AVONEX injektioneste, liuos, esitäytetty kynä 30 mikrog/0,5 ml

Yksi kertakäyttöinen esitäytetty kynä sisältää 30 mikrogrammaa (6 milj. IU) interferonibeeta-1a:ta 0,5 ml:n liuoksessa.

Injektionesteen interferonibeeta-1a-pitoisuus on 30 mikrogrammaa/0,5 ml.

30 mikrogrammaa AVONEXia vastaa antiviraaliselta aktiivisuudeltaan 6 miljoonaa kansainvälistä yksikköä (IU) WHO:n interferonistandardin, International Standard for Interferon mukaan. Aktiivisuuden vastaavuutta muihin standardeihin ei tiedetä.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos, esitäytetyssä kynässä.

AVONEX on tarkoitettu aikuisille

• relapsoivaa multippeliskleroosia (MS-tautia) sairastavien potilaiden hoitoon. Kliinisissä tutkimuksissa tälle oli luonteenomaista kahden tai useamman akuutin pahenemisvaiheen (relapsin) esiintyminen kuluneen kolmen vuoden aikana eikä taudin etenemisestä ollut tällöin näyttöä relapsien välillä; AVONEX hidastaa toimintakyvyn heikkenemistä ja vähentää relapsien esiintymistiheyttä.
• sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on ollut yksittäinen demyelinaatiotapahtuma, johon on liittynyt aktiivinen tulehdusprosessi, joka on ollut kyllin vakava hoidettavaksi laskimoon annettavalla kortikosteroidilla, jos muut diagnoosit on suljettu pois ja jos potilaalla on arvioitu olevan korkea kliiniset kriteerit täyttävän MS-taudin kehittymisen riski (ks. kohta Farmakodynamiikka).

AVONEX-hoito tulee keskeyttää niillä potilailla, joille kehittyy etenevä MS-tauti.

Hoito tulee aloittaa MS-taudin hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

AVONEX-hoito tulee aloittaa MS-taudin hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Aikuiset: Suositeltu annos relapsoivan MS-taudin hoidossa on 30 mikrogrammaa (0,5 ml valmista injektionestettä), joka injisoidaan lihakseen (i.m.) kerran viikossa (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Suuremmista annoksista (60 mikrogrammaa) kerran viikossa ei ole osoitettu olevan lisähyötyä.

Titraus: Flunssan kaltaisten oireiden (ks. kohta Haittavaikutukset) ilmaantumista potilaalle ja niiden vaikeusastetta voidaan vähentää titraamalla annos hoidon alussa. Annos voidaan titrata esitäytetyn ruiskun käytön yhteydessä aloittamalla hoito neljännesannoksen lisäyksin viikossa, jolloin täysi annos (30 mikrogrammaa/viikko) saavutetaan neljänteen hoitoviikkoon mennessä.

Vaihtoehtoinen titrausohjelma voidaan toteuttaa aloittamalla hoito noin puolikkaalla AVONEX-annoksella kerran viikossa ennen annoksen suurentamista täyteen annokseen. Alkuvaiheen titrausjakson jälkeen on saavutettava annos 30 mikrogrammaa kerran viikossa ja tämän annoksen käyttöä on jatkettava, jotta saadaan tarkoituksenmukainen hoitoteho.Kun täysi annos on saavutettu, potilaat voivat siirtyä käyttämään AVONEX PEN -kynää.

AVONEXin annosteluun liittyvien flunssan kaltaisten oireiden vähentämiseksi suositellaan käytettäväksi antipyreettistä analgeettia ennen injektiota sekä 24 tunnin ajan sen jälkeen. Tällaisia oireita esiintyy tavallisesti muutaman ensimmäisen hoitokuukauden aikana.

Pediatriset potilaat:

AVONEX-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 10–18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä täysin varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

AVONEX-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 10 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Iäkkäät potilaat: Kliinisissä tutkimuksissa ei ole ollut riittävästi 65 vuotta täyttäneitä potilaita, jotta pystyttäisiin päättelemään, reagoivatko he hoitoon eri lailla kuin nuoremmat. Vaikuttavan aineen eliminaatiotavan perusteella ei teoriassa kuitenkaan ole mitään syytä muuttaa vanhusten annostusta.

Antotapa

Tällä hetkellä ei tiedetä kuinka kauan potilaita tulisi hoitaa AVONEXilla. Kaikille potilaille täytyy kahden vuoden kuluttua tehdä kliinisen tilan arviointi, ja hoitavan lääkärin tulee tehdä potilaskohtaisesti päätös hoidon jatkamisesta pitempään. Hoito täytyy keskeyttää, jos potilaalle kehittyy krooninen etenevä MS-tauti.

AVONEX PEN -kynä on esitäytetty, kertakäyttöinen kynä. Sitä saa käyttää vain riittävän harjoittelun jälkeen.

Suositeltu lihaksensisäisen injektion pistoskohta AVONEX PEN -kynää käytettäessä on ulomman reisilihaksen yläosa. Pistoskohtaa on vaihdeltava viikoittain.

AVONEX-valmisteen annossa AVONEX PEN -kynän avulla on noudatettava pakkausselosteen ohjeita.

• Jos potilaalla on aiemmin esiintynyt yliherkkyysreaktioita luonnolliselle tai rekombinantille interferonibeetalle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Jos potilaalla on vaikea masennus ja/tai itsemurha-ajatuksia (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

AVONEXia on annettava varoen potilaille, joilla on tai on aiemmin ollut masennustiloja, etenkin aiempia itsemurha-ajatuksia (ks. kohta Vasta-aiheet). Masennusta ja itsemurha-ajatuksia tiedetään esiintyvän tavallista enemmän MS-potilailla ja interferonihoidon yhteydessä. Potilaita tulee neuvoa ilmoittamaan kaikista masennusoireista ja/tai itsemurha-ajatuksista hoitavalle lääkärille välittömästi.

Potilaita, joilla on masennusta, tulee seurata huolellisesti hoidon aikana ja hoitaa asianmukaisesti. AVONEX-hoidon lopettamista tulee harkita (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Haittavaikutukset).

AVONEXia on annettava varoen potilaille, joilla on aiemmin esiintynyt kouristuskohtauksia, ja potilaille, jotka käyttävät epilepsialääkkeitä, etenkin jos potilaan epilepsia ei pysy lääkityksellä riittävästi hallinnassa (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset).

Varovaisuutta on noudatettava ja tarkka seuranta voi olla paikallaan annettaessa AVONEXia potilaille, joilla on vaikea myelosuppressio tai vakavaa munuaisten tai maksan vajaatoimintaa.

Tromboottinen mikroangiopatia (TMA): Interferonibeetavalmisteiden käytön yhteydessä on raportoitu tromboottista mikroangiopatiaa, joka on ilmennyt tromboottisena trombosytopeenisenä purppurana (TTP) tai hemolyyttis-ureemisenä oireyhtymänä (HUS), myös kuolemaan johtaneina tapauksina. Tapahtumia on ilmoitettu eri ajankohtina hoidon aikana ja niitä saattaa esiintyä useita viikkoja tai useita vuosia interferonibeetahoidon aloittamisen jälkeen. Varhaisia kliinisiä oireita ovat trombosytopenia, hypertension ilmaantuminen, kuume, keskushermosto-oireet (esim. sekavuus, pareesi) ja munuaisten vajaatoiminta. Tromboottiseen mikroangiopatiaan viittaavia laboratoriolöydöksiä ovat pienentynyt trombosyyttimäärä, hemolyysistä johtuva suurentunut seerumin laktaattidehydrogenaasi (LDH) -pitoisuus ja skistosyytit (punasolufragmentit) veren sivelyvalmisteessa. Jos tromboottisen mikroangiopatian kliinisiä oireita näin ollen havaitaan, trombosyyttitasojen, seerumin LDH:n, sivelyvalmisteiden ja munuaisten toiminnan lisätutkimukset ovat suositeltavia. Jos tromboottinen mikroangiopatia todetaan, hoito on aloitettava välittömästi (plasmanvaihtoa on harkittava) ja AVONEX-valmisteen välitöntä lopettamista suositellaan.

Nefroottinen oireyhtymä: Nefroottista oireyhtymää erilaisten taustalla olevien munuaistautien, kuten kollapsoivan fokaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin (FSGS), minimaalisin muutoksin ilmenevän munuaistaudin (MCD), membranoproliferatiivisen glomerulonefriitin (MPGN) ja membranoottisen glomerulopatian (MGN) yhteydessä on raportoitu beetainterferoni -valmisteilla toteutetun hoidon yhteydessä. Tapahtumia on raportoitu eri ajankohtina hoidon aikana ja niitä saattaa esiintyä useita vuosia kestäneen interferonibeetahoidon jälkeen. Varhaisvaiheen merkkejä tai oireita, esim. edeemaa, proteinuriaa ja munuaisten toiminnan heikkenemistä, suositellaan tarkkailemaan säännöllisin väliajoin erityisesti, jos potilaalla on tavanomaista suurempi munuaissairauden riski. Nefroottinen oireyhtymä on hoidettava viipymättä ja AVONEX-hoidon lopettamista on harkittava.

Interferonibeetan käyttäjillä on markkinoille tulon jälkeen ilmoitettu maksavaurioita, kuten seerumin maksaentsyymiarvojen nousua, hepatiittia, autoimmuunihepatiittia ja maksan vajaatoimintaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Joissakin tapauksissa näitä reaktioita esiintyi muiden maksavaurioita mahdollisesti aiheuttavien lääkevalmisteiden käytön yhteydessä. Useiden lääkevalmisteiden tai muiden maksatoksisten aineiden (esim. alkoholi) samanaikaisen käytön aiheuttamaa additiivisten vaikutusten mahdollisuutta ei ole vahvistettu. Potilaita tulee seurata maksavaurioiden varalta, ja varovaisuutta tulee noudattaa, kun interferoneita käytetään samanaikaisesti muiden maksavaurioita mahdollisesti aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa.

Potilaita, joilla on jokin sydänsairaus, kuten rasitusrintakipua, sydämen vajaatoimintaa tai rytmihäiriöitä, tulee seurata tarkkaan sairauden pahenemisen varalta AVONEX-hoidon aikana. AVONEXin haittavaikutuksina olevat flunssan kaltaiset oireet saattavat rasittaa potilasta, jolla on taustalla sydänsairaus.

Interferonien käytön yhteydessä on tehty poikkeavia laboratoriolöydöksiä. Siksi AVONEX-hoidon aikana suositellaan selvitettäväksi MS-potilaiden seurannassa yleensä tutkittavien laboratorioarvojen lisäksi seuraavat: valkosolujen kokonaismäärä, valkosolujen erittelylaskenta sekä verihiutaleiden määrä ja veren kemialliset määritykset maksa-arvot mukaan luettuna. Myelosuppressiopotilailla voi olla tarpeen seurata intensiivisemmin täydellistä verenkuvaa, valkosolujen erittelylaskenta ja verihiutaleiden määrä mukaan luettuna.

Potilaille saattaa kehittyä vasta-aineita AVONEXia vastaan. Osalla potilaista vasta-aineet vähentävät interferonibeeta-1a:n aktiivisuutta in vitro (neutraloivat vasta-aineet). Neutraloivat vasta-aineet liittyvät AVONEX in biologisen tehon vähenemiseen in vivo ja saattavat aiheuttaa kliinisen tehon heikkenemistä. On arvioitu, että vasta-aineiden muodostuminen tasaantuu 12 kuukauden hoidon jälkeen. Viimeisimmissä kliinisissä tutkimuksissa, joissa potilaat saivat enintään kolmen vuoden ajan AVONEXia, noin 5–8 %:lle potilaista kehittyi neutraloivia vasta-aineita.

Erilaisten määritysmenetelmien käyttö seerumin interferonivasta-aineiden toteamiseen vaikeuttaa eri tuotteiden antigeenisyyden vertailua.

Valmisteen markkinoille tulon jälkeen on raportoitu pistoskohdan nekroositapauksia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Pistoskohdan reaktioiden riskin minimoimiseksi potilaita on neuvottava käyttämään aseptista pistostekniikkaa ja vaihtamaan pistoskohtaa jokaisen annoksen yhteydessä.

Potilaan omatoimisessa lääkitsemisessä käyttämä menetelmä on arvioitava säännöllisesti, erityisesti jos on ilmennyt pistoskohdan reaktioita. Potilasta on kehotettava keskustelemaan lääkärin kanssa, jos potilaan iho rikkoutuu, mihin voi liittyä pistoskohdan turvotusta tai nesteen vuotamista pistoskohdasta. Hoidon lopettamisen tarve yhden nekroosikohdan ilmenemisen jälkeen riippuu nekroosin laajuudesta. AVONEX-hoitoa pistoskohdan nekroosin ilmenemisen jälkeen jatkavien potilaiden on vältettävä AVONEX-valmisteen antamista affisioituneelle alueelle, kunnes se on täysin parantunut. Jos ilmenee useita leesioita, vaihda pistoskohtaa tai keskeytä hoito, kunnes leesio on parantunut.

Järjestelmällisiä yhteisvaikutustutkimuksia ihmisellä ei ole tehty.

AVONEXin yhteisvaikutuksia kortikosteroidien tai adrenokortikotropiinihormonin (ACTH) kanssa ei ole tutkittu järjestelmällisesti. Kliinisten tutkimusten perusteella AVONEXia voidaan kuitenkin käyttää MS-potilailla yhdessä kortikosteroidien tai kortikotropiinin kanssa pahenemisvaiheiden aikana.

Interferonien on raportoitu vähentävän maksan sytokromi P450:stä riippuvaisten entsyymien toimintaa ihmisellä ja eläimillä. Suurten AVONEX-annosten vaikutusta P450:stä riippuvaiseen metaboliaan on tutkittu apinoilla eikä vaikutuksia maksan metaboliakapasiteettiin ole havaittu. Varovaisuutta on noudatettava, kun AVONEXia annetaan yhdessä sellaisten lääkkeiden kanssa, joilla on kapea terapeuttinen leveys ja joiden puhdistuma riippuu laajalti maksan sytokromi P450:stä (esim. epilepsialääkkeet ja eräät depressiolääkkeet).

Raskaus

Rekistereistä ja valmisteen markkinoille tulon jälkeisestä kokemuksesta kerätyt laajat tiedot (yli 1 000 raskauden lopputulos) osoittavat, että altistuminen interferonibeetalle ennen hedelmöittymistä tai ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ei lisää vakavien synnynnäisten epämuodostumien riskiä. Altistuksen kestoa ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ei kuitenkaan tiedetä varmasti, koska tietoja kerättäessä interferonibeetan käyttö raskauden aikana oli vasta-aiheista, joten hoito todennäköisesti keskeytettiin, kun raskaus huomattiin ja/tai varmistui. Tiedot altistuksesta toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana ovat hyvin suppeita.

Eläinkokeiden perusteella (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta) keskenmenon riski voi olla suurentunut. Interferonibeetalle altistuneiden raskaana olevien naisten keskenmenoriskiä ei voida tällä hetkellä saatavilla olevien tietojen perusteella arvioida riittävästi, mutta tähänastiset tiedot eivät viittaa lisääntyneeseen riskiin.

Avonexin käyttöä raskauden aikana voidaan harkita, jos se on kliinisesti tarpeen.

Imetys

Suppeat tiedot interferonibeeta-1a:n kulkeutumisesta rintamaitoon ja interferonibeetan kemialliset/fysiologiset ominaisuudet viittaavat siihen, että rintamaitoon erittyvät interferonibeeta‑1a:n pitoisuudet ovat olemattoman pieniä. Ei ole odotettavissa haitallisia vaikutuksia rintaruokittuun vastasyntyneeseen tai imeväiseen.

Avonexia voi käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Reesusapinoilla on tehty hedelmällisyyteen ja kehitykseen liittyneitä tutkimuksia interferonibeeta-1a:n sukuisella aineella. Erittäin suuria annoksia käytettäessä koe-eläimillä havaittiin keskenmenoja ja ovulaation estymistä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Interferonibeeta-1a:n vaikutuksista miehen hedelmällisyyteen ei ole tietoa.

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Interferonibeeta-1a:n käytön yhteydessä esiintyvät keskushermostoperäiset haittavaikutukset saattavat herkillä potilailla vaikuttaa jossain määrin ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn (ks. kohta Haittavaikutukset).

Flunssan kaltaiset oireet ovat tavallisin AVONEX-hoidon yhteydessä esiintyvä haittavaikutus. Yleisimmin ilmoitettuja flunssan kaltaisia oireita ovat myalgia, kuume, vilunväreet, hikoilu, astenia, päänsärky ja pahoinvointi. AVONEX-annoksen titraamisen hoidon alussa on osoitettu vähentävän flunssan kaltaisten oireiden vaikeusastetta ja ilmaantuvuutta. Flunssan kaltaiset oireet ovat yleensä voimakkaimmillaan hoidon alussa ja vähenevät hoitoa jatkettaessa.

Ohimeneviä neurologisia oireita, jotka voivat muistuttaa MS-taudin pahenemisvaihetta, voi esiintyä injektion jälkeen. Ohimeneviä hypertoniakohtauksia tai vaikeita lihasheikkouskohtauksia, jotka estävät tahdonalaiset liikkeet, voi esiintyä milloin tahansa hoidon aikana. Nämä kohtaukset ovat lyhytkestoisia, liittyvät ajallisesti injektioihin ja saattavat uusiutua myöhempien injektioiden jälkeen. Joissakin tapauksissa näihin oireisiin liittyy flunssan kaltaisia oireita.

Haittavaikutusten frekvenssi on ilmaistu potilasvuosina seuraavan luokituksen mukaisesti:

Hyvin yleiset (≥1/10 potilasvuotta);

Yleiset (≥1/100, <1/10 potilasvuotta);

Melko harvinaiset (≥1/1 000, <1/100 potilasvuotta);

Harvinaiset (≥1/10 000, <1/1 000 potilasvuotta);

Hyvin harvinaiset (<1/10 000 potilasvuotta);

Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Potilasaika tarkoittaa niiden itsenäisten aikayksikköjen summaa, joina tutkimuspotilas on altistunut AVONEX-valmisteelle ennen haittavaikutuksen ilmaantumista. Esimerkiksi 100 potilasvuotta voidaan havaita 100 potilaalla, jotka saivat hoitoa vuoden ajan, tai 200 potilaalla, jotka saivat hoitoa puolen vuoden ajan.

Seuraavassa taulukossa esitetään tutkimuksissa (kliinisissä tutkimuksissa ja havainnointitutkimuksissa, joiden seurantajakso kesti kahdesta kuuteen vuotta) havaitut haittavaikutukset ja muut markkinoille tulon jälkeen spontaanisti ilmoitetut haittavaikutukset, joiden esiintymistiheyttä ei tiedetä.

Kunkin yleisyyskategorian haittavaikutukset on esitetty vakavuuden mukaan vakavimmasta alkaen.

* Interferonibeetavalmisteiden luokkamerkintä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

^┼ Interferonivalmisteita koskeva luokkavaikutus, ks. keuhkoverenpainetauti-kohta jäljempänä.

¹Injektiokohdan reaktioita, mukaan lukien kipu, tulehdus ja erittäin harvoin paiseet tai selluliitti, jotka saattavat vaatia kirurgisia toimenpiteitä, on ilmoitettu.

²Esiintymisfrekvenssi on suurempi hoidon alussa.

³Pyörtymistä voi esiintyä AVONEX-injektion jälkeen. Sitä esiintyy yleensä vain kerran hoidon alkuvaiheessa eikä se toistu myöhempien injektioiden kohdalla.

Keuhkoverenpainetauti

Beetainterferonihoidon yhteydessä on ilmoitettu keuhkoverenpainetautitapauksia. Tapauksia ilmoitettiin eri ajankohtina, jopa useita vuosia beetainterferonihoidon aloittamisen jälkeen.

Pediatriset potilaat

Vähäiset tiedot kirjallisuudesta, kliinisistä tutkimuksista ja markkinoille tulon jälkeisestä kokemuksesta viittaavat siihen, että turvallisuusprofiili lapsilla ja nuorilla, jotka ovat iältään 10‑vuotiaista alle 18-vuotiaisiin ja jotka saavat 30 mikrogrammaa AVONEX-valmistetta lihakseen (i.m.) kerran viikossa, on yhdenmukainen aikuisilla havaitun turvallisuusprofiilin kanssa.

Turvallisuutta koskevat tiedot saatiin 96 viikon pituisesta, avoimesta, satunnaistetusta tutkimuksesta aaltomaista MS-tautia sairastavilla pediatrisilla potilailla, jotka olivat iältään 10- – < 18-vuotiaita (vain 10 % koko tutkimuspotilasjoukosta oli < 13-vuotiaita) ja jotka saivat AVONEX-valmistetta vaikuttavana vertailuvalmisteena, ja ne osoittavat, että AVONEX-ryhmässä (n = 72) seuraavia aikuispotilailla yleisiä haittavaikutuksia raportoitiin pediatrisilla potilailla hyvin yleisesti: lihaskipu, raajakipu, väsymys ja nivelkipu.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yhtään yliannostustapausta ei ole raportoitu. Yliannostapauksissa tulee potilaat kuitenkin toimittaa sairaalaan tarkkailtavaksi ja antaa tarvittavaa tukihoitoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: interferonit, ATC-koodi: L03 AB07

Interferonit ovat luonnon proteiineja, joita eukaryoottisolut tuottavat virusinfektioiden ja muiden biologisten tekijöiden vaikutuksesta. Interferonit ovat sytokiineja, jotka välittävät antiviraalisia, antiproliferatiivisia ja immunomodulatorisia vaikutuksia. Interferoniluokkia tunnetaan kolme: alfa, beeta ja gamma. Interferonit alfa ja beeta on luokiteltu tyypin I interferoneiksi ja interferoni gamma on tyypin II interferoni. Näillä interferoneilla on sekä päällekkäisiä että selkeästi toisistaan poikkeavia biologisia vaikutuksia. Ne saattavat poiketa toisistaan myös solussa olevan synteesipaikan suhteen.

Interferonibeetaa tuottavat erilaiset solutyypit, kuten fibroblastit ja makrofagit. Luonnollinen interferonibeeta ja AVONEX (interferonibeeta-1a) ovat glykosyloituja siten, että kummassakin on yhteen typpiatomiin sidottu kompleksinen hiilihydraattiosa. Muiden proteiinien glykosyloitumisen tiedetään vaikuttavan niiden stabiiliuteen, aktiivisuuteen, jakautumiseen ja puoliintumisaikaan veressä. Kuitenkaan interferonibeetan glykosyloitumisen vaikutuksia ei täysin tunneta.

Vaikutusmekanismi

AVONEX vaikuttaa biologisesti sitoutumalla tiettyihin reseptoreihin ihmisen solujen pinnalla. Tämä sitoutuminen saa aikaan mutkikkaan sarjan solunsisäisiä vaikutuksia, jotka johtavat monien geenituotteiden ja –markkereiden ilmentymiseen. Niitä ovat MHC-luokka I, Mx-proteiini, 2’/5’-oligoadenylaattisyntetaasi, beeta₂-mikroglobuliini ja neopteriini. Näitä aineita on mitattu AVONEXilla hoidettujen potilaiden seerumista ja veren soluista. Yhden lihakseen annetun AVONEX-annoksen jälkeen näiden aineiden pitoisuudet seerumissa ovat koholla vähintään neljä päivää tai jopa viikon.

Ei tiedetä onko AVONEXin vaikutusmekanismi MS-taudin hoidossa sama kuin yllä kuvatuilla biologisilla vaikutuksilla, koska MS-taudin patofysiologiaa ei täysin tunneta.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kylmäkuivatun AVONEXin vaikutus MS-taudin hoidossa on osoitettu plasebokontrolloidussa tutkimuksessa 301 (AVONEX n = 158, plasebo n = 143) relapsoivaa MS-tautia sairastavalla potilaalla. Relapsoivalle MS-taudille oli luonteenomaista vähintään kahden pahenemisvaiheen esiintyminen edeltävien kolmen vuoden aikana tai vähintään yhden pahenemisvaiheen esiintyminen vuodessa ennen tutkimukseen osallistumista, kun potilas oli sairastanut MS-tautia alle kolme vuotta. Kliiniseen tutkimukseen otettiin mukaan potilaat, joiden EDSS-pisteet olivat 1,0−3,5 tutkimukseen osallistumisen alkaessa. Koeasetelman mukaisesti potilaita seurattiin eripituisia aikoja; 150 AVONEX-potilasta oli mukana tutkimuksessa vuoden, 85 potilasta kaksi vuotta. Tutkimuksessa yhteensä 22 %:lla AVONEX-potilaista ja 35 %:lla plaseboryhmän potilaista todettiin (Kaplan-Meierin tapahtumataulukkoanalyysin perusteella) toimintakyvyn heikkenemistä kahden vuoden kuluessa. Jos pistemäärä EDSS-asteikolla (Expanded Disability Status Scale) lisääntyi 1,0 pisteellä vähintään kuudeksi kuukaudeksi, sairauden katsottiin edenneen. Tutkimuksessa todettiin myös vuotuisen pahenemisvaiheiden lukumäärän laskeneen kolmanneksella. Tämä vaikutus havaittiin yli vuoden hoidon jälkeen.

Kaksoissokkoperiaatteella tehty satunnaistettu annosvertailututkimus 802:lla relapsoivaa MS-tautia sairastavalla potilaalla (AVONEX 30 mikrogrammaa n = 402, AVONEX 60 mikrogrammaa n =400) ei osoittanut tilastollisesti merkitsevää eroa tai suuntausta 30 ja 60 mikrogramman annosten välillä kliinisessä tehossa eikä MRI-parametreissä.

AVONEXin teho MS-taudin hoidossa on osoitettu myös satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa 383 potilaalla (AVONEX n = 193, plasebo n =190), joilla oli yksittäinen demyelinaatiotapahtuma, jonka yhteydessä magneettikuvauksessa todettiin vähintään kaksi siihen sopivaa aivoleesiota. Toisen tapahtuman ilmaantumisriski pieneni AVONEX-ryhmässä. Myös vaikutuksia MRI-löydöksiin oli havaittavissa. Toisen demyelinaatiotapahtuman ilmaantumisriski oli plaseboryhmässä arviolta 50 % kolmen vuoden kuluessa ja 39 % kahden vuoden kuluessa ja vastaavasti AVONEX-ryhmässä 35 % kolmen vuoden kuluessa ja 21 % kahden vuoden kuluessa. Post hoc ‑analyysissä potilailla, joilla lähtötilanteen MRI:ssä oli vähintään yksi gadoliniumilla tehostuva leesio ja yhdeksän T2-leesiota, toisen tapahtuman riski oli plaseboryhmässä 56 % ja AVONEX-ryhmässä 21 % kahden vuoden kuluessa. Kuitenkaan aikaisen AVONEX-hoidon merkitys ei ole tiedossa edes tässä suuren riskin alaryhmässä, koska tutkimus oli ennemminkin suunniteltu määrittämään seuraavan tapahtuman ilmaantumisajankohtaa kuin sairauden kehittymistä pitkällä aikavälillä. Lisäksi tällä hetkellä ei ole vakiintunutta määritelmää suuren riskin potilaalle. Perinteisen määritelmän mukaan se olisi potilas, jolla on vähintään yhdeksän selvästi erottuvaa T2-leesiota lähtötason kuvauksessa ja vähintään yksi uusi gadoliniumilla tehostuva tai T2-leesio vähintään kolmen kuukauden kuluttua tehdyssä seurantakuvauksessa. Joka tapauksessa hoitoa tulisi harkita vain suuren riskin potilaille.

Pediatriset potilaat

Vähäiset tutkimustiedot tehosta/turvallisuudesta osoittivat aikuisten kanssa yhdenmukaisia tuloksia, kun kerran viikossa lihakseen annettua AVONEX 15 mikrogrammaa ‑valmistetta (n = 8) verrattiin hoitamattomaan tilanteeseen (n = 8) seuranta-ajan ollessa 4 vuotta. EDSS-pisteet kuitenkin lisääntyivät hoitoryhmällä 4 vuoden seuranta-aikana, mikä viittaa sairauden etenemiseen. Saatavilla ei ole suoraa vertailua nykyiseen suositeltuun aikuisten annokseen.

AVONEX 30 mikrogrammaa/0,5 ml injektioneste, liuos -valmistetta tutkittiin kahdessa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa vaikuttavana vertailuvalmisteena 10- – < 18-vuotiailla aaltomaista MS-tautia sairastavilla pediatrisilla potilailla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Avoimessa, satunnaistetussa, vaikuttavalla aineella kontrolloidussa tutkimuksessa 150 tutkittavaa satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan hoitona joko 240 mg:n annos dimetyylifumaraattia suun kautta kahdesti päivässä tai 30 mikrogramman annos AVONEX-valmistetta injektiona lihakseen (i.m.) kerran viikossa 96 viikon ajan.

Hoitoaikeen mukaisessa (ITT) potilasjoukossa niiden potilaiden osuus, joilla ei todettu viikolla 96 uusia tai laajentuneita T2-hyperintensiivisiä leesioita lähtötilanteeseen verrattuna, oli dimetyylifumaraattihoitoa saaneilla suurempi kuin AVONEX-hoitoa saaneilla tutkittavilla (12,8 % dimetyylifumaraattihoitoa saaneista verrattuna 2,8 %:iin AVONEX-hoitoa saaneista).

Kaksoissokkoutetussa (double-blind, double-dummy) vaikuttavalla aineella kontrolloidussa tutkimuksessa 215 tutkittavaa satunnaistettiin saamaan joko fingolimodia suun kautta (0,5 mg kerran päivässä tai ≤ 40 kg painavat potilaat 0,25 mg kerran päivässä) tai 30 mikrog AVONEX-valmistetta lihakseen kerran viikossa enintään 24 kuukauden ajan.

Ensisijainen päätetapahtuma, joka oli korjattu vuotuinen relapsimäärä viikolla 96, oli fingolimodia saaneilla potilailla (0,122) merkittävästi pienempi kuin AVONEX-valmistetta saaneilla potilailla (0,675), mikä tarkoittaa, että vuotuisen relapsimäärän suhteellinen vähenemä oli 81,9 % (p < 0,001).

Yleisesti ottaen turvallisuusprofiili potilailla, jotka saivat AVONEX-valmistetta näissä kahdessa kliinisessä tutkimuksessa, oli kvalitatiivisesti yhdenmukainen aikuispotilailla aiemmin havaitun turvallisuusprofiilin kanssa.

AVONEXin farmakokineettistä profiilia on tutkittu epäsuorasti menetelmällä, joka mittaa interferonin antiviraalista aktiivisuutta. Tämän menetelmän rajoitukset liittyvät siihen, että se on sensitiivinen interferonille, mutta ei spesifisesti interferonibeetalle. Vaihtoehtoiset määritysmenetelmät eivät ole riittävän herkkiä.

Annettaessa AVONEXia lihakseen saavutetaan seerumin antiviraalisen aktiivisuuden huippu viiden ja viidentoista tunnin välillä. Aktiivisuuden puoliintumisaika on noin kymmenen tuntia. Kun otetaan huomioon, kuinka nopeasti lääke imeytyy injektiokohdasta, biologinen hyötyosuus on noin 40 %. Biologinen hyötyosuus on vielä suurempi, jos aineen imeytymisnopeutta ei huomioida. Annostelua lihakseen ei voida korvata annostelulla ihon alle.

Karsinogeenisuus: interferonibeeta-1a:sta ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia eläimillä eikä ihmisillä.

Krooninen toksisuus: Reesusapinoilla suoritetussa, 26 viikkoa kestäneessä toistuvaisannosten toksisuutta mittaavassa tutkimuksessa, jossa interferonibeeta-1a:ta annettiin lihakseen kerran viikossa yhdistettynä toiseen immunomoduloivaan aineeseen, monoklonaaliseen anti-CD40-ligandivasta-aineeseen, ei havaittu immuunivastetta interferonibeeta-1a:lle eikä merkkejä toksisuudesta.

Paikallinen siedettävyys: Samaan pistoskohtaan annettujen toistuvien lihaksensisäisten injektioiden aiheuttamaa ärsytystä ei ole tutkittu eläimillä.

Mutageenisuus: Mutageenisuustutkimuksia on tehty vähän, mutta ne ovat olleet asianmukaisia. Mutageenisia vaikutuksia ei ole todettu.

Hedelmällisyyden heikkeneminen: Reesusapinoilla on suoritettu hedelmällisyys- ja kehittymistutkimuksia interferonibeeta-1a:n sukuisella aineella. Erittäin suuria annoksia käytettäessä havaittiin keskenmenoja ja ovulaation estymistä koe-eläimillä. Muilla alfa- ja beeta-interferoneilla on todettu samanlaisia annoksesta riippuvia vaikutuksia. Mitään teratogeenisia vaikutuksia tai vaikutuksia sikiön kehitykseen ei ole todettu, joskin käytettävissä olevat tiedot interferonibeeta-1a:n vaikutuksista peri- ja postnataalisella jaksolla ovat puutteelliset.

Interferonibeeta-1a:n vaikutuksesta miehen hedelmällisyyteen ei ole tietoa.

Natriumasetaattitrihydraatti

Väkevä etikkahappo

Arginiinihydrokloridi

Polysorbaatti 20

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Säilytä jääkaapissa (2 ºC - 8 ºC).

EI SAA JÄÄTYÄ.

AVONEX PEN -kynä sisältää esitäytetyn AVONEX-ruiskun, ja se on säilytettävä jääkaapissa.

Jos jääkaappia ei ole käytettävissä, AVONEX PEN -kynää voi säilyttää huoneenlämmössä (15–30 ºC) enintään viikon ajan.

Säilytä AVONEX PEN -kynä sisäpakkauksessa valolta suojattuna (ks. kohta Pakkaukset ja valmisteen kuvaus).

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

AVONEX injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
30 mikrog/0,5 ml 4 x 0,5 ml (719,00 €)

PF-selosteen tieto

Esitäytetty AVONEX-ruisku on kertakäyttöisen, hävitettävän, jousitoimisen kynäinjektorin eli AVONEX PEN -kynän sisällä. Kynän sisällä oleva ruisku on 1 ml:n esitäytetty lasinen (tyyppi I) ruisku, joka sisältää 0,5 ml nestettä. Siinä on avaamattomuuden osoittava tulppa ja mäntä, jonka tiiviste on bromobutyyliä.

Pakkauskoko: Jokainen AVONEX PEN -kynä on pakattu erilliseen kartonkikoteloon, jossa on lisäksi yksi injektioneula ja kynän suojus. AVONEX PEN -kyniä on saatavana neljän tai kahdentoista kynän laatikoissa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas ja väritön liuos.

Vain kertakäyttöön: injektioneste, liuos, on esitäytetyssä ruiskussa AVONEX PEN -kynän sisällä.

Kun AVONEX PEN -kynä on otettu jääkaapista, sen annetaan lämmetä huoneenlämpöiseksi (15‑30 °C) noin 30 minuutin ajan ennen antoa.

Älä käytä ulkopuolista lämmönlähdettä, kuten kuumaa vettä, AVONEX 30 mikrogrammaa -injektionesteen lämmittämiseen.

Jokainen kertakäyttöinen, hävitettävä, esitäytetty kynä sisältää kerta-annoksen AVONEX-valmistetta. Injektioneste, liuos, näkyy AVONEX PEN -kynässä olevan soikean lääkeikkunan läpi. Jos injektioneste sisältää hiukkasia eikä ole kirkasta ja väritöntä, esitäytettyä kynää ei saa käyttää. Pakkaus sisältää injektioneulan. Valmiste ei sisällä säilytysainetta.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

AVONEX injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
30 mikrog/0,5 ml 4 x 0,5 ml

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Dimetyylifumaraatti, diroksimeelifumaraatti, glatirameeriasetaatti, interferoni beeta, ofatumumabi ja teriflunomidi: Aaltoilevan tai aaltoilevaan läheisesti rinnastettavan MS-taudin hoito erityisin edellytyksin (157).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Dimetyylifumaraatti, diroksimeelifumaraatti, glatirameeriasetaatti, interferoni beeta, ofatumumabi, ponesimodi ja teriflunomidi: Aaltoilevan ja aaltoilevaan läheisesti rinnastettavan MS-taudin hoito erityisin edellytyksin (303).

L03AB07

01.12.2022