FABRAZYME kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 5 mg, 35 mg

Fabrazyme 35 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
Jokainen Fabrazyme-injektiopullo sisältää nimellisarvolta 35 mg agalsidaasibeetaa. Kuiva-aineen liuottamisen jälkeen jokainen Fabrazyme 35 mg injektiopullo sisältää 5 mg/ml (35 mg / 7 ml) agalsidaasibeetaa, kun siihen on sekoitettu 7,2 ml injektionesteisiin käytettävää vettä. Kuiva-aineen liuottamisen jälkeen valmistettu liuos on laimennettava edelleen (katso kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Fabrazyme 5 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
Jokainen Fabrazyme-injektiopullo sisältää nimellisarvolta 5 mg agalsidaasibeetaa. Kuiva-aineen liuottamisen jälkeen jokainen Fabrazyme-injektiopullo sisältää 5 mg/ml agalsidaasibeetaa, kun siihen on sekoitettu 1,1 ml injektionesteisiin käytettävää vettä. Kuiva-aineen liuottamisen jälkeen valmistettu liuos on laimennettava edelleen (katso kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Agalsidaasibeeta on ihmisen α-galaktosidaasi A:n rekombinanttimuoto ja se on valmistettu yhdistelmä-DNA-tekniikalla nisäkässoluviljelmässä (Chinese hamster ovary, CHO). Yhdistelmäteknisen muodon aminohappojärjestys sekä sitä koodaava nukleotidijärjestys ovat identtisiä α-galaktosidaasi-A:n luonnollisen muodon kanssa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos.

Fabrazyme-valmistetta käytetään pitkäaikaiseen entsyymikorvaushoitoon potilailla, joilla on diagnosoitu Fabryn tauti (α-galaktosidaasi A:n puutos).

Fabrazyme on tarkoitettu aikuisten, lasten ja nuorten yli 8 vuoden ikäisten hoitoon.

Hoidon täytyy tapahtua sellaisen lääkärin valvonnassa, joka on perehtynyt Fabryn tautia tai muita periytyviä aineenvaihduntahäiriöitä sairastavien potilaiden hoitoon.

Fabrazyme-hoito tulee antaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta Fabryn tautia tai muita perinnöllisiä aineenvaihduntasairauksia sairastavien potilaiden hoidosta.

Annostus
Fabrazyme-valmisteen suositusannos on 1 mg painokiloa kohti ja se annetaan 2 viikon välein infuusiona laskimoon.

Fabrazyme-infuusiohoitoa kotona voidaan harkita potilaille, jotka sietävät infuusioita hyvin. Päätös potilaan koti-infuusiohoitoon siirtymisestä tulee tehdä hoitavan lääkärin arvion ja suosituksen mukaan. Potilaiden, joilla ilmenee haitallisia reaktioita kotona tehtävän infuusiohoidon aikana, tulee lopettaa infuusioprosessi välittömästi ja hakeutua terveydenhuollon ammattilaisen hoitoon. Seuraavat infuusiohoidot voidaan joutua tekemään klinikalla. Annostuksen ja infuusionopeuden tulisi pysyä vakiona kotihoidon aikana ja niitä ei tule muuttaa ilman terveydenhuollon ammattilaisen valvontaa.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annostelua ei tarvitse muuttaa.

Maksan vajaatoiminta
Maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole suoritettu tutkimuksia.

Iäkkäät
Fabrazyme-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu yli 65-vuotiaille potilaille eikä näille potilaille voida tässä vaiheessa esittää annossuosituksia.

Pediatriset potilaat
Fabrazyme-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0–7 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka, ei voida antaa annossuosituksia 5–7-vuotiaille lapsille. Tietoja ei ole saatavilla 0–4-vuotiaille lapsille. 8–16-vuotiaiden potilaiden annostusta ei tarvitse muuttaa.

Jos potilaan paino on < 30 kg, infuusionopeus saa olla enintään 0,25 mg/min (15 mg/h).

Antotapa
Fabrazyme annetaan infuusiona laskimoon.
Alkuannoksen laskimoinfuusionopeus ei saa ylittää 0,25 mg/min (15 mg/tunti). Infuusionopeutta voidaan pienentää, jos potilaalla ilmenee infuusioon liittyviä reaktioita.

Kun tiedetään hyvin potilaan sietokyky, voidaan infuusionopeutta lisätä 0,05–0,083 mg/min kerrallaan (3–5 mg/h kerrallaan) kullakin seuraavalla infuusiokerralla. Klassista tautimuotoa sairastavilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa infuusionopeutta lisättiin vaiheittain, kunnes saavutettiin infuusion vähimmäiskesto eli 2 tuntia. Tämä voitiin toteuttaa, kun potilaalle oli hoidon alussa annettu 8 infuusiota nopeudella 0,25 mg/min (15 mg/h) eikä hänellä ollut tänä aikana ilmennyt infuusioon liittyviä reaktioita eikä infuusionopeutta ollut muutettu eikä infuusiota keskeytetty. Infuusion kestoa voitiin lyhentää edelleen 1,5 tuntiin, jos potilaalla ei ollut todettu uusia infuusioon liittyviä reaktioita edeltävien 10 infuusion aikana eikä edeltävien 5 infuusion aikana ollut ilmoitettu vakavia haittatapahtumia. Aina kun infuusionopeutta lisättiin 0,083 mg/min (~5 mg/h) kerrallaan, tämä nopeus säilytettiin 3 peräkkäisen infuusion ajan. Tämän jälkeen infuusionopeutta lisättiin edelleen vain, jos potilaalla ei ollut ilmennyt uusia infuusioon liittyviä reaktioita eikä infuusionopeutta ollut muutettu eikä infuusiota keskeytetty.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet lääkevalmisteen käyttöön valmistelemisesta ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Hengenvaarallinen yliherkkyys (anafylaktinen reaktio) vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainitulle apuaineelle.

Immunogeenisyys
Koska agalsidaasibeeta (r-hαGAL) on yhdistelmäteknisesti valmistettu proteiini, IgG-vasta-aineita saattaa kehittyä potilaille, joilla entsyymitoimintaa ei ole lainkaan tai sitä on vain vähän. Valtaosalle potilaista kehittyi IgG-vasta-aineita r-hαGAL:lle tavallisesti kolmen kuukauden kuluessa Fabrazyme-infuusiohoidon aloittamisesta. Kliinisissä lääketutkimuksissa todettiin, että useimpien seropositiivisten potilaiden vasta-ainetitteri joko pieneni ajan myötä (yli nelinkertainen titteriarvon pieneneminen huippuarvosta tuoreimmassa mittauksessa) (40 % potilaista), potilaille kehittyi toleranssi (vasta-aineita ei havaittu kahdessa peräkkäisessä radioimmunopresipitaatiotutkimuksessa (RIP)) (14 % potilaista) tai vasta-ainetitteri pysyi ennallaan (35 % potilaista).

Infuusioon liittyvät reaktiot
Potilailla, joilla on r-hαGAL-vasta-aineita, on suurempi todennäköisyys saada infuusioon liittyviä reaktioita (IAR), joita määritelmän mukaan ovat kaikki infuusiopäivänä ilmaantuvat, infuusioon liittyvät reaktiot. Hoidettaessa näitä potilaita agalsidaasibeetalla on noudatettava varovaisuutta (ks. kohta Haittavaikutukset). Vasta-ainepitoisuus on mitattava säännöllisesti.

Kliinisissä tutkimuksissa 67 %:lla potilaista oli vähintään yksi infuusioon liittyvä reaktio (ks. kohta Haittavaikutukset). Infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuus pienenee ajan myötä. Potilaat, joille ilmeni lieviä tai keskivaikeita yliherkkyysreaktioita kliinisissä lääketutkimuksissa agalsidaasibeetahoidon aikana, ovat jatkaneet hoitoa infuusionopeuden pienentämisen jälkeen (~0,15 mg/min; 10 mg/t) ja/tai kun esilääkityksenä on annettu antihistamiineja, parasetamolia, ibuprofeenia ja/tai kortikosteroideja.

Yliherkkyys
Muiden laskimoon annettavien proteiinia sisältävien lääkevalmisteiden tavoin allergiset yliherkkyysreaktiot ovat mahdollisia.

Muutamalla potilaalla on ollut välittömään yliherkkyyteen (tyyppi I) viittaavia reaktioita. Vakavan allergisen tai anafylaktisen reaktion ilmaantuessa Fabrazyme-hoidon annon aikana on harkittava lääkkeen antamisen keskeyttämistä heti, ja asianmukainen hoito on aloitettava. Potilasta on hoidettava käypää ensiapuhoitoa noudattaen. Kliinisessä lääketutkimuksessa Fabrazyme-hoito on aloitettu uudelleen varovaisuutta noudattaen kaikille 6 potilaalle, joilla todettiin IgE-luokan vasta-aineita tai joiden ihotestitulos Fabrazyme-hoidolle oli positiivinen. Kyseisessä tutkimuksessa hoito aloitettiin uudelleen käyttämällä pientä alkuannosta ja hidasta infuusionopeutta (1/2 hoitoannoksesta 1/25 antonopeudella suhteessa suositusannosteluun). Kun potilas sietää infuusiota, annostusta voidaan lisätä terapeuttiselle tasolle 1 mg/kg, ja infuusionopeutta voidaan kasvattaa hitaasti titraten potilaan sietokyvyn mukaan.

Potilaat, joilla on pitkälle edennyt munuaissairaus
Fabrazyme-hoidon teho munuaisiin saattaa olla heikko potilaille, joilla on pitkälle edennyt munuaissairaus.

Natrium
Tämä lääkevalmiste sisältää natriumia alle 1 mmol (23 mg) per injektiopullo, eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Jäljitettävyys
Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Yhteisvaikutustutkimuksia tai in vitro -metaboliatutkimuksia ei ole suoritettu. Sytokromi P450 -välitteiset lääkkeiden yhteisvaikutukset ovat epätodennäköisiä agalsidaasibeetalla, kun otetaan huomioon yhdisteen metabolia.

Fabrazyme-valmistetta ei tule antaa yhdessä klorokiinin, amiodaronin, benokiinin tai gentamysiinin kanssa, sillä tähän liittyy α-galaktosidaasi A:n solunsisäisen aktiivisuuden estymisen teoreettinen mahdollisuus.

Raskaus
Ei ole riittävästi tietoja agalsidaasibeetan käytöstä raskaana oleville naisille.
Eläinkokeiden perusteella ei ole näyttöä suorista tai epäsuorista haitallisista vaikutuksista alkion tai sikiön kehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Fabrazyme-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei käyttö ei ole aivan välttämätöntä.

Imetys
Agalsidaasibeeta saattaa erittyä maitoon. Koska agalsidaasibeetan vaikutuksista rintamaidon kautta altistuneille vastasyntyneille ei ole tietoa, imetyksen lopettaminen on suositeltavaa käytettäessä Fabrazyme-valmistetta.

Hedelmällisyys
Fabrazyme-valmisteen mahdollisia vaikutuksia hedelmällisyyden heikkenemiseen ei ole tutkittu.

Fabrazyme-hoidolla voi olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn antopäivänä, sillä se voi aiheuttaa heitehuimausta, uneliaisuutta, kiertohuimausta ja pyörrytystä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Yhteenveto lääkkeen turvallisuudesta
Koska agalsidaasibeeta (r-hαGAL) on yhdistelmäteknisesti valmistettu proteiini, IgG-vasta-aineita saattaa kehittyä potilaille, joilla entsyymitoimintaa ei ole lainkaan tai sitä on vain vähän. Potilailla, joilla on r-hαGAL-vasta-aineita, on suurempi todennäköisyys saada infuusioon liittyviä reaktioita (IAR). Välittömään yliherkkyyteen (tyyppi I) viittaavia reaktioita on raportoitu esiintyneen muutamalla potilaalla (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hyvin yleisiin haittavaikutuksiin kuuluvat vilunväristykset, kuumeilu, kylmyyden tunne, pahoinvointi, oksentelu, päänsärky ja parestesia. 67 %:lla potilaista oli vähintään yksi infuusioon liittyvä reaktio. Anafylaktoideja reaktioita on raportoitu kauppaantulon jälkeen.

Haittavaikutusten taulukoitu luettelo
Haittavaikutukset, joita kliinisissä lääketutkimuksissa raportoitiin esiintyneen kaikkiaan 168 potilaalla (154 miehellä ja 14 naisella), jotka saivat Fabrazyme-hoitoa annoksella 1 mg/kg joka toinen viikko vähintään yhden infuusion verran ja enintään viiden vuoden ajan, on lueteltu alla olevassa taulukossa elinjärjestelmäluokittain esiintyvyyden mukaan (hyvin yleinen ≥ 1/10; yleinen ≥ 1/100, < 1/10; melko harvinainen ≥ 1/1 000, < 1/100). Haittavaikutuksen ilmaantuminen yhdelle potilaalle on luokiteltu kategoriaan melko harvinainen, sillä hoidettujen potilaiden kokonaismäärä on suhteellisen pieni. Vain lääkkeen myyntiluvan myöntämisen jälkeen raportoidut haittavaikutukset on myös sisällytetty alla olevaan taulukkoon esiintyvyysluokkaan ”tuntematon” (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset olivat vakavuudeltaan enimmäkseen lieviä tai keskivaikeita.

Fabrazyme-hoidon haittavaikutusten ilmaantuvuus

Valittujen haittavaikutusten kuvaukset

Infuusioon liittyvät reaktiot
Tavallisimmat infuusioon liittyneet reaktiot olivat kuume ja vilunväreet. Muita, lieviä tai keskivaikeita oireita olivat hengenahdistus, hypoksia (veren happisaturaation väheneminen) kireyden tunne kurkussa, epämiellyttävä tunne rinnassa, kuumat aallot, kutina, urtikaria, kasvojen turvotus, angioneuroottinen edeema, nuha, bronkospasmi, tihentynyt hengitys, vinkuva hengitys, hypertensio, hypotensio, takykardia, sydämentykytykset, vatsakipu, pahoinvointi, oksentelu, infuusioon liittyvä kipu, esim. raajojen kipu, lihassärky ja päänsärky.

Infuusioon liittyvät reaktiot voitiin hoitaa pienentämällä infuusionopeutta sekä antamalla tulehduskipulääkkeitä, antihistamiineja ja/tai kortikosteroideja. 67 %:lla potilaista oli vähintään yksi infuusioon liittynyt reaktio. Näiden reaktioiden esiintymistiheys pieneni ajan myötä. Suurimman osan näistä reaktioista voidaan katsoa johtuneen IgG-vasta-aineiden muodostumisesta ja/tai komplementin aktivoitumisesta. Pienellä osalla potilaista todettiin IgE-luokan vasta-aineita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat
Käytettävissä olevien kliinisistä tutkimuksista saatujen vähäisten tietojen mukaan Fabrazyme-hoidon turvallisuusprofiili 5–7-vuotiailla pediatrisilla potilailla, joita hoidettiin joko annoksella 0,5 mg/kg joka 2. viikko tai 1,0 mg/kg joka 4. viikko, on samanlainen kuin potilailla (yli 7-vuotiaita), joita hoidettiin annoksella 1,0 mg/kg joka 2. viikko.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta −tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Kliinisissä tutkimuksissa käytettiin maksimiannoksena 3 mg potilaan painokiloa kohti.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut ruoansulatuselinten ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet - entsyymit, ATC-koodi: A16AB04.

Fabryn tauti
Fabryn tauti on perinnöllinen, heterogeeninen ja monimuotoinen etenevä sairaus, jota on sekä miehillä että naisilla. Sille on tunnusomaista α-galaktosidaasin puutos. Vähentynyt tai puuttuva α-galaktosidaasin aktiivisuus aiheuttaa GL-3:n ja siihen liittyvän liukoisen muodon lyso-GL-3:n pitoisuuksien suurenemisen plasmassa sekä GL-3:n kerääntymisen monien solutyyppien lysosomeihin, mm. endoteelisoluihin ja parenkyymisoluihin, mikä aiheuttaa lopulta munuaisten, sydämen ja aivoverisuonten komplikaatioiden seurauksena hengenvaarallisen tilan potilaalle.

Vaikutusmekanismi
Entsyymikorvaushoidon tarkoituksena on palauttaa riittävä entsyymiaktiivisuustaso kudoksiin kerääntyvän substraatin poistamiseksi. Näin estetään tai vakautetaan näiden elinten toiminnan jatkuva heikkeneminen tai käännetään heikkenemisen suunta ennen kuin elimet vaurioituvat peruuttamattomasti.

Laskimoon annetun infuusion jälkeen agalsidaasibeeta poistuu nopeasti verenkierrosta ja siirtyy verisuonten endoteelisolujen ja parenkyymisolujen lysosomeihin todennäköisesti mannoosi-6-fosfaatti-, mannoosi- ja asialoglykoproteiinireseptorien kautta.

Kliininen teho ja turvallisuus
Fabrazyme-hoidon tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kahdessa lapsille tehdyssä tutkimuksessa, yhdessä annoksen määritystutkimuksessa, kahdessa kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa, yhdessä avoimessa jatkotutkimuksessa, joissa oli sekä miehiä että naisia, sekä julkaistussa tieteellisessä kirjallisuudessa..

Annoksen määritystutkimuksessa arvioitiin eri annosten vaikutuksia – 0,3, 1,0 ja 3,0 mg/kg joka toinen viikko sekä 1,0 ja 3,0 mg/kg joka toinen vuorokausi. GL-3:n määrä munuaisissa, sydämessä, ihossa ja plasmassa väheni kaikilla annoksilla. GL-3:n puhdistuma plasmasta riippui annoksesta, mutta vaihteli enemmän annoksella 0,3 mg/kg kuin muilla annoksilla. Myös infuusioon liittyvät reaktiot riippuivat annoksesta.

Toisessa lumelääkekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistuneilla 58:lla Fabryn tautia sairastavalla potilaalla oli taudin klassinen fenotyyppi (56 miestä ja 2 naista), Fabrazyme vähensi tehokkaasti GL-3:n määrää munuaisten verisuonten endoteelista 20 viikon hoidon jälkeen. Vähenemää todettiin 69 %:lla (20/29) potilaista, jotka saivat Fabrazyme-hoitoa, mutta ei yhdelläkään lumelääkettä saaneella potilaalla (p < 0,001). Tätä löydöstä tuki lisäksi GL-3-inkluusioiden tilastollisesti merkitsevä väheneminen niin munuaisissa, sydämessä ja ihossa yhdessä kuin yksittäisissäkin elimissä niiltä potilailta, jotka saivat agalsidaasibeetaa verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin (p < 0,001). Avoin jatkotutkimus osoitti, että GL-3:n puhdistuma jatkui munuaisten vaskulaarisesta endoteelista agalsidaasibeetahoidon aikana. Tämä todettiin 47:llä 49 potilaasta (96 %) 6 kuukauden hoidon jälkeen ja 8 potilaalla 8:sta (100 %) tutkimuksen päättyessä 5 hoitovuoden jälkeen. GL-3 poistui myös muista munuaissolutyypeistä. Plasman GL-3-taso saavutti nopeasti viitearvon hoidon jatkuessa ja pysyi viitealueella 5 vuoden ajan.

Munuaistoiminta pysyi stabiilina useimmilla potilailla glomerulusfiltraation ja seerumin kreatiniinipitoisuuden perusteella arvioituna ja proteinurian määrä pysyi vakaana. Fabrazyme-hoidon vaikutus munuaisten toimintaan oli kuitenkin vain vähäinen joillekin potilaille, joilla oli jo pitkälle edennyt munuaissairaus.

Vaikka neurologisia vaikutuksia ei ole erityisesti tutkittu, tulosten mukaan entsyymikorvaushoito voi vähentää kipuja ja parantaa elämänlaatua.

Toisessa lumelääkekontrolloidussa kaksoissokkoutetussa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 82 potilasta, joilla oli Fabryn taudin klassinen fenotyyppi (72 miestä ja 10 naista), arvioitiin, vähentääkö Fabrazyme munuais-, sydän- tai aivoverisuonisairauden tai kuoleman esiintymistiheyttä. Kliinisten tapahtumien esiintyvyys oli merkittävästi pienempi Fabrazyme-hoitoa saaneilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla potilailla (riskin väheneminen = 53 % intent to treat -potilasryhmässä (p = 0,0577); riskin väheneminen = 61 % tutkimussuunnitelman mukaisessa (per-protocol) tutkimusryhmässä (p = 0,0341)). Tämä tulos oli yhdenmukainen munuais-, sydän- ja aivoverisuonitapahtumien osalta.

Kahdessa laajassa havainnoivassa tutkimuksessa seurattiin ryhmää potilaita (n = 89–105), joiden Fabrazyme-hoitoa jatkettiin tavanomaisella annoksella (1,0 mg/kg kahden viikon välein), sekä potilaita, jotka siirrettiin saamaan pienennettyä Fabrazyme-annosta (0,3–0,5 mg/kg kahden viikon välein) ja tämän jälkeen saamaan alfa-agalsidaasia (0,2 mg/kg kahden viikon välein) tai siirrettiin suoraan saamaan alfa-agalsidaasia (0,2 mg/kg kahden viikon välein). Koska kyseiset monikeskustutkimukset olivat tutkimusasetelmaltaan havainnoivia ja ne toteutettiin todellisessa kliinisessä ympäristössä, tulosten tulkintaa vaikeuttavat sekoittavat tekijät, kuten potilaiden valinta ja jakaminen hoitoryhmiin sekä saatavilla olevat parametrit eri keskuksissa ajan kuluessa. Fabryn taudin harvinaisuuden vuoksi havainnoivien tutkimusten populaatioissa oli päällekkäisyyttä, ja kummankin tutkimuksen hoitoryhmät olivat pieniä. Lisäksi suurin osa vaikeampaa tautimuotoa sairastavista potilaista, erityisesti miehistä, jatkoi tavanomaisella Fabrazyme-annoksella, kun taas hoito vaihdettiin useammin lievempää tautimuotoa sairastavilla potilailla ja naisilla. Ryhmien välisiä vertailuja on siksi tulkittava varovaisesti.

Tavanomaista Fabrazyme-annosta saaneiden ryhmässä ei todettu merkittäviä muutoksia sydämen, munuaisten tai neurologisten elinten toiminnassa eikä Fabryn tautiin liittyvissä oireissa. Myöskään pienempää Fabrazyme-annosta saaneiden ryhmässä ei havaittu merkittäviä muutoksia sydämen toiminnassa tai neurologisissa toiminnoissa. Pienempää annosta saaneilla havaittiin kuitenkin munuaisarvojen heikkenemistä glomerulusten laskennallisella suodatusnopeudella (eGFR) mitattuna (p < 0,05). eGFR-arvon vuosittainen pieneneminen hidastui potilailla, jotka siirtyivät takaisin tavanomaiseen Fabrazyme-annokseen. Nämä tulokset ovat yhdenmukaiset Canadian Fabry Disease Initiative Registry -rekisterin kymmenen vuoden seurannan perusteella saadun näytön kanssa.

Havainnoivissa tutkimuksissa todettiin Fabryn tautiin liittyvien oireiden (kuten ruoansulatuskanavassa ilmenevän kivun ja ripulin) lisääntyminen potilailla, joiden beeta-agalsidaasiannosta oli pienennetty.

Lisäksi kauppaantulon jälkeen on saatu kokemusta potilaista, jotka aloittivat Fabrazyme- hoidon annoksella 1 mg/kg kahden viikon välein ja sen jälkeen saivat pienempää annosta pidemmän aikaa. Joillakin näistä potilaista raportoitiin spontaanisti joidenkin seuraavien oireiden lisääntymistä: kipu, parestesia ja ripuli sekä sydämeen, keskushermostoon ja munuaisiin liittyvät oireet. Nämä raportoidut oireet muistuttavat Fabryn taudin luonnollista kulkua.

Fabry Registry ‑tietokannasta tehtiin analyysi, joka koski klassista tautimuotoa sairastavia miespuolisia potilaita, jotka olivat saaneet Fabrazyme-hoitoa ja joilla oli pitkäkestoisesti IgG-vasta-aineita agalsidaasibeetalle. Ensimmäisen vaikean kliinisen tapahtuman ilmaantuvuus (95 %:n luottamusväli) oli pienen huipputitterin ryhmässä 43,98 (18,99; 86,66), keskisuuren huipputitterin ryhmässä 48,60 (32,03; 70,70) ja suuren huipputitterin ryhmässä 56,07 (30,65; 94,07) tuhatta henkilövuotta kohti. Nämä havaitut erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä.

Pediatriset potilaat
Yhteen avoimeen, pediatrisille potilaille tehtyyn tutkimukseen osallistui 16 Fabryn tautia sairastavaa 8–16-vuotiasta lapsipotilasta (14 poikaa, 2 tyttöä), joita hoidettiin vuoden ajan annoksella 1,0 mg/kg joka 2. viikko. GL-3 poistui vaskulaarisesta ihon pintaendoteelista kaikilta potilailta, joilla todettiin GL-3-kertymää tutkimuksen alussa. Kahdella tytöllä oli vain vähän GL-3-kertymää vaskulaarisessa ihon pintaendoteelissä tutkimuksen alussa, joten tämä johtopäätös pätee vain pojille.

Täydentävässä 5 vuotta kestäneessä avoimessa pediatrisessa tutkimuksessa 31 poikaa, jotka olivat iältään 5–18-vuotiaita, satunnaistettiin ennen suurimpiin elimiin kohdistuvien kliinisten oireiden alkamista kahteen eri annosohjelmaan, joissa käytettiin pienennettyä agalsidaasibeeta-annosta 0,5 mg/kg joka 2. viikko tai 1,0 mg/kg joka 4. viikko. Näissä kahdessa ryhmässä saatiin samanlainen tulos. Ihon (pinnallisten) hiussuonten endoteelin GL-3-lukema oli pienentynyt nollaan tai pysynyt nollassa lähtötason jälkeen kaikissa mittauspisteissä 19 potilaalla 27:stä, jotka olivat tutkimuksessa mukana loppuun asti ilman annoksen suurentamista. Munuaisten biopsianäytteet otettiin 6 potilaalta tutkimuksen alussa ja 5 vuoden kuluttua: kaikilla munuaisten hiussuonten GL-3-lukema oli pienentynyt nollaan, mutta vaikutukset podosyyttien GL-3:een olivat hyvin vaihtelevia ja pienenivät 3 potilaalla. Kymmenellä (10) potilaalla täyttyi protokollan mukainen kriteeri annoksen suurentamiseksi, kahdella (2) annos suurennettiin suositusannokseen 1,0 mg/kg joka 2. viikko.

Kun agalsidaasibeetaa annettiin aikuisille laskimoon 0,3 mg, 1 mg ja 3 mg painokiloa kohti olevin kerta-annoksin, suureni pitoisuuspinta-ala (AUC) enemmän suhteessa annokseen, mikä johtui puhdistuman vähenemisestä, joka puolestaan ilmeisesti liittyi puhdistuman kyllästymiseen. Eliminaation puoliintumisaika ei riippunut annoksesta, ja se vaihteli 45:n ja 100 minuutin välillä.

Kun agalsidaasibeetaa annettiin aikuisille laskimoon joka toinen viikko n. 300 minuutin kestoisena infuusiona annoksella 1 mg potilaan painokiloa kohti, keskimääräinen lääkepitoisuuden huippu plasmassa (C_max) vaihteli välillä 2000–3500 ng/ml, ja AUC_inf vaihteli välillä 370–780 μg•min/ml. V_ss vaihteli välillä 8,3–40,8 l, plasman puhdistuma välillä 119–345 ml/min ja keskiarvoinen eliminaation puoliintumisaika välillä 80–120 minuuttia.

Proteiinina agalsidaasibeetan arvellaan hajoavan metabolisesti peptidihydrolyysin kautta. Siksi maksan toimintahäiriön ei oleteta vaikuttavan agalsidaasibeetan farmakokinetiikkaan kliinisesti merkitsevällä tavalla. Arvellaan, että agalsidaasibeeta eliminoituu munuaisten kautta vain vähäisessä määrässä.

Pediatriset potilaat
Fabrazyme-valmisteen farmakokinetiikkaa tutkittiin myös kahdessa pediatrisessa tutkimuksessa. Yhdessä näistä tutkimuksista 15 lapsipotilasta, joiden farmakokineettiset tiedot olivat saatavilla, jotka olivat iältään 8,5–16-vuotiaita ja jotka painoivat 27,1–64,9 kg, saivat hoitoa annoksella 1,0 mg/kg joka 2. viikko. Tässä ryhmässä paino ei vaikuttanut agalsidaasibeetan puhdistumaan. Tutkimuksen alussa puhdistuma (CL) oli 77 ml/min ja vakaan vaiheen jakautumistilavuus (V_ss) 2,6 litraa. Puhdistuman puoliintumisaika oli 55 minuuttia. IgG-serokonversion jälkeen puhdistuma pieneni tasolle 35 ml/min, V_ss suureni 5,4 litraan ja puoliintumisaika piteni 240 minuuttiin. Näiden serokonversion jälkeisten muutosten nettovaikutuksesta potilaan altistuminen kasvoi 2–3-kertaiseksi, kun asiaa arvioitiin AUC- ja C_max ‑arvojen perusteella. Odottamattomia lääketurvallisuusongelmia ei ilmaantunut potilaille, joiden altistuma lisääntyi serokonversion jälkeen.

Toisessa tutkimuksessa 30:tä iältään 5–18-vuotiasta lapsipotilasta, joiden farmakokineettiset tiedot olivat saatavilla, hoidettiin kahden pienennetyn annosohjelman mukaan annoksilla 0,5 mg/kg joka 2. viikko ja 1,0 mg/kg joka 4. viikko. Puhdistuman (CL) keskiarvo oli 4,6 ja 2,3 ml/min/kg vastaavasti ja jakautumistilavuuden (V_ss) keskiarvo oli 0,27 ja 0,22 l/kg vastaavasti ja eliminaation puoliintumisajan keskiarvo oli 88 ja 107 minuuttia vastaavasti. IgG-serokonversion jälkeen puhdistumassa (CL) ei ollut selvää muutosta (+24 % ja +6 % vastaavasti), kun taas jakautumistilavuus (Vss) oli 1,8 ja 2,2 kertaa suurempi ja hyötytehoksi saatiin pieni vähennys C_max-arvossa (enimmillään ‑34 % ja -11 % vastaavasti) ja AUC-arvoon ei tullut muutoksia (-19 % ja -6 % vastaavasti).

Non-kliiniset tutkimustulokset, jotka perustuvat farmakologisiin turvallisuustutkimuksiin ja kerta-annoksen ja toistuvan altistuksen toksisuustutkimuksiin sekä alkion/sikiön toksisuustutkimuksiin, eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Muita laboratorioeläinten eri kehitysvaiheiden tutkimuksia ei ole tehty. Oletettavasti valmiste ei ole genotoksinen eikä karsinogeeninen.

Mannitoli (E421), natriumdivetyfosfaattimonohydraatti (E339), dinatriumfosfaattiheptahydraatti (E339)

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa samaan infuusioon.

3 vuotta.

Liuos ja käyttöön tarkoitettu laimennos
Mikrobiologisesta näkökulmasta lääkevalmiste tulisi käyttää heti. Jos lääkevalmistetta ei käytetä heti, sen säilytys ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla. Kuiva-aineen liuottamisen jälkeen saatua liuosta ei saa säilyttää ja se tulee heti laimentaa edelleen; ainoastaan laimennosta voidaan säilyttää korkeintaan 24 tuntia lämpötilassa 2 °C−8 °C.

Säilytä jääkaapissa 2 °C−8 °C:ssa.
Käyttövalmiiksi saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

FABRAZYME kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
5 mg 1 kpl (537,50 €)
35 mg 1 kpl (3708,10 €)

PF-selosteen tieto

Fabrazyme 35 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
Fabrazyme 35 mg toimitetaan läpinäkyvissä lasisissa 20 ml I-tyypin injektiopulloissa. Pullot on suljettu silikonipäällysteisillä butyylitulpilla ja alumiinisulkimilla, joissa on kääntämällä irrotettavat muovikorkit.

Pakkauskoot: 1, 5 tai 10 injektiopullon pakkaus.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Fabrazyme 5 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
Fabrazyme 5 mg toimitetaan läpinäkyvissä lasisissa 5 ml I-tyypin injektiopulloissa. Pullot on suljettu silikonipäällysteisillä butyylitulpilla ja alumiinisulkimilla, joissa on kääntämällä irrotettavat muovikorkit.

Pakkauskoot: 1, 5 tai 10 injektiopullon pakkaus.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai luonnonvalkoinen lyofilisaatti tai jauhe.

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten liuotetaan injektionesteisiin käytettävään veteen, laimennetaan 0,9 % natriumkloridi-injektioliuoksella, jonka jälkeen se annetaan infuusiona laskimoon. Aseptista tekniikkaa on noudatettava.

Tarvittavien injektiopullojen määrä lasketaan potilaan painon perusteella ja injektiopullot otetaan jääkaapista, jotta ne lämpiävät huoneenlämpöisiksi (noin 30 minuuttia). Jokainen Fabrazyme-injektiopullo on vain kertakäyttöön.

Liuottaminen
Fabrazyme 35 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
Jokainen 35 mg Fabrazyme-valmistetta sisältävä injektiopullo saatetaan käyttökuntoon lisäämällä 7,2 ml injektionesteisiin käytettävää vettä. Injektionesteisiin käytettävän veden lisäämistä jauheeseen voimakkaalla paineella ja vaahdon muodostumista on vältettävä, joten vesi on lisättävä tipoittain injektiopullon sisäkylkeä pitkin, ei suoraan lyofilisaattiin. Injektiopulloa pyöritellään ja kallistellaan kevyesti. Injektiopulloa ei saa käännellä ylösalaisin, heilutella eikä ravistaa.

Fabrazyme 5 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
Jokainen 5 mg Fabrazyme-valmistetta sisältävä injektiopullo saatetaan käyttökuntoon lisäämällä 1,1 ml injektionesteisiin käytettävää vettä. Injektionesteisiin käytettävän veden lisäämistä jauheeseen voimakkaalla paineella ja vaahdon muodostumista on vältettävä, joten vesi on lisättävä tipoittain injektiopullon sisäkylkeä pitkin, ei suoraan lyofilisaattiin. Injektiopulloa pyöritellään ja kallistellaan kevyesti. Injektiopulloa ei saa käännellä ylösalaisin, heilutella eikä ravistaa.

Liuos sisältää 5 mg agalsidaasibeetaa millilitraa kohden ja se on kirkasta ja väritöntä. Liuoksen pH on noin 7,0. Liuos on tarkastettava silmämääräisesti ennen laimentamista hiukkasten ja värjääntymisen varalta. Liuosta ei saa käyttää, jos siinä esiintyy hiukkasia tai jos se on värjääntynyt.

Liuottamisen jälkeen liuos on laimennettava heti proteiinihiukkasten muodostumisen ehkäisemiseksi.

Laimentaminen
Fabrazyme 35 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
Ennen Fabrazyme-liuoksen lisäämistä potilaalle annettavaan infuusionesteeseen on suositeltavaa poistaa vastaava määrä 0,9 % natriumkloridi-injektioliuosta infuusiopussista.

Ilmatila poistetaan infuusiopussista ilman ja nesteen sekoittumisen välttämiseksi.

Ruiskuun vedetään hitaasti 7,0 ml (yhtä kuin 35 mg) lääkeaineliuosta jokaisesta injektiopullosta potilasannoksen edellyttämän kokonaistilavuuden saamiseksi. Suodatusneuloja ei saa käyttää, ja vaahdon muodostumista on vältettävä.

Liuos ruiskutetaan hitaasti suoraan 0,9 % natriumkloridi-injektioliuokseen (ei pussin ilmatilaan) niin, että infuusiopussin lopullinen lääkeainepitoisuus on välillä 0,05 mg/ml - 0,7 mg/ml. Tarvittava 0,9 % natriumkloridiliuoksen tilavuus määritetään potilasannoksen mukaan (tilavuus on 50–500 ml). Jos potilasannos on pienempi kuin 35 mg, tilavuus on kuitenkin vähintään 50 ml. Jos annos on 35–70 mg, tilavuus on vähintään 100 ml. Jos annos on 70–100 mg, tilavuus on vähintään 250 ml. Jos annos on yli 100 mg, tilavuus on 500 ml. Infuusiopussia käännellään tai puristellaan varovasti laimennoksen sekoittamiseksi. Infuusiopussia ei saa ravistella eikä heilutella voimakkaasti.

Fabrazyme 5 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
Ennen Fabrazyme-liuoksen lisäämistä potilaalle annettavaan infuusionesteeseen on suositeltavaa poistaa vastaava määrä 0,9 % natriumkloridi-injektioliuosta infuusiopussista.

Ilmatila poistetaan infuusiopussista ilman ja nesteen sekoittumisen välttämiseksi.

Ruiskuun vedetään hitaasti 1,0 ml (yhtä kuin 5 mg) lääkeaineliuosta jokaisesta injektiopullosta potilasannoksen edellyttämän kokonaistilavuuden saamiseksi. Suodatusneuloja ei saa käyttää, ja vaahdon muodostumista on vältettävä.

Liuos ruiskutetaan hitaasti suoraan 0,9 % natriumkloridi-injektioliuokseen (ei pussin ilmatilaan) niin, että infuusiopussin lopullinen lääkeainepitoisuus on välillä 0,05 mg/ml - 0,7 mg/ml. Tarvittava 0,9 % natriumkloridiliuoksen tilavuus määritetään potilasannoksen mukaan (tilavuus on 50–500 ml). Jos potilasannos on pienempi kuin 35 mg, tilavuus on kuitenkin vähintään 50 ml. Jos annos on 35–70 mg, tilavuus on vähintään 100 ml. Jos annos on 70–100 mg, tilavuus on vähintään 250 ml. Jos annos on yli 100 mg, tilavuus on 500 ml. Infuusiopussia käännellään tai puristellaan varovasti laimennoksen sekoittamiseksi. Infuusiopussia ei saa ravistella eikä heilutella voimakkaasti.

Lääkevalmisteen anto
On suositeltavaa antaa laimennettu liuos letkussa olevan 0,2 µm matalaproteiinisidossuodattimen läpi, jolloin proteiinihiukkaset poistuvat, mutta agalsidaasibeetan teho ei heikkene. Aluksi laskimoinfuusionopeus saa olla korkeintaan 0,25 mg/min (15 mg/tunti). Infuusionopeutta voidaan pienentää, jos potilaalla ilmenee infuusioon liittyviä reaktioita.

Kun potilaan sietokyky tiedetään hyvin, kullakin seuraavalla infuusiokerralla infuusionopeutta voidaan lisätä 0,05–0,083 mg/min kerrallaan (3–5 mg/h kerrallaan). Klassista tautimuotoa sairastavilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa infuusionopeutta lisättiin vaiheittain, kunnes saavutettiin infuusion vähimmäiskesto eli 2 tuntia. Näin toimittiin, kun potilaalle oli hoidon alussa annettu 8 infuusiota nopeudella 0,25 mg/min (15 mg/h), hänellä ei ollut ilmennyt infuusioon liittyviä reaktioita eikä infuusionopeutta ollut muutettu eikä infuusiota keskeytetty. Infuusion kestoa voitiin lyhentää edelleen 1,5 tuntiin, jos potilaalla ei ollut todettu uusia infuusioon liittyviä reaktioita edeltävien 10 infuusion aikana eikä edeltävien 5 infuusion aikana ollut ilmoitettu vakavia haittatapahtumia. Aina kun infuusionopeutta lisättiin 0,083 mg/min (~5 mg/h) kerrallaan, tämä nopeus säilytettiin 3 peräkkäisen infuusion ajan. Tämän jälkeen infuusionopeutta lisättiin edelleen vain, jos potilaalla ei ollut ilmennyt uusia infuusioon liittyviä reaktioita eikä infuusionopeutta ollut muutettu eikä infuusiota keskeytetty.

Jos potilaan paino on < 30 kg, infuusionopeus saa olla enintään 0,25 mg/min (15 mg/h).

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

FABRAZYME kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
5 mg 1 kpl
35 mg 1 kpl

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Agalsidaasi alfa, agalsidaasi beeta ja migalastaatti: Fabryn taudin hoito erityisin edellytyksin (195).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Agalsidaasi alfa, agalsidaasi beeta, migalastaatti ja pegunigalsidaasi alfa: Fabryn taudin hoito erityisin edellytyksin (336).

A16AB04

03.04.2023