TEYSUNO kapseli, kova 15/4,35/11,8 mg, 20/5,8/15,8 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg kapseli, kova

Jokainen kova kapseli sisältää 15 mg tegafuuria, 4,35 mg gimerasiilia ja 11,8 mg oterasiilia (monokaliumina).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan
Jokainen kova kapseli sisältää 70,2 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg kapseli, kova

Jokainen kova kapseli sisältää 20 mg tegafuuria, 5,8 mg gimerasiilia ja 15,8 mg oterasiilia (monokaliumina).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan
Jokainen kova kapseli sisältää 93,6 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kapseli, kova

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Teysuno on tarkoitettu aikuisille

pitkälle edenneen mahasyövän hoitoon yhdistelmähoitona sisplatiinin kanssa
(ks. kohta Farmakodynamiikka)
monoterapiana tai oksaliplatiinin tai irinotekaanin yhdistelmähoitona joko ilman bevasitsumabia tai bevasitsumabin kanssa metastaattisen kolorektaalisyövän hoitoon, kun hoidon jatkaminen muulla fluoropyrimidiinillä ei ole mahdollista liitännäishoitoon tai metastaaseihin kytkeytyvän käsi-jalkaoireyhtymän tai kardiovaskulaarisen toksisuuden vuoksi.

Ehto

Valmistetta tulisi käyttää ainoastaan antineoplastisten lääkeaineiden käyttöön perehtyneen lääkärin määräyksellä.

Annostus ja antotapa

Teysunoa saa määrätä vain laillistettu lääkäri, jolla on kokemusta antineoplastisten lääkkeiden käytöstä syöpäpotilaiden hoidossa.

Potilaille tulee antaa pahoinvointia ja ripulia ehkäiseviä lääkkeitä avohoitolääkemääräyksellä.

Potilaan BSA on laskettava uudestaan ja Teysuno-annosta muutettava, jos potilaan paino nousee tai laskee ≥ 10 %:lla painosta, jota käytettiin edellisen BSA:n laskemiseen, ja jos painonmuutos ei selkeästi liity nesteretentioon.

Annostus

Pitkälle edennyt mahasyöpä, yhdistelmähoitona sisplatiinin kanssa

Teysunon suositeltu normaaliannos yhdessä sisplatiinin kanssa annosteltuna on 25 mg/m² (tegafuuripitoisuutena ilmaistuna) kaksi kertaa vuorokaudessa, aamulla ja illalla, 21 peräkkäisenä päivänä, minkä jälkeen pidetään 7 päivän tauko (= 1 hoitosykli). Tätä hoitosykliä toistetaan 4 viikon välein.

Taulukossa 1 esitetään Teysunon ja sisplatiinin normaalit ja pienennetyt annokset ja taulukossa 2 Teysuno-annokset kehon pinta-alan (Body Surface Area, BSA) perusteella laskettuna, kun sitä käytetään yhdistelmähoidossa sisplatiinin kanssa.

Sisplatiinin suositeltu annos tässä hoito-ohjeessa on 75 mg/m² annosteltuna laskimonsisäisenä infuusiona 4 viikon välein. Sisplatiinin käyttö keskeytetään 6 hoitosyklin jälkeen Teysunon käyttöä keskeyttämättä. Jos sisplatiinin käyttö keskeytetään ennen 6. hoitosykliä, hoito pelkällä Teysunolla voidaan aloittaa uudelleen, mikäli uudelleen aloittamisen kriteerit täyttyvät.

Teysunon ja sisplatiinin yhdistelmähoitoa saavia potilaita on tarkkailtava huolellisesti, ja laboratoriokokeita mm. veriarvojen, maksan toiminnan ja seerumin elektrolyyttien seuraamiseksi suoritettava tiheästi. Hoito on keskeytettävä, jos havaitaan taudin etenemistä tai sietämätöntä toksisuutta.

Katso ohjeet hoitoa edeltävästä ylinesteytyksestä (hyperhydraatio) sisplatiinin valmisteyhteenvedosta.

Teysuno-annokset pitkälle edenneessä mahasyövässä

Taulukko 1: Normaaliannos ja Teysunon ja/tai sisplatiinin hyväksytyt annoksen pienennykset

Lääkevalmiste	Normaaliannos (mg/m²)	Annoksen pienennys 1 (mg/m²)	Annoksen pienennys 2 (mg/m²)
Teysuno	25^a	20^a	15^a
ja/tai
sisplatiini	75	60	45
^a Tegafuurin pitoisuutena ilmaistuna.

Teysuno-annosten laskeminen pitkälle edenneessä mahasyövässä

Taulukko 2: Normaalit ja pienennetyt annokset pitkälle edenneessä mahasyövässä kehon pinta-alan (m²) perusteella laskettuna

Teysuno-annos	Yksi annos (mg) (kukin annostus)^a	Vuorokausiannos yhteensä^a	Kapseleiden määrä annosta kohden (2 annosta/vrk)
Normaaliannos: 25 mg/m²			15 mg kapseli^a (ruskea/valkoinen)	20 mg kapseli^a (valkoinen)
BSA ≥ 2,30 m²	65	120	0	3
BSA = 2,10–2,29 m²	55	110	1	2
BSA = 1,90–2,09 m²	50	100	2	1
BSA = 1,70–1,89 m²	45	90	3	0
BSA = 1,50–1,69 m²	40	80	0	2
BSA = 1,30–1,49 m²	35	70	1	1
BSA ≤ 1,29 m²	30	60	2	0
Ensimmäinen annoksen pienennys^a: 20 mg/m²:aan
BSA ≥ 2,13 m²	45	90	3	0
BSA = 1,88–2,12 m²	40	80	0	2
BSA = 1,63–1,87 m²	35	70	1	1
BSA = 1,30–1,62 m²	30	60	2	0
BSA ≤ 1,29 m²	20	40	0	1
Toinen annoksen pienennys^a: 15 mg/m²:aan
BSA ≥ 2,17 m²	35	70	1	1
BSA = 1,67–2,16 m²	30	60	2	0
BSA = 1,30–1,66 m²	20	40	0	1
BSA ≤ 1,29 m²	15	30	1	0
Laske BSA kahden desimaalin tarkkuudella. ^a Tegafuurin pitoisuutena ilmaistuna.

Monoterapiana tai oksaliplatiinin tai irinotekaanin yhdistelmähoitona joko ilman bevasitsumabia tai bevasitsumabin kanssa metastaattisen kolorektaalisyövän hoitoon, kun hoidon jatkaminen muulla fluoropyrimidiinillä ei ole mahdollista käsi-jalkaoireyhtymän tai kardiovaskulaarisen toksisuuden vuoksi.

Suositeltu annostus metastaattisen kolorektaalisyövän monoterapiaan on 30 mg/m² kahdesti vuorokaudessa päivinä 1–14 viikon välein (± bevasitsumabi 7,5 mg/kg päivänä 1). Yhdistelmähoitoon (oksaliplatiinin tai irinotekaanin kanssa) suositellaan annostusta 25 mg/m² kahdesti vuorokaudessa päivinä 1–14 viikon välein.

Teysuno-annokset metastaattisessa kolorektaalisyövässä

Taulukko 3a: Suositeltu normaaliannos ja annoksen sallittu pienentäminen, kun metastaattisen kolorektaalisyövän hoitoon käytetään Teysunoa monoterapiana

Lääkevalmiste	Normaaliannos (mg/m²)	Annoksen pienennys 1 (mg/m²)	Annoksen pienennys 2 (mg/m²)
Teysuno	30^a	25^a	20^a
^a Tegafuurin pitoisuutena ilmaistuna.

Taulukko 3b: Suositeltu normaaliannos ja annoksen sallittu pienentäminen, kun metastaattisen kolorektaalisyövän hoitoon käytetään Teysunoa yhdistelmähoitona.

Lääkevalmiste	Normaaliannos (mg/m²)	Annoksen pienennys 1 (mg/m²)
Teysuno	25^a	20^a,e
ja/tai
oksaliplatiini^b,c,d	130	100^e
irinotekaani^c,d	150–225^f
^a Tegafuurin pitoisuutena ilmaistuna. ^bChung KY, Saito K, Zergebel C, Hollywood E, Segal M, Saltz LB. Phase I study of two schedules of oral S-1 in combination with fixed doses of oxaliplatin and bevacizumab in patients with advanced solid tumors. Oncology. 2011;81(2):65-72. ^cWinther SB, Zubcevic K, Qvortrup C, et al. Experience with S-1 in older Caucasian patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): Findings from an observational chart review. Acta Oncol. 2016;55(7):881-885. ^dÖsterlund P, Kinos S, Pfeiffer P, et al. Continuation of fluoropyrimidine treatment with S-1 after cardiotoxicity on capecitabine- or 5-fluorouracil-based therapy in patients with solid tumors: a multi-centre retrospective observational cohort study. Manuscript Submitted 2021. ^eWinther SB, Liposits G, Skuladottir H, et al. Reduced-dose combination chemotherapy (S-1 plus oxaliplatin) versus full-dose monotherapy (S-1) in older vulnerable patients with metastatic colorectal cancer (NORDIC9): a randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(5):376-388. ^fVaikka irinotekaanin ihanneannosta ei tunneta ja sitä käytetään samanaikaisesti Teysunon kanssa 150–225 mg/m², eniten kokemusta on irinotekaanin käytöstä annoksella 180-200 mg/m². ^g Suositusta ei voi antaa ja pienennys määritellään aloitusannoksen mukaan.

Teysuno-annoksen laskeminen metastaattisessa kolorektaalisyövässä

Taulukko 4: Suositellun normaaliannoksen ja pienennetyn annoksen laskeminen kehon pinta-alan (m²) mukaan metastaattisen kolorektaalisyövän hoidossa

Teysuno-annos	Yksi annos (mg) (kukin annostus)^a	Vuorokausiannos yhteensä^a	Kapseleiden määrä annosta kohden (2 annosta/vrk)
Normaaliannos: 30 mg/m²			15 mg kapseli^a (ruskea/valkoinen)	20 mg kapseli^a (valkoinen)
BSA ≥ 2,30 m²	70	140	2	2
BSA = 2,10–2,29 m²	65	130	3	1
BSA = 1,90–2,09 m²	60	120	0	3
BSA = 1,70–1,89 m²	55	110	1	2
BSA = 1,50–1,69 m²	50	100	2	1
BSA = 1,30–1,49 m²	40	80	0	2
BSA ≤ 1,29 m²	35	70	1	1
Ensimmäinen annoksen pienennys^a: 25 mg/m^2#:aan
BSA ≥ 2,30 m²	60	120	0	3
BSA = 2,10–2,29 m²	55	110	1	2
BSA = 1,90–2,09 m²	50	100	2	1
BSA = 1,70–1,89 m²	45	90	3	0
BSA = 1,50–1,69 m²	40	80	0	2
BSA = 1,30–1,49 m²	35	70	1	1
BSA ≤ 1,29 m²	30	60	2	0
Toinen annoksen pienennys^a: 20 mg/m²:aan
BSA ≥ 2,13 m²	45	90	3	0
BSA = 1,88–2,12 m²	40	80	0	2
BSA = 1,63–1,87 m²	35	70	1	1
BSA = 1,30–1,62 m²	30	60	2	0
BSA ≤ 1,29 m²	20	40	0	1
Laske BSA kahden desimaalin tarkkuudella. ^a Tegafuurin pitoisuutena ilmaistuna. Kwakman JJM et al. Randomized Phase III trial of S-1 versus capecitabine in the first-line treatment of metastatic colon cancer: SALTO study by the Dutch Colorectal Cancer group, Annals of Oncology 2017, 28; (6): 1288–93 ^# 25 mg/m² on normaaliannos yhdistelmähoidossa oksaliplatiinin tai irinotekaanin kanssa.

Hoidon aikaiset annosmuutokset

Yleistä

Teysunon aiheuttama toksisuus tulee hoitaa oireenmukaisesti ja/tai keskeyttämällä hoito tai pienentämällä annosta. Teysunoa ottaville potilaille on kerrottava riskeistä ja neuvottava ottamaan heti yhteys lääkäriin, jos heillä esiintyy kohtalaisia tai vaikeita toksisuuden oireita.

Toksisuuden vuoksi väliin jätettyjä annoksia ei korvata; jos potilas oksentaa saamansa annoksen, tätä annosta ei pidä uusia.

Jos Teysuno-annosta on pienennetty, sitä ei saa jälleen suurentaa.

Teysunon annosmuutoksia koskevat kriteerit

Toksisuuden vuoksi suoritettavat annosmuutokset on tehtävä taulukoiden 1, 3, 5, 6 ja 7 mukaisesti. Toksisuustapauksissa kunkin lääkkeen annosta voidaan pienentää korkeintaan kaksi peräkkäistä kertaa taulukossa 1 esitetyllä tavalla, kun kyseessä on pitkälle edennyt mahasyöpä. Jos kyseessä on metastaattinen kolorektaalisyöpä, katso toksisuuteen liittyvät annoksen pienennysohjeet taulukosta 3. Jokaisen annoksen pienennyksen seurauksena lääkeannos on noin 20–25 % pienempi.

Taulukossa 2 on lisätietoja kullakin annostasolla annettavasta Teysuno-kapselien määrästä, kun kyseessä on pitkälle edennyt mahasyöpä.

Kun kyseessä on metastaattinen kolorektaalisyöpä, lisätietoja kullakin annostasolla annettavasta Teysuno-kapselien määrästä on taulukossa 4. Teysuno-hoidon uudelleen aloittamisen kriteerit, ks. taulukko 8.

Kun Teysunoa käytetään yhdistelmähoitona sisplatiinin kanssa, toksisuuden vuoksi tarvittavat Teysunon annosmuutokset voidaan tehdä kahdella tavalla.

4 viikon hoitosyklin aikana

Teysunoa annetaan ainoastaan jokaisen hoitosyklin päivinä 1-21, s.o. hoitoa ei saa antaa hoitosyklin päivinä 22-28. Hoitosyklissä väliin jääneitä päiviä, kun lääke on jätetty antamatta toksisuuden vuoksi, ei saa korvata.

Hoitosyklin aikaiset annosmuutokset suoritetaan jokaisen yksittäisen lääkevalmisteen osalta, jolla katsotaan olevan kausaalinen suhde toksisuuteen, mikäli tällainen erottaminen on mahdollista. Jos kumpaakin lääkettä pidetään toksisuuden aiheuttajana, tai jos niitä ei ole mahdollista erottaa, tulee kummankin lääkkeen annosta pienentää taulukossa esitettyjen annoksen pienennyssuositusten mukaisesti.

Seuraavien hoitosyklien alussa

Jos joko Teysuno- tai sisplatiinihoidon lykkääminen on aiheellista, kummankin lääkkeen antoa on lykättävä, kunnes vaatimukset kummankin lääkkeen uudelleen aloittamiselle on täytetty, jollei jomman kumman lääkkeen käyttöä ole pysyvästi lopetettu.

Teysunon annosmuutokset haittavaikutusten yhteydessä yleensä, lukuun ottamatta hematologista toksisuutta ja munuaistoksisuutta

Taulukko 5: Teysuno-annosten pienentäminen hoitoon liittyvien toksisuuksien yhteydessä yleensä, lukuun ottamatta hematologista toksisuutta ja munuaistoksisuutta

Toksisuusasteet^a	Teysunon annosmuutokset 21 päivän hoitosyklin aikana	Teysunon annosmuutos seuraavaa annosta / hoitosykliä varten
Aste 1
Mikä tahansa esiintyminen	Hoitoa jatketaan samalla annostasolla	Ei muutosta
Aste 2^b,c
Mikä tahansa esiintyminen	Hoito keskeytetään, kunnes saavutetaan aste 0 tai aste 1	Ei muutosta
Aste 3 tai korkeampi^c
Ensimmäinen esiintyminen	Hoito keskeytetään, kunnes saavutetaan aste 0 tai aste 1	Pienennetään 1 annostasolla edellisestä annostasosta
Toinen esiintyminen	Hoito keskeytetään, kunnes saavutetaan aste 0 tai aste 1	Pienennetään 1 annostasolla edellisestä annostasosta
Kolmas esiintyminen	Hoito keskeytetään	Hoito keskeytetään
^aCancer Therapy Evaluation Program (US National Cancer Institute, version 3.0) -ohjelman haittavaikutuksia koskevien yleisten termistökriteerien (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) mukaan. ^bAsteen 2 pahoinvointiin ja oksenteluun käytettävä antiemeettinen hoito on optimoitava ennen Teysuno-hoidon keskeyttämistä. ^cPotilaan hoitoa voidaan jatkaa hoitavan lääkärin harkinnan mukaan annosta pienentämättä tai lääkkeen antoa keskeyttämättä haittavaikutusten (asteesta riippumatta) yhteydessä, joiden ei odoteta muuttuvan vakaviksi tai hengenvaarallisiksi (esim. alopekia, sukupuolitoiminnan muutokset ja kuiva iho).

Annosmuutokset munuaistoksisuudessa

Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) on määritettävä jokaisen syklin alussa ennen hoidon aloittamista päivänä 1.

Taulukko 6: Teysunon ja sisplatiinin annosmuutokset hoitosyklin alussa todettujen kreatiniinipuhdistuma-arvojen perusteella

Kreatiniinipuhdistuma	Teysunon annosmuutokset hoitosyklin alussa	Sisplatiinin annosmuutokset hoitosyklin alussa
≥ 50 ml/min	Ei annosmuutosta	Ei annosmuutosta
30–49 ml/min	Hoito aloitetaan yhtä annostasoa alhaisemmalla annoksella	Sisplatiinihoito aloitetaan annoksella, joka on 50 % pienempi kuin edellisen hoitosyklin annos
< 30 ml/min^a	Hoito keskeytetään, kunnes uudelleen aloittamisen kriteeri (≥ 30 ml/min) täyttyy, jonka jälkeen hoito aloitetaan yhtä annostasoa alhaisemmalla annoksella	Hoito keskeytetään, kunnes uudelleen aloittamisen kriteeri (≥ 30 ml/min) täyttyy, jonka jälkeen hoito aloitetaan annoksella, joka on 50 % pienempi kuin edellisen hoitosyklin annos
^aTeysuno-hoitoa ei suositella potilaille, joiden CrCl on < 30 ml/min, ellei hoidosta saatava hyöty ole selvästi suurempi kuin sen aiheuttamat riskit. Katso ohjeet kohdasta ”Annosmuutokset erityisryhmissä / Heikentynytmunuaisten toiminta.”

Annosmuutokset hematologisessa toksisuudessa

Taulukko 7: Hematologiset toksisuudet, joiden yhteydessä Teysuno-hoito on keskeytettävä.

Yksiköt	Neutrofiilit	Verihiutaleet	Hemoglobiini	Teysunon annosmuutos
KY	< 0,5 x 10⁹/l	< 25 x 10⁹/l	4,0 mmol/l	Hoito keskeytetään, kunnes uudelleen aloittamisen kriteeri täyttyy (ks. Taulukko 8) ja annostus aloitetaan uudelleenyhtä annostasoa alhaisemmalla annoksella

Teysuno-hoidon uudelleen aloittamisen kriteerit

Taulukko 8: Teysuno-hoidon uudelleen aloittamisen vähimmäiskriteerit hoidon toksisuudesta johtuvan keskeyttämisen jälkeen

Ei-hematologinen	Hematologinen
Lähtötaso tai aste 1	Verihiutalemäärä ≥ 100 x 10⁹/l
Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min^a	Neutrofiilit ≥ 1,5 x 10⁹/l
	Hemoglobiini ≥ 6,2 mmol/l
CrCl on laskettava jokaisen syklin alussa ennen hoidon aloittamista päivänä 1.
^aTeysuno-hoitoa ei suositella potilaille, joiden CrCl on < 30 ml/min, ellei hoidosta saatava hyöty ole selvästi suurempi kuin sen aiheuttamat riskit. Katso ohjeita ”Annosmuutokset erityisryhmissä / Heikentynytmunuaisten toiminta.”

Annosmuutokset erityisryhmissä

Heikentynyt munuaisten toiminta

Lievästi heikentynyt munuaisten toiminta (CrCl 51–80 ml/min)

Normaaliannoksen muuttamista ei suositella potilaille, joiden munuaisten toiminta on lievästi heikentynyt (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Kohtalaisesti heikentynyt munuaisten toiminta (CrCl 30–50 ml/min)

Suositeltu normaaliannos potilaille, joiden munuaisten toiminta on kohtalaisesti heikentynyt, on 20 mg/m²kaksi kertaa vuorokaudessa (tegafuuripitoisuutena ilmaistuna) (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).
Vakavasti heikentynyt munuaisten toiminta (CrCl alle 30 ml/min)

Päivittäisen 5-FU-altistuksen voidaan odottaa olevan jokseenkin sama heikentyneestä munuaisten toiminnasta kärsivillä potilailla, jotka saavat 20 mg/m² kerran vuorokaudessa, kuin normaalin munuaistoiminnan omaavilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka), jotka saavat 30 mg/m² kaksi kertaa vuorokaudessa. Teysunon käyttöä ei kuitenkaan suositella, ellei siitä saatava hyöty ole selvästi suurempi kuin sen aiheuttamat riskit, sillä se saattaa lisätä veren ja imukudoksen häiriöihin liittyvien haittavaikutusten ilmaantuvuutta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Tietoa ei ole saatavilla Teysunon käytöstä potilailla, joilla on dialyysiä vaativa loppuvaiheen munuaissairaus (ks. kohta Vasta-aiheet).

Iäkkäät

Normaaliannoksen muuttamista ei suositella kummassakaan käyttöaiheessa ≥ 70 vuoden ikäisille potilaille (ks. kohta Haittavaikutukset).

Jos kyseessä on iäkäs ja haavoittuvainen metastaattista kolorektaalisyöpää sairastava potilas, jonka hoidon jatkaminen muulla fluoropyrimidiinillä ei ole mahdollista käsi-jalkaoireyhtymän tai kardiotoksisuuden vuoksi, suositeltava annos on 20 mg/m² (ilmaistuna tegafuurin pitoisuutena) kahdesti vuorokaudessa, aamuin ja illoin, 14 peräkkäisenä päivänä viikon välein yhdessä pienennetyn oksaliplatiiniannoksen kanssa (100 mg/m² kolmen viikon hoitojakson päivänä 1).

Heikentynyt maksan toiminta

Normaaliannoksen muuttamista ei suositella kummassakaan käyttöaiheessa potilaille, joiden maksan toiminta on heikentynyt (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Etnisyys

Normaaliannoksen muuttamista ei suositella kummassakaan käyttöaiheessa etnisyydeltään aasialaisille potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Teysunon turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Sen vuoksi Teysunoa ei pidä antaa alle 18 vuoden ikäisille lapsille tai nuorille.

Antotapa

Kapselit niellään veden kera vähintään tuntia ennen ruokailua tai tunti ruokailun jälkeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttaville aineille (tegafuuri, gimerasiili ja oterasiili) tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
Aikaisemmat vakavat tai odottamattomat reaktiot fluoropyrimidiinihoidolle.
Tunnettu täydellinen dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD:n) puutos (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Raskaus ja imetys.
Vaikea luuydinsuppressio (vaikea leukopenia, neutropenia tai trombosytopenia (ks. kohta Annostus ja antotapa, taulukko 7).
Potilaat, joilla on dialyysiä vaativa loppuvaiheen munuaissairaus.
Muiden fluoropyrimidiinien samanaikainen anto Teysunon kanssa.
Brivudiinin äskettäinen tai samanaikainen käyttö (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset, yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa).
Katso sisplatiinin, oksaliplatiinin, irinotekaanin ja bevasitsumabin vasta-aiheet niiden vastaavista valmisteyhteenvedoista.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Annosta rajoittavia toksisuuksia ovat ripuli ja elimistön kuivuminen (dehydraatio). Useimmat haittavaikutukset ovat palautuvia ja ne voidaan hoitaa oireenmukaisesti, keskeyttämällä hoito tai pienentämällä annosta.

Luuydinsuppressio

Hoitoon liittyvää luuydinsuppressiota, mukaan lukien neutropenia, leukopenia, trombosytopenia, anemia ja pansytopenia, on raportoitu Teysunon ja sisplatiinin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla. Potilaita, joilla on alhainen valkosolujen määrä, on seurattava tarkasti infektion ja muiden neutropenian komplikaatioiden riskin varalta ja hoidettava tilan edellyttämällä tavalla (esim. antibiooteilla, granulosyyttejä stimuloivalla tekijällä [G-CSF]). Potilailla, joilla on alhainen verihiutalemäärä, on suurempi verenvuotoriski. Heitä on siksi seurattava tarkasti. Annosta tulisi muuttaa kohdassa Annostus ja antotapa suositellulla tavalla.

Hepatiitti B -viruksen uudelleen aktivoituminen

Teysuno voi aiheuttaa hepatiitti B -viruksen uudelleen aktivoitumisen hepatiitti B -viruksen kantajille, potilaille, joilla on negatiivinen HBc-antigeenitulos ja positiivinen HBc-vasta-ainetulos, tai potilaille, joilla on negatiivinen HBs-antigeenitulos ja positiivinen HBs-vasta-ainetulos.

Potilaat tulee testata HBV-infektion varalta ennen Teysuno-hoidon aloittamista. Maksasairauksiin ja B-hepatiitin hoitoon erikoistuneita asiantuntijoita tulee konsultoida ennen hoidon aloittamista, jos potilaan serologia on hepatiitti B -positiivinen (mukaan lukien potilaat, joiden tauti on aktiivinen) tai jos potilaan HBV-testitulos osoittautuu positiiviseksi hoidon aikana. Teysuno-hoitoa tarvitsevien hepatiitti B -viruksen kantajien tilaa on seurattava tiiviisti aktiivisen HBV-infektion varalta koko hoitojakson ajan, ja jatkoseurantaa maksan toimintatestien tai virusmarkkereiden testauksen muodossa suositellaan.

Ripuli

Ripulista kärsiviä potilaita on tarkkailtava huolellisesti ja dehydraatiotapauksissa annettava nestekorvausta ja elektrolyyttejä. Tarvittaessa annetaan ripulia ennalta ehkäisevää lääkitystä. Tavanomaisten ripulilääkkeiden (esim. loperamidi) ja laskimonsisäinen nesteiden ja elektrolyyttien anto on aloitettava ripulin varhaisessa vaiheessa. Mikäli asteen 2 tai sitä vaikeampaa ripulia esiintyy, annostus on keskeytettävä tai annosta muutettava, jos oireet jatkuvat riittävästä hoidosta huolimatta.

Dehydraatio

Dehydraatio ja siihen liittyvät elektrolyyttitasapainon häiriöt on ehkäistävä tai korjattava heti niiden ilmaantuessa. Potilaita, joilla esiintyy anoreksiaa, asteniaa, pahoinvointia, oksentelua, ripulia, stomatiittia tai joilla on maha- tai suolitukos, on seurattava tarkasti dehydraation merkkien varalta. Dehydraatio on hoidettava aggressiivisesti uudelleen nesteytyksellä ja muilla asianmukaisilla toimenpiteillä. Mikäli asteen 2 (tai sitä vaikeampaa) ripulia esiintyy, hoito on lopetettava välittömästi ja nestehukka korjattava. Hoitoa ei pidä aloittaa, ennen kuin nestehukka ja sen taustasyyt ovat korjaantuneet tai ovat riittävässä hallinnassa. Annosmuutokset suoritetaan nestehukkaa aiheuttavan haittavaikutuksen ilmaantuessa tarpeen mukaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Munuaistoksisuus

Teysunon ja sisplatiinin yhdistelmähoitoon saattaa liittyä ohimenevää, pääasiassa pre-renaalisista tekijöistä (esim. dehydraatiosta, elektrolyyttien epätasapainosta jne.) johtuvaa glomerulusten suodattumisnopeuden hidastumista. Asteen 3 tai sitä vaikeampia haittavaikutuksia, kuten veren kreatiniinipitoisuuden lisääntymistä, kreatiniinipuhdistuman heikkenemistä, toksista nefropatiaa ja akuuttia munuaisten vajaatoimintaa on kaikkia raportoitu Teysunon ja sisplatiinin yhdistelmähoitoa saavilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Munuaisten toimintaa heijastavia parametreja (esim. seerumin kreatiniinipitoisuus, CrCl) on seurattava tarkasti munuaisten toiminnan muutosten varhaiseksi havaitsemiseksi. Jos glomerulusten suodattumisnopeudessa havaitaan hidastumista, Teysunon ja /tai sisplatiinin annosta on muutettava taulukon 6 mukaisesti ja ryhdyttävä asianmukaisiin tukitoimiin (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Dehydraatio ja ripuli voivat lisätä sisplatiinin aiheuttaman munuaistoksisuuden riskiä. Ylinesteytys (tehostettu diureesi) suoritetaan sisplatiinin valmisteyhteenvedossa annettujen ohjeiden mukaisesti sisplatiinihoitoon liittyvän munuaistoksisuuden riskin pienentämiseksi.

Gimerasiili lisää altistusta 5-fluorourasiilille (5-FU) inhiboimalla DPD:tä, joka on tärkein 5-FU:ta metaboloiva entsyymi. Gimerasiili puhdistuu pääasiassa munuaisten kautta (ks. kohta Farmakokinetiikka); näin ollen gimerasiilin munuaispuhdistuma heikkenee ja 5-FU-altistus lisääntyy munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Hoitoon liittyvien toksisuuksien voidaan odottaa lisääntyvän 5-FU-altistuksen lisääntyessä.

Vakavasti heikentynyt munuaisten toiminta

Teysuno-hoitoa ei suositella potilaille, joiden munuaisten toiminta on vakavasti heikentynyt, ellei siitä saatava hyöty ole selvästi suurempi kuin sen aiheuttamat riskit, sillä se saattaa lisätä vereen ja imukudokseen liittyvien haittavaikutusten ilmaantuvuutta ja aiheuttaa odotettua suurempaa 5-FU-altistusta näillä potilailla munuaisten toiminnan vaihtelujen vuoksi (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Silmätoksisuus

Yleisimmät Euroopassa/Yhdysvalloissa suoritetuissa tutkimuksissa havaitut hoitoon liittyvät silmätoksisuudet Teysunon ja sisplatiinin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla olivat kyynelhäiriöt (8,8 %), kuten lisääntynyt kyynelvuoto, silmien kuivuus ja hankinnainen kyynelteiden ahtauma (dakryostenoosi) (ks. kohta Haittavaikutukset).

Useimmat silmien reaktiot häviävät tai parantuvat, kun lääkkeen käyttö lopetetaan ja asianmukainen hoito aloitetaan (keinokyynelten ja antibioottisten silmätippojen käyttö, lasi- tai silikoniputkien asentaminen kyynelpisteisiin tai -tiehyeisiin ja/tai silmälasien käyttö piilolasien sijaan). Silmäreaktiot on pyrittävä havaitsemaan varhaisessa vaiheessa, ja potilas lähetettävä oftalmologiseen tutkimukseen mahdollisimman pian, jos hänellä esiintyy näköä rajoittavia silmäoireita, kuten kyynelvuotoa tai sarveiskalvo-oireita.

Katso sisplatiinin valmisteyhteenvedosta tiedot sisplatiinihoidon yhteydessä havaituista silmähäiriöistä.

Kumariiniantikoagulantti

Oraalista kumariiniantikoagulanttihoitoa saavien potilaiden antikoagulanttivastetta (tromboplastiiniajan kansainvälistä normaalistettua suhdearvoa [INR] tai protrombiiniaikaa [PT]) on seurattava tarkasti ja antikoagulantin annosta muutettava sen mukaan (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Kumariiniantikoagulantin käyttöön on kliinisissä tutkimuksissa liittynyt INR-arvon kohoamista ja maha-suolikanavan verenvuotoa, verenvuototaipumusta, hematuriaa ja anemiaa Teysuno-hoitoa saavilla potilailla.

Brivudiini

Brivudiinia ei saa antaa samanaikaisesti Teysunon kanssa. Kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu kabesitabiinin kanssa tapahtuneen yhteisvaikutuksen seurauksena. Brivudiinihoidon lopettamisen ja Teysuno-hoidon aloittamisen välillä on oltava vähintään 4 viikon tauko. Brivudiinihoito voidaan aloittaa 24 tunnin kuluttua viimeisen Teysuno-annoksen jälkeen (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset). Jos Teysuno-hoitoa saavalle potilaalle annetaan vahingossa brivudiinia, on ryhdyttävä tehokkaisiin toimiin Teysunon toksisuuden vähentämiseksi. Potilaan ottamista viipymättä sairaalahoitoon suositellaan. Kaikkiin toimenpiteisiin pitää ryhtyä systeemisten infektioiden ja elimistön kuivumisen estämiseksi.

DPD-entsyymin induktorit

Jos DPD-entsyymin induktoria annetaan samanaikaisesti Teysunon kanssa, on mahdollista, ettei tehokasta 5-FU-altistustasoa saavuteta. Koska DPD-entsyymin induktoreita ei kuitenkaan tällä hetkellä tunneta, ei niiden ja Teysunon välistä yhteisvaikutusta voida arvioida.

Dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD) puutos:

DPD-aktiivisuus on 5-fluorourasiilin hajottavassa aineenvaihdunnassa nopeutta rajoittava vaihe (ks. kohta Farmakokinetiikka). DPD-puutoksesta kärsivillä potilailla on siten suurempi fluoropyrimidiineihin liittyvän toksisuuden riski, mukaan lukien esimerkiksi suutulehdus, ripuli, limakalvotulehdus, neutropenia ja neurotoksisuus.

DPD-puutokseen liittyvää toksisuutta esiintyy yleensä ensimmäisen hoitosyklin aikana tai annoksen lisäämisen jälkeen.

Täydellinen DPD-puutos

Täydellinen DPD-puutos on harvinainen tila (0,01–0,5 % kaukasialaisista). Täydellisestä DPD- puutoksesta kärsivillä potilailla on suuri hengenvaarallisen tai fataalin toksisuuden riski, eikä heitä saa hoitaa Teysuno-valmisteella (ks. kohta Vasta-aiheet).

Osittainen DPD-puutos

Osittaisesta DPD-puutoksesta arvioidaan kärsivän 3–9 % kaukasialaispopulaatiosta. Osittaisesta DPD- puutoksesta kärsivillä potilailla on lisääntynyt vaikean ja mahdollisesti hengenvaarallisen toksisuuden riski. Tämän toksisuuden rajoittamiseksi on harkittava pienempää aloitusannosta. DPD-puutos tulee katsoa parametriksi, joka on huomioitava yhdessä muiden rutiinitoimenpiteiden kanssa annoksen pienentämisen yhteydessä. Aloitusannoksen pienentäminen voi vaikuttaa hoidon tehoon. Vaikean toksisuuden puuttuessa seuraavia annoksia voidaan suurentaa, mutta tarkasti seuraten.

DPD-puutoksen testaaminen

Fenotyypin ja/tai genotyypin testaamista ennen Teysuno-hoidon aloittamista suositellaan optimaalisten ennen hoitoa tapahtuvien testaamismenetelmien epävarmuuksista huolimatta. Soveltuvat kliiniset ohjeet on otettava huomioon.

Jos testiä ei ole tehty aiemmin, sitä suositellaan potilaille, joille harkitaan vaihtamista Teysuno-valmisteeseen jostain muusta fluoropyrimidiinistä käsi-jalkaoireyhtymän tai kardiovaskulaarisen toksisuuden vuoksi. Näin voidaan määrittää, onko DPD-entsyymin fenotyypillä ja/tai genotyypillä osuutta toisen fluoropyrimidiinin toksisuuteen.

DPD-puutoksen genotyyppinen luonnehdinta

Ennen hoitoa tapahtuvalla DPYD-geenin harvinaisten mutaatioiden testauksella voidaan tunnistaa DPD-puutoksesta kärsivät potilaat.

Neljä DPYD-varianttia c.1905+1G>A [eli DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T ja c.1236G>A/HapB3 voivat aiheuttaa DPD-entsyymiaktiivisuuden täydellisen puuttumisen tai vähenemisen. Myös muihin harvinaisiin variantteihin voi liittyä vaikean tai hengenvaarallisen toksisuuden riskin lisääntyminen.

DPYD-geenilokuksen tiettyjen homotsygoottisten ja heterotsygoottisten yhdistelmämutaatioiden (esim. näiden neljän variantin ja vähintään yhden c.1905+1G>A:n tai c.1679T>G:n alleelin yhdistelmän) tiedetään aiheuttavan täydellistä tai lähes täydellistä DPD-entsyymiaktiivisuuden puutosta.

Potilailla, joilla on tiettyjä heterotsygoottisia DPYD-variantteja (mukaan lukien c.1905+1G>A-, c.1679T>G-, c.2846A>T- ja c.1236G>A/HapB3-variantit), on lisääntynyt vaikean toksisuuden riski, kun heitä hoidetaan fluoropyrimidiineilla.

Heterotsygoottisen c.1905+1G>A-genotyypin esiintymistiheys kaukasialaisten DPYD-geenissä on noin 1 %, c.2846A>T:n 1,1 %, c.1236G>A/HapB3-varianttien 2,6–6,3 % ja c.1679T>G:n 0,07–0,1 %.

Tiedot näiden neljän DPYD-variantin esiintymistiheydestä muissa kuin kaukasialaispopulaatioissa ovat rajalliset. Tällä hetkellä näiden neljän DPYD-variantin (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T ja c.1236G>A/HapB3) katsotaan käytännössä puuttuvan afrikkalaista (afrikkalaisamerikkalaista) tai aasialaista alkuperää olevilta populaatioilta.

DPD-puutoksen fenotyyppinen luonnehdinta

DPD-puutoksen fenotyyppiseen luonnehdintaan suositellaan endogeenisen DPD-substraatin urasiilin (U) tason mittaamista verestä ennen hoitoa.

Urasiilin kohonneeseen pitoisuuteen ennen hoitoa liittyy lisääntynyt toksisuusriski. Täydellistä ja osittaista DPD-puutosta määrittäviin urasiilikynnystasoihin liittyvästä tietystä epävarmuudesta huolimatta veren urasiilitason ≥ 16 ng/ml ja < 150 ng/ml katsotaan indikoivan osittaista DPD- puutosta, johon liittyy lisääntynyt fluoropyrimidiinitoksisuuden riski. Veren urasiilitason ≥ 150 ng/ml katsotaan indikoivan täydellistä DPD-puutosta, johon liittyy hengenvaarallinen tai fataali fluoropyrimidiinitoksisuuden riski.

Mikrosatelliitti-instabiliteetti (MSI)

Teysunoa ei ole tutkittu mahasyöpää sairastavilla potilailla, joilla on MSI. 5-FU-herkkyyden ja MSI:n välinen yhteys mahasyöpää sairastavilla potilailla on epäselvä, ja Teysunon ja MSI:n välistä yhteyttä mahasyövässä ei tunneta.

Glukoosi/galaktoosi-intoleranssi/imeytymishäiriö

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkevalmistetta.

Muut oraaliset fluoropyrimidiinit

Koska Teysunoa ja muita suun kautta otettavia 5-FU-yhdisteitä vertailevia kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty, Teysunoa ei voi käyttää muiden suun kautta otettavien 5-FU-valmisteiden sijasta.

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty aikuisilla eikä pediatrisilla potilailla.

Brivudiini

Kliinisesti merkittävää yhteisvaikutusta on kuvattu brivudiinin ja fluoropyrimidiinien (esim. kapesitabiini, 5-fluorourasiili, tegafuuri) välillä. Yhteisvaikutus on seurausta brivudiinin dihydropyrimidiinidehydrogenaasia inhiboivasta vaikutuksesta, mikä johtaa fluoropyrimidiinien toksisuuden kasvuun. Tämä yhteisvaikutus voi mahdollisesti olla kuolemaan johtava. Siksi brivudiinia ei saa käyttää samanaikaisesti Teysunon kanssa (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Brivudiinin annostelun päättymisen ja Teysunon annostelun aloittamisen välillä on oltava vähintään 4 viikon tauko. Brivudiinihoito voidaan aloittaa 24 tuntia viimeisen Teysuno-annoksen jälkeen.

Muut fluoropyrimidiinit

Muiden fluoropyrimidiinien, kuten kapesitabiinin, 5-FU:n, tegafuurin tai flusytosiinin samanaikainen anto saattaa johtaa additiiviseen toksisuuteen ja on vasta-aiheista. Teysunon ja muiden fluoropyrimidiinien annon välillä suositellaan pidettäväksi vähintään 7 päivän huuhtoutumisjakso. Muiden fluoropyrimidiinien valmisteyhteenvedoissa kuvattua huuhtoutumisjaksoa on noudatettava, jos Teysunoa on tarkoitus antaa muiden fluoropyrimidiinivalmisteiden jälkeen.

CYP2A6-inhibiittorit

Koska CYP2A6 on tärkein entsyymi tegafuurin konversiossa 5-FU:ksi, tunnetun CYP2A6-inhibiittorin ja Teysunon samanaikaista antoa on vältettävä, sillä Teysunon vaikutus saattaa heikentyä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Folinaatti/foliinihappo

Tietoja foliinihapon samanaikaisesta käytöstä Teysunon ja sisplatiinin kanssa ei ole saatavilla. Folinaatin/foliinihapon metaboliitit muodostavat kuitenkin ternaarisen rakenteen tymidylaattisyntaasin ja fluorodeoksiuridiinimonofosfaatin (FdUMP) kanssa, joka mahdollisesti lisää 5-FU:n sytotoksisuutta. Varovaisuutta on syytä noudattaa, sillä foliinihapon tiedetään tehostavan 5-FU:n aktiivisuutta.

Nitroimidatsolit, metronidatsoli ja misonidatsoli mukaan lukien

Tietoja nitroimidatsolien samanaikaisesta käytöstä Teysunon ja sisplatiinin kanssa ei ole saatavilla. Nitroimidatsolit saattavat kuitenkin vähentää 5-FU:n puhdistumaa ja siten lisätä sen plasmapitoisuuksia. Varovaisuutta on syytä noudattaa, sillä samanaikainen anto saattaa lisätä Teysunon toksisuutta.

Metotreksaatti

Tietoja metotreksaatin samanaikaisesta käytöstä Teysunon ja sisplatiinin kanssa ei ole saatavilla.
Polyglutamoitu metotreksaatti estää kuitenkin tymidylaattisyntaasia ja dihydrofolaattireduktaasia, mikä saattaa lisätä 5-FU:n sytotoksisuutta. Varovaisuutta on syytä noudattaa, sillä samanaikainen anto saattaa lisätä Teysunon toksisuutta.

Klotsapiini

Tietoja klotsapiinin samanaikaisesta käytöstä Teysunon ja sisplatiinin kanssa ei ole saatavilla.
Mahdollisten additiivisten farmakodynaamisten vaikutusten (myelotoksisuus) vuoksi varovaisuutta on kuitenkin syytä noudattaa, sillä samanaikainen anto saattaa lisätä Teysunon hematologisen toksisuuden riskiä ja vaikeusastetta.

Simetidiini

Tietoja simetidiinin samanaikaisesta käytöstä Teysunon ja sisplatiinin kanssa ei ole saatavilla. Niiden samanaikainen anto saattaa kuitenkin vähentää 5-FU:n puhdistumaa ja siten lisätä sen plasmapitoisuuksia. Varovaisuutta on syytä noudattaa, sillä samanaikainen anto saattaa lisätä Teysunon toksisuutta.

Kumariiniantikoagulantti

Kumariiniantikoagulantin aktiivisuus tehostuu Teysunon vaikutuksesta. Varovaisuutta on syytä noudattaa, sillä Teysunon ja kumariiniantikoagulanttihoidon samanaikainen anto saattaa lisätä verenvuodon riskiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Fenytoiini

Fluoropyrimidiinien samanaikainen anto fenytoiinin kanssa saattaa lisätä fenytoiinin plasmapitoisuutta ja aiheuttaa fenytoiinitoksisuutta. Fenytoiinin veri/plasmapitoisuuksia on syytä tarkkailla tiheästi Teysunon ja fenytoiinin samanaikaisen annon yhteydessä. Tarvittaessa fenytoiinin annosta muutetaan fenytoiinin valmisteyhteenvedossa annettujen ohjeiden mukaan. Jos fenytoiinitoksisuutta ilmenee, on ryhdyttävä asianmukaisiin toimenpiteisiin.

Muuta

Ei-kliinisten tietojen mukaan allopurinoli saattaa vähentää antineoplastista vaikutusta 5-FU:n fosforylaation estymisen johdosta. Siksi sen samanaikaista antoa Teysunon kanssa on vältettävä.

Ravinto

Teysunon anto aterian yhteydessä vähensi altistusta oterasiilille ja gimerasiilille. Tämä vaikutus oli voimakkaampi oterasiilin kuin gimerasiilin kohdalla (ks. kohta Farmakokinetiikka). Teysuno tulee ottaa veden kera vähintään tuntia ennen ruokailua tai tunti ruokailun jälkeen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset / Ehkäisy miehillä ja naisilla

Hedelmällisessä iässä olevia naisia on kehotettava välttämään raskaaksi tulemista Teysuno-hoidon aikana.

Miespotilaiden on käytettävä ehkäisykeinoja Teysuno-hoidon aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan sen jälkeen.

Naispotilaiden on käytettävä raskauden ehkäisyä Teysuno-hoidon aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan sen jälkeen.

Raskaus

Teysunon käyttö on vasta-aiheista raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet). Sikiön epämuodostumista on saatu joitakin tapausraportteja. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta. Kuten muut fluoropyrimidiinit, Teysunokin aiheutti sikiökuolleisuutta ja epämuodostumia eläimillä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Jos potilas tulee raskaaksi Teysuno-hoidon aikana, hoito on lopetettava ja sikiöön kohdistuva mahdollinen vaara selitettävä. Perinnöllisyysneuvontaa tulisi harkita.

Imetys

Teysunon käyttö on vasta-aiheista imetyksen aikana (ks. kohta Vasta-aiheet). Ei tiedetä, erittyvätkö Teysuno/metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat farmakodynaamiset/toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet Teysunon/metaboliittien erittyvän rintamaitoon (yksityiskohdat, ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida sulkea pois. Imetys on lopetettava Teysuno-hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Tietoja Teysunon ja sisplatiinin yhteiskäytön vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Rotilla tehdyissä ei-kliinisissä tutkimuksissa ei ole osoitettu Teysunolla olevan vaikutusta koiras- eikä naarasrottien hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Katso sisplatiinin valmisteyhteenvedosta tiedot sisplatiinin vaikutuksista hedelmällisyyteen, raskauteen ja imetykseen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Teysunolla on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn, sillä väsymys, heitehuimaus, näön hämärtyminen ja pahoinvointi ovat yleisiä Teysunon ja sisplatiinin yhdistelmähoidon haittavaikutuksia.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Teysunon ja sisplatiinin yhdistelmähoidon kokonaisturvallisuusprofiili perustuu pääasiassa 593 potilasta käsittäneestä kliinisestä tutkimuksesta saatuihin tietoihin. Nämä potilaat sairastivat pitkälle edennyttä mahasyöpää ja heidän hoidossaan noudatettiin tätä annostusohjelmaa. Lisäksi on olemassa valmisteen markkinoille tulon jälkeisiä kokemuksia yli 866 000 aasialaisesta (pääasiassa japanilaisesta) potilaasta.

Yleisimmät Teysunon ja sisplatiinin yhdistelmähoitoa saaneella 593 potilaalla esiintyneistä vakavista haittavaikutuksista (asteen 3 tai sitä vaikeammista, yleisyydeltään ainakin 10 %) olivat neutropenia, anemia ja väsymys.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Haittavaikutusten yleisyyden arvioinnissa on käytetty seuraavaa luokitusta: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) sekä tuntematon (koska saatavilla oleva tieto ei riitä arviointiin). Hyvin yleisten, yleisten ja melko harvinaisten haittavaikutusten yleisyydet on saatu kliinisistä tutkimuksista, joihin osallistui 593 Teysunon ja sisplatiinin yhdistelmähoitoa saanutta potilasta. Lääketieteellisesti relevanttien harvinaisten ja hyvin harvinaisten haittavaikutusten yleisyydet on arvioitu markkinoille saatetun valmisteen jälkitarkkailusta 866 000 aasialaisella (pääasiassa japanilaisella) potilaalla, jotka saivat Teysunoon perustuvaa hoitoa. Kukin termi on esitetty ainoastaan sen yleisimmässä luokassa ja kussakin yleisyysryhmässä haittavaikutukset on lueteltu vähenevässä vakavuusjärjestyksessä.

Taulukko 9: Haittavaikutukset kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä

Elinjärjestelmä^a	Hyvin yleinen	Yleinen	Melko harvinainen	Harvinainen / Hyvin harvinainen
Infektiot			neutropeninen sepsis, septinen sokki, sepsis, infektio, pneumonia, bakteremia, hengitystieinfektio, ylähengitystieinfektio, akuutti pyelonefriitti, virtsatieinfektio, faryngiitti, nasofaryngiitti, riniitti, hammasinfektio, kandidiaasi, suun herpes, paronykia, furunkkeli	Hepatiitti B -viruksen uudelleen aktivoituminen
Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)			Verenvuoto kasvaimesta, syöpäkipu
Veri ja imukudos	Neutropenia, anemia leukopenia, trombosytopenia	Kuumeinen neutropenia, lymfopenia	Pansytopenia, pidentynyt protrombiiniaika, kohonnut INR-arvo, granulosytoosi, eosinofilia, hypoprotrombinemia, lyhentynyt protrombiiniaika, granulosytoosi, leukosytoosi, lymfosytoosi, eosinofilia, lymfosytoosi, vähentynyt monosyyttien määrä, kohonnut monosyyttien määrä, trombosytemia	Disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio (DIC)
Immuunijärjestelmä			Yliherkkyys
Umpieritys			Lisämunuaisverenvuoto
Aineenvaihdunta ja ravitsemus	Anoreksia	Dehydraatio, hypokalemia, hyponatremia, hypomagnesemia, hypokalsemia, hypoalbuminemia, hyperkalemia	Hyperglykemia, suurentunut veren alkalisen fosfataasin pitoisuus, suurentunut veren laktaattidehydrogenaasin pitoisuus, hypofosfatemia, hypermagnesemia, kihti, hypoproteinemia, hyperglobulinemia, hyperlipidemia, vähentynyt ravinnon otto (suun kautta)
Psyykkiset häiriöt		Unettomuus	Sekavuus, levottomuus, persoonallisuushäiriö, hallusinaatiot, masennus, ahdistuneisuus, heikentynyt libido, seksuaalinen inhibitio
Hermosto	Perifeerinen neuropatia	Heitehuimaus, päänsärky, dysgeusia	Aivoverisuonitapahtuma, pikkuaivoinfarkti, aivoverisuonihäiriö, kouristukset, iskeeminen aivohalvaus, synkopee, hemipareesi, afasia, ataksia, metabolinen enkefalopatia, tajunnan menetys, akustinen neuriitti, muistin huonontuminen, tasapainohäiriö, uneliaisuus, vapina, ageusia, parosmia, polttelun tunne, formikaatio	Leukoenkefalopatia, anosmia
Silmät		Näköhäiriö, kyynelhäiriö, sidekalvotulehdus, sarveiskalvon häiriö^b	Silmäallergia, yläluomen riippuminen (ptoosi), silmäluomen eryteema
Kuulo ja tasapainoelin		Kuulon heikkeneminen, kuurous	Huimaus, korvien tukkoisuus, epämiellyttävä tunne korvissa
Sydän			Sydämen vajaatoiminta, akuutti sydäninfarkti, perikardiaalinen effuusio, eteisvärinä, angina pectoris, sydänlihaksen värinä, takykardia, palpitaatiot
Verisuonisto		Syvä laskimotukos, hypertensio, hypotensio	Lonkkavaltiomotukos, hypovoleeminen sokki, valtimohaaran tukos, tromboosi, kasvojen ja kaulan punoitus, lantiolaskimotukos, tromboflebiitti, lonkkavaltimotukos, flebiitti, pinnallinen flebiitti, ortostaattinen hypotensio, hematooma, hyperemia kuumat aallot
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina		Hengenahdistus, nenäverenvuoto, nikotus, yskä	Keuhkoembolia, hengitysteiden verenvuoto, rasitushengenahdistus, nielun ja kurkunpään kipu, rinorrea, nielun punoitus, allerginen riniitti, dysfonia, limaa tuottava yskä, nenän tukkoisuus	Interstitiaalinen keuhkosairaus
Ruoansulatuselimistö	Ripuli, oksentelu, pahoinvointi, ummetus	Maha-suolikanavan verenvuoto, stomatiitti, maha-suolikanavan tulehdus, ilmavaivat, vatsakipu, dysfagia, epämiellyttävä tunne vatsassa, dyspepsia, kuiva suu	Maha-suolikanavan perforaatio, esofagiitti, maha-suolikanavan infektio, ileus, maha-suolikanavan tukkeuma, askites, huulten turvotus, ruokatorven kouristus, mahahaava, gastroesofageaalinen refluksitauti, refluksigastriitti, retroperitoneaalinen fibroosi, maha-suolikanavan häiriö, peräaukon verenvuoto, peräpukamat, syljen liikaeritys, yökkäily, sylkirauhasen häiriö, keiliitti, aerofagia, röyhtäily, kielikipu, suukipu, hampaiden hauraus	Akuutti pankreatiitti, terminaalinen ileiitti
Maksa ja sappi		Hyperbilirubinemia, kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo, kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo	Poikkeavat maksan toimintakokeiden tulokset, kohonnut gammaglutamyylitransferaasiarvo	Akuutti maksan toimintahäiriö
Iho ja ihonalainen kudos		Palmoplantaarinen erytrodysestesia-oireyhtymä, ihottuma, ihon hyperpigmentaatio, kuiva iho, kutina, alopekia	Hilseilevä ihottuma, ihon hilseily, nekrolyyttinen migratorinen eryteema, verirakkulat, allerginen dermatiitti, ihoreaktio, aknen kaltainen dermatiitti, eryteema, lisääntynyt mustelmataipumus, purppura, hyperhidroosi, yöllinen hikoilu, kynsien surkastuminen, pigmentaatiohäiriö, ihon värjäytyminen, hypertrikoosi	Toksinen epidermaalinen nekrolyysi, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, valoherkkyysreaktio, kynsihäiriö
Luusto, lihakset ja sidekudos		Lihas- ja luukipu	Lihaskouristukset, artralgia, raajakipu, selkäkipu, niskakipu, luukipu, nivelturvotus, epämiellyttävä tunne raajassa, lihaskireys, lihasheikkous	Rabdomyolyysi
Munuaiset ja virtsatiet		Munuaisten vajaatoiminta, lisääntynyt veren kreatiniinipitoisuus, hidastunut glomerulusten suodattumisnopeus, lisääntynyt veren ureapitoisuus	Toksinen nefropatia, oligouria, hematuria, munuaistoiminnan heikentyminen, pollakiuria, lisääntynyt veren kreatiniinipitoisuus, vähentynyt veren kreatiniinipitoisuus
Sukupuolielimet ja rinnat			Erektiohäiriö, rintojen arkuus, nännikipu
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat	Väsymys, astenia	Limakalvotulehdus, kuume, painonlasku, perifeerinen edeema, vilunväristykset	Monen elimen vajaatoiminta, kunnon heikkeneminen, kipu, turvotus, rintakipu, epämiellyttävä tunne rinnassa, yleistynyt turvotus, kasvojen turvotus, paikallinen turvotus, painon nousu, varhainen kylläisyyden tunne, kylmä olo, pistoskohtareaktio, huonovointisuus
Vammat ja myrkytykset			Kontuusio, lääkitysvirhe
^a “Tutkimukset”-elinjärjestelmäluokan haittavaikutukset on siirretty niiden kohde-elimiin liittyviin, kliinisesti asianmukaisiin elinjärjestelmäluokkiin. Erilaiset MedDRA:n suosittelemat termit, joiden katsottiin olevan kliinisesti samankaltaisia, on ryhmitelty yhdeksi ainoaksi termiksi. ^b sis. sarveiskalvon epiteelipuutos, sarveiskalvon eroosio, sarveiskalvon leesio, sarveiskalvon samentuma, sarveiskalvon perforaatio, sarveiskalvon tulehdus, pilkukas sarveiskalvon tulehdus, haavainen sarveiskalvon tulehdus, limbaalisten kantasolujen puute, näöntarkkuuden heikkeneminen, näön heikkeneminen, näön sumeneminen.

Muut Teysunon ja sisplatiinin yhteiskäyttöä koskevat kliiniset tutkimukset

Vaikka Japanissa suoritetuissa Teysunon ja sisplatiinin yhteiskäyttöä koskevissa tutkimuksissa käytettiin tässä esitetystä annostusohjelmasta poikkeavia annoksia ja annostusaikatauluja, tutkimusten perusteella määritetty turvallisuusprofiili oli samanlainen ja yleisimpiä toksisuuksia olivat hematologiset toksisuudet, maha-suolikanavaan liittyvät toksisuudet, väsymys ja anoreksia.

Markkinoilla olevien valmisteiden jälkitarkkailussa saadut kokemukset mahasyöpää sairastavilla potilailla

Teysunon turvallisuusprofiili sen markkinoille saattamisen jälkeiseen valvontaan liittyvässä tutkimuksessa Japanissa, johon osallistui 4 177 Teysuno-hoitoa saavaa, pitkälle edennyttä mahasyöpää sairastavaa potilasta oli yleisesti ottaen samanlainen kuin tätä annostusohjelmaa noudattavassa hoidossa ja japanilaisissa rekisteröintitutkimuksissa havaittu turvallisuusprofiili (s.o. tärkeimpiä toksisuuksia olivat leukosytopenia, anoreksia ja pahoinvointi/oksentelu).

Teysuno-valmisteen turvallisuus metastaattista kolorektaalisyöpää sairastaville potilaille, joiden hoidon jatkaminen muulla fluoropyrimidiinillä ei ole mahdollista käsi-jalkaoireyhtymän tai kardiotoksisuuden vuoksi

Kohorttitutkimuksessa, johon osallistui 200 potilasta, joilla oli erilaisia kiinteitä kasvaimia, oli 53:n metastaattista kolorektaalisyöpää sairastavan potilaan muodostama alaryhmä. Tässä alaryhmässä suurin osa (92 %) potilaista, joille kehittyi kardiotoksisuutta kabesitabiini- tai -5-FU-pohjaisen kemoterapian yhteydessä, pystyi turvallisesti vaihtamaan S-1-hoitoon ja jatkamaan hoitoa. Kardiotoksisuutta (aste 1) esiintyi edelleen 8 %:lla. Muita S-1-hoidon aikana ilmaantuneita haittatapahtumia tässä alaryhmässä olivat asteen 3–4 hematologinen toksisuus 8 %:lla ja asteen 2-4 ei-hematologiset haittatapahtumat 36 %:lla (neuropatia 15 %, infektio 7 %, tromboembolinen tapahtuma 6 %, ripuli 4 %, pahoinvointi 2 %, käsi-jalkaoireyhtymä 2 %).

Retrospektiivinen kohorttitutkimus, joka pohjautui hollantilaisen kolorektaalisyöpäpotilaiden rekisterin (PLCRC) tietoihin, käsitti 47 metastaattista kolorektaalisyöpää sairastavaa potilasta, jotka vaihtoivat S-1-hoitoon kabesitabiinin aiheuttaman käsi-jalkaoireyhtymän (N = 36) tai kardiotoksisuuden (n = 10) vuoksi. Käsi-jalkaoireyhtymä lievittyi tai parani kokonaan S-1-hoidon aikana, eikä kardiotoksisuutta esiintynyt enää niillä 10 potilaalla, jotka vaihtoivat S-1-hoitoon kardiologisten haittatapahtumien vuoksi.

Eräiden haittavaikutusten kuvaus

Silmätoksisuus

Hoitoon liittyvistä silmätoksisuuksista käytettävät termit on yhdistetty alla esitetyllä tavalla. Ainoa Asteen 3 tai sitä vaikeampi haittavaikutus oli heikentynyt näöntarkkuus.

Näköhäiriö-termi käsittää seuraavat haittavaikutukset: näön hämärtyminen, diplopia, fotopsia, heikentynyt näöntarkkuus ja sokeus;
Kyynelhäiriö-termi käsittää seuraavat haittavaikutukset: lisääntynyt kyynelvuoto, kuiva silmä ja hankittu kyynelteiden ahtauma (dakryostenoosi);
Silmähäiriö-termi käsittää seuraavat haittavaikutukset: silmien kutina, silmien verekkyys (hyperemia), silmien ärsytys, silmähäiriö ja rikan tunne silmässä.

Neuropatia

Sentraalista ja perifeeristä neuropatiaa on raportoitu Teysunon ja sisplatiinin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla. Perifeerinen neuropatia-termi käsittää seuraavat raportoidut haittavaikutukset: perifeerinen sensorinen neuropatia, parestesia, hypoestesia, perifeerinen neuropatia, polyneuropatia, neurotoksisuus ja dysestesia.

Erityisryhmät

Iäkkäät (ks. kohta Annostus ja antotapa)

FLAGS-tutkimuksessa suoritettu turvallisuuden vertailu 71 ≥ 70-vuotiaan (iäkkään) potilaan ja 450 alle 70-vuotiaan Teysuno/sisplatiini-yhdistelmähoitoa saaneen potilaan välillä osoitti, että kaikkien asteen 3 ja sitä vaikeampien haittavaikutusten ilmaantuminen (62 % vs. 52 %), kaikkien vakavien haittavaikutusten ilmaantuminen (30 % vs. 19 %) ja haittavaikutuksista (sekä Teysunon että sisplatiinin) johtuva keskeyttämisaste (21 % vs. 12 %) näytti olevan korkeampi ≥ 70-vuotiailla potilailla. Farmakokineettinen populaatioanalyysi osoitti, että 5-FU-altistus myös yleensä lisääntyi iän myötä, mutta että lisääntymisen määrä pysyi yksilöllisen vaihtelevuuden rajoissa. Nämä iän myötä tapahtuvat muutokset liittyivät kreatiniinipuhdistuman perusteella määritettyihin munuaisten toiminnan muutoksiin (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Sukupuoli

FLAGS-tutkimuksessa ei havaittu kliinisesti relevantteja eroja turvallisuudessa miesten (N = 382) ja naisten (N = 139) välillä.

Heikentyneestä munuaisten toiminnasta kärsivät potilaat (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka)

FLAGS-tutkimuksessa verrattiin 218 potilasta, joiden munuaisten toiminta oli lähtötasolla lievästi heikentynyt (CrCl 51–80 ml/min) 297 potilaaseen, joiden munuaisten toiminta oli lähtötasolla normaali (CrCl > 80 ml/min) ja jotka kaikki saivat Teysunon ja sisplatiinin yhdistelmähoitoa. Tutkimus osoitti, ettei turvallisuudessa ollut eroja lievästi heikentyneestä munuaisten toiminnasta kärsivien potilaiden ja normaalin munuaistoiminnan omaavien potilaiden välillä.

Heikentyneestä munuaisten toiminnasta kärsivillä potilailla tehdyssä tutkimuksessa raportoidut yleisimmät haittavaikutukset kaikissa kohorteissa ja kaikissa sykleissä olivat ripuli (57,6 %), pahoinvointi (42,4 %), oksentelu (36,4 %), väsymys (33,3 %) ja anemia (24,2 %). Tässä tutkimuksessa seitsemää potilasta, joilla oli kohtalaisesti heikentynyt munuaisten toiminta, hoidettiin Teysunolla 20 mg/m² kaksi kertaa vuorokaudessa, kun taas seitsemän potilasta, joiden munuaisten toiminta oli vakavasti heikentynyt, sai Teysunoa 20 mg/m² kerran vuorokaudessa. Annosta rajoittavia toksisuuksia ei havaittu syklissä 1 potilailla, joiden munuaisten toiminta oli kohtalaisesti tai vakavasti heikentynyt. Havaittujen veren ja imukudoksen häiriöihin liittyvien haittavaikutusten ilmaantuvuus kaikissa sykleissä oli 28,6 % potilailla, joiden munuaisten toiminta oli kohtalaisesti heikentynyt ja 44,4 % potilailla, joiden munuaisten toiminta oli vakavasti heikentynyt. Vakavasti heikentyneestä munuaisten toiminnasta kärsivien potilaiden ryhmässä yhden potilaan annosta pienennettiin syklin 12 alussa 13,2 mg:aan/m²kerran vuorokaudessa syklissä 11 esiintyneen haittavaikutuksen (asteen 2 ripuli) vuoksi.

Pediatriset potilaat

Tutkimuksia Teysunon käytöstä yksinään tai yhdistettynä sisplatiiniin ei ole tehty pediatrisille potilaille

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI‐00034 Fimea

Yliannostus

Suurin potilaan saama Teysunon kerta-annos oli 1400 mg; tälle potilaalle kehittyi leukopenia (aste 3). Akuutin yliannostuksen yhteydessä raportoituja oireita ovat pahoinvointi, oksentelu, ripuli, mukosiitti, maha-suolikanavan ärsytys, verenvuoto, luuydinsuppressio ja hengitysvaje. Yliannostuksen hoito edellyttää tavanomaisia terapeuttisia ja elintoimintoja tukevia toimenpiteitä potilaalla esiintyvien kliinisten oireiden korjaamiseksi ja niistä mahdollisesti aiheutuvien komplikaatioiden ehkäisemiseksi.

Teysunon yliannostukseen ei ole tunnettua vastalääkettä.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: syöpälääkkeet, antimetaboliitit, ATC-koodi: L01BC53.

Vaikutusmekanismi

Teysuno on suun kautta otettava fluoropyrimidiini-syöpälääke. Se on kolmen kiinteäannoksisen vaikuttavan aineen yhdistelmä: tegafuurin, joka imeytymisen jälkeen muuttuu syöpää ehkäiseväksi 5-fluorourasiiliksi (5-FU); gimerasiilin, joka toimii dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD) estäjänä 5-FU:n pilkkoutumisen ehkäisemiseksi kehossa; ja oterasiilin, joka on orotaattifosforibosyylitransferaasin estäjä, joka vähentää 5-FU:n aktiivisuutta normaaleissa maha-suolikanavan limakalvoissa. Tegafuurin, gimerasiilin ja oterasiilin yhdistelmän molaariseksi suhteeksi määrättiin 1:0,4:1, joka on optimaalinen 5-FU:n altistuksen ylläpitämisen kannalta ja jonka avulla voidaan pitkittää sen syöpää ehkäisevää vaikutusta ja samalla vähentää pelkän 5-FU:n käyttöön liittyvää toksisuutta.

Tegafuuri on 5-FU:n aihiolääke (prodrug), jolla on hyvä oraalinen biologinen hyötyosuus. Suun kautta otettuna, tegafuuri muuttuu asteittain 5-FU:ksi in vivo, pääasiassa CYP2A6-entsyymin vaikutuksesta maksassa. 5-FU metaboloituu maksan DPD-entsyymin avulla. 5-FU fosforyloituu solujen sisällä aktiiviseksi metaboliitiksi 5-fluorodeoksiuridiinimonofosfaatiksi (FdUMP). FdUMP ja redusoitu folaatti sitoutuvat tymidylaattisyntaasiin, jonka seurauksena syntyy kolmiosainen, DNA-synteesiä estävä kompleksi. Lisäksi 5-fluorouridiinitrifosfaatti (FUTP) yhdistyy RNA:han ja aiheuttaa häiriöitä RNA:n toiminnassa.

Gimerasiili estää 5-FU:n metaboliaa estämällä palautuvasti ja selektiivisesti DPD:tä, joka on tärkein entsyymi 5-FU:n metaboliassa. Näin saavutetaan korkeampia 5-FU:n plasmapitoisuuksia pienemmällä tegafuuriannoksella.

Eläinkokeissa oraalisesti annosteltu oterasiili jakautui suurina pitoisuuksina normaaleihin maha-suolikanavan kudoksiin, kun taas huomattavasti alhaisempia pitoisuuksia havaittiin veressä ja syöpäkudoksissa.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Annoseskalaatiotutkimuksessa, jossa verrattiin Teysunon sisältämän 5-FU:n siedettävyyttä tegafuuri/gimerasiili-yhdistelmän siedettävyyteen (ei oterasiilia), 25 mg/m²:n annostasoa ei saavutettu, koska tegafuuri/gimerasiilihaarassa esiintyi annosta rajoittavia toksisuuksia (asteen 3 ripulia 2 potilaalla sekä sydän- ja hengityspysähdys 1 potilaalla) oterasiilin puuttuessa. 5-FU:n farmakokineettinen profiili oli samanlainen oterasiilin kanssa kuin ilman oterasiilia.

5-FU:n keskimääräinen huippupitoisuus plasmassa (C_max) ja sen pitoisuuskäyrän alle jäävä alue (AUC) olivat noin kolme kertaa suuremmat Teysunon annon jälkeen kuin pelkän tegafuurin annon jälkeen, siitä huolimatta, että Teysunon annos oli 16 kertaa pienempi (50 mg tegafuuria) verrattuna pelkkään tegafuuriin (800 mg). Tämän katsotaan johtuvan gimerasiilin DPD:tä estävästä vaikutuksesta. Urasiilin huippupitoisuus plasmassa havaittiin 4 tunnin kuluttua. Pitoisuus palautui lähtötasolle noin 48 tunnin kuluessa annosta, mikä osoittaa gimerasiilin DPD-entsyymiä estävän vaikutuksen olevan palautuva.

Tutkimus, jossa selvitettiin Teysunon vaikutusta sydämen repolarisaatioon pitkälle edennyttä syöpää sairastavilla potilailla, täytti ICH-konferenssin (International Conference on Harmonisation) antaman ohjeistuksen mukaiset negatiivisen tutkimuksen määritelmän kriteerit. Teysunon komponenttien plasman huippupitoisuuksien ja absoluuttisten QTcF:n arvojen tai lähtötasoarvojen muutosten välillä ei havaittu vastaavuussuhdetta.

Kliininen teho ja turvallisuus

Nykyiseen annostusohjelmaan päädyttiin faasin I tutkimuksella, jossa arvioitiin kolmea Teysuno/sisplatiini -kohorttia: 30 mg/m² ja 60 mg/m² (havaittuja annosta rajoittavia toksisuuksia olivat väsymys, ripuli ja dehydraatio); 25 mg/m² ja 60 mg/m²; sekä 25 mg/m² ja 75 mg/m². Vaikka viimeisessä kohortissa ei esiintynyt annosta rajoittavia toksisuuksia, sisplatiinin annosta ei nostettu yli 75 mg/m²-tason.

Faasin III FLAGS-tutkimuksessa ei havaittu ilmeistä yhteyttä 5-FU:n AUC:n (Teysuno/sisplatiinihaara) ja 1. hoitosyklin aikaisen 5-FU-pitoisuuden (5-FU/sisplatiinihaara) ja kokonaiseloonjäämistä (OS) tai taudin etenemisvapaata elinaikaa (PFS) koskeviin tehokkuustuloksiin.

Faasin I tutkimuksessa arvioitiin Teysunon komponenttien ja niiden metaboliittien farmakokinetiikkaa syöpäpotilailla, joilla oli heikentynyt munuaisten toiminta verrattuna normaalin munuaistoiminnan omaaviin potilaisiin. Tässä tutkimuksessa antituumorivaikutusta mitattiin parhaan kokonaishoitovasteen mukaan. Valtaosalla (70,4 %) potilaista parhaana hoitovasteena oli ’stabiili sairaus’ (perustuen tutkijan RECIS-kriteerien avulla suorittamaan arvioon) ja 29,6 % potilaista parhaana kokonaishoitovasteena ’progressiivinen sairaus’. Ensimmäisen hoitosyklin aikana ei havaittu annosta rajoittavia toksisuuksia.

Pitkälle edennyt mahasyöpä

Monikansallisesta (Aasiaa lukuun ottamatta), satunnaistetusta, kontrolloidusta, avoimesta faasin III kliinisestä monikeskustutkimuksesta (FLAGS-tutkimus) saadut tiedot tukevat Teysunon ja sisplatiinin yhdistelmän käyttöä pitkälle edennyttä mahasyöpää sairastavien potilaiden hoidossa. Tässä tutkimuksessa 521 potilasta satunnaistettiin saamaan hoitoa Teysunolla (25 mg/m² suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa 21 päivän ajan, jonka jälkeen pidetään 7 päivän tauko) ja sisplatiinilla (75 mg/m²laskimoinfuusiona neljän viikon välein); 508 potilasta satunnaistettiin saamaan hoitoa 5-FU:lla (1000 mg/m²/vrk jatkuvana laskimoinfuusiona päivästä 1 päivään 5, toistettuna 4 viikon välein) ja sisplatiinilla (100 mg/m²laskimoinfuusiona päivänä 1, toistettuna 4 viikon välein).

Potilaiden ominaisuudet on esitetty taulukossa 10.

Taulukko 10: Demografiset tiedot ja FLAGS-tutkimuksen potilaiden ominaisuudet lähtötasolla

	Teysuno + sisplatiini 75 mg/m² (n = 521)	5-FU + sisplatiini 100 mg/m² (n = 508)
Sukupuoli, n (%)
Miehet	382 (73)	347 (68)
Naiset	139 (27)	161 (32)
Ikä, vuosissa
Mediaani (vaihteluväli)	59 (18–83)	60 (20–85)
≥ 65, n (%)	160 (31)	164 (32)
Rotu, n (%)
Valkoinen	447 (86)	438 (86)
Musta tai amerikanafrikkalainen	5 (1,0)	7 (1,4)
Aasialainen	4 (0,8)	4 (0,8)
Amerikan intiaani tai syntyperäinen alaskalainen	4 (0,8)	6 (1,2)
Muu	61 (12)	53 (10)
ECOG Suorituskykystatus, n (%)
0	226 (43)	200 (39)
1	295 (57)	308 (61)
Primaarileesion sijainti, n (%)
Maha	438 (84)	417 (82)
Gastroesofageaalinen junktio	82 (16)	88 (17)
Molemmat	1 (0,2)	3 (0,6)
Metastaattinen sairaus, n (%)	497 (95)	488 (96)
≥ 2 metastaattista aluetta	340 (65)	327 (64)

Ensisijaisen päätetapahtuman, kokonaiseloonjäämisen, suhteen Teysunon ja sisplatiinin yhdistelmä oli yhtä tehokas (ei-inferiorinen) kuin 5-FU:n ja sisplatiinin yhdistelmä (ks. taulukko 11). Primaarianalyysissa kokonaiseloonjäämisen keskimääräinen seuranta täydellisessä analyysisarjassa oli 18,3 kuukautta.

Taulukko 11: Kokonaiseloonjääminen ja etenemisvapaa elinaika FLAGS-tutkimuksessa

	Teysuno + sisplatiini		5-FU + sisplatiini
Päätetapahtuma populaatio	N	Mediaani [95 % CI], kuukautta	N	Mediaani [95 % CI], kuukautta	Riskisuhde [95 % CI]
Kokonaiseloonjääminen
Hoitoaie	527	8,5 [7,9, 9,3]	526	7,9 [7,2, 8,5]	0,94 [0,82, 1,07]
Täydellinen analyysisarja	521	8,6 [7,9, 9,5]	508	7,9 [7,2, 8,5]	0,92 [0,80, 1,05]
Etenemisvapaa elinaika
Täydellinen analyysisarja	521	4,8 [4,0, 5,5]	508	5,5 [4,4, 5,8]	0,99 [0,86, 1,14]

CI = luottamusväli; Täydellinen analyysisarja = kaikki satunnaistetut, hoitoa saaneet potilaat analysoidaan sijoittumisen mukaan (primaarianalyysipopulaatio)

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Teysunon käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa mahalaukun adenokarsinoomassa (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Metastaattinen kolorektaalisyöpä Teysunoon vaihtamisen jälkeen, kun hoidon jatkaminen muulla fluoropyrimidiinillä ei ollut mahdollista käsi-jalkaoireyhtymän tai kardiotoksisuuden vuoksi.

Eurooppalaisessa kohorttitutkimuksessa, joka käsittää 200 potilasta, jotka vaihtoivat 5-FU- tai kabesitabiinipohjaisesta hoidosta kardiotoksisuuden vuoksi ja jatkoivat Teysuno-pohjaisella hoidolla, on alaryhmä, joka koostuu metastaattista kolorektaalisyöpää sairastavista potilaista (n = 53). Tässä metastaattista kolorektaalisyöpää sairastavien alaryhmässä suurin osa (92 %) potilaista pystyi turvallisesti vaihtamaan Teysuno-hoitoon ja jatkamaan hoitoa riippumatta hoitoyhdistelmästä. Kardiotoksisuutta esiintyi edelleen 8 %:lla (kaikki asteen 1 tapauksia). Tämän vaihdon tehneistä potilaista 100 % pystyi viemään suunnitelmien mukaisen kemoterapian loppuun. Lisäksi kokonaiselossaolon mediaani oli 26 kuukautta (95 % CI, 22-31), ja elossaoloaste 5 vuoden kuluttua oli 12 %.

Retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa, joka pohjautui hollantilaisen kolorektaalisyöpä-potilaiden rekisterin (PLCRC) tietoihin ja käsitti 47 metastaattista kolorektaalisyöpää sairastavaa potilasta, jotka vaihtoivat S-1-hoitoon kabesitabiinin aiheuttaman käsi-jalkaoireyhtymän (N = 36) tai kardiotoksisuuden (n = 10) vuoksi, mediaaniaika kabesitabiinihoidon aloittamisesta sairauden ensimmäiseen dokumentoituun etenemiseen S-1-hoidon aloittamisen jälkeen oli 414 päivää (luottamusväli 95 %, 332–568 päivää).

Farmakokinetiikka

Teysunon ja sisplatiinin yhdistelmän kerta-annoksen ja toistetun annostelun farmakokinetiikkaa (PK) on arvioitu kolmessa tutkimuksessa. Lisäksi on suoritettu 18 PK-tutkimusta, joissa asiaankuuluvaa annostusohjelmaa käytettiin monoterapiana. Kaikki tutkimukset tehtiin syöpää sairastavilla potilailla.

Imeytyminen

Ihmiselle annetun Teysunon 50 mg kerta-annoksen (tegafuuripitoisuutena ilmaistuna) jälkeen (noin 30 mg/m², perustuen tyypillisen potilaan kehon pinta-alaan,1,56-2,10 m²; n = 14), Teysunon sisältämän tegafuurin keskimääräinen T_max oli 0,5 tuntia, gimerasiilin 1,0 tuntia ja oterasiilin 2,0 tuntia, ja tegafuurin keskimääräinen ± standardipoikkeama (SD) AUC_0-inf ja C_max olivat 14595 ± 4340 ng.hr/ml ja 1762 ± 279 ng/ml, gimerasiilin 1884 ± 640 ng.hr/ml ja 452 ± 102 ng/ml, ja oterasiilin 556 ± 281 ng.hr/ml ja 112 ± 52 ng/ml. 5-FU:n keskimääräinen T_max oli 2,0 tuntia ja sen keskimääräinen AUC_0-inf ja C_max olivat 842 ± 252 ng.hr/ml ja 174 ± 58 ng/ml. Tegafuuri-, gimerasiili- ja oterasiilipitoisuuksia oli kvantifioitavissa 10 tunnin ajan annostuksen jälkeen. 30 mg/m²annosten antamisen jälkeen tegafuurin, gimerasiilin ja oterasiilin pitoisuuksien vakaa tila saavutetaan viimeistään päivänä 8.

Toistetun annostelun jälkeen (30 mg/m² tegafuuripitoisuutena ilmaistuna, kaksi kertaa vuorokaudessa 14 päivän ajan; n=10), tegafuurin keskimääräinen T_max oli 0,8, gimerasiilin 1,0, ja oterasiilin 2,0 tuntia, ja tegafuurin keskimääräinen ± SD AUC_(0-12h) ja C_max olivat vastaavasti 19967 ± 6027 ng.hr/ml ja 2970 ± 852 ng/ml, gimerasiilin 1483 ± 527 ng.hr/ml ja 305 ± 116 ng/ml, ja oterasiilin 692 ± 529 ng.hr/ml ja 122 ± 82 ng/ml. 5-FU:n keskimääräinen T_max oli 2,0 tuntia ja sen keskimääräinen AUC_(0-12h) 870 ± 405 ng.hr/ml ja C_max 165 ± 62 ng/ml.

Teysunon anto ravinnon nauttimisen jälkeen johti oterasiilin AUC_0-inf -arvon pienenemiseen noin 71 % ja gimerasiilin AUC_0-inf -arvon pienenemiseen noin 25 % verrattuna paaston jälkeiseen tilanteeseen. Protonipumpun estäjän (PPI) samanaikainen anto vähensi ravinnon vaikutusta oterasiilin farmakokineettiseen profiiliin, mutta ei riittävästi kumotakseen ravinnon vaikutuksen täysin. 5-FU:n AUC_0-inf -arvo pieneni noin 15 % aterian jälkeisen annon seurauksena verrattuna paaston jälkeiseen tilanteeseen. Tegafuurin altistus ei muuttunut ravinnon vaikutuksesta (osoittaen siten, ettei ravinnolla ole vaikutusta).

5-FU:n keskimääräinen AUC_0-inf - ja C_max-arvot olivat noin kolme kertaa korkeammat Teysunon annon jälkeen (50 mg tegafuuripitoisuutena ilmaistuna) kuin pelkän tegafuurin annon jälkeen (800 mg), kun taas 5-FU:n metaboliitin, α-fluoro-β-alaniinin (FBAL) AUC_0-inf - ja C_max-arvot olivat noin 15–22 kertaa alhaisemmat Teysunon kuin tegafuurin annon jälkeen.

Teysunon oterasiilikomponentti ei vaikuttanut 5-FU:n, tegafuurin, gimerasiilin, FBAL:n eikä urasiilin farmakokineettisiin profiileihin. Gimerasiilikomponentti ei vaikuttanut tegafuurin farmakokineettiseen profiiliin.

Jakautuminen

Oterasiilin proteiineihin sitoutumisen aste on 8,4 %, gimerasiilin 32,2 %, 5-FU:n 18,4 % ja tegafuurin 52,3 %. Oterasiilin, gimerasiilin ja 5-FU:n proteiineihin sitoutuminen ihmisen seerumissa ei ollut riippuvainen pitoisuudesta vaihteluvälillä 0,1-1,0 µg/ml, eikä tegafuurin vaihteluvälillä 1,2–11,8 µg/ml.

Teysunon radioleimattujen komponenttien jakautumisesta ei ole kliinisiä tietoja. Vaikka tietoja Teysunon laskimonsisäisestä käytöstä ihmisellä ei ole saatavilla, jakautumistilavuus on karkeasti arvioitavissa ilmeisen jakautumistilavuuden ja virtsan kautta erittymisen perusteella, jolloin tegafuurin jakautumistilavuudeksi saadaan 16 l/m², gimerasiilin 17 l/m² ja oterasiilin 23 l/m².

Biotransformaatio

Tegafuurin tärkein metabolinen reitti on maksan kautta, jossa se muuttuu CYP2A6:n välityksellä 5-FU:ksi. Gimerasiili sen sijaan oli vakaa ihmismaksan homogenaatissa (S9-fraktio) 3´-fosfoadenosiini-5´-fosfosulfaatin litiumsuolan (PAPS; eräs sulfotransferaasin osatekijä) tai nikotinamidiadeniinidinukleotidifosfaatin (NADPH) kanssa. In vitro -tutkimuksista saatujen tulosten perusteella osa oterasiilista hajoaa ei-entsymaattisesti 5-atsaurasiiliksi (5-AZU) mahanesteiden vaikutuksesta, minkä jälkeen se muuttuu syanuurihapoksi (CA) ruoansulatuskanavassa. 5-AZU ja CA eivät estä OPRT-entsyymien aktiivisuutta. Vain pieni määrä oterasiilia metaboloituu maksassa sen vähäisen läpäisevyyden vuoksi.

In vitro -kokeet, joissa käytettiin ihmisen maksan mikrosomeja, osoittivat, ettei tegafuurilla, gimerasiililla eikä oterasiililla ollut merkittäviä testattujen sytokromi-P450-isoformien (CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A4) entsyymiaktiivisuutta estäviä vaikutuksia.

In vitro -kokeet, joissa käytettiin ihmisen maksasolujen primaariviljelyjä, osoittivat, että tegafuurilla (0,7-70 µM), gimerasiililla (0,2-25 µM) ja oterasiililla (0,04-4 µM) oli vähäinen tai olematon indusoiva vaikutus CYP1A2:n, CYP2B6:n tai CYP3A4/5:n metaboliseen toimintaan.

Kun urasiilin plasmapitoisuuksia käytettiin kliinisissä tutkimuksissa DPD-entsyymin aktiivisuuden arviointiin, urasiilin plasmapitoisuuksissa ei havaittu merkittäviä muutoksia tegafuurin 800 mg kerta-annoksen jälkeen, kun taas urasiilin plasmapitoisuudet lisääntyivät merkittävästi Teysunon 50 mg kerta-annoksen jälkeen (osoittaen gimerasiilin DPD-entsyymiä estävää vaikutusta). Kun ihmiselle oli annettu Teysunoa sekä kerta-annoksena (50 mg) että toistettuina annoksina (30 mg/m² kaksi kertaa vuorokaudessa), urasiilin DPD-entsyymiä estävää vaikutusta osoittavat huippupitoisuudet havaittiin noin 4 tunnin kuluttua annoksen antamisesta. Samanlainen estovaikutus havaittiin sekä kerta-annoksen että toistetun annostelun jälkeen. Urasiilin plasmapitoisuudet palautuivat lähtötasolle noin 48 tuntia annon jälkeen, mikä osoittaa gimerasiilin DPD-entsyymiä estävän vaikutuksen olevan palautuva.

Eliminaatio

Ihmisellä Teysunon (joka sisältää tegafuuria, 5-FU:n aihiolääkettä) annon jälkeen havaittu 5-FU:n eliminaation ilmeinen terminaalinen puoliintumisaika (T_1/2) oli pitempi (noin 1,6–1,9 tuntia) kuin aikaisemmin raportoitu 5-FU:n puoliintumisaika laskimonsisäisen annon jälkeen (15–20 minuuttia). Teysunon kerta-annon jälkeiset T_1/2-arvot vaihtelivat 6,7 ja 11,3 tunnin välillä (tegafuuri), 3,1 ja 4,1 tunnin välillä (gimerasiili) ja 1,8 ja 9,5 tunnin välillä (oterasiili).

Teysunon kerta-annon jälkeen noin 3,8 % -4,2 % tegafuurista, 65 % - 72 % gimerasiilista ja 3,5 % - 3,9 % oterasiilista erittyi muuttumattomana virtsaan. Metaboliitit: 9,5 % - 9,7 % annetusta tegafuurista erittyi virtsaan 5-FU:na ja noin 70 % - 77 % FBAL:na, mikä vastaa noin 83 % - 91%:a annetusta Teysuno-annoksesta (tegafuuri + 5-FU + FBAL yhteensä). Gimerasiililla ei ollut vaikutusta tegafuurin, FBAL:n ja 5-FU:n munuaispuhdistumaan Teysunon annon jälkeen, verrattuna niiden puhdistumaan pelkän tegafuurin annon jälkeen.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Japanilaisessa faasin I tutkimuksessa, jossa käytettiin viittä annosryhmää ja annosväliä 25–200 mg/m² kehon pinta-alaa, altistus tegafuurille, gimerasiilille ja oterasiilille lisääntyi suhteessa annokseen. Altistus 5-FU:lle lisääntyi kuitenkin enemmän kuin suhteessa tegafuuriannoksen suurenemiseen.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Teysunon komponenttien ja metaboliittien farmakokineettisessä populaatioanalyysissä arvioitiin erilaisten tekijöiden, kuten sukupuolen, iän, ravinnon, etnisyyden (kaukasialainen vs aasialainen), munuaisten ja maksan toiminnan vaikutusta 315 potilaalla. Kreatiniinipuhdistuman heijastama munuaisten toiminta oli tärkein gimerasiilialtistukseen ja 5-FU-altistukseen vaikuttava tekijä. Munuaistoiminnan heikentyessä 5-FU:n vakaan tilan altistus lisääntyi. Tämä analyysi osoitti myös, että Teysunon farmakokinetiikassa iän myötä tapahtuvat muutokset liittyivät kreatiniinipuhdistuman perusteella määritettyihin munuaisten toiminnan muutoksiin (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Heikentynyt munuaisten toiminta

Faasin I monoterapiatutkimuksessa selvitettiin Teysunon komponenttien ja metaboliittien farmakokinetiikkaa potilailla, joilla oli normaali tai heikentynyt munuaisten toiminta. Siinä todettiin, että potilailla, joiden munuaisten toiminta oli lievästi heikentynyt (CrCl 51–80 ml/min) ja jotka saivat samaa 30 mg/m² -annosta monoterapiana kaksi kertaa vuorokaudessa (suurin monoterapiassa siedetty annos) kuin normaalin munuaistoiminnan omaavat potilaat (CrCl >80 ml/min), 5-FU:n keskimääräinen AUC_0-inf -arvo kohosi verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaali.

Potilailla, joiden munuaisten toiminta oli kohtalaisesti heikentynyt (CrCl 30-50 ml/min) ja jotka saivat pienennettyä annosta 20 mg/m² kaksi kertaa vuorokaudessa, 5-FU:n keskimääräinen AUC_0-inf -arvo ei kohonnut merkittävästi verrattuna normaaliryhmän potilaisiin. Tässä tutkimuksessa todettu 5-FU-altistuksen lisääntyminen potilailla, joiden munuaisten toiminta on lievästi heikentynyt sekä farmakokineettisessä populaatioanalyysissä tehdyn simulaation tulokset viittaavat siihen, että Teysunon annostuksella 25 mg/m² kaksi kertaa vuorokaudessa potilaille, joiden munuaisten toiminta on lievästi heikentynyt, saavutettaisiin samanlaisia 5-FU:n plasmapitoisuuksia kuin normaalin munuaistoiminnan omaavilla potilailla, jotka saavat 30 mg/m² kaksi kertaa vuorokaudessa monoterapiana ja potilailla, joiden munuaisten toiminta on kohtalaisesti heikentynyt ja jotka saavat 20 mg/m² kaksi kertaa vuorokaudessa.

Kun Teysunoa annettiin pienennetyllä annoksella 20 mg/m² kerran vuorokaudessa vakavasti heikentyneestä munuaisten toiminnasta kärsivien potilaiden ryhmässä (CrCl <30 ml/min), 5-FU:n kerta-annoksen jälkeen havaitut AUC_0-inf -arvot ja toistettujen annosten jälkeen havaitut AUC_0-τ -arvot olivat noin kaksinkertaiset vakavasti heikentyneestä munuaisten toiminnasta kärsivien potilaiden ryhmässä verrattuna vastaaviin arvoihin normaalin munuaistoiminnan omaavien potilaiden ryhmässä, jotka saivat 30 mg/m² kaksi kertaa vuorokaudessa. Näiden ryhmien päivittäisten 5-FU -altistusarvojen voitaisiin siis odottaa olevan vertailukelpoisia, koska päivittäinen altistus vakavasti heikentyneestä munuaisten toiminnasta kärsivien potilaiden ryhmässä perustuu Teysunon antoon kerran vuorokaudessa, kun taas päivittäinen 5-FU-altistus normaalin munuaistoiminnan omaavilla potilailla perustuu Teysunon antoon kaksi kertaa vuorokaudessa. On kuitenkin huomattava, että 5-FU-altistus saattaa olla vaihtelevaa ja olla odotettua suurempi potilailla, joiden munuaisten toiminta on vakavasti heikentynyt, johtuen munuaistoiminnan vaihteluista näillä potilailla.

Heikentynyt maksan toiminta

Potilailla, joiden maksan toiminta oli lievästi, kohtalaisesti tai vakavasti heikentynyt, 5-FU:n, tegafuurin, gimerasiilin ja oterasiilin AUC-arvot eivät eronneet merkittävästi normaalin maksan toiminnan omaavien potilaiden AUC-arvoista, kun Teysunoa oli annettu 30 mg/m² kaksi kertaa vuorokaudessa joko kerta-annoksena tai toistettuina annoksina. Kerta-annoksen jälkeen vakavasti heikentyneestä maksan toiminnasta kärsivien potilaiden ryhmässä havaittiin 5-FU:n ja gimerasiilin C_max-arvojen lasku, joka oli tilastollisesti merkitsevä normaaliryhmään verrattuna. Tätä eroa ei kuitenkaan havaittu toistetun annostelun jälkeen.

Etniset erot

Faasin I tutkimuksessa selvitettiin Teysunon monoterapian farmakokinetiikkaa aasialaisilla (kiinalaisilla/malaijilaisilla) ja kaukasialaisilla (amerikkalaisilla) potilailla. Aasialaisten potilaiden alhaisemman CYP2A6-aktiviteetin mukaisesti, tegafuurin AUC_0-12-arvo oli korkeampi ja sen T_1/2 pitempi aasialaisessa ryhmässä kaukasialaiseen ryhmään verrattuna. Molemmissa ryhmissä oli vastaavat gimerasiilin ja urasiilin AUC_0-12 -arvot, mikä osoittaa DPD-entsyymin eston olevan samaa tasoa aasialaisessa ja kaukasialaisessa ryhmässä. 5-FU-altistuksessa ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa ryhmien välillä. Oterasiilin AUC_0-12-arvot aasialaisessa ryhmässä olivat noin puolet kaukasialaisen ryhmän AUC_0-12-arvoista_, mutta suuren yksilöllisen vaihtelevuuden vuoksi tämä ero ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevä.

Japanilaisilla potilailla tehdyt tutkimukset viittaavat CYP2A6*4:n monimuotoisuuden vaikuttavan Teysunon farmakokinetiikkaan. Vaikka CYP2A6:n eri muodot liittyvätkin tegafuurin farmakokineettiseen vaihtelevuuteen, keskeinen määräävä tekijä 5-FU:n farmakokineettisessä vaihtelevuudessa on gimerasiilin AUC, johon vaikuttaa munuaisten toiminta. Faasin III (FLAGS-) tutkimuksessa tegafuurin AUC-arvo oli huomattavasti korkeampi potilailla, joilla oli CYP2A6*4-alleeli, mutta 5-FU:n AUC:n ja haittavaikutusten ilmaantuvuuden välillä ei todettu merkittävää eroa. Aasialaisen ja kaukasialaisen populaation väliset CYP2A6:n monimuotoisuuden erot eivät näytä olevan keskeinen määräävä tekijä populaatioiden välisissä MTD-eroissa. Saatavilla olevat rajalliset tiedot CYP2A6*4/*4-genotyypistä Teysuno-hoitoa saaneilla japanilaisilla potilailla viittaavat siihen, että 5-FU:n pitoisuudet tässä alaryhmässä ovat merkittävästi pienempiä. Tätä alaryhmää koskevia annossuosituksia ei voida antaa. Tämä CYP2A6*4-alleeli on melko harvinainen kaukasialaisessa populaatiossa.

Pediatriset potilaat

Teysunon käyttöä koskevia farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole tehty pediatrisilla potilailla.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Rotilla, koirilla ja apinoilla tehdyissä toistetun annostelun toksisuustutkimuksissa ilmeni muutoksia, jotka liittyvät tyypillisesti syöpälääkkeen aiheuttamiin sytotoksisiin vaikutuksiin nopeasti jakautuvissa soluryhmissä. Tällaisia muutoksia olivat anemia, immuuni- ja ruoansulatusjärjestelmän heikentyminen, spermatogeneesin häiriintyminen ja sukupuolielinten atrofia kummallakin sukupuolella.

Teysuno-hoito aiheutti erilaisia ihoreaktioita rotalla (polkuanturan ja hännän keratoosi) ja koiralla (rupia ja eroosioita ihossa). Lisäksi havaittiin ihon ja silmien hyperpigmentaatiota sekä sarveiskalvon sameutta koirilla ja kaihia rotilla toistetun annostelun jälkeen. Nämä muutokset olivat palautuvia.

Teysuno ei näytä vaikuttavan koiras- eikä naarasrottien fertiliteettiin; sen sijaan annostelu milloin tahansa hedelmöityksen jälkeen johti lukuisiin ulkonaisiin, sisäelimiin ja luustoon liittyviin sikiön epämuodostumiin rotalla ja kanilla. Siksi on olemassa suuri kehitystoksisuuden vaara kliinisillä annoksilla, pääasiassa tegafuurin (5-FU) ja vähäisemmässä määrin oterasiilin vaikutuksesta.

Teysuno ei ollut karsinogeeninen rotalla eikä hiirellä. Teysunon ei todettu olevan mutageeninen Amesin testissä in vitro. Teysuno oli klastogeeninen in vitro kiinalaisen hamsterin keuhkosoluja käytettäessä ja heikosti klastogeeninen hiiren luuytimessä in vivo.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg

Kapselin sisältö
Laktoosimonohydraatti
Magnesiumstearaatti

Kapselin kuori
Liivate
Punainen rautaoksidi (E 172)
Titaanidioksidi (E 171)
Natriumlauryylisulfaatti
Talkki

Painoväri
Punainen rautaoksidi (E 172)
Keltainen rautaoksidi (E172)
Indigokarmiini (E 132)
Karnaubavaha
Valkaistu sellakka
Glyseryylimono-oleaatti

Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg

Kapselin sisältö
Laktoosimonohydraatti
Magnesiumstearaatti

Kapselin kuori
Liivate
Titaanidioksidi (E 171)
Natriumlauryylisulfaatti
Talkki

Painoväri
Punainen rautaoksidi (E 172)
Keltainen rautaoksidi (E172)
Indigokarmiini (E 132)
Karnaubavaha
Valkaistu sellakka
Glyseryylimono-oleaatti

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

5 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TEYSUNO kapseli, kova
15/4,35/11,8 mg 42 fol (156,48 €)
20/5,8/15,8 mg 42 fol (198,51 €)

PF-selosteen tieto

Pakkaukset:

Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg: PCTFE/PVC/Al läpinäkymättömät läpipainopakkaukset, joissa kussakin on 14 kapselia. Pakkaus sisältää joko 42 kapselia tai 126 kapselia.

Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg: PCTFE/PVC/Al läpinäkymättömät läpipainopakkaukset, joissa kussakin on 14 kapselia. Pakkaus sisältää joko 42 kapselia tai 84 kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg kapseli, kova

Kapselissa on valkoinen, läpikuultamaton pohjaosa ja läpikuultamaton ruskea kansiosa, johon on painettu harmaalla teksti ”TC448”.

Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg kapseli, kova

Kapselissa on valkoinen, läpikuultamaton pohjaosa ja läpikuultamaton valkoinen kansiosa, johon on painettu harmaalla teksti ”TC442”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Kädet on pestävä kapselien käsittelyn jälkeen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

TEYSUNO kapseli, kova
15/4,35/11,8 mg 42 fol
20/5,8/15,8 mg 42 fol

Ylempi erityiskorvaus (100 %). Tegafuurin, gimerasiilin ja oterasiilin yhdistelmävalmiste: Aikuispotilaan edenneen mahasyövän hoito erityisin edellytyksin (178).
Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Tegafuurin, gimerasiilin ja oterasiilin yhdistelmävalmiste: Aikuispotilaan edenneen mahasyövän ja etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän hoito erityisin edellytyksin (384).

ATC-koodi

L01BC53

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

16.01.2024

Yhteystiedot

NORDIC DRUGS AB, sivuliike Suomessa
World Trade Center, Aleksanterinkatu 17, PL 800
00101 Helsinki

010 231 1040
www.nordicdrugs.fi
info@nordicdrugs.fi
Osoite Ruotsissa: Box 30035, SE-200 61 Limhamn, Sverige, Tel. +46 40 366 600

TEYSUNO kapseli, kova 15/4,35/11,8 mg, 20/5,8/15,8 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Lääkemuoto

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Ehto

Annostus ja antotapa

Vasta-aiheet

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yhteisvaikutukset

Raskaus ja imetys

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Haittavaikutukset

Yliannostus

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakokinetiikka

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Yhteensopimattomuudet

Kestoaika

Säilytys

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Korvattavuus

ATC-koodi

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

Yhteystiedot

Etsi vertailtava PF-seloste.