CELSENTRI tabletti, kalvopäällysteinen 150 mg, 300 mg

CELSENTRI 25 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 25 mg maravirokia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: yksi 25 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 0,14 mg soijalesitiiniä.

CELSENTRI 75 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 75 mg maravirokia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: yksi 75 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 0,42 mg soijalesitiiniä.

CELSENTRI 150 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg maravirokia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: yksi 150 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 0,84 mg soijalesitiiniä.

CELSENTRI 300 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 300 mg maravirokia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: yksi 300 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 1,68 mg soijalesitiiniä.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti.

CELSENTRI on tarkoitettu yhdistelmähoitoon muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa jo aiemmin hoitoa saaneille aikuisille, nuorille ja 2 vuotta täyttäneille, vähintään 10 kg painaville lapsille, joilla on todettu vain CCR5-hakuisen HIV-1:n aiheuttama infektio (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka).

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Ennen CELSENTRIN määräämistä on varmistettava, että potilaalla on todettavissa vain CCR5-hakuinen HIV-1 (CXCR4-hakuista tai kahtalais-/sekahakuista virusta ei siis todeta). Tämä varmistetaan potilaan tuoreesta verinäytteestä adekvaatisti validoidulla ja herkällä testimenetelmällä. CELSENTRIN kliinisissä tutkimuksissa käytettiin Monogram Trofile -testiä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka). Viruksen hakuisuustyyppiä ei voida ennustaa luotettavasti potilaan aiemmin saaman hoidon ja aiemmin otetuista näytteistä tehdyn arvioinnin perusteella.

Toistaiseksi saatavilla ei ole tietoa CELSENTRIN uudelleenkäytöstä potilailla, joilla on arviointihetkellä todettavissa vain CCR5-hakuinen HIV-1 mutta joilla hoito CELSENTRILLÄ (tai muilla CCR5-antagonisteilla) on aiemmin epäonnistunut CXCR4-hakuisen tai kahtalais-/sekahakuisen viruksen suhteen. Saatavilla ei ole tietoa toiseen antiretroviraaliseen lääkeaineryhmään kuuluvan lääkevalmisteen vaihtamisesta CELSENTRIIN virologisesti suppressoiduilla potilailla. Erilaisia hoitovaihtoehtoja on harkittava.

Aikuiset

CELSENTRIN suositusannos on 150 mg (jos käytössä on voimakas CYP3A:n estäjä; käytössä voi olla myös voimakas CYP3A:n induktori), 300 mg (jos käytössä ei ole voimakasta CYP3A:n estäjää eikä induktoria) tai 600 mg kahdesti vuorokaudessa (jos käytössä on voimakas CYP3A:n induktori, mutta ei voimakasta CYP3A:n estäjää) sen mukaan, millaisia yhteisvaikutuksia potilaalla ilmenee muun samanaikaisesti annettavan antiretroviraalisen hoidon ja muiden lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

2 vuotta täyttäneet, vähintään 10 kg painavat lapset

Suositeltava CELSENTRI-annos perustuu painoon (kg), eikä saa ylittää aikuisten suositusannosta. Jos lapsi ei pysty nielemään CELSENTRI-tabletteja luotettavasti, hänelle määrätään oraaliliuosta (20 mg/ml) (ks. CELSENTRI-oraaliliuoksen valmisteyhteenveto).

Suositeltava CELSENTRI-annos vaihtelee ja riippuu yhteisvaikutuksista samanaikaisesti käytettävän antiretroviraalisen hoidon ja muiden lääkevalmisteiden kanssa. Vastaava aikuisten annostus, ks. kohta Yhteisvaikutukset.

Taulukko 1 Suositusannostus 2 vuotta täyttäneille, vähintään 10 kg painaville lapsille

* Lääkeaineinteraktioiden perusteella (ks. kohta Yhteisvaikutukset)

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Kokemukset maravirokin käytöstä yli 65-vuotiaille potilaille ovat vähäisiä (ks. kohta Farmakokinetiikka), ja siksi varovaisuutta on noudatettava CELSENTRIN käytössä iäkkäille potilaille.

Heikentynyt munuaistoiminta

Aikuispotilaille, joiden glomerulussuodosnopeus on < 80 ml/min ja jotka saavat potentteja CYP3A4 estäjiä, maravirokin annosväliä on muutettava 150 mg:aan kerran vuorokaudessa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Esimerkkejä lääkeaineista/lääkehoidoista, jotka ovat potentteja CYP3A4 estäjiä:

• ritonaviirilla tehostetut proteaasinestäjät (paitsi tipranaviiri/ritonaviiri)
• kobisistaatti
• itrakonatsoli, vorikonatsoli, klaritromysiini ja telitromysiini
• telapreviiri ja bosepreviiri

Varovaisuutta on noudatettava CELSENTRIN käytössä aikuispotilaalle, jonka munuaistoiminta on vaikeasti heikentynyt (CLcr < 30 ml/min) ja joka saa potentteja CYP3A4:n estäjiä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Saatavilla olevan tiedon perusteella ei voida antaa spesifistä annossuositusta pediatrisille potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta. CELSENTRI-valmisteen käytössä on siis noudatettava varovaisuutta tässä potilasryhmässä.

Heikentynyt maksan toiminta

Saatavilla olevat tiedot aikuispotilaista, joiden maksan toiminta on heikentynyt, ovat vähäisiä, eikä saatavilla olevan tiedon perusteella voida antaa spesifistä annossuositusta pediatrisille potilaille. Siksi varovaisuutta on noudatettava CELSENTRIN käytössä potilaille, joiden maksan toiminta on heikentynyt (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat (alle 2-vuotiaat tai alle 10 kg painavat lapset)

CELSENTRIN turvallisuutta ja tehoa alle 2-vuotiaiden tai alle 10 kg painavien lasten hoidossa ei ole varmistettu (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

CELSENTRIN voi ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai maapähkinälle tai soijalle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Maksasairaudet

Maravirokin turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu erikseen potilailla, joilla on perussairautena jokin merkittävä maksasairaus.

Maravirokin käytön yhteydessä on raportoitu maksatoksisuutta ja maksan vajaatoimintaa, johon on liittynyt allergisia piirteitä. Lisäksi maravirokilla hoidetuilla jo aiemmin hoitoa saaneilla HIV-potilailla todettiin haitallisten maksareaktioiden lisääntymistä; 3. ja 4. asteen (ACTG-kriteerit) poikkeamien kokonaismäärä maksan toimintakokeiden tuloksissa ei kuitenkaan lisääntynyt (ks. kohta Haittavaikutukset). Raportoidut maksan ja sapen toimintahäiriöt aiemmin hoitamattomilla potilailla olivat melko harvinaisia ja ne jakautuivat tasaisesti eri hoitoryhmien välillä (ks. kohta Haittavaikutukset). Maksan toiminnan poikkeamat voivat lisääntyä antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana, jos potilaalla on entuudestaan jokin maksan toimintahäiriö, mukaan lukien pitkäaikainen aktiivinen maksatulehdus. Tällaista potilasta on seurattava tavanomaisen käytännön mukaan.

Maravirokihoidon lopettamista on harkittava vakavasti, jos potilaalla ilmenee akuutin maksatulehduksen merkkejä tai oireita, erityisesti jos hänellä epäillään lääkkeeseen liittyvää yliherkkyyttä tai jos maksan transaminaasiarvot ovat koholla ja niihin liittyy ihottumaa tai mahdollisen yliherkkyyden aiheuttamia muita systeemisiä oireita (esim. kutiseva ihottuma, eosinofilia tai koholla oleva IgE).

Tiedot samanaikaista hepatiitti B ja/tai C -infektiota sairastavista potilaista ovat vähäisiä (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tällaisten potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta. Jos potilas saa samanaikaista viruslääkitystä hepatiitti B:n ja/tai C:n vuoksi, katso tällaisten lääkevalmisteiden tuotetiedot.

Kokemukset potilaista, joilla maksan toiminta on heikentynyt, ovat vähäisiä. Siksi varovaisuutta on noudatettava maravirokin käytössä tällaisille potilaille (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Vaikeat iho- ja yliherkkyysreaktiot

Yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien vaikeita ja mahdollisesti henkeäuhkaavia tapahtumia on raportoitu maravirokia saavilla potilailla, jotka useimmissa tapauksissa saivat samanaikaisesti muita lääkevalmisteita, jotka liittyivät näihin reaktioihin. Näitä reaktioita olivat mm. ihottuma, kuume ja joskus elimen toimintahäiriö ja maksan toimintahäiriö. Keskeytä maravirokin ja muiden epäiltyjen lääkkeiden käyttö välittömästi, jos vaikean ihoreaktion tai yliherkkyysreaktion oireita kehittyy. Kliinistä statusta ja asiaankuuluvia veriarvoja on seurattava ja aloitettava asianmukainen oireenmukainen hoito.

Sydän- ja verisuoniturvallisuus

Tiedot maravirokin käytöstä potilaille, joilla on vaikea sydän- ja verisuonitauti, ovat vähäisiä. Siksi tällaisten potilaiden maravirokihoidossa on noudatettava erityistä varovaisuutta. Keskeisissä tutkimuksissa, jotka tehtiin hoitoa jo saaneille potilaille, sepelvaltimotautitapahtumat olivat tavallisempia maravirokilla hoidetuilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla (11 tapausta 609 potilasvuotta kohti vs 0 tapausta 111 potilasvuotta kohti seuranta-aikana). Aiemmin hoitamattomilla potilailla näitä tapahtumia esiintyi yhtä vähäisessä määrin sekä maraviriokia että vertailuvalmistetta (efavirentsi) saaneilla.

Posturaalinen hypotensio

Kun terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille annettiin suositeltua suurempia maravirokiannoksia, oireista posturaalista hypotensiota ilmeni enemmän kuin lumelääkettä saaneilla. Varovaisuutta on noudatettava maravirokin annossa potilaille, joilla on samanaikaisesti käytössä lääkkeitä, jotka tunnetusti alentavat verenpainetta. Maravirokin käytössä tulee noudattaa varovaisuutta myös vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, sekä potilailla, joilla on posturaalisen hypotension riskitekijöitä tai historiaa. Potilailla, joilla on kardiovaskulaarisia liitännäissairauksia voi olla suurentunut riski saada posturaalisen hypotension aiheuttamia kardiovaskulaarisia haittavaikutuksia.

Heikentynyt munuaistoiminta

Posturaalisen hypotension riski voi olla suurentunut potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta ja joita hoidetaan voimakkailla CYP3A inhibiittoreilla tai tehostetuilla proteaasin estäjillä (PI) sekä maravirokilla. Tämä riski johtuu mahdollisesta maravirokin maksimipitoisuuden suurenemisesta, kun näille potilaille annetaan maravirokia samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A inhibiittoreiden tai tehostettujen proteaasin estäjien kanssa.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

HIV-potilailla, joilla on vaikea immuunikato antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloittamishetkellä, voi ilmetä oireettomien tai residuaalisten opportunististen taudinaiheuttajien aiheuttama tulehdusreaktio, josta seuraa vakavia kliinisiä tiloja tai oireiden pahenemista. Tällaisia reaktioita on tyypillisesti havaittu antiretroviraalisen yhdistelmähoidon parin ensimmäisen viikon tai kuukauden kuluessa. Esimerkkejä tästä ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistyneet ja/tai pesäkkeiset mykobakteeri-infektiot ja Pneumocystis jiroveci (aiemmin: Pneumocystis carinii) -keuhkokuume. Mahdolliset tulehdusoireet on arvioitava ja aloitettava tarvittaessa hoito. Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja autoimmuunihepatiittia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen.

Tropismi

Maravirokia saa käyttää ainoastaan silloin, kun potilaalla on todettavissa adekvaatisti validoidulla ja herkällä testimenetelmällä vain CCR5-hakuinen HIV-1 (CXCR4-hakuista tai kahtalais-/sekahakuista virusta ei siis todeta) (ks. kohdat Käyttöaiheet, Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka) . Maravirokin kliinisissä tutkimuksissa käytettiin Monogram Trofile -testiä. Viruksen hakuisuustyyppiä ei voida luotettavasti ennustaa potilaan aiemmin saaman hoidon ja aiemmin otetuista näytteistä tehdyn arvioinnin perusteella.

Viruksen hakuisuustyyppi HIV-1-potilailla muuttuu ajan myötä. Siksi hoito on aloitettava pian hakuisuustyypin testauksen jälkeen.

Virusvähemmistöön kuuluvan, aiemmin havaitsemattoman CXCR4-hakuisen viruksen resistenssi muille antiretroviraalisille lääkeaineryhmille on osoitettu samantyyppiseksi kuin CCR5-hakuisella viruksella.

Maravirokin käyttöä ei suositella aiemmin hoitamattomilla potilailla perustuen kliinisiin tutkimustuloksiin tässä väestössä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Annoksen muuttaminen

Lääkärin on varmistettava, että maravirokiannosta muutetaan asianmukaisesti, silloin kun maravirokia annetaan yhdessä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien ja/tai induktoreiden kanssa, koska tällainen yhdistelmäkäyttö voi vaikuttaa maravirokin pitoisuuksiin ja hoitovaikutuksiin (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset). Katso myös yhdistelmähoidossa käytettävien muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot.

Osteonekroosi

Vaikka osteonekroosin etiologian arvellaan olevan monitekijäinen (mukaan lukien kortikosteroidien käyttö, alkoholin käyttö, vaikea immunosuppressio, suuri painoindeksi), osteonekroosia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on pitkälle edennyt HIV-infektio ja/tai joiden antiretroviraalinen yhdistelmähoito on kestänyt pitkään. Potilasta on kehotettava hakeutumaan lääkäriin, jos hänellä ilmenee nivelsärkyä ja -kipua, niveljäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Mahdollinen vaikutus immuniteettiin

CCR5-antagonistit saattavat heikentää immuunivastetta tietyille infektioille. Tämä on otettava huomioon sellaisten infektioiden hoidossa kuin aktiivisessa vaiheessa oleva tuberkuloosi ja invasiiviset sieni-infektiot. AIDSiin liittyvien infektioiden ilmaantuvuus oli keskeisten tutkimusten maraviroki- ja lumelääkeryhmissä samaa luokkaa.

Apuaineet

CELSENTRI sisältää soijalesitiiniä. CELSENTRIÄ ei saa käyttää potilaalle, joka on yliherkkä maapähkinälle tai soijalle.

CELSENTRI sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Maraviroki metaboloituu sytokromi P450 CYP3A4:n ja CYP3A5:n kautta. Maravirokin samanaikainen anto CYP3A4:ää indusoivien lääkevalmisteiden kanssa voi pienentää maravirokin pitoisuuksia ja vähentää sen hoitovaikutuksia. Maravirokin samanaikainen anto CYP3A4:ää estävien lääkevalmisteiden kanssa voi suurentaa plasman maravirokipitoisuuksia. Maravirokiannoksen muuttamista suositellaan, silloin kun maraviroki annetaan yhdessä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien ja/tai induktoreiden kanssa. Jäljempänä on lisätietoa samanaikaisesti annettavista lääkevalmisteista (ks. taulukko 2).

Maraviroki on P-glykoproteiinin ja OATP1B1-kuljettajaproteiinin substraatti, mutta näiden kuljettajaproteiinien vaikutusta maravirokialtistukseen ei tunneta.

In vitro- ja kliinisten tutkimustulosten perusteella maravirokin vaikutus samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan on vähäinen. In vitro ‑tutkimuksissa on osoitettu, ettei maraviroki estä kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina OATP1B1- eikä MRP2-toimintaa eikä yhtäkään tärkeimmistä P450-entsyymeistä (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4). Maraviroki ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi midatsolaamin eikä suun kautta otettavissa ehkäisyvalmisteissa käytettävien etinyyliestradiolin ja levonorgestreelin farmakokinetiikkaan tai virtsan 6β-hydroksikortisoli/kortisoli-suhteeseen. Tämä viittaa siihen, että maraviroki ei estä eikä indusoi CYP3A4:ää in vivo. Jos maravirokialtistus on suuri, CYP2D6:n mahdollista estoa ei voida poissulkea.

Munuaispuhdistuma muodostaa noin 23 % maravirokin kokonaispuhdistumasta, silloin kun maraviroki annetaan ilman CYP3A4:n estäjiä. In vitro ‑tutkimuksissa on osoitettu, että maraviroki ei kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina estä mitään munuaisissa tapahtuvan takaisinoton tärkeimmistä kuljettajaproteiineista (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 ja OCTN2). Myöskään maravirokin ja tenofoviirin (substraatti munuaisten kautta tapahtuvassa eliminaatiossa) ja sulfametoksatsoli/trimetopriimi -yhdistelmävalmisteen (sisältää trimetopriimiä, munuaisten kationikuljetuksen estäjää) samanaikaisella annolla ei kuitenkaan todettu vaikutusta maravirokin farmakokinetiikkaan. Myöskään maravirokin ja lamivudiinin/tsidovudiinin samanaikaisessa annossa maravirokin ei osoitettu vaikuttavan lamivudiinin (ensisijaisesti munuaisteitse puhdistuva) eikä tsidovudiinin (muu kuin P450-metabolia ja munuaispuhdistuma) farmakokinetiikkaan. Maraviroki estää P-glykoproteiinia in vitro (IC₅₀ on 183 µM). Maraviroki ei kuitenkaan vaikuta merkittävästi digoksiinin farmakokinetiikkaan in vivo. Ei voida poissulkea mahdollisuutta, että maraviroki voi lisätä altistusta dabigatraanieteksilaatille, joka on P-glykoproteiinin substraatti.

Taulukko 2: Yhteisvaikutukset ja aikuisten^a annossuositukset muiden lääkeaineiden kanssa

* Maravirokin annostelusuositukset lapsille tilanteessa, jossa samanaikaisesti käytetään antiretroviruslääkitystä ja muita lääkevalmisteita, ks. taulukko 1.

Raskaus

On vain vähän tietoja maravirokin käytöstä raskaana oleville naisille. Maravirokin vaikutusta ihmisen raskauteen ei tunneta. Eläintutkimuksissa osoitettiin lisääntymistoksisuutta, kun altistukset olivat suuria. Tutkituilla eläinlajeilla ensisijainen farmakologinen aktiivisuus (hakuisuus CCR5-reseptoreihin) oli vähäistä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Maravirokia tulee käyttää raskausaikana vain, jos odotettavissa oleva hyöty oikeuttaa sikiölle mahdollisesti koituvan riskin.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö maraviroki ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet maravirokin erittyvän runsaina määrinä maitoon. Ensisijainen farmakologinen aktiivisuus (hakuisuus CCR5-reseptoreihin) oli tutkituilla lajeilla vähäistä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

On suositeltavaa, että HIV-infektion saaneet naiset eivät imetä lapsiaan HIV-tartunnan välttämiseksi.

Hedelmällisyys

Maravirokin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Rotilla maravirokilla ei ollut haitallisia vaikutuksia urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Maravirokilla saattaa olla vähäistä vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaille on kerrottava, että maravirokihoidon aikana on ilmoitettu heitehuimausta. Potilaan kliininen tila ja maravirokin haittavaikutusprofiili on otettava huomioon potilaan ajokyvyn, pyöräilykyvyn ja koneiden käyttökyvyn arvioinnissa.

Yhteenveto turvallisuudesta

Aikuiset

Hoitoon liittyneiden haittavaikutusten arviointi perustuu yhdistettyihin tietoihin kahdesta 2b/3 vaiheen tutkimuksesta jo hoitoa saaneilla aikuispotilailla (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2) ja yhdestä tutkimuksesta aiemmin hoitamattomilla aikuispotilailla (MERIT), joilla oli CCR5-hakuinen HIV-1 (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset 2b/3 vaiheen tutkimuksissa olivat pahoinvointi, ripuli, väsymys ja päänsärky. Nämä haittavaikutukset olivat yleisiä (≥ 1/100−<1/10).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Yleisyysluokkien määritelmät ovat: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100 - < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000 - < 1/100), harvinaiset (≥1/10 000 - <1/1 000) tai tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Seuraavassa lueteltuja haittavaikutuksia ja laboratorioarvojen poikkeamia ei ole vakioitu altistuksen suhteen.

Taulukko 3: Kliinisissä tutkimuksissa tai markkinoille tulon jälkeen todetut haittavaikutukset

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Viivästyneitä yliherkkyysreaktioita, jotka ilmenevät tyypillisesti 2–6 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta ja joihin kuuluu ihottumaa, kuumetta, eosinofiliaa ja maksareaktioita, on ilmoitettu (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Iho- ja maksareaktiot voivat esiintyä yksittäisinä tapahtumina tai yhdessä.

HIV-potilailla, joilla on vaikea immuunikato antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloittamishetkellä, voi ilmetä oireettomien tai residuaalisten opportunististen taudinaiheuttajien aiheuttama tulehdusreaktio. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Osteonekroosia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnustettuja riskitekijöitä, pitkälle edennyt HIV-infektio ja/tai jotka ovat saaneet antiretroviraalista yhdistelmähoitoa pitkään. Osteonekroosin esiintymistiheyttä ei tiedetä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Posturaalisen hypotension aiheutttamia pyörtymistapauksia (syncope) on raportoitu.

Laboratoriotulosten poikkeamat

Taulukossa 4 on lueteltu laboratorioarvojen enimmäismuutoksiin (lähtöarvoista riippumatta) perustuvat 3. ja 4. asteen (ACTG-kriteerit) poikkeamat, joiden ilmaantuvuus oli ≥ 1 %.

Taulukko 4: Laboratorioarvojen enimmäismuutoksiin (lähtöarvoista riippumatta) perustuvat

3. ja 4. asteen poikkeamat (ACTG-kriteerit), joiden ilmaantuvuus oli ≥ 1 %

MOTIVATE 1- ja MOTIVATE 2 -tutkimuksissa (yhdistetty analyysi, enintään 48 vk)

ULN: Upper Limit of Normal, normaalin vaihteluvälin yläraja-arvo

* Prosentuaaliset osuudet perustuvat kokonaispotilasmäärään, jolla kyseinen laboratorioparametri arvioitiin.

MOTIVATE-tutkimuksia jatkettiin 96 viikon jälkeen viiteen vuoteen ulottuvalla havainnointivaiheella, jotta voitiin arvioida maravirokin pitkäaikaista turvallisuutta. Pitkäaikaiseen turvallisuuteen/valittuihin päätetapahtumiin sisältyi kuolema, AIDS-vaiheen määrittelevät tapahtumat, maksan vajaatoiminta, sydäninfarkti/sydämen hapenpuute, maligniteetit, rabdomyolyysi ja muut vakavat tulehdustilat maravirokihoidon aikana. Näiden valittujen päätetapahtumien ilmaantuvuus maravirokia käyttävillä potilailla tässä havainnointivaiheessa oli yhdenmukainen tutkimusten aiemmissa aikapisteissä havaittuun ilmaantuvuuteen.

Aiemmin hoitamattomilla potilailla 3. ja 4. asteen poikkeamat (ACTG-kriteerit) olivat samankaltaisia maraviroki- ja efavirentsiryhmissä.

Pediatriset potilaat

Valmisteen haittavaikutusprofiili pediatrisilla potilailla perustuu 48 viikon turvallisuustietoihin tutkimuksessa A4001031, jossa 103 HIV-1-positiivista, aiemmin hoidettua 2 – < 18 vuoden ikäistä potilasta sai maravirokia kahdesti vuorokaudessa yhdessä optimoidun peruslääkityksen kanssa. Pediatrisilla potilailla todettu turvallisuusprofiili vastasi yleisesti ottaen aikuisten kliinisissä tutkimuksissa todettua turvallisuusprofiilia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Oireet

Kliinisissä tutkimuksissa suurin annettu annos oli 1 200 mg. Annosta rajoittanut haittavaikutus oli ortostaattinen hypotensio.

QT-ajan pidentymistä ilmeni koirilla, joilla plasman maravirokipitoisuus oli 6-kertainen, ja apinoilla, joilla plasman maravirokipitoisuus oli 12-kertainen verrattuna ihmisellä odotettavissa olevaan altistukseen suositellulla enimmäisannostuksella 300 mg kahdesti vuorokaudessa. Kliinisesti merkittävää QT-ajan pidentymistä ei kuitenkaan ilmennyt verrattuna lume- + peruslääkitykseen kolmannen vaiheen kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin maravirokin suositusannosta, eikä erillisessä farmakokineettisessä tutkimuksessa, jossa arvioitiin maravirokin mahdollisesti QT-aikaa pidentävää vaikutusta.

Hoito

Maravirokin yliannostukseen ei ole olemassa spesifistä vastalääkettä. Yliannostusta tulee hoitaa yleisillä elintoimintoja tukevilla toimenpiteillä, joihin kuuluvat potilaan pitäminen makuuasennossa ja peruselintoimintojen, verenpaineen ja EKG:n huolellinen arviointi.

Imeytymätön aktiivinen maraviroki eliminoidaan tarvittaessa oksennuttamalla tai mahahuuhtelulla. Imeytymättömän vaikuttavan lääkeaineen poistamisessa voidaan käyttää apuna myös aktiivihiiltä. Koska maraviroki sitoutuu proteiineihin kohtalaisesti, dialyysista voi olla hyötyä maravirokin poistamisessa elimistöstä. Jatkohoidossa tulee noudattaa kansallisen myrkytystietokeskuksen suosituksia siellä, missä niitä on saatavilla.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, muut viruslääkkeet, ATC-koodi: J05AX09

Vaikutusmekanismi

Maraviroki kuuluu lääkeaineryhmään nimeltä CCR5-antagonistit. Maraviroki sitoutuu selektiivisesti ihmisen CCR5-kemokiinireseptoriin estäen CCR5-hakuisen HIV-1-viruksen pääsyn solun sisään.

Antiviraalinen aktiivisuus in vitro

Maravirokilla ei ole antiviraalista aktiivisuutta in vitro sellaisia viruksia vastaan, jotka pystyvät käyttämään CXCR4:ää soluunpääsyn apureseptorina (kahtalaishakuiset tai CXCR4-hakuiset virukset, joista käytetään jäljempänä yhteisnimitystä ”CXCR4:ää käyttävä” virus). Seerumin suhteen vakioitu EC₉₀-arvo oli 43:ssa kliinisessä HIV-1-primaari-isolaatissa 0,57 (0,06–10,7) ng/ml, eikä testattujen eri alatyyppien välillä ollut merkittäviä muutoksia. Maravirokin antiviraalista aktiivisuutta HIV-2:ta vastaan ei ole arvioitu. Yksityiskohtaiset tiedot löytyvät CELSENTRI –valmistetta koskevan Euroopan lääkeviraston (EMA) verkkosivuilta julkisen EPAR-yhteenvedon farmakologisesta osuudesta.

Maravirokin ja muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden yhdistelmähoito ei ollut soluviljelmässä antagonistinen erilaisten nukleosidirakenteisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien (NRTI), ei-nukleosidirakenteisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien (NNRTI), proteaasinestäjien eikä HIV-fuusionestäjä enfuvirtidin suhteen.

Virologinen resistenssi

Virologinen resistenssi maravirokille voi kehittyä kahdella tavalla: esiin tulee elimistössä jo entuudestaan ollut virus, joka voi käyttää CXCR4:ää soluun tunkeutumisen apureseptorina (CXCR4:ää käyttävä virus), tai resistenssi kehittyy virukseen, joka käyttää yhä apureseptorina lääkkeeseen sitoutunutta CCR5:tä (CCR5-hakuinen virus).

In vitro

HIV-1-muunnokset, joiden herkkyys maravirokille oli vähentynyt, valikoitiin in vitro kahden CCR5-hakuisen viruksen siirrostuksen jälkeen (0 laboratoriokantaa, 2 kliinistä isolaattia). Maravirokille vastustuskykyiset virukset pysyivät CCR5-hakuisina, eikä yksikään CCR5-hakuinen virus muuttunut CXCR4:ää käyttäväksi virukseksi.

Fenotyyppinen resistenssi

Maravirokille vastustuskykyisten virusten fenotyyppisessä resistenssimäärityksessä pitoisuus-vastekuvaajissa ei saavutettu 100 %:n estoa testeissä, joissa käytettiin maravirokin sarjalaimennoksia (MPI-arvo [maximal percentage inhibition, maksimaalinen estoprosentti] < 100 %). Perinteinen IC₅₀/IC₉₀-kerrannaismuutos ei ollut hyödyllinen parametri fenotyyppisen resistenssin määrittämisessä, koska IC₅₀/IC₉₀-arvot pysyivät toisinaan muuttumattomina, vaikka herkkyys heikkeni merkittävästi.

Genotyyppinen resistenssi

Mutaatioiden todettiin kertyvän gp120-vaippaproteiiniin (virusproteiini, joka sitoutuu CCR5:n apureseptoriin). Näiden mutaatioiden sijainti vaihteli eri isolaateissa. Siksi näiden mutaatioiden merkitystä muiden virusten maravirokiherkkyydelle ei tiedetä.

Ristiresistenssi in vitro

Kliiniset HIV-1-isolaatit, jotka olivat vastustuskykyisiä NRTI- ja NNRTI-lääkkeille, proteaasinestäjille ja enfuvirtidille, olivat soluviljelmissä kaikki maravirokille herkkiä. In vitro -olosuhteissa ilmaantuneet maravirokille vastustuskykyiset virukset pysyivät herkkinä fuusionestäjä enfuvirtidille ja proteaasinestäjä sakinaviirille.

In vivo

Jo hoitoa saaneet aikuispotilaat

Päätutkimuksissa (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2) viruksen hakuisuus muuttui seulonnan ja lähtötilanteen välillä (4–6 viikon ajanjakso) CCR5-hakuisesta CXCR4-hakuiseksi tai kahtalais-/sekahakuiseksi 7,6 %:lla potilaista.

Hoidon epäonnistuminen potilailla, joilla oli CXCR4:ää käyttävä virus

Niistä potilaista, joilla hoito epäonnistui, todettiin hoidon epäonnistumisen toteamishetkellä CXCR4:ää käyttävä virus noin 60 %:lla maravirokia saaneista ja 6 %:lla lume- + peruslääkitystä saaneista tutkimushenkilöistä. Hoidon aikana todetun CXCR4:ää käyttävän viruksen todennäköistä alkuperää selvitettiin yksityiskohtaisella kloonianalyysilla, jossa käytetyt virukset saatiin koko potilasjoukkoa edustaneelta 20 tutkimushenkilöltä (16 tutkimushenkilöltä maravirokiryhmistä ja 4 tutkimushenkilöltä lume- + peruslääkitystä saaneesta ryhmästä), joilla todettiin CXCR4:ää käyttävä virus hoidon epäonnistuttua. Tämä analyysi osoitti, että CXCR4:ää käyttävä virus oli peräisin näiden tutkimushenkilöiden elimistössä jo entuudestaan olleesta CXCR4:ää käyttävästä viruksesta, jota ennen hoidon aloittamista tehty testi ei ollut havainnut; syynä ei siis ollut lähtötilanteessa todetun CCR5-hakuisen viruksen mutaatio. Viruksen hakuisuustutkimuksessa, joka tehtiin maravirokihoidon epäonnistuttua CXCR4:ää käyttävän viruksen vuoksi potilailla, joilla oli lähtötilanteessa CCR5-virus, viruspopulaation osoitettiin muuntuvan takaisin CCR5-hakuiseksi 33:lla potilaalla 36:sta yli 35 päivää kestäneen seurannan aikana.

Kun hoito epäonnistuu CXCR4:ää käyttävän viruksen vuoksi, resistenssi muille antiretroviraalisille lääkkeille näyttäisi muodostuvan saatavilla olevien tietojen perusteella samankaltaiseksi kuin resistenssi CCR5-hakuiselle viruspopulaatiolle lähtötilanteessa. Siksi hoito-ohjelmaa valittaessa on oletettava, että aiemmin toteamatta jääneeseen CXCR4:ää käyttävään viruspopulaatioon (eli virusvähemmistöön) kuuluvat virukset ovat resistenssiltään samanlaisia kuin CCR5-hakuinen viruspopulaatio.

Hoidon epäonnistuminen potilailla, joilla oli CCR5-hakuinen virus

Fenotyyppinen resistenssi

Niistä potilaista, joilla oli CCR5-hakuinen virus maravirokihoidon epäonnistumisen toteamishetkellä, 22 potilaalla 58:sta oli virus, jonka herkkyys maravirokille oli heikentynyt. Lopuilla 36 potilaalla ei saatu näyttöä herkkyydeltään heikentyneestä viruksesta eksploratiivisissa virologisissa analyyseissa, jotka tehtiin koko potilasjoukkoa edustaneesta ryhmästä. Viimeksi mainitulla ryhmällä oli merkkiaineita, jotka korreloivat huonoon hoitomyöntyvyyteen (lääkepitoisuus pieni ja vaihteleva ja residuaalinen herkkyys peruslääkitykselle usein laskennallisesti suuri). Jos hoito epäonnistuu vain CCR5-hakuista virusta kantaville potilaille, maravirokia voidaan yhä pitää aktiivisena, jos MPI-arvo on ≥ 95 % (PhenoSense Entry -määritys). Residuaalista aktiivisuutta in vivo ei ole määritetty viruksille, joiden MPI–arvot ovat < 95 %.

Genotyyppinen resistenssi

Suhteellisen pienellä potilasjoukolla maravirokia sisältävä hoito on epäonnistunut ja on esiintynyt fenotyyppistä resistenssiä (eli virus on kyennyt hyödyntämään lääkkeeseen sitoutunutta CCR5-reseptoria MPI-arvon ollessa < 95 %). Toistaiseksi ei ole tunnistettu yhtäkään tyyppimutaatiota (signature mutation). Toistaiseksi tunnistetut gp120-aminohapposubstituutiot ovat kontekstiriippuvaisia ja niiden vaikutus maravirokiherkkyyteen on arvaamaton.

Jo hoitoa saaneet pediatriset potilaat

48 viikon analyysissä (N = 103) ei-CCR5-hakuista virusta todettiin 5:llä 23 potilaasta (22 %) hoidon virologisen epäonnistumisen yhteydessä. Lisäksi yhdellä tutkittavalla oli CCR5-hakuinen virus, jonka herkkyys maravirokille oli alentunut hoidon virologisen epäonnistumisen yhteydessä; hoidon päättyessä tätä ei kuitenkaan enää todettu. Tutkittavilla, joiden hoito epäonnistui virologisesti, vaikutti olevan yleisesti huono hoitomyöntyvyys sekä maravirokihoidon että hoito-ohjelman muiden retroviruslääkkeiden suhteen. Tässä aiemmin hoidettujen lapsipotilaiden populaatiossa todetut maravirokiresistenssin mekanismit vastasivat yleisesti ottaen aikuispopulaatioissa todettuja mekanismeja.

Kliiniset tutkimustulokset

Tutkimukset hoitoa jo saaneilla aikuispotilailla, joilla oli CCR5-hakuinen virus

Maravirokin kliinistä tehoa (yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa) plasman HIV-RNA-tasojen ja CD4+-solumäärien suhteen on tutkittu kahdessa keskeisessä satunnaistetussa ja kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2, n = 1 076), joihin osallistuneilla potilailla oli Monogram Trofile -testillä todettu CCR5-hakuinen HIV-1.

Potilaat, jotka täyttivät näiden tutkimusten sisäänottokriteerit, olivat altistuneet jo aiemmin vähintään 3:een eri antiretroviraaliseen lääkeaineryhmään kuuluvalle valmisteelle [≥ 1 NRTI, ≥ 1 NNRTI, ≥ 2 proteaasinestäjää ja/tai enfuvirtidi] tai heillä oli todettu resistenssi vähintään yhdelle lääkeaineelle kussakin näistä lääkeaineryhmistä. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:2:1 saamaan joko maravirokia 300 mg (annosekvivalenssi) kerran tai kahdesti vuorokaudessa tai lumelääkettä yhdessä 3–6 antiretroviraalisesta lääkevalmisteesta (pois lukien pieniannoksinen ritonaviiri) koostuvan optimaalisen peruslääkityksen kanssa. Peruslääkitys valittiin tutkimushenkilön aiemman hoidon ja lähtötilanteessa tehdyn genotyyppisen ja fenotyyppisen resistenssimäärityksen perusteella.

Taulukko 5: Tutkimuspotilaiden taustatiedot ja lähtöarvot (yhdistetyt tutkimukset MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2)

¹ Perustuu GeneSeq-resistenssitestiin.

Keskeisissä kliinisissä tutkimuksissa oli mukana vain rajoitettu määrä muunrotuisia kuin valkoihoisia potilaita, ja siksi saatavilla olevat tiedot muista potilasjoukoista ovat hyvin vähäisiä.

Lähtötilanteeseen verrattuna CD4+-solumäärä kasvoi keskimäärin enemmän (+56 solua/mm³) potilailla, joilla yhdistelmähoito maravirokilla(300 mg x 2/vrk) ja peruslääkityksellä epäonnistui viruksen hakuisuustyypin muututtua kahtalais-/sekahakuiseksi tai CXCR4:ää käyttäväksi, kuin potilailla, joiden lume- + peruslääkitystä sisältänyt yhdistelmähoito (+13,8 solua/mm³) epäonnistui viruksen hakuisuustyypistä riippumatta.

Taulukko 6: Hoidon vaikuttavuus viikolla 48 (yhdistetyt tutkimukset MOTIVATE 1- ja MOTIVATE 2)

¹p-arvot < 0,0001

² Kaikissa tehon päätemuuttujissa luottamusväli oli 95 %, lukuun ottamatta HIV-1 RNA:n muutosta lähtötilanteesta, jossa luottamusväli oli 97,5 %

MOTIVATE-tutkimusten retrospektiivisessä analyysissä, jossa käytettiin herkempää analyysimenetelmää (Trofile ES) tropismin seulomiseen, potilailla, joilla oli lähtötilanteessa havaittu vain CCR5-trooppista virusta, hoitovaste (< 50 kopiota/ml viikolla 48) oli 48,2 % maravirokihoitoa ja peruslääkitystä saaneilla (n=328) ja 16,3 % potilailla, jotka saivat lume- + peruslääkitystä (n=178).

Kaikissa analysoitujen potilaiden alaryhmissä maraviroki 300 mg x 2/vrk + peruslääkitys oli parempi kuin lume- + peruslääkitys (ks. taulukko 7). Hoidon lopputulos ei ollut yhtä edullinen niillä potilailla, joiden CD4-solumäärä oli lähtötilanteessa hyvin pieni (eli < 50 solua/mikrol). Tällä alaryhmällä todettiin paljon huonon ennusteen merkkejä, eli laaja resistenssi ja suuri virustaakka lähtötilanteessa. Maravirokilla osoitettiin kuitenkin merkittävä hoitoetu verrattuna lume- + peruslääkitykseen (ks. taulukko 7).

Taulukko 7: Niiden potilaiden osuudet alaryhmittäin, joilla saavutettiin < 50 kopiota/ml viikolla 48 (yhdistetyt tulokset MOTIVATE 1- ja MOTIVATE 2 -tutkimuksista)

¹GSS-pistemäärän perusteella.

Tutkimukset hoitoa jo saaneilla aikuispotilailla, joilla muu kuin CCR5-hakuinen virus

Eksploratiiviseen A4001029-tutkimukseen osallistui potilaita, joilla oli kahtalais-/sekahakuinen tai CXCR4-hakuinen HIV-1. Tutkimusasetelma oli samankaltainen kuin MOTIVATE 1- ja MOTIVATE 2 -tutkimuksissa. Näillä henkilöillä maravirokin käyttöön ei liittynyt HIV-1 RNA:n merkittävää vähenemistä verrattuna lumehoitoon, eikä haitallista vaikutusta CD4+-solumäärään todettu.

Tutkimukset aiemmin hoitamattomilla aikuispotilailla, joilla oli CCR5-hakuinen virus

Satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa (MERIT) verrattiin maravirokia efavirentsiin yhdessä tsidovudiinin/lamivudiinin kanssa (n=721, 1:1). 48 viikon hoidon jälkeen, maraviroki ei saavuttanut vertailukelpoisuutta (non-inferiority) efavirentsiin nähden, kun päätemuuttujan HIV-1 RNA:n raja-arvona oli < 50 kopiota/ml (vastaavasti 65,3 vs. 69,3 %, luottamusvälin alaraja -11.9%). maravirokilla hoidetuista potilaista suurempi osa keskeytti hoidon tehon puuttumisen takia (43 vs. 15), ja niillä potilailla, jotka keskeyttivät hoidon tehon puuttumisen takia, maravirokia saaneiden ryhmässä NRTI-resistenssin saaneiden osuus oli suurempi (useammin lamivudiinin kanssa). Maravirokia saaneet potilaat keskeyttivät hoidon muita harvemmin haittavaikutusten takia (15 vs. 49).

Tutkimukset samanaikaista hepatiitti B ja/tai C –infektiota sairastavilla aikuispotilailla

Muihin antiretroviruslääkkeisiin yhdistetyn maravirokin maksaturvallisuutta CCR5-hakuista HIV-1-infektiota ja samanaikaista hepatiitti Cja/tai B-infektiota sairastavilla potilailla, joiden HIV RNA <50 kopiolta/ml, arvioitiin kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa. 70 tutkittavaa (Child-Pugh luokka A, n=64; Child-Pugh luokka B, n=6) satunnaistettiin maraviroki-ryhmään ja 67 tutkittavaa (Child-Pugh luokka A, n=59; Child-Pugh luokka B, n=8) satunnaistettiin lumeryhmään.

Primäärimuuttuja arvioi luokkien 3 ja 4 ALAT-poikkeavuuksien (>5-kertainen normaalin ylärajasta, jos lähtötilanteen ALAT ≤ normaalin yläraja; tai > 3,5-kertainen lähtötasosta, jos lähtötason ALAT > normaalin yläraja) esiintyvyyttä 48 viikon aikana. Yksi tutkittava saavuuti primäärimuuttujan molemmissa haaroissa viikkoon 48 mennessä (lumeryhmässä viikolla 8 ja maraviroki-ryhmässä viikolla 36).

Tutkimukset aiemmin hoidetuilla lapsipotilailla, joiden virus oli CCR5-hakuinen

Tutkimus A4001031 on avoin monikeskustutkimus, johon osallistuneilla pediatrisilla potilailla (iältään 2 – alle 18-vuotiailla) oli erityisen tarkalla Trofile-testillä todettu CCR5-hakuisen HIV-1-viruksen aiheuttama infektio.

Tutkittavien HIV-1-RNA-arvojen oli oltava seulontavaiheessa yli 1 000 kopiota/ml.

Kaikki tutkittavat (n = 103) saivat maravirokia kahdesti vuorokaudessa sekä optimoitua peruslääkitystä. Maravirokin annostelu perustui kehon pinta-alaan, ja annoksia muutettiin sen mukaan, saiko henkilö myös voimakkaita CYP3A:n estäjiä ja/tai induktoreja.

Pediatrisilla potilailla, joille tehtiin onnistuneesti tropismitesti, todettiin kahtalais-sekahakuista / CXCR4-hakuista virusta noin 40 %:ssa seulontanäytteistä (8/27, 30 % 2–6-vuotiaiden näytteistä; 31/81, 38 % 6–12-vuotiaiden näytteistä; 41/90, 46 % 12–18-vuotiaiden näytteistä). Tämä korostaa, että tropismin testaus on tärkeää myös lapsipotilailla.

Tutkittavista 52 % oli tyttöjä ja 69 % mustia, ja ikäkeskiarvo oli 10 v (vaihteluväli 2–17 v). Lähtötilanteessa plasman HIV-1-RNA-tason keskiarvo oli 4,3 log₁₀ kopiota/ml (vaihteluväli 2,4–6,2 log₁₀ kopiota/ml), CD4+-solumäärän keskiarvo 551 solua/mm³ (vaihteluväli 1–1 654 solua/mm³) ja CD4+-solujen prosenttiosuuden keskiarvo 21 % (vaihteluväli 0–42 %).

Kun tietojen puuttuminen, hoidon vaihtaminen ja hoidon lopetus katsottiin analyysissä hoidon epäonnistumisiksi, plasman HIV-1-RNA-arvo oli 48 viikon kohdalla alle 48 kopiota/ml 48 %:lla maravirokin ja optimoidun peruslääkityksen yhdistelmää saaneista tutkittavista ja alle 400 kopiota/ml 65 %:lla tätä yhdistelmää saaneista tutkittavista. CD4+-solumäärän keskiarvo (%) suureni 247 solua/mm³ (5 %) lähtötilanteesta viikolle 48.

Imeytyminen

Maravirokin imeytyminen on vaihtelevaa monine huippuineen. Maravirokin

huippupitoisuus (mediaani) plasmassa saavutetaan 2 tunnin kuluttua (vaihteluväli 0,5–4 tuntia) annettaessa terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille suun kautta 300 mg kerta-annoksena kauppaan tulevassa tablettimuodossa. Suun kautta otettavan maravirokin farmakokinetiikka ei ole annosvälillä suhteessa annokseen. 100 mg annoksen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 23 %, ja 300 mg:n annoksella se on odotettavasti 33 %. Maraviroki on effluksi-kuljettajaproteiini P-glykoproteiinin substraatti.

Kun terveille aikuisille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille annettiin 300 mg:n tabletti runsaasti rasvaa sisältäneen aamiaisen yhteydessä, maravirokin C_max- ja AUC-arvot pienenivät 33 %, ja 75 mg:n oraaliliuosannoksen ottaminen yhdessä runsasrasvaisen aamiaisen kanssa pienensi maravirokin AUC-arvoa 73 %. Tablettitutkimuksissa todettiin, että suurempia annoksia käytettäessä ruoan vaikutus pieneni.

Aikuisten tutkimuksissa (lääkemuotona tabletit) ja lasten tutkimuksessa (lääkemuotona sekä tabletit että oraaliliuos) ei ollut ruokarajoituksia. Tulokset eivät viitanneet siihen, että lääkkeen ottaminen ruoan kanssa tai tyhjään mahaan olisi aiheuttanut mitään oleellisia teho- tai turvallisuusongelmia. Aikuiset, nuoret ja 2 vuotta täyttäneet, vähintään 10 kg painavat lapset voivat siis ottaa suositusannoksina käytettävät maravirokitabletit ja maravirokioraaliliuoksen joko ruoan kanssa tai ilman ruokaa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jakautuminen

Maraviroki sitoutuu (noin 76-prosenttisesti) ihmisen plasman proteiineihin. Sillä on osoitettu kohtalainen affiniteetti albumiiniin ja alfa-1-hapan glykoproteiiniin. Maravirokin jakautumistilavuus on noin 194 litraa.

Biotransformaatio

Tutkimukset ihmisellä ja in vitro -tutkimukset ihmisen maksan mikrosomeilla ja ilmennetyillä entsyymeillä ovat osoittaneet, että maraviroki metaboloituu pääasiassa sytokromi P450 -järjestelmän kautta metaboliiteiksi, jotka ovat olennaisilta osin inaktiivisia HIV-1:n suhteen. In vitro -tutkimukset osoittavat, että CYP3A4 on tärkein maravirokin metaboliasta vastaava entsyymi. In vitro -tutkimukset osoittavat myös, että polymorfiset entsyymit CYP2C9, CYP2D6 ja CYP2C19 eivät osallistu merkittävästi maravirokin metaboliaan.

Suun kautta otetun 300 mg kerta-annoksen jälkeen pääkomponentti verenkierrossa (noin 42 % radioaktiivisuudesta) on maraviroki. Ihmisellä tärkein verenkierrossa oleva metaboliitti on N-dealkylaatiossa muodostuva sekundaarinen amiini (noin 22 % radioaktiivisuudesta). Tällä polaarisella metaboliitilla ei ole merkittävää farmakologista aktiivisuutta. Muut metaboliitit ovat mono-oksidaatiotuotteita ja muodostavat vain vähäisen osan plasman radioaktiivisuudesta.

Eliminaatio

Massa-tasapaino/erittymistutkimuksessa käytettiin maravirokin ¹⁴C-merkittyä 300 mg:n kerta-annosta. Koko radioaktiivisesti merkitystä lääkeaineesta noin 20 % löytyi virtsasta ja 76 % ulosteesta 168 tunnin aikajaksolla. Maraviroki oli pääkomponentti sekä virtsassa (keskimäärin 8 % annoksesta) että ulosteessa (keskimäärin 25 % annoksesta). Loppuosa erittyi metaboliitteina.

Laskimoon annossa (30 mg) maravirokin puoliintumisaika oli 13,2 tuntia; 22 % annoksesta erittyi muuttumattomana virtsaan. Laskimoon annossa kokonaispuhdistuma oli 44,0 l/h ja munuaispuhdistuma 10,17 l/h.

Erityisryhmät:

Pediatriset potilaat

Kliinisen A4001031-tutkimuksen annoshakuvaiheessa maravirokin farmakokinetiikkaa arvioitiin intensiivisesti 50:llä aiemmin hoidetulla lapsipotilaalla, joilla oli CCR5-hakuisen HIV-1-viruksen aiheuttama infektio ja joiden ikä oli 2–18 v (paino 10,0–57,6 kg). Annokset annettiin ruoan kanssa farmakokinetiikan intensiivisen arvioinnin päivinä ja optimoitiin, kunnes antovälin pitoisuuskeskiarvo (C_avg) oli yli 100 ng/ml; muutoin maraviroki annettiin ruoan kanssa tai ilman ruokaa. Maravirokin aloitusannos skaalattiin aikuisten annoksista 1,73 m²:n kehon pinta-alan perusteella lasten ja nuorten kehon pinta-alaan (m²) perustuvien luokkien mukaisesti. Annostelussa otettiin myös huomioon, saiko tutkittava optimoidun peruslääkityksen osana voimakasta CYP3A:n estäjää (38/50), voimakasta CYP3A:n induktoria (2/50) tai muita samanaikaisia lääkevalmisteita, jotka eivät olleet voimakkaita CYP3A:n estäjiä eivätkä voimakkaita CYP3A:n induktoreja (10/50). Farmakokinetiikkaa arvioitiin harvakseltaan kaikilla tutkittavilla. Tähän joukkoon kuului myös 47 tutkittavaa, jotka saivat voimakkaita CYP3A:n estäjiä mutta eivät osallistuneet annoshakuvaiheeseen. Voimakkaiden CYP3A:n estäjien ja/tai induktorien vaikutus maravirokin farmakokinetiikan parametreihin oli pediatrisilla potilailla samankaltainen kuin aikuisillakin on todettu.

Kehon pinta-alaan (m²) perustuvat luokat on muokattu painoon (kg) perustuviksi luokiksi, jotta annostelu yksinkertaistuu ja annosteluvirheet vähenevät (ks. kohta Annostus ja antotapa). Painoon (kg) perustuvien annosten käyttö aiemmin hoidetuilla HIV-1-positiivisilla lapsilla ja nuorilla tuottaa samankaltaiset maravirokialtistukset kuin aiemmin hoidetuilla aikuisilla on todettu heidän saatuaan maravirokia suositusannoksina yhdessä muiden lääkitysten kanssa. Maravirokin farmakokinetiikkaa alle 2-vuotiailla lapsipotilailla ei ole vahvistettu (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Iäkkäät potilaat

Tutkimusvaiheista 1 ja 2a sekä 3 on tehty populaatioanalyysi (16–65 v), eikä iällä ole havaittu vaikutusta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Heikentynyt munuaistoiminta

Tutkimuksessa verrattiin maravirokin 300 mg kerta-annoksen farmakokinetiikkaa terveillä vapaaehtoisilla (n=6) ja potilailla, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaistoiminta (CLcr < 30 ml/min, n=6) ja loppuvaiheessa oleva munuaissairaus (ESRD). Maravirokingeometriset AUC_inf-keskiarvot (CV %) olivat seuraavat: terveet vapaaehtoiset (normaali munuaistoiminta) 1348,4 ng⋅h/ml (61 %); potilaat, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaistoiminta 4367,7 ng⋅h/ml (52 %); ESRD-potilaat (annostelu dialyysin jälkeen) 2677,4 ng⋅h/ml (40 %); ja ESRD-potilaat (annostelu ennen dialyysiä) 2805,5 ng⋅h/ml (45 %). C_max -arvot (CV %) olivat vastaavasti: 335,6 ng/ml; 801,2 ng/ml (56 %); 576,7 ng/ml (51 %) ja 478,5 ng/ml (38 %). Dialyysillä oli minimaalinen vaikutus ESRD-potilaiden maravirokialtistukseen. Maravirokialtistukset, jotka havaittiin munuaistoiminnaltaan vaikeasti heikentyneillä potilailla ja ESRD-potilailla, olivat vaihtelualueella, joka havaittiin maravirokin300mg kerta-annostutkimuksessa terveillä vapaaehtoisilla (normaali munuaistoiminta). Siksi annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on heikentynyt munuaistoiminta ja jotka saavat maravirokia ilman potenttia CYP3A4:n estäjää (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Lisäksi tutkimuksessa verrattiin maravirokin farmakokinetiikkaa toistuvassa annostelussa yhdessä sakinaviirin/ritonaviirin (potentti CYP3A4:n estäjä) 1000/100 mg x 2/vrk kanssa 7 päivän ajan terveillä vapaaehtoisilla (n=6) ja potilailla, joilla oli lievästi heikentynyt munuaistoiminta (CLcr > 50 ja ≤ 80 ml/min, n=6) tai kohtalaisesti heikentynyt munuaistoiminta (CLcr ≥ 30 ja ≤ 50 ml/min, n=6). Tutkittavat saivat 150 mg maravirokia erilaisin antovälein (terveet vapaaehtoiset – 12 tunnin välein; potilaat, joilla oli lievästi heikentynyt munuaistoiminta – 24 tunnin välein; potilaat, joilla oli kohtalaisesti heikentynyt munuaistoiminta – 48 tunnin välein). Keskimääräiset 24 tunnin maravirokipitoisuudet (C_avg) olivat 445,1 ng/ml (normaali munuaistoiminta), 338,3 ng/ml (lievästi heikentynyt munuaistoiminta) ja 223,7 ng/ml (kohtalaisesti heikentynyt munuaistoiminta). Maravirokin 24−48 tunnin C_avg munuaistoiminnaltaan kohtalaisesti heikentyneillä potilailla oli pieni (C_avg: 32,8 ng/ml). 24 tuntia pidemmät antovälit potilailla, joilla on heikentynyt munuaistoiminta, voivat siis johtaa liian pieneen maravirokialtistukseen aikavälillä 24−48 tuntia.

Annoksen muuttaminen on välttämätön potilaille, joiden munuaistoiminta on heikentynyt ja jotka saavat maravirokia yhdessä potenttien CYP3A4:n estäjien kanssa (ks kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Heikentynyt maksan toiminta

Maraviroki metaboloituu ja eliminoituu ensisijaisesti maksassa. Maravirokin300 mg kerta-annoksen farmakokinetiikkaa terveillä tutkimushenkilöillä (n = 8) on verrattu potilaisiin, joiden maksan toiminta oli heikentynyt lievästi (Child−Pughin luokka A, n = 8) tai keskivaikeasti (Child−Pughin luokka B, n = 8). Verrattuna tutkimushenkilöihin, joiden maksan toiminta oli normaalia, C_max- ja AUC_last-arvojen geometriset keskiarvot olivat 11 % ja 25 % suurempia niillä tutkimushenkilöillä, joilla maksan toiminta oli heikentynyt lievästi, ja vastaavasti 32 % ja 46 % suurempia niillä tutkimushenkilöillä, joilla maksan toiminta oli heikentynyt keskivaikeasti. Keskivaikeasti heikentyneen maksan toiminnan vaikutukset saattavat olla aliarvioituja, koska saatavilla on vain vähän tietoja potilaista, joiden metaboliakyky on vähentynyt ja munuaispuhdistuma suurentunut. Tuloksia on siis tulkittava varoen. Maravirokin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu tutkimushenkilöillä, joilla maksan toiminta on heikentynyt vaikeasti (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rotu

Mitään merkityksellisiä eroja valkoihoisten, aasialaisten ja mustaihoisten tutkimushenkilöiden välillä ei ole havaittu. Farmakokinetiikkaa muilla roduilla ei ole arvioitu.

Sukupuoli

Mitään merkityksellisiä eroja farmakokinetiikassa ei ole havaittu.

Farmakogenomiikka

Maravirokin farmakokinetiikka riippuu CYP3A5:n toiminnasta ja ilmentymistasosta, joihin geneettinen vaihtelu voi vaikuttaa. On todettu, että maravirokialtistus on toimivaa CYP3A5-proteiinia omaavilla henkilöillä (CYP3A5*1-alleeli) pienempi kuin henkilöillä, joilla CYP3A5-toimintaa ei ole (esim. CYP3A5*3, CYP3A5*6 ja CYP3A5*7). CYP3A5-alleelitaajuus riippuu etnisestä taustasta: valtaosa valkoihoisista (~ 90 %) on huonoja CYP3A5:n substraattien metaboloijia (ei yhtään toimivaa CYP3A5-alleelikopiota), kun taas noin 40 % afrikkalaisamerikkalaisista ja 70 % Saharan eteläpuolisen Afrikan väestöstä on tehokkaita metaboloijia (kaksi toimivaa CYP3A5-alleelikopiota).

Terveillä henkilöillä tehdyssä vaiheen 1 tutkimuksessa mustaihoisilla tutkittavilla, joiden CYP3A5-genotyyppi johti maravirokin tehokkaaseen metaboliaan (2 CYP3A5*1-alleelia; n = 12), oli 300 mg:n maravirokiannoksia kahdesti vuorokaudessa käytettäessä 37 % ja vastaavasti 26 % pienempi AUC-arvo kuin mustaihoisilla (n = 11) ja valkoihoisilla (n = 12) tutkittavilla, joiden CYP3A5-genotyyppi johti maravirokin huonoon metaboliaan (ei CYP3A5*1-alleelia). Maravirokialtistuksen ero tehokkaiden ja huonojen CYP3A5-metaboloijien välillä pieneni, kun maraviroki annettiin yhdessä voimakkaan CYP3A:n estäjän kanssa: tehokkailla CYP3A5-metaboloijilla (n = 12) maravirokin AUC-arvo oli 17 % pienempi kuin huonoilla CYP3A5-metaboloijilla (n = 11), kun maravirokia annettiin 150 mg kerran vuorokaudessa ja samanaikaisesti käytettiin darunaviiria/kobisistaattia (800/150 mg).

Kaikilla vaiheen 1 tutkimuksen tutkittavilla saavutettiin C_avg-pitoisuudet, joilla on todettu olevan yhteys lähes maksimaaliseen virologiseen tehoon maravirokin käytön yhteydessä (75 ng/ml) aiemmin hoitamattomilla aikuispotilailla toteutetussa vaiheen 3 tutkimuksessa (MERIT). Vaikka CYP3A5-genotyyppien prevalenssi siis vaihtelee roduittain, CYP3A5-genotyypin vaikutusta maravirokialtistukseen ei pidetä kliinisesti merkittävänä eikä maravirokiannosta tarvitse muuttaa CYP3A5-genotyypin, rodun eikä etnisen taustan perusteella.

Ensisijaista farmakologista aktiivisuutta (hakuisuus CCR5-reseptoreihin) oli apinalla (100 % reseptoreista miehitettyinä) ja rajoittuneesti hiirellä, rotalla, kaniinilla ja koiralla. Hiirillä ja ihmisillä, joilta CCR5-reseptorit puuttuvat perinnöllisesti, ei ole ilmoitettu mitään merkittäviä haitallisia seurauksia.

In vitro- ja in vivo -tutkimukset ovat osoittaneet, että maraviroki saattaa pidentää QTc-aikaa hoitoannoksen ylittävillä annoksilla ilman näyttöä rytmihäiriöstä.

Rotalle tehdyissä toistuvan altistuksen toksisuustutkimuksissa toksisuuden ensisijaiseksi kohde-elimeksi tunnistettiin maksa (transaminaasitasojen nousut, sappitiehyeen hyperplasia ja kuolio).

Maravirokin mahdollista karsinogeenisuutta on arvioitu siirtogeenisillä hiirillä 6 kuukauden tutkimuksessa ja rotilla 24 kuukauden tutkimuksessa. Kun annos oli 300 mg kahdesti vuorokaudessa, minkä tuottama systeeminen altistus hiirille oli 7–39-kertainen (sitoutumattoman lääkeaineen AUC_{0-24 h}-mittaus) verrattuna altistukseen ihmisellä, maravirokin ei ilmoitettu lisäävän kasvainten ilmaantuvuutta tilastollisesti merkitsevästi. Maravirokin anto rotille aiheutti kilpirauhasen adenoomia, joihin liittyi adaptiivisia maksamuutoksia, silloin kun systeeminen altistus oli 21-kertainen verrattuna ihmisellä odotettavissa olevaan altistukseen. Näitä löydöksiä ei pidetä kovinkaan merkityksellisenä ihmisen kannalta. Lisäksi on ilmoitettu (pahanlaatuista) kolangiokarsinoomaa (2/60 uroksella, joiden annos oli 900 mg/kg) ja (hyvänlaatuista) kolangiomaa (1/60 naaraalla, joiden annos oli 500 mg/kg) rottatutkimuksessa, jossa systeeminen altistus oli vähintään 15-kertainen verrattuna ihmisellä odotettavissa olevaan vapaaseen altistukseen.

Maraviroki ei ollut mutageeninen eikä geenitoksinen in vitro- ja in vivo -testisarjoissa, joihin kuului mm. käänteismutaatiotesti bakteereilla, kromosomiaberraatiotesti ihmisen lymfosyyteillä ja mikrotumatesti hiiren luuytimellä.

Maraviroki ei heikentänyt uros- eikä naarasrottien parittelukykyä tai hedelmällisyyttä. Se ei myöskään vaikuttanut hoidettujen urosrottien siemennesteeseen, kun annos oli enintään 1 000 mg/kg. Altistus tällä annostasolla vastasi 39-kertaisesti verenkierrossa olevan vapaan lääkeaineen arvioitua AUC-arvoa hoitoannostuksella 300 mg kahdesti vuorokaudessa.

Rotan ja kaniinin alkioiden ja sikiöiden kehitystä tutkittiin annoksilla, joiden tuottamat altistukset olivat jopa 39 ja 34 kertaa suurempia kuin verenkierrossa olevan vapaan lääkeaineen arvioitu AUC-arvo hoitoannostuksella 300 mg kahdesti vuorokaudessa. Seitsemällä kaniinisikiöllä todettiin ulkoisia anomalioita emotoksisilla annoksilla ja 1 sikiöllä keskiannoksella 75 mg/kg.

Rotille tehdyissä pre- ja postnataalisissa kehitystutkimuksissa käytettiin annoksia, joiden tuottama altistus oli jopa 27 kertaa suurempi kuin verenkierrossa olevan vapaan lääkeaineen arvioitu AUC-arvo hoitoannostuksella 300 mg kahdesti vuorokaudessa. Motorisen aktiivisuuden lievää lisääntymistä huomattiin suurta annosta saaneilla sekä vieroitusikäisillä että aikuisikäisillä urosrotilla. Sen sijaan naarailla ei todettu mitään vaikutuksia. Maravirokin anto emolle ei vaikuttanut sen jälkeläisten kehityksen muihin parametreihin, ei myöskään hedelmällisyyteen eikä lisääntymiskykyyn.

Tabletin ydin

Selluloosa, mikrokiteinen

Kalsiumvetyfosfaatti, vedetön

Natriumtärkkelysglykolaatti

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

Polyvinyylialkoholi

Titaanidioksidi (E171)

Makrogoli 3350

Talkki

Soijalesitiini

Indigokarmiini (E132)

Ei oleellinen.

5 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

CELSENTRI tabletti, kalvopäällysteinen
150 mg 60 fol (1063,47 €)
300 mg 60 fol (1063,47 €)

PF-selosteen tieto

CELSENTRI 25 mg tabletti, kalvopäällysteinen

HDPE-tablettipurkki, jossa on polypropeeninen turvasuljin ja alumiinifoliosta/polyeteenistä valmistettu kuumainduktiosinetti. Purkissa on 120 kalvopäällysteistä tablettia.

CELSENTRI 75 mg tabletti, kalvopäällysteinen

HDPE-tablettipurkki, jossa on polypropeeninen turvasuljin ja alumiinifoliosta/polyeteenistä valmistettu kuumainduktiosinetti. Purkissa on 120 kalvopäällysteistä tablettia.

CELSENTRI 150 mg tabletti, kalvopäällysteinen

HDPE-tablettipurkki, jossa on polypropeeninen turvasuljin ja alumiinifoliosta/polyeteenistä valmistettu kuumainduktiosinetti. Purkissa on 180 kalvopäällysteistä tablettia.

PVC-läpipainopakkaus, jossa on lapsiturvallinen alumiini/polyetyleeni tereftalaatti (PET) taustafolio ja joka on pakattu koteloon, jossa on 30, 60, 90 kalvopäällysteistä tablettia, ja kerrannaispakkaus, jossa on 180 kalvopäällysteistä tablettia (2 kpl 90 tabletin pakkauksia).

CELSENTRI 300 mg tabletti, kalvopäällysteinen

HDPE-tablettipurkki, jossa on polypropeeninen turvasuljin ja alumiinifoliosta/polyeteenistä valmistettu kuumainduktiosinetti. Purkissa on 180 kalvopäällysteistä tablettia.

PVC-läpipainopakkaus, jossa on lapsiturvallinen alumiini/polyetyleeni tereftalaatti (PET) taustafolio ja joka on pakattu koteloon, jossa on 30, 60, 90 kalvopäällysteistä tablettia, ja kerrannaispakkaus, jossa on 180 kalvopäällysteistä tablettia (2 kpl 90 tabletin pakkauksia).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

CELSENTRI 25 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Sininen, kaksoiskupera ja soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka koko on noin 4,6 mm x 8,0 mm ja johon on kaiverrettu merkintä ”MVC 25”.

CELSENTRI 75 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Sininen, kaksoiskupera ja soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka koko on noin 6,74 mm x 12,2 mm ja johon on kaiverrettu merkintä ”MVC 75”.

CELSENTRI 150 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Sininen, kaksoiskupera ja soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka koko on noin 8,56 mm x 15,5 mm ja johon on kaiverrettu merkintä ”MVC 150”.

CELSENTRI 300 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Sininen, kaksoiskupera ja soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka koko on noin 10,5 mm x 19,0 mm ja johon on kaiverrettu merkintä ”MVC 300”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

CELSENTRI tabletti, kalvopäällysteinen
150 mg 60 fol
300 mg 60 fol

• Ei korvausta.

J05AX09

19.08.2022