FERRIPROX tabletti, kalvopäällysteinen 500 mg

Yksi tabletti sisältää 500 mg deferipronia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti.

Ferriprox-monoterapia on tarkoitettu raudan liikavarastoitumisen hoitoon talassemia major -potilaille, kun kelatoiva hoito ei riitä tai on vasta-aiheinen.

Ferriprox yhdessä muun rautaa kelatoivan aineen kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) on tarkoitettu talassemia major -potilaille, kun monoterapia muulla rautaa kelatoivalla aineella ei ole riittävän tehokas, tai jos hengenvaarallisten seurausten (lähinnä sydämen ylikuormittuminen) ehkäiseminen tai hoito vaatii rautaylikuormituksen nopeaa tai tehokasta korjaamista (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Hoito tulisi aloittaa ja ylläpitää sellaisen lääkärin toimesta, jolla on kokemusta talassemiapotilaiden hoidosta.

Deferiproni-hoito tulisi aloittaa ja toteuttaa sellaisen lääkärin, jolla on kokemusta talassemiapotilaiden hoidosta.

Annostus
Deferipronia annetaan tavallisesti 25 mg:n annos kehon painokiloa kohti suun kautta kolmesti päivässä kokonaisannoksen ollessa 75 mg kehon painokiloa kohden. Annos kehon painokiloa kohti tulee laskea lähimmän tablettipuolikkaan tarkkuudella. Alla olevissa annostaulukoissa on kuvattu suositellut annokset 10 kg:n portain.

Jotta saadaan otettua annos, joka on noin 75 mg/kg/päivä, käytä alla olevissa taulukoissa annettuja tablettimääriä potilaan painoa kohden. Kehon painon on luetteloitu 10 kg portain.

Taulukko 1: Annostaulukko

Suurempaa kuin 100 mg/kg päivittäistä kokonaisannosta ei suositella haittavaikutusten mahdollisuuden lisääntymisen vuoksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Yliannostus).

Annoksen säätäminen
Ferriprox-valmisteen teho poistaa rautaa elimistöstä on suoraan verrannollinen annostukseen ja rautaylikuormitukseen. Ferriprox-hoidon aloittamisen jälkeen on suositeltavaa tarkkailla seerumin ferritiinipitoisuutta tai muita merkkejä elimistön rautakuormituksesta 2–3 kuukauden välein, jotta kelaation teho elimistön rautakuormituksen hallinnassa pitkällä aikavälillä voidaan arvioida. Annosta on säädettävä yksittäisen potilaan vasteen ja terapeuttisten tavoitteiden mukaan (elimistön rautakuormituksen pitäminen ennallaan tai vähentäminen). Deferipronihoidon keskeyttämistä on harkittava, jos ferritiinin määrä seerumissa alittaa 500 µg/l.

Annoksen säätäminen käytettäessä yhdessä muiden rautaa kelatoivien valmisteiden kanssa
Potilailla, joilla monoterapia ei siitä, Ferriprox-valmistetta voidaan käyttää yhdessä deferoksamiinin kanssa vakioannoksena 75 mg/kg/päivä. Enimmäisannos on 100 mg/kg/päivä.

Jos ilmenee raudan aiheuttama sydänsairaus, deferoksamiinihoitoa tulee täydentää Ferriprox-hoidolla 75-100 mg/kg/päivä. Deferoksamiinin valmisteyhteenvetoon tulee tutustua.

Rautaa kelatoivien valmisteiden samanaikaista käyttöä ei suositella potilaille, joilla ferritiinin määrä seerumissa alittaa 500 µg/l, koska rautaa voi poistua liikaa.

Munuaisten vajaatoiminta
Annostusta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Ferriprox-valmisteen farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus, ei tunneta.

Maksan vajaatoiminta
Annostusta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Ferriprox-valmisteen farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, ei tunneta.

Pediatriset potilaat
Saatavilla on vain vähän tietoa deferipronin käytöstä 6–10-vuotiaiden lasten hoitoon, ja tiedot deferipronin käytöstä alle 6-vuotiaiden lasten hoitoon puuttuvat kokonaan.

Antotapa
Suun kautta.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet luetelluille apuaineille.
• Aikaisemmat toistuvat neutropeniatapaukset.
• Aikaisempi agranulosytoosi.
• Raskaus (ks. kohta Raskaus ja imetys).
• Rintaruokinta (ks. kohta Raskaus ja imetys).
• Koska ei tunneta mekanismia, jolla deferiproni aiheuttaa neutropenian, potilaiden ei tule ottaa lääkkeitä, joiden tiedetään olevan yhteydessä neutropeniaan tai jotka voivat aiheuttaa agranulosytoosia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Neutropeniatapausten hoitoon ehdotetaan alla kuvattuja toimenpiteitä. Tällaisen hoitokäytännön tulisi olla järjestetty ennen kuin deferipronin anto aloitetaan yhdellekään potilaalle.

Deferipronihoitoa ei pidä aloittaa, jos potilaalla on neutropenia. Agranulosytoosin ja neutropenian vaara on suurempi, jos ANC-lähtöarvo on pienempi kuin 1,5 x 10⁹/l.

Neutropenia (ANC < 1,5 x 10⁹/l ja > 0,5 x 10⁹/l):

Neuvo potilasta lopettamaan välittömästi deferipronin ja kaikkien muiden lääkkeiden käyttö, jotka voivat aiheuttaa neutropeniaa. Potilasta tulisi kehottaa rajoittamaan kanssakäymistä muiden ihmisten kanssa mahdollisen infektiovaaran vähentämiseksi. Ota täydellinen verenkuva (TVK) ja tumallisten punasolujen osalta korjattu valkosolujen laskenta, neutrofiilien määrä ja verihiutaleiden määrä välittömästi tapauksen diagnosoinnin yhteydessä ja toista ne sen jälkeen päivittäin. On suositeltavaa, että neutropeniasta toipumisen jälkeen otetaan vielä viikoittain TVK, valkosolujen, neutrofiilien ja verihiutaleiden lukumäärä kolmen seuraavan viikon aikana, jotta varmistutaan potilaan täydellisestä toipumisesta. Jos neutropenian yhteydessä todetaan infektioita, tarkoituksenmukaiset viljelyt ja diagnostiset toimenpiteet tulee suorittaa ja asiaankuuluva hoito aloittaa.

Agranulosytoosi (ANC < 0,5 x 10⁹/l):

Seuraa yllä olevia ohjeita ja aloita asiaankuuluva hoito, kuten granulosyyttiryhmiä stimuloiva kasvutekijä, samana päivänä, jolloin tapaus todetaan; jatka hoitoa päivittäin, kunnes sairaustila asettuu. Tarjoa potilaalle suojaavaa eristystä ja lähetä hänet sairaalahoitoon, jos se on kliinisesti tarpeellista.

Uudelleen altistamisesta on vain vähän tietoa. Siksi uudelleen altistaminen neutropeniatapauksessa ei ole suositeltavaa. Uudelleen altistaminen agranulosytoositapauksessa on vasta-aiheista.

Karsinogeeniset/mutageeniset

Genotoksisuustulosten nojalla deferipronin karsinogeenista potentiaalia ei voida sulkea pois (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Plasman sinkkipitoisuus (Zn²⁺)

Plasman Zn²⁺-pitoisuuden seuraaminen ja täydentäminen puutostapauksissa on suositeltavaa.

Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen positiiviset tai muut heikentyneen immuniteetin omaavat potilaat

Deferipronin käytöstä HIV-positiivisten tai muiden immuniteetiltaan heikkojen potilaiden hoitoon ei ole saatavilla tietoja. Koska deferipronin käyttö on liitoksissa neutropeniaan ja agranulosytoosiin, immuunikatopotilaiden hoitoa ei pidä aloittaa, paitsi silloin kun hoidon mahdolliset hyödyt ovat mahdollisia riskejä suuremmat.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta ja maksafibroosi

Deferipronin käytöstä potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus tai vaikea maksan vajaatoiminta, ei ole tietoja (ks. kohta Farmakokinetiikka). Sellaisten potilaiden hoidossa tulee noudattaa varovaisuutta, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus tai vaikea maksan vajaatoiminta. Deferipronihoidon aikana tällaisten potilasryhmien munuaisten ja maksan toimintaa on seurattava. Jos seerumin alaniini-aminotransferaasi (ALAT) nousee pysyvästi, deferipronihoidon keskeyttämistä on harkittava.

Talassemiapotilaiden maksafibroosin ja raudan liikavarastoitumisen ja/tai hepatiitti C:n välillä on yhteys. Erityisesti tulee varmistua siitä, että hepatiitti C -potilaiden raudan kelatoituminen on paras mahdollinen. Maksan histologian huolellista tarkkailua suositellaan hoidettaessa näitä potilaita.

Virtsan värjääntyminen

Potilaille tulee kertoa, että rauta-deferiproniyhdisteen erittymisestä johtuen virtsa voi värjääntyä punertavaksi/ruskeaksi.

Neurologiset häiriöt

Lapsilla on havaittu neurologisia häiriöitä annostuksen oltua yli 2,5-kertainen suositukseen verrattuna useiden vuosien ajan, mutta niitä on havaittu myös deferipronin vakioannostuksella. Tätä lääkettä määrääviä muistutetaan, että annostusta yli 100 mg/kg/päivä ei suositella. Deferipronihoito täytyy keskeyttää, jos neurologisia häiriöitä havaitaan (ks. kohta Haittavaikutukset ja Yliannostus).

Yhdistelmähoito muilla rautaa kelatoivilla aineilla

Yhdistelmähoitoa tulee harkita tapauskohtaisesti. Hoitovastetta tulee seurata säännöllisesti, ja haittavaikutuksia tulee tarkkailla huolellisesti. Käytettäessä deferipronia yhdessä deferoksamiinin kanssa on raportoitu kuolemantapauksia ja hengenvaarallisia tilanteita (agranulosytoosin aiheuttamia). Yhdistelmähoitoa deferoksamiinilla ei suositella, jos monoterapia kelatoivalla valmisteella riittää tai ferritiinin määrä seerumissa alittaa 500 µg/l. Ferriprox- ja deferasiroksivalmisteiden yhteiskäytöstä on saatavana vain rajoitetusti tietoja. Tätä yhdistelmää on harkittava huolellisesti.

Koska deferipronin aiheuttaman neutropenian mekanismia ei tunneta, potilaiden ei tule ottaa lääkkeitä, joiden tiedetään olevan yhteydessä neutropeniaan tai jotka voivat aiheuttaa agranulosytoosia (ks. kohta Vasta-aiheet).

Koska deferiproni sitoutuu metallikationeihin, interaktioiden mahdollisuus on olemassa deferipronin ja kolmiarvoisten kationeista riippuvien lääkevalmisteiden kuten alumiinipohjaisten antasidien välillä. Siksi alumiinipohjaisten antasidien ja deferipronin samanaikaista nauttimista ei suositella.

Deferipronin ja C-vitamiinin samanaikaisen käytön turvallisuutta ei ole tutkittu. Deferoksamiinin ja C‑vitamiinin välillä raportoitujen mahdollisten haitallisten interaktioiden perusteella suositellaan varovaisuutta, kun deferipronia ja C-vitamiinia annetaan samanaikaisesti.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy miehillä ja naisilla

Deferipronin genotoksisen potentiaalin vuoksi (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta) naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on suositeltavaa käyttää tehokasta ehkäisyä ja välttää raskaaksi tulemista Ferriprox-hoidon aikana ja 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.

Miesten tulisi käyttää tehokasta ehkäisyä ja välttää lapsen siittämistä Ferriprox-hoidon aikana ja 3 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa riittäviä tietoja deferipronin käyttämisestä raskaana olevien naisten hoitoon. Eläinkokeet osoittavat reproduktiivista toksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta.

Raskaana olevia naisia on kehotettava lopettamaan deferipronin käyttäminen välittömästi (ks. kohta Vasta-aiheet).

Imetys

Ei ole tiedossa, erittyykö deferipronia rintamaitoon. Eläimillä ei ole tehty prenataaleja tai postnataaleja lisääntymistutkimuksia. Imettävien äitien ei tule käyttää deferipronia. Jos hoitoa ei voi välttää, rintaruokinta on lopetettava. Lisätietoja on kohdassa Vasta-aiheet.

Hedelmällisyys

Eläimillä ei ole havaittu vaikutusta hedelmällisyyteen eikä sikiön kehitykseen varhaisvaiheessa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Ei merkityksellinen.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Yleisimmät kliinisissä tutkimuksissa raportoidut deferipronihoidon haittavaikutukset olivat pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu ja virtsan värjäytyminen, joita raportoitiin esiintyneen yli 10 %:lla potilaista. Vakavin deferipronihoidon haittavaikutus kliinisissä tutkimuksissa oli noin 1 %:lla potilaista esiintynyt agranulosytoosi, joka määriteltiin neutrofiilien absoluuttiseksi määräksi alle tason 0,5 x 10⁹/l. Lievempää neutropeniaa raportoitiin esiintyneen noin 5 %:lla potilaista.

Taulukko haittavaikutuksista
Haittavaikutuksen esiintymistiheys: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 2: Haittavaikutukset

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Kliinisissä tutkimuksissa raportoitu vakavin haittavaikutus deferipronin käytön yhteydessä on agranulosytoosi (neutrofiilejä < 0,5 x 10⁹/l) tapauksien määrän ollessa 1,1 % (0,6 tapausta 100 potilashoitovuotta kohden) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Potilaista, joilla on systeeminen rautaylikuormitus, saatujen yhdistettyjen kliinisten tutkimustietojen mukaan 63 % agranulosytoositapauksista ilmeni ensimmäisten kuuden hoitokuukauden aikana, 74 % ensimmäisen vuoden aikana ja 26 % ensimmäisen hoitovuoden jälkeen. Kliinisissä tutkimuksissa ensimmäisen agranulosytoositapauksen alkamisen mediaaniaika oli 190 päivää vaihteluvälillä 22 päivää – 17,6 vuotta. Mediaanikesto oli 10 päivää. Kliinisten tutkimusten ja markkinoille tulon jälkeen saatujen kokemusten mukaan 8,3 % raportoiduista agranulosytoositapauksista on ollut fataaleja.

Lievemmän neutropenian (neutrofiilejä < 1,5 x 10⁹/l) todettu ilmaantuvuus on 4,9 % (2,5 tapausta 100 potilasvuotta kohden). Tämä on otettava huomioon, koska neutropenian taustailmaantuvuus on suurentunut talassemiapotilailla, etenkin hypersplenismiä sairastavilla.

Ripulia, useimmiten lievää ja ohimenevää, on raportoitu esiintyneen deferipronihoitoa saavilla potilailla. Ruuansulatuskanavaan kohdistuvat vaikutukset ovat yleisempiä deferipronihoidon alussa ja ne häviävät useimmilta potilailta muutaman viikon kuluessa ilman hoidon keskeyttämistä. Joillekin potilaille voi olla hyödyllistä pienentää deferiproniannosta ja sen jälkeen suurentaa annos takaisin alkuperäiselle tasolle. Deferipronihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu esiintyneen myös nivelsairaustapauksia, jotka vaihtelivat vähäisestä kivusta yhdessä tai useammassa nivelessä vaikeaan artriittiin, johon liittyi effuusio ja merkittävä toiminnanvajavuus. Lievät artropatiat ovat yleensä ohimeneviä.

Joillakin deferipronia käyttävillä potilailla on raportoitu esiintyneen maksaentsyymien määrän nousua seerumissa. Suurimmalla osalla näistä potilaista pitoisuuden nousu oli oireetonta ja ohimenevää, ja pitoisuudet palasivat perustasolle ilman deferipronin käytön lopettamista tai annoksen pienentämistä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Joissakin potilaissa tapahtui fibroosin etenemistä, mikä oli yhteydessä raudan ylivarastoitumiseen tai hepatiitti C:hen.

Pienelle osalle potilaista on tullut plasman sinkkipitoisuuden laskua, jonka on katsottu johtuvan deferipronista. Pitoisuudet palautuivat normaaleiksi, kun potilaille annettiin sinkin lisäannoksia suun kautta.

Neurologisia häiriöitä, kuten pikkuaivo-oireita, diplopiaa, lateraalista silmävärvettä (nystagmus), psykomotorista hidastumista, käsien pakkoliikkeitä ja aksiaalista hypotoniaa, on havaittu lapsilla, joille on potilaan suostumuksella määrätty 2,5-kertaisesti suositellun annoksen 100 mg/kg/päivä ylittävä annos useiden vuosien ajan. Hypotoniaa, epävakautta, kävelykyvyttömyyttä ja hypertoniaa johon on liittynyt kyvyttömyyttä siirtää raajoja on raportoitu lapsilla markkinoille tulon jälkeen käytettäessä deferipronia vakioannoksina. Neurologiset häiriöt lievittyivät progressiivisesti deferipronihoidon keskeyttämisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yliannostus).

Kliinisten tutkimusten, markkinoille tulon jälkeen saatujen kokemusten ja julkaistun kirjallisuuden mukaan yhdistelmähoidon (deferiproni ja deferoksamiini) turvallisuusprofiili on yhdenmukainen monoterapian kanssa.

Kliinisten tutkimusten tuloksista laaditussa turvallisuustietokannassa (1 343 potilasvuoden mittainen altistuminen Ferriprox-monoterapialle ja 244 potilasvuoden mittainen altistuminen Ferriprox-valmisteelle ja deferoksamiinille) havaittiin tilastollisesti merkittäviä (p < 0,05) eroja haittavaikutusten ilmaantuvuudessa elinjärjestelmissä Sydänhäiriöt, Luusto, lihas- ja sidekudoshäiriöt sekä Munuais- ja virtsatiehäiriöt. Luusto-, lihas- ja sidekudoshäiriöiden sekä munuais- ja virtsatiehäiriöiden ilmaantuminen oli yhdistelmähoidossa harvinaisempaa kuin monoterapiassa, mutta sydänhäiriöiden ilmaantuminen oli yleisempää yhdistelmähoidossa kuin monoterapiassa. Raportoitujen sydänhäiriöiden suurempi määrä yhdistelmähoidossa kuin monoterapiassa voi johtua aiempien sydänhäiriöiden suuremmasta yleisyydestä yhdistelmähoitoa saavilla potilailla. On suositeltavaa seurata yhdistelmähoitoa saavien potilaiden sydäntapahtumia huolellisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutusten ilmaantuminen ei eroa merkittävästi kahden ikäryhmän (18 lasta ja 97 aikuista, jotka saivat yhdistelmähoitoa) välillä muutoin kuin artropatian suhteen (11,1 % lapsilla vs. ei yhtään tapausta aikuisilla, p = 0,02). Arvioitaessa haittavaikutusten ilmaantuvuutta 100 potilasvuotta kestäneen altistuksen jälkeen havaittiin, että vain ripulia esiintyy enemmän lapsilla (11,1) kuin aikuisilla (2,0, p = 0,01).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostustapauksista ei ole raportteja. Neurologisia sairauksia (kuten aivokudosoireita, diplopiaa, lateraalista nystagmusta, psykomotorista hidastumista, käsien pakkoliikkeitä ja aksiaalista hypotoniaa) on havaittu lapsilla, jotka ovat ottaneet vapaaehtoisesti yli 2,5-kertaisesti suositellun annoksen 100 mg/kg/päivä useiden vuosien ajan. Neurologiset oireet hävisivät vähitellen kun deferipronin käyttö lopetettiin.

Yliannostustapauksessa potilaan tilan kliininen tarkkailu on tarpeellista.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut lääkevalmisteet, rautakelaatteja muodostavat aineet, ATC-koodi: V03AC02

Vaikutusmekanismi

Vaikuttava aine on deferiproni (3-hydroksi-1,2-dimetyylipyridiini-4-oni), kaksipaikkainen ligandi, joka sitoutuu rautaan molaarisessa suhteessa 3:1.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että Ferriprox edistää tehokkaasti raudan poistumista ja kokonaisannos 75 mg/kg päivässä voi estää raudan kerääntymisen etenemistä seerumin ferritiinipitoisuuksilla mitattuna talassemiapotilailta, jotka ovat riippuvaisia transfuusiohoidosta. Talassemia major -potilailla tehdyistä rautatasapainotutkimuksista saatujen tietojen mukaan Ferriprox-valmisteen samanaikainen käyttö deferoksamiinin kanssa (molempia kelaatiota aiheuttavia aineita annostellaan samana päivänä joko samanaikaisesti tai peräkkäin, esimerkiksi Ferriprox-valmistetta päivällä ja deferoksamiinia illalla) aiheuttaa suurempaa raudan poistumista kuin kumpikaan lääkevalmiste yksin. Näissä tutkimuksissa Ferriprox-annostus oli alueella 50–100 mg/kg/päivä ja deferoksamiiniannostus 40–60 mg/kg/päivä. Kelaatiohoito ei kuitenkaan mahdollisesti varjele raudan aiheuttamalta elinvauriolta.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kliinistä tehoa selvittäneissä tutkimuksissa käytettiin 500 mg:n kalvopäällysteisiä tabletteja.

Tutkimuksissa LA16-0102, LA-01 ja LA08-9701, jotka tehtiin verensiirroista riippuville talassemiapotilaille, verrattiin Ferriprox-valmisteen tehoa deferoksamiiniin hallittaessa seerumin ferritiiniä. Ferriprox ja deferoksamiini nettovakauttivat tai vähensivät yhtä tehokkaasti elimistön rautakuormitusta siitä huolimatta, että nämä potilaat saivat rautaa jatkuvasti verensiirroista. Vertailuryhmien regressioanalyysissä ei esiintynyt eroa suhteessa potilaisiin, joilla ferritiinin määrä seerumissa laski (p > 0,05).

Myös MRI T2*-kuvantamista käytettiin sydänlihaksen rautakuormituksen selvittämiseksi. Rautaylikuormitus aiheuttaa konsentraatiosta riippuvaista MRI T2*-signaalikatoa, joten raudan lisääntyminen sydänlihaksessa laskee myokardiumin MRI T2*-arvoja. Alle 20 ms myokardiaaliset MRI T2*-arvot kuvaavat sydämen rautaylikuormitusta. MRI T2*-arvon lisääntyminen hoidon tuloksena osoittaa, että sydämestä poistuu rautaa. Positiivinen korrelaatio MRI T2*-arvojen ja sydämen toiminnan välillä on dokumentoitu mittaamalla vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF).

Tutkimuksessa LA16-0102 verrattiin Ferriprox-valmisteen tehoa deferoksamiiniin vähennettäessä sydämen rautaylikuormitusta sydämen toiminnan tehostamiseksi LVEF:nä mitattuna verensiirroista riippuvaisilla talassemiapotilailla. 69 sydämen rautaylikuormituspotilasta, joita oli aikaisemmin hoidettu deferoksamiinilla, satunnaistettiin jatkamaan deferoksamiinihoitoa (keskimääräinen annos 43 mg/kg/päivä, N=31) tai vaihtamaan Ferriprox-hoitoon (keskimääräinen annos 92 mg/kg/päivä, N=29). 12 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa Ferriprox vähensi sydämen rautakuormitusta tehokkaammin kuin deferoksamiini. Sydämen T2* parani yli 3 ms Ferriprox-hoitoa saaneilla potilailla. Deferoksamiinihoitoa saaneilla potilailla muutos oli 1 ms. Samalla LVEF lisääntyi perustasosta 3,07 ± 3,58 absoluuttista yksikköä (%) Ferriprox-ryhmässä ja 0,32 ± 3,38 absoluuttista yksikköä (%) deferoxamiiniryhmässä (ryhmien välinen ero: p = 0,003).

Tutkimuksessa LA12-9907 verrattiin eloonjääntiä, sydänsairauksien esiintymistä ja niiden etenemistä 129 potilaalla, joiden vaikeaa talassemiaa oli hoidettu vähintään 4 vuotta Ferriprox-valmisteella (N=54) tai deferoksamiinilla (N=75). Sydänperäiset päätepisteet arvioitiin ultraäänikardiografian, EKG:n, New York Heart Associationin luokituksen ja sydänsairauksien aiheuttamina kuolemina. Ensimmäisessä arvioinnissa sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden ryhmissä ei ollut merkitsevää eroa (Ferriprox 13 %, deferoksamiini 16 %). Ensimmäisessä arvioinnissa sydämen vajaatoimintaa sairastavista deferipronihoitoa saaneista potilaista kenenkään sydänsairaus ei ollut pahentunut, mutta neljän deferoksamiinihoitoa saaneen sydänsairaus oli pahentunut (33 %, p = 0,245). Uusia sydämen vajaatoimintatapauksia diagnosoitiin 13:lla (20,6 %) deferoksamiinihoitoa saaneella potilaalla ja kahdella (4,3%) Ferriprox-hoitoa saaneella potilaalla. Näillä potilailla ei esiintynyt sydänsairauksia ensimmäisessä arvioinnissa (p = 0,013). Kaiken kaikkiaan ensimmäisen ja viimeisen arvioinnin välillä sydämen toiminnan häiriöt muuttuivat vaikeammiksi Ferriprox-hoitoa saaneilla harvemmin kuin deferoksamiinihoitoa saaneilla potilailla (4 % ja 20 %, p = 0,007).

Kirjallisuudessa julkaistut tiedot vastaavat lääkeyhtiön toimeksiantamien tutkimusten tuloksia, jotka osoittivat että Ferriprox-hoitoa saaneilla on vähemmän sydänsairauksia ja pitempi odotettavissa oleva elinaika kuin deferoksamiinihoitoa saaneilla potilailla.

Ferriprox- ja deferoksamiiniyhteishoidon tehoa talassemia major -potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet monoterapiaa kelatoivalla aineella (deferoksamiini subkutaanisti) ja joilla oli lievä tai keskivaikea sydämen rautakuormittuma (myokardiaalinen T2* 8–20 ms), tutkittiin satunnaistetussa lumelääkekontrolloidussa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa. Satunnaistamisen jälkeen 32 potilasta sai deferoksamiinia (34,9 mg/kg/päivä 5 päivänä viikossa) ja Ferriprox-valmistetta (75 mg/kg/päivä). 33 potilasta sai deferoksamiinia monoterapiana (43.4 mg/kg/päivä 5 päivänä viikossa). Kun tutkimus oli kestänyt vuoden, yhdistelmähoitoa kelatoivalla aineilla saaneiden potilaiden seerumissa ferritiinin määrä oli vähentynyt merkittävästi enemmän (tasolta 1 574 µg/l tasolle 598 µg/l) kuin deferoksamiinia monoterapiana saaneilla (tasolta 1 379 µg/l tasolle 1 146 µg/l, p < 0,001). Myokardiaalinen rautaylikuormitus väheni MRI T2* -ajan perusteella merkittävästi enemmän (yhdistelmähoitoa saaneille tasolta 11,7 ms tasolle 17,7 ms, deferoksamiinia monoterapiana saaneilla tasolta 12,4 ms tasolle 15,7 ms, p = 0,02). Lisäksi raudan konsentroituminen maksaan väheni huomattavasti enemmän MRI T2* -ajan perusteella (yhdistelmähoitoa saaneilla tasolta 4,9 ms tasolle 10,7 ms ja deferoksamiinia monoterapiana saaneilla tasolta 4,2 ms tasolle 5,0 ms, p < 0,001).

Tutkimuksessa LA37-1111 arvioitiin suun kautta otetun yksittäisen terapeuttisen deferiproniannoksen (33 mg/kg) ja supraterapeuttisen deferiproniannoksen (50 mg/kg) vaikutusta sydämen QT-väliin terveillä kohdehenkilöillä. Suurin terapeuttisen annoksen ja plasebon LS-keskiarvojen ero oli 3,01 ms (yksisuuntaisen 95 %:n luottamusvälin yläraja: 5,01 ms). Supraterapeuttisen annoksen ja plaseboannoksen LS-keskiarvojen ero oli 5,23 ms (yksisuuntaisen 95 %:n luottamusvälin yläraja: 7,19 ms). Ferriprox-valmisteen ei havaittu pidentävän QT-väliä merkittävästi.

Imeytyminen

Deferiproni imeytyy nopeasti maha-suolikanavan yläosasta. Seerumin huippupitoisuudet on saavutettu 45–60 minuutin kuluttua kerta-annoksen antamisesta paastonneille potilaille. Tämä saattaa pitkittyä 2 tuntiin, jos potilaat eivät ole paastonneet.

Ei-paastonneiden potilaiden seerumin huippupitoisuudet 25 mg/kg:n annoksen ottamisen jälkeen ovat olleet alempia (85 µmol/l) kuin paastonneilta potilailta mitatut (126 µmol/l), vaikka imeytyneen lääkkeen määrä ei pienentynyt ruokailun yhteydessä annettaessa.

Biotransformaatio

Deferiproni metaboloituu pääasiassa glukuronidin konjugaatiksi. Tällä metaboliitilla ei ole raudansitomiskykyä deferipronin 3-hydroksiryhmän inaktivaatiosta johtuen. Glukuronidin huippupitoisuudet seerumissa saavutetaan 2–3 tunnin kuluttua deferipronin annosta.

Eliminaatio

Deferiproni eliminoituu ihmisessä pääasiassa munuaisten kautta, ja 75–90 % nautitusta annoksesta on todettu löytyvän virtsasta ensimmäisten 24 tunnin aikana vapaan deferipronin, glukuronidin metaboliitin ja rauta-deferiproniyhdisteen muodossa. Vaihtelevia eliminaation määriä ulosteessa on raportoitu. Eliminaation puoliintumisaika on useimpien potilaiden elimistössä 2–3 tuntia.

Munuaisten vajaatoiminta

Avoimessa ja satunnaistamattomassa ja rinnakkaisryhmien kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta kalvopäällysteisten Ferriprox-tablettien yksittäisen suun kautta otettavan 33 mg/kg:n annoksen turvallisuudelle, siedettävyydelle ja farmakokinetiikalle. Koehenkilöt jaettiin neljään ryhmään arvioidun glomerulaarisen suodatusnopeuden (eGFR) mukaan: terveet vapaaehtoiset (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²), lievä munuaisten vajaatoiminta (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²) ja vaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²). Systeeminen altistuminen deferipronilla ja sen aineenvaihduntatuotteelle deferiproni 3-O-glukuronidille arvioitiin PK-parametrien Cmax ja AUC avulla.

Munuaisten vajaatoiminnan asteesta huolimatta suurin osa Ferriprox-annoksesta erittyi virtsaan ensimmäisten 24 tunnin kuluessa deferiproni-3-O-glukuronidina. Munuaisten vajaatoiminnan ei havaittu vaikuttavan merkittävästi systeemiseen altistumiseen deferipronille. Systeeminen altistuminen passiiviselle 3-O-glukuronidille kasvoi, kun eGFR väheni. Tämän tutkimuksen tulosten perusteella Ferriprox-annosta ei tarvitse vähentää potilailla, joilla on munuaisten vajaatoimintaa. Ferriprox-valmisteen farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus, ei tunneta.

Maksan vajaatoiminta

Avoimessa ja satunnaistamattomassa ja rinnakkaisryhmien kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin maksan vajaatoiminnan vaikutusta kalvopäällysteisten Ferriprox-tablettien yksittäisen suun kautta otettavan 33 mg/kg:n annoksen turvallisuudelle, siedettävyydelle ja farmakokinetiikalle. Koehenkilöt jaettiin kolmeen ryhmään Child-Pugh-luokituspisteiden mukaan: terveet vapaaehtoiset, lievä maksan vajaatoiminta (luokka A: 5–6 pistettä) ja keskivaikea maksan vajaatoiminta (luokka B: 7–9 pistettä). Systeeminen altistuminen deferipronilla ja sen aineenvaihduntatuotteelle deferiproni-3-O-glukuronidille arvioitiin PK-parametrien C_max ja AUC avulla. Deferipronin AUC-tulokset eivät eronneet hoitoryhmien välillä, mutta C_max kastoi 20 % koehenkilöillä, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta terveisiin vapaaehtoisiin verrattuna. Deferiproni-3-O-glukuronidin AUC kasvoi 10 % ja C_max 20 % koehenkilöillä, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta terveisiin vapaaehtoisiin verrattuna. Yhdellä potilaalla, jolla on keskivaikea maksan vajaatoiminta, havaittiin akuutti maksa- ja munuaisvaurio. Tämän tutkimuksen tulosten perusteella Ferriprox-annosta ei tarvitse vähentää potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta.

Vaikean maksan vajaatoiminnan vaikutusta deferipronin ja deferiproni-3 O-glukuronidin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu. Ferriprox-valmisteen farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, ei tunneta.

Prekliinisiä tutkimuksia on tehty hiirillä, rotilla, kaniineilla, koirilla ja apinoilla.

Kun tutkittiin eläimiä, joilla ei ollut raudan liikavarastoitumista, ja käytettiin vähintään 100 mg/kg/vrk:n annoksia, yleisimpiä löydöksiä olivat hematologiset vaikutukset, kuten luuytimen solujen vähäisyys ja ääreisverenkierron valkosolujen, punasolujen ja/tai verihiutaleiden määrän lasku.

Kateenkorvan, imukudoksen ja kivesten atrofiaa ja lisämunuaisten hypertrofiaa raportoitiin tulleen vähintään 100 mg/kg/vrk:n annoksilla eläimille, joilla ei ollut raudan liikavarastoitumista.

Eläimille tehtyjä karsinogeenisuustutkimuksia ei ole suoritettu deferipronilla. Deferipronin genotoksista potentiaalia arvioitiin joukossa in vitro-ja in vivo -kokeita. Deferiproni ei osoittanut suoranaisia mutageenisia ominaisuuksia, mutta se osoitti klastogeenisia piirteitä in vitro -kokeissa ja eläimissä.

Deferiproni oli teratogeeninen ja sikiötoksinen lisääntymistutkimuksissa raskaana olevilla rotille ja kaniineille, joilla ei ollut raudan liikavarastoitumista, vähintään niin pienillä annoksilla kuin 25 mg/kg/vrk. Vaikutuksia hedelmällisyyteen tai sikiön varhaisvaiheen kehitykseen ei havaittu uros- tai naarasrotilla, joilla ei esiintynyt rautaylikuormitusta ja jotka saivat deferipronia suun kautta enintään 75 mg/kg kahdesti päivässä 28 päivän (urokset) tai 2 viikon ajan (naaraat) ennen parittelua ja tutkimuksen päättymiseen (urokset) tai kantoajan alkuun saakka (naaraat). Kaikki tutkitut annokset vaikuttivat naaraissa estrogeenikiertoon viivästyttäen parittelua.

Prenataalisia tai postnataalisia lisääntymistutkimuksia ei ole tehty eläimillä.

Tabletin ydin
Mikrokiteinen selluloosa
Magnesiumstearaatti
Vedetön kolloidinen piidioksidi

Tabletin päällyste
Hypromelloosi
Makrogoli 3350
Titaanidioksidi

Ei oleellinen.

5 vuotta.

Säilytä alle 30 ºC.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

FERRIPROX tabletti, kalvopäällysteinen
500 mg (J) 100 kpl (274,53 €)

PF-selosteen tieto

Pullo suuritiheyksistä polyeteeniä (HDPE) ja lapsiturvallinen polypropeenikorkki.
Pakkauskoko: 100 tablettia.

Valmisteen kuvaus:

Tabletti on valkoinen/harmaan valkoinen, kapselin muotoinen, kalvopäällysteinen tabletti, jonka toiselle puolelle on painettu "APO" ja "500", toinen puoli on ilman merkintää. Tabletin mitat ovat 7,1 mm x 17,5 mm x 6,8 mm, ja siinä on jakouurre. Tabletti voidaan puolittaa.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

FERRIPROX tabletti, kalvopäällysteinen
500 mg 100 kpl

• Peruskorvaus (40 %).

V03AC02

30.09.2022