla vakavina seurauksina sydämen tai hengityksen pysähdys.

Pienellä osalla klotsapiinihoitoa saaneista potilaista esiintyi samanlaisia EKG‑muutoksia kuin muidenkin psykoosilääkkeiden yhteydessä havaitut, kuten ST‑segmentin laskua tai T‑aallon madaltumista tai inversiota, jotka normalisoituvat klotsapiinin keskeyttämisen jälkeen. Näiden muutosten kliininen merkitys on epäselvä. Tällaisia poikkeavuuksia on havaittu sydänlihastulehduksen yhteydessä, mikä on siksi otettava huomioon.

Yksittäistapauksissa on ilmoitettu sydämen rytmihäiriöitä, sydänpussin tulehdusta / nestettä sydänpussissa ja sydänlihastulehdusta, joista jotkut johtivat kuolemaan. Suurin osa sydänlihastulehduksista ilmeni ensimmäisten kahden kuukauden aikana klotsapiinihoidon aloittamisesta. Kardiomyopatia ilmaantuu yleensä myöhemmin hoidon aikana.

Eosinofiliaa on ilmoitettu joidenkin sydänlihastulehdusten yhteydessä (noin 14 %) ja sydänpussin tulehduksen / sydänpussinesteen yhteydessä. Ei kuitenkaan tiedetä, onko eosinofilia luotettava sydäntulehduksen ennustaja.

Sydänlihastulehduksen tai kardiomyopatian merkkejä ja oireita ovat pysyvä takykardia levossa, palpitaatiot, rytmihäiriöt, rintakipu ja muut sydämen vajaatoiminnan merkit ja oireet (esim. selittämätön väsymys, hengenahdistus, takypnea) tai sydäninfarktia muistuttavat oireet. Edellä mainittujen lisäksi voi esiintyä myös flunssankaltaisia oireita.

Äkillisiä, selittämättömiä kuolemia tiedetään esiintyvän psykiatrisilla potilailla, jotka saavat tavanomaista psykoosilääkitystä, mutta myös hoitamattomilla psykiatrisilla potilailla. Tällaisia kuolemia on ilmoitettu hyvin harvoin klotsapiinihoitoa saavilla potilailla.

Verisuonisto

Harvinaisia tromboemboliatapauksia on raportoitu.

Hengityselimet

Hyvin harvinaisissa tapauksissa on esiintynyt hengityslamaa tai ‑pysähdystä, johon on voinut liittyä verenkiertokollapsi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Ruoansulatuselimistö

Ummetus ja voimistunut syljeneritys ovat erittäin yleisiä, pahoinvointi ja oksentelu ovat yleisiä. Hyvin harvoin voi esiintyä ileusta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Dysfagiaa voi esiintyä harvoin klotsapiinihoidon yhteydessä. Ruuan vetämistä henkeen voi esiintyä dysfagiapotilailla tai akuutin yliannostuksen seurauksena.

Maksa ja sappi

Ohimeneviä, oireettomia maksaentsyymien nousuja ja harvoin maksatulehdusta ja kolestaattista keltaisuutta voi esiintyä. Hyvin harvoin on ilmoitettu fulminanttia maksakuoliota. Jos keltaisuutta ilmenee, klotsapiinihoito pitää lopettaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Harvinaisissa tapauksissa on ilmoitettu akuuttia haimatulehdusta.

Munuaiset

Klotsapiinihoidon yhteydessä on raportoitu yksittäisiä akuutteja interstitiaalinefriittitapauksia.

Sukupuolielimet ja rinnat

Hyvin harvinaisena on raportoitu priapismia.

Yleisoireet

Pahanlaatuista neuroleptioireyhtymää (neuroleptic malignant syndrome, NMS) on ilmoitettu potilailla, jotka saavat klotsapiinihoitoa yksistään tai yhdistettynä litiumiin tai muuhun keskushermostoon vaikuttavaan aineeseen.

Akuutteja hoidon keskeyttämisestä johtuvia oireita on raportoitu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutustaulukko:

Seuraavassa taulukossa (taulukko 4) esitetään yhteenveto spontaanisti sekä kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetuista haittavaikutuksista.

Taulukko 4: Hoidon aikana ilmenneiden haittatapahtumien esiintyvyysarvio sekä spontaanien ilmoitusten että kliinisten tutkimustulosten perusteella

Haittavaikutukset luokitellaan esiintymistiheyden mukaan seuraavaa standardia käyttäen: Hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000,< 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

* Markkinoille tulon jälkeen havaittuja spontaanisti ilmoitettuja tapausselosteista ja kirjallisuudesta esiinnousseita haittavaikutuksia.

** Nämä haittavaikutukset olivat joskus kuolemaan johtavia.

Hyvin harvoin on todettu ventrikulaarista takykardiaa ja QT‑ajan pidentymistä, johon voi liittyä kääntyvien kärkien takykardiaa (ns. torsade de pointes), vaikka kausaalista syy‑yhteyttä tämän lääkkeen käyttöön ei ole voitu osoittaa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Kuolleisuus on tähän mennessä noin 12 % niissä klotsapiinin akuuteissa tahallisissa tai tahattomissa yliannostustapauksissa, joista on tietoa seurauksista. Useimpiin kuolemaan johtaneisiin yliannostustapauksiin liittyi sydämen vajaatoiminta tai aspiraatiopneumonia, ja niissä annos oli yli 2 000 mg. On raportoitu tapauksia, joissa potilas on toipunut yli 10 000 mg:n yliannoksesta. Muutamilla aikuisilla henkilöillä, etenkin niillä, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet klotsapiinia, jopa vain 400 mg:n annokset johtivat kuitenkin hengenvaarallisiin tajuttomuustiloihin ja yhdessä tapauksessa kuolemaan. Nuorilla lapsilla 50–200 mg:n annos johti voimakkaaseen sedaatioon tai koomaan, mutta ei kuolemaan.

Löydökset ja oireet

Uneliaisuus, letargia, arefleksia, kooma, sekavuus, hallusinaatiot, agitaatio, delirium, ekstrapyramidaaliset oireet, hyperrefleksia, kouristukset, syljen liikaeritys, mydriaasi, näön hämärtyminen, lämmönsäätelyhäiriöt, hypotensio, kollapsi, takykardia, sydämen rytmihäiriöt, aspiraatiopneumonia, hengenahdistus, hengityslama tai hengityspysähdys.

Hoito

Klotsapiinille ei ole spesifistä vastalääkitystä.

Mahahuuhtelu pitäisi tehdä ja/tai lääkehiili antaa ensimmäisten 6 tunnin kuluessa lääkkeen ottamisesta. Peritoneaali- ja hemodialyysi eivät todennäköisesti tehoa. Oireenmukainen hoito, johon kuuluvat sydämen ja hengityksen sekä elektrolyytti‑ ja happo‑emästasapainon jatkuva seuranta. Adrenaliinin käyttöä olisi vältettävä hypotonian hoidossa adrenaliinin käänteisreaktion mahdollisuuden vuoksi.

Viivästyneiden reaktioiden mahdollisuuden vuoksi potilaan tulee olla lääkärin valvonnassa vähintään viiden päivän ajan.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Psykoosilääkkeet; Diatsepiinit, oksatsepiinit, tiatsepiinit ja oksepiinit.

ATC-koodi: N05AH02.

Vaikutusmekanismi

Klotsapiinin on osoitettu olevan antipsykoottinen aine, joka eroaa perinteisistä psykoosilääkkeistä.

Farmakologisissa kokeissa klotsapiini ei aiheuta katalepsiaa eikä estä apomorfiinin tai amfetamiinin aiheuttamaa stereotyyppistä käyttäytymistä. Se salpaa suurella affiniteetilla dopamiinin D₄-reseptoreita mutta salpaa heikosti D₁‑, D₂‑, D₃‑ ja D₅‑reseptoreita.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Klotsapiinilla on voimakkaat anti‑alfa‑adrenergiset, antikolinergiset ja antihistamiinivaikutukset sekä voimakas kiihottuneisuusreaktiota estävä vaikutus. Sillä on myös osoitettu olevan antiserotoninergisiä ominaisuuksia.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kliinisesti klotsapiini aiheuttaa nopean ja huomattavan sedaation sekä vaikuttaa antipsykoottisesti muulle lääkehoidolle resistenteillä skitsofreenisilla potilailla. Tällaisissa tapauksissa klotsapiini on osoittautunut, pääasiassa lyhytaikaisissa kliinisissä tutkimuksissa, tehokkaaksi lievittämään sekä positiivisia että negatiivisia skitsofreenisia oireita. Avoimessa kliinisessä tutkimuksessa, joka tehtiin 319 hoitoresistentillä potilaalla hoidon keston ollessa 12 kuukautta, havaittiin kliinisesti oleellista parantumista 37 %:lla potilaista ensimmäisen hoitoviikon aikana ja näiden lisäksi 44 %:lla potilaista 12 kuukauden hoidon aikana. Parantuminen määriteltiin noin 20 % alenemisena lähtötilanteesta Brief Psychiatric Rating Scale ‑asteikon pisteissä. Lisäksi on kuvattu joidenkin kognitiivisten osa-alueiden toimintahäiriöiden korjaantumista.

Verrattuna perinteisiin psykoosilääkkeisiin, klotsapiini aiheuttaa vähän merkittäviä ekstrapyramidaalisia oireita, kuten akuuttia dystoniaa, ja parkinsonismin tapaiset haittavaikutukset ja akatisia ovat harvinaisia. Toisin kuin perinteiset psykoosilääkkeet, klotsapiini suurentaa prolaktiinitasoa vain vähän tai ei lainkaan. Näin ollen vältytään sellaisilta haittavaikutuksilta, kuten gynekomastialta, amenorrealta, galaktorrealta tai impotenssilta.

Klotsapiinihoidon aiheuttamia mahdollisesti vakavia haittavaikutuksia ovat granulosytopenia ja agranulosytoosi, joista edellisen esiintymisinsidenssi on 3 % ja jälkimmäisen 0,7 %. Tämän riskin vuoksi klotsapiinin käyttö on rajoitettava potilaille, jotka ovat hoitoresistenttejä tai potilaille, joilla on Parkinsonin tautiin liittyvä psykoosi silloin, kun muut hoidot ovat epäonnistuneet (ks. kohta Käyttöaiheet) ja joille voidaan säännöllisesti tehdä hematologiset tutkimukset (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Imeytyminen

Peroraalisesti annetusta klotsapiinista imeytyy 90–95 %. Imeytymisen nopeus ja määrä eivät ole ruuasta riippuvaisia.

Klotsapiinilla on kohtalainen ensikierron metabolia, jonka johdosta absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 50–60 %.

Jakautuminen

Vakaassa tilassa, kun klotsapiinia annetaan kahdesti vuorokaudessa, suurimmat pitoisuudet veressä saadaan keskimäärin 2,1 tunnin kuluttua (vaihteluväli: 0,4–4,2 tuntia) ja jakautumistilavuus on 1,6 l/kg. Klotsapiini sitoutuu noin 95‑prosenttisesti plasman proteiineihin.

Biotransformaatio/metabolia

Klotsapiini metaboloituu miltei täydellisesti ennen erittymistä CYP1A2:n ja CYP3A4:n, sekä vähäisesti CYP2C19- ja CYP2D6-entsyymien kautta. Päämetaboliiteista vain demetyylimetaboliitti on aktiivinen. Sen farmakologiset vaikutukset muistuttavat klotsapiinin vaikutuksia, mutta ovat huomattavasti heikompia ja kestävät lyhyemmän ajan.

Eliminaatio

Klotsapiinin eliminaatio on kaksivaiheinen ja keskimääräinen terminaalivaiheen puoliintumisaika on 12 tuntia (vaihteluväli: 6–26 tuntia). Yhden 75 mg:n kerta‑annoksen jälkeen keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika oli 7,9 tuntia. Se piteni 14,2 tuntiin, kun vakaa tila saavutettiin antamalla 75 mg/vrk vähintään 7 vuorokauden ajan. Virtsasta ja ulosteesta löytyy vain mitättömiä määriä muuttumatonta ainetta. Noin 50 % annetusta annoksesta erittyy metaboliitteina virtsaan ja 30 % ulosteeseen.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Annoksen suurentaminen 37,5 mg:sta 75 ja 150 mg:aan kahdesti vuorokaudessa annettuna johti vakaassa tilassa siihen, että sekä AUC että huippu- ja minimipitoisuudet plasmassa suurenivat lineaarisesti suhteessa annokseen.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille (lisääntymistoksisuus, ks. kohta Raskaus ja imetys).

Laktoosimonohydraatti

Maissitärkkelys

Povidoni

Piidioksidi, kolloidinen, vedetön

Talkki

Magnesiumstearaatti

Ei oleellinen.

Läpipainopakkaus: 3 vuotta.

HDPE-purkki: 2 vuotta.

25 mg: Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

100 mg: Säilytä alle 30 °C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

FROIDIR tabletti
25 mg (J) (L:kyllä) 100 fol (20,44 €), 250 kpl (44,86 €)
100 mg (J) (L:kyllä) 30 fol (19,18 €), 50 fol (15,77 €), 100 fol (36,51 €), 250 kpl (83,40 €)

PF-selosteen tieto

Läpinäkyvä PVC‑Alumiiniläpipainopakkaus.

Pakkauskoot: 7, 12, 14, 20, 24, 28, 30, 40, 48, 50, 56, 60, 72, 84, 86, 98, 100 ja 250 tablettia.

Valkoinen läpinäkymätön HDPE-purkki, jossa on valkoinen läpinäkymätön polypropeenikierrekorkki, jossa on induktiosinetöity sisäpinta.

Pakkauskoot: 30, 50, 100 ja 250 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

25 mg tabletti: Vaaleankeltainen, pyöreä, litteä, viistoreunainen päällystämätön tabletti, jonka toisella puolella painatukset ”C” ja ”Z”, joiden välissä jakouurre, ja toisella puolella painatus ”25”. Halkaisija: 6,35 mm.

100 mg tabletti: Vaaleankeltainen, pyöreä, litteä, viistoreunainen päällystämätön tabletti, jonka toisella puolella painatukset ”C” ja ”Z”, joiden välissä jakouurre, ja toisella puolella painatus ”100”. Halkaisija: 10 mm.

Tabletit voi jakaa yhtä suuriin annoksiin.

Ei erityisvaatimuksia.

FROIDIR tabletti
25 mg 100 fol, 250 kpl
100 mg 30 fol, 50 fol, 100 fol, 250 kpl

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Vaikeat psykoosit ja muut vaikeat mielenterveyden häiriöt (112).
• Peruskorvaus (40 %).

N05AH02

08.02.2021