JULUCA tabletti, kalvopäällysteinen 50/25 mg

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää dolutegraviirinatriumia vastaten 50 mg dolutegraviiria ja rilpiviriinihydrokloridia vastaten 25 mg rilpiviriinia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 52 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

Juluca on tarkoitettu käytettäväksi tyypin 1 ihmisen immuunikatoviruksen (HIV-1) aiheuttaman infektion hoitoon aikuisille, kun aiemmalla retroviruslääkityksellä on saavutettu virologinen suppressio (HIV-1-RNA < 50 kopiota/ml) vähintään kuuden kuukauden ajaksi eikä potilaalla ole anamneesissa hoidon virologista epäonnistumista eikä hänellä tiedetä eikä epäillä olevan resistenssiä millekään ei-nukleosidirakenteiselle käänteiskopioijaentsyymin estäjälle eikä integraasinestäjälle (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoidon saa määrätä vain HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin tulee määrätä dolutegraviiri-rilpiviriinihoito.

Annostus

Suositeltu Juluca-annos on yksi tabletti kerran vuorokaudessa. Tabletti on otettava aina aterian yhteydessä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Saatavilla on erillisiä dolutegraviiri- tai rilpiviriinivalmisteita tilanteisiin, joissa jommankumman vaikuttavan aineen käytön lopettaminen tai annoksen muuttaminen on aiheellista (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Tällöin lääkärin tulee perehtyä kyseisten lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetoihin.

Unohtuneet annokset

Jos Juluca-annos on unohtunut, potilaan on otettava unohtunut annos mahdollisimman pian aterian yhteydessä, mikäli seuraavaan annokseen on aikaa yli 12 tuntia. Jos seuraavan annoksen ottamiseen on aikaa alle 12 tuntia, unohtunutta annosta ei pidä ottaa vaan on vain palattava normaaliin annostusohjelmaan.

Jos potilas oksentaa 4 tunnin kuluessa dolutegraviiri-rilpiviriinin ottamisesta, on otettava uusi dolutegraviiri-rilpiviriinitabletti aterian yhteydessä. Jos potilas oksentaa yli 4 tunnin kuluttua dolutegraviiri-rilpiviriinin ottamisesta, uutta dolutegraviiri-rilpiviriiniannosta ei tarvitse ottaa ennen kuin on tavanomaisen annostusohjelman mukaan seuraavan annoksen aika.

Iäkkäät potilaat

Julucan käytöstä yli 65-vuotiaiden potilaiden hoidossa on vain vähän tutkimustietoa. Ei ole viitteitä siitä, että iäkkäiden potilaiden annoksen pitäisi olla erilainen kuin nuorempien aikuispotilaiden (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa potilaita, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus, dolutegraviiri-rilpiviriiniä on käytettävä varoen, sillä rilpiviriinin pitoisuus plasmassa saattaa suurentua munuaisten vajaatoiminnan seurauksena (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka). Käytettävissä ei ole tietoja dialyysipotilaiden hoidosta, mutta hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin ei odoteta vaikuttavan dolutegraviiri-rilpiviriinialtistukseen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa potilaita, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child–Pugh A tai B). Dolutegraviiri-rilpiviriinin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on kohtalainen maksan vajaatoiminta. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh C) sairastavien potilaiden hoidosta ei ole käytettävissä tutkimustietoa. Siksi dolutegraviiri-rilpiviriinin käyttöä ei suositella tässä potilasryhmässä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Julucan turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdassa Farmakokinetiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Antotapa

Suun kautta

Juluca otetaan suun kautta kerran vuorokaudessa aterian yhteydessä (ks. kohta Farmakokinetiikka). On suositeltavaa, että kalvopäällysteinen tabletti nielaistaan kokonaisena veden kera eikä sitä pureskella eikä murskata.

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Seuraavien lääkevalmisteiden samanaikainen anto:

• fampridiiniin (tunnetaan myös nimellä dalfampridiini)
• karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini
• rifampisiini, rifapentiini
• protonipumpun estäjät kuten omepratsoli, esomepratsoli, lansopratsoli, pantopratsoli, rabepratsoli
• systeeminen deksametasoni, ellei kyseessä ole kerta-annoshoito
• mäkikuisma (Hypericum perforatum).

Yliherkkyysreaktiot

Dolutegraviirihoidon aikana on raportoitu yliherkkyysreaktioita, joihin liittyi tyypillisesti ihottumaa, yleisoireita ja toisinaan sisäelinten toimintahäiriöitä, kuten vaikeita maksareaktioita. Dolutegraviiri-rilpiviriinin käyttö on lopetettava heti, jos havaitaan yliherkkyysreaktioihin viittaavia merkkejä tai oireita (näitä voivat olla esimerkiksi vaikea ihottuma tai ihottuma, johon liittyy maksaentsyymiarvojen kohoaminen, kuume, yleinen huonovointisuus, väsymys, lihas- tai nivelsärky, rakkulat, suun leesiot, sidekalvotulehdus, kasvojen turvotus, eosinofilia tai angioedeema). Potilaan kliinistä tilaa sekä maksan aminotransferaasiarvoja ja bilirubiiniarvoa on seurattava. Ellei dolutegraviiri-rilpiviriinin

käyttöä lopeteta heti, kun yliherkkyysoireet ilmaantuvat, seurauksena saattaa olla hengenvaarallinen allerginen reaktio.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien ja painon kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Sydän ja verisuonisto

Hoitoannoksia suurempien rilpiviriiniannosten (75 mg ja 300 mg kerran vuorokaudessa) käytön yhteydessä on esiintynyt EKG:n QTc-ajan pitenemistä (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka). Suositusannoksia (25 mg kerran vuorokaudessa) käytettäessä rilpiviriinilla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta QTc-aikaan. Dolutegraviiri-rilpiviriinin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos samanaikaisesti käytetään lääkevalmisteita, joihin tiedetään liittyvän kääntyvien kärkien takykardian riski.

Opportunistiset infektiot

Potilaille on selitettävä, ettei dolutegraviiri-rilpiviriini paranna HIV-infektiota ja että heille saattaa edelleen kehittyä opportunistisia infektioita ja muita HIV-infektion komplikaatioita. Siksi potilaiden on oltava jatkuvasti näiden HIV:n liitännäissairauksien hoitoon perehtyneiden lääkäreiden tarkassa valvonnassa.

Osteonekroosi

Osteonekroosin katsotaan johtuvan useista eri tekijöistä (joita ovat esimerkiksi kortikosteroidien käyttö, bisfosfonaatit, alkoholinkäyttö, vaikea immuunivasteen heikkeneminen, suuri painoindeksi), mutta osteonekroositapauksia on raportoitu myös pitkälle edennyttä HIV-tautia sairastavilla potilailla ja/tai pitkään jatkuneen retroviruslääkkeiden yhdistelmähoidon aikana. Potilaita on kehotettava ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja ‑kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Potilaat, joilla on B- tai C-hepatiitti

Samanaikaista B-hepatiittia sairastavien potilaiden hoidosta ei ole kliinistä tietoa. Lääkärien on tutustuttava ajankohtaisiin hoitosuosituksiin, joissa käsitellään HIV-infektion hoitoa samanaikaista hepatiitti B ‑virusinfektiota sairastavilla potilailla. Samanaikaista C-hepatiittia sairastavien potilaiden hoidosta on niukasti tietoa. Kemiallisten maksa-arvojen kohoamisen (aste 1) ilmaantuvuus oli suurempi dolutegraviiria ja rilpiviriinia saaneilla potilailla, joilla oli samanaikaisesti myös C-hepatiitti, kuin potilailla, joilla ei ollut C-hepatiittia. Maksan toimintaa tulisi seurata, jos potilaalla on samanaikainen B- ja/tai C-hepatiitti.

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Dolutegraviiri-rilpiviriiniä ei saa antaa yhdessä muiden HIV-infektion hoitoon käytettävien retroviruslääkkeiden kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Julucaa ei saa ottaa muiden dolutegraviiria tai rilpiviriiniä sisältävien lääkevalmisteiden kanssa, ellei samanaikaisesti oteta rifabutiinia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

H₂-reseptorin salpaajat

Dolutegraviiri-rilpiviriiniä ei saa antaa samaan aikaan H₂-reseptorin salpaajien kanssa. Nämä lääkevalmisteet on suositeltavaa antaa 12 tuntia ennen dolutegraviiri-rilpiviriiniä tai 4 tuntia sen jälkeen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Antasidit

Dolutegraviiri-rilpiviriiniä ei saa antaa samaan aikaan antasidien kanssa. Nämä lääkevalmisteet on suositeltavaa antaa 6 tuntia ennen dolutegraviiri-rilpiviriiniä tai 4 tuntia sen jälkeen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Ravintolisät ja monivitamiinit

Kalsium- ja rautalisät ja monivitamiinivalmisteet on annettava samaan aikaan dolutegraviiri-rilpiviriinin kanssa aterian yhteydessä. Jos kalsium- tai rautalisiä tai monivitamiinivalmisteita ei voida ottaa samaan aikaan dolutegraviiri-rilpiviriinin kanssa, on suositeltavaa antaa nämä lisät 6 tuntia ennen dolutegraviiri-rilpiviriiniä tai 4 tuntia sen jälkeen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Metformiini

Dolutegraviiri suurentaa metformiinipitoisuuksia. Sokeritasapainon säilyttämiseksi metformiiniannoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen, kun dolutegraviiri-rilpiviriinin anto yhdessä metformiinin kanssa aloitetaan tai lopetetaan (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Metformiini eliminoituu munuaisten kautta, ja siksi on tärkeää tarkkailla munuaistoimintaa, kun metformiinia annetaan dolutegraviiri-rilpiviriinin kanssa. Tämä yhdistelmä voi lisätä maitohappoasidoosin riskiä potilailla, joilla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (3a tason kreatiniinipuhdistuma [CrCl] 45–59 ml/min), ja varovaisuutta suositellaan hoidettaessa näitä potilaita. Metformiiniannoksen pienentämistä tulisi harkita tarkasti.

Immunorekonstituutio-oireyhtymä

Jos HIV-potilaalla on vaikea immuunivajaus retroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa (CART) aloitettaessa, hänelle voi kehittyä oireettomien tai piilevien opportunististen patogeenien aiheuttama tulehdusreaktio, joka voi aiheuttaa vakavia kliinisiä tiloja tai oireiden pahenemista. Tällaisia reaktioita on havaittu yleensä ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana yhdistelmähoidon aloittamisen jälkeen. Esimerkkejä tällaisista tiloista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistyneet ja/tai pesäkkeiset mykobakteeri-infektiot ja Pneumocystis jirovecii ‑sienen aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet on tutkittava ja aloitettava hoito tarvittaessa. Autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on myös raportoitu immuniteetin elpymisen yhteydessä. Niiden raportoitu alkamisaika vaihtelee kuitenkin enemmän, ja niitä voi ilmaantua useita kuukausia hoidon alkamisen jälkeen.

Apuaineet

Juluca sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Juluca on tarkoitettu käytettäväksi ainoana valmisteena HIV-1-infektion hoitoon, eikä sitä saa antaa yhdessä muiden HIV-infektion hoitoon käytettävien retroviruslääkkeiden kanssa. Näin ollen tässä asiakirjassa ei kerrota yhteisvaikutuksista muiden retroviruslääkkeiden kanssa. Juluca sisältää dolutegraviiria ja rilpiviriinia, joten näiden vaikuttavien aineiden käytön yhteydessä todetuilla yhteisvaikutuksilla on merkitystä Juluca-hoidon kannalta. Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus dolutegraviirin ja rilpiviriinin farmakokinetiikkaan

Dolutegraviiri eliminoituu pääasiassa metaboloitumalla uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasi 1A1 ‑entsyymin (UGT1A1) välityksellä. Dolutegraviiri on myös UGT1A3:n, UGT1A9:n, sytokromi P450 (CYP) 3A4:n, P-glykoproteiinin (P-gp) ja rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) substraatti, joten näiden entsyymien toimintaa indusoivat lääkeaineet saattavat pienentää dolutegraviirin pitoisuutta plasmassa ja heikentää sen terapeuttista tehoa (ks. taulukko 1). Dolutegraviiri-rilpiviriinin samanaikainen käyttö näiden entsyymien toimintaa estävien lääkeaineiden kanssa saattaa suurentaa dolutegraviirin pitoisuutta plasmassa (ks. taulukko 1).

Tietyt mahalaukun happamuutta vähentävät lääkevalmisteet heikentävät dolutegraviirin imeytymistä (ks. taulukko 1).

Rilpiviriini metaboloituu pääosin CYP3A:n välityksellä. CYP3A-toimintaa indusoivat tai estävät lääkevalmisteet voivat siis vaikuttaa rilpiviriinin puhdistumaan (ks. kohta Farmakokinetiikka). Dolutegraviiri-rilpiviriinin samanaikainen anto CYP3A-toimintaa indusoivien lääkevalmisteiden kanssa voi pienentää rilpiviriinin pitoisuutta plasmassa, mikä voi heikentää dolutegraviiri-rilpiviriinin terapeuttista tehoa (ks. taulukko 1). Dolutegraviiri-rilpiviriinin samanaikainen anto CYP3A-toimintaa estävien lääkevalmisteiden kanssa voi suurentaa rilpiviriinin pitoisuutta plasmassa (ks. taulukko 1). Jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus, dolutegraviiri-rilpiviriinin ja vahvan CYP3A:n estäjän yhdistelmää saa käyttää vain, jos hyöty ylittää riskin (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Dolutegraviiri-rilpiviriinin samanaikainen anto mahalaukun pH-arvoa suurentavien lääkevalmisteiden kanssa voi pienentää rilpiviriinin pitoisuutta plasmassa, mikä saattaa heikentää dolutegraviiri-rilpiviriinin terapeuttista tehoa.

Dolutegraviirin ja rilpiviriinin vaikutus muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan

In vitro- ja/tai in vivo ‑tietojen perusteella dolutegraviirin ei odoteta vaikuttavan sellaisten lääkkeiden farmakokinetiikkaan, jotka ovat jonkin merkittävän entsyymin tai kuljettajaproteiinin kuten CYP3A4:n, CYP2C9:n ja P-gp:n substraatteja (lisätiedot, ks. kohta Farmakokinetiikka).

In vitro dolutegraviiri esti munuaisten orgaanisten kationien kuljettajaproteiini 2:n (OCT2:n) ja MATE (multidrug and toxin extrusion transporter) 1 ‑kuljettajaproteiinin (MATE-1:n) toimintaa. Potilaiden kreatiniinipuhdistuman (erittynyt osuus on riippuvainen OCT2- ja MATE-1-proteiinivälitteisestä kuljetuksesta) havaittiin pienentyneen 10–14 % in vivo. Dolutegraviiri saattaa suurentaa in vivo sellaisten lääkkeiden pitoisuutta plasmassa, joiden erittyminen on riippuvaista OCT2- ja/tai MATE-1-proteiineista (esim. fampridiini [tunnetaan myös nimellä dalfampridiini], metformiini) (ks. taulukko 1 ja kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

In vitro dolutegraviiri esti munuaisten kuljettajaproteiinien, orgaanisten anionien kuljettajaproteiinin 1 (OAT1:n) ja OAT3:n toimintaa. Koska OAT-substraatti tenofoviirin farmakokinetiikka ei muuttunut in vivo, on OAT1:n inhiboituminen epätodennäköistä in vivo. OAT3-kuljettajaproteiinin inhibitiota ei ole tutkittu in vivo. Dolutegraviiri saattaa lisätä sellaisten lääkkeiden pitoisuutta plasmassa, joiden erittyminen on riippuvaista OAT3-kuljettajaproteiinista.

Rilpiviriini (25 mg kerran vuorokaudessa) ei todennäköisesti vaikuta kliinisesti merkittävästi CYP-entsyymivälitteisesti metaboloituvien lääkkeiden tuottamaan altistukseen.

Rilpiviriini estää P-gp-toimintaa in vitro (IC₅₀-pitoisuus on 9,2 μM). Kliinisessä tutkimuksessa rilpiviriini ei vaikuttanut merkitsevästi digoksiinin farmakokinetiikkaan. Ei kuitenkaan voida täysin poissulkea mahdollisuutta, että rilpiviriini voi suurentaa altistusta muille P-gp:n kuljettamille lääkevalmisteille, jotka ovat herkempiä suolen P-gp-toiminnan estolle, esim. dabigatraanieteksilaatille.

Rilpiviriini estää MATE-2K-kuljettajaproteiinia in vitro, ja sen IC₅₀-pitoisuus on < 2,7 nM. Ilmiön kliinistä merkitystä ei toistaiseksi tunneta.

Yhteisvaikutustaulukko

Taulukossa 1 luetellaan joitakin varmistettuja ja teoreettisia yhteisvaikutuksia dolutegraviirin, rilpiviriinin ja samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden välillä.

(suureneminen on merkitty ”↑”, pieneneminen ”↓”, ei muutosta ”↔”, pitoisuus-aikakäyrän alla oleva pinta-ala ”AUC”, suurin todettu pitoisuus ”C_max”, pienin todettu pitoisuus ”C_min”, pitoisuus annosvälin lopussa ” Cτ”).

Taulukko 1: Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

¹ Yhteisvaikutusta dolutegraviirin ja/tai rilpiviriinin ja kyseisen lääkevalmisteen välillä arvioitiin kliinisessä tutkimuksessa. Kaikki muut esitetyt lääkeaineinteraktiot ovat ennustettuja. ² Tässä yhteisvaikutustutkimuksessa käytettiin rilpiviriinin suositusannosta suurempaa annosta, kun arvioitiin maksimaalista vaikutusta samanaikaisesti annettuun lääkevalmisteeseen.

QT-aikaa pidentävät lääkevalmisteet

Saatavilla on niukasti tietoa farmakodynaamisen yhteisvaikutuksen mahdollisuudesta rilpiviriinin ja EKG:n QTc-aikaa pidentävien lääkevalmisteiden välillä. Terveillä henkilöillä toteutetussa tutkimuksessa hoitoannoksia suurempien rilpiviriiniannosten (75 mg kerran vuorokaudessa ja 300 mg kerran vuorokaudessa) todettiin pidentävän EKG:n QTc-aikaa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Dolutegraviiri-rilpiviriinin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos samanaikaisesti käytetään lääkevalmistetta, johon tiedetään liittyvän kääntyvien kärkien takykardian riski.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on kerrottava dolutegraviiriin (yksi Julucan vaikuttavista aineista, ks. jäljempänä) mahdollisesti liittyvästä hermostoputken sulkeutumishäiriöiden riskistä, ja heidän kanssaan on keskusteltava tehokkaista ehkäisymenetelmistä.

Jos nainen suunnittelee raskautta, hänen kanssaan on keskusteltava Juluca-hoidon jatkamiseen liittyvistä hyödyistä ja riskeistä.

Raskaus

Dolutegraviiri- ja rilpiviriinialtistuksen todettiin olevan pienempi raskauden aikana (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka). Vaiheen 3 tutkimuksissa pienemmällä rilpiviriinialtistuksella, joka vastasi raskauden aikana havaittua tilannetta, oli yhteys hoidon virologisen epäonnistumisen riskin suurentumiseen. Julucan käyttöä raskauden aikana ei suositella.

Kaksoislääkityksen tehoa ja turvallisuutta ei ole arvioitu raskauden aikana.

Botswanassa toteutetussa ihmisen raskauksien lopputuloksia koskevassa seurantatutkimuksessa todettiin, että hermostoputken sulkeutumishäiriöiden määrä suurenee hieman. Naisilla, jotka käyttivät raskauden alkaessa dolutegraviiria sisältävää lääkitystä, todettiin 7 tapausta 3 591 synnytyksen aineistossa (0,19 %; 95 % lv 0,09 %; 0,40 %). Naisilla, jotka käyttivät raskauden alkaessa muuta kuin dolutegraviiria sisältävää lääkitystä, todettiin 21 tapausta 19 361 synnytyksen aineistossa (0,11 %: 95 % lv 0,07 %; 0,17 %).

Yleisessä populaatiossa hermostoputken kehityshäiriöiden ilmaantuvuus on 0,5–1 tapausta 1 000 elävänä syntynyttä lasta kohti (0,05–0,1 prosenttia). Useimmat hermostoputken kehityshäiriöt tapahtuvat alkionkehityksen neljän ensimmäisen viikon aikana (noin 6 viikon kuluessa viimeisistä kuukautisista).

Retroviruslääkkeiden raskausrekisteristä (Antiretroviral Pregnancy Registry) analysoidut tiedot yli 600 naisesta, jotka altistuivat dolutegraviirille raskausaikana, eivät viittaa merkittävien synnynnäisten kehityshäiriöiden riskin suurenemiseen. Tiedot eivät kuitenkaan vielä riitä hermostoputken sulkeutumishäiriöiden riskin arviointiin.

Dolutegraviirin lisääntymistoksikologisissa eläinkokeissa ei havaittu haitallisia vaikutuksia kehitykseen, ei myöskään hermostoputken kehityshäiriöitä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Tiedot yli tuhannesta lapsesta, joiden äidit altistuivat dolutegraviirille raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana, eivät viittaa siihen, että sikiöön/vastasyntyneeseen kohdistuvan toksisuuden riski olisi suurentunut.

Dolutegraviiri läpäisee istukan ihmisillä. HIV-infektion saaneilla raskaana olevilla naisilla sikiön napanuoran dolutegraviiripitoisuuden mediaani oli noin 1,3-kertainen verrattuna äidin perifeeriseen plasmapitoisuuteen.

Dolutegraviirin vaikutuksista vastasyntyneisiin ei ole riittävästi tietoa.

Rilpiviriinilla tehdyissä eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö rilpiviriini ihmisen rintamaitoon. Käytettävissä olevat eläinkokeista saadut toksikologiset tiedot ovat osoittaneet, että rilpiviriini erittyy maitoon. Dolutegraviiri erittyy pieninä määrinä ihmisen rintamaitoon (dolutegraviirin rintamaidon ja äidin plasman suhteen mediaanin on osoitettu olevan 0,033). Dolutegraviirin vaikutuksista vastasyntyneisiin/imeväisiin ei ole riittävästi tietoa.

On suositeltavaa, että HIV-infektion saaneet naiset eivät imetä lapsiaan HIV-tartunnan välttämiseksi.

Hedelmällisyys

Tietoja ei ole käytettävissä dolutegraviirin eikä rilpiviriinin vaikutuksista miesten tai naisten hedelmällisyyteen. Eläinkokeet viittaavat siihen, etteivät vaikuttavat aineet vaikuta kliinisesti merkittävästi miesten eikä naisten hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Julucalla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaille on kerrottava, että Julucan vaikuttavien aineiden käytön yhteydessä on esiintynyt uupumusta, huimausta ja uneliaisuutta. Potilaan kliininen tila ja Julucan haittavaikutusprofiili on pidettävä mielessä, kun arvioidaan potilaan ajokykyä tai kykyä käyttää koneita.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Julucan yleisimmin raportoidut haittavaikutukset (kliinisissä tutkimuksissa, ks. kohta Farmakodynamiikka) olivat ripuli (2 %) ja päänsärky (2 %).

Vaikein dolutegraviirihoitoon liittynyt haittavaikutus (vaiheen IIb ja vaiheen III kliinisten tutkimusten yhdistettyjen tietojen mukaan) oli yhdellä potilaalla todettu yliherkkyysreaktio, johon kuului ihottumaa ja vaikeita maksahaittoja (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutustaulukko

Turvallisuustietokannan tietolähteisiin kuuluu kaksi identtistä, satunnaistettua, avointa tutkimusta SWORD-1 ja SWORD-2 (ks. kohta Farmakodynamiikka), yksittäisiä komponentteja sisältäviä yhdistettyjä tietoja ja markkinoille tulon jälkeisiä tietoja.

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeen todetut haittavaikutukset, joilla katsottiin olevan vähintään mahdollinen yhteys Julucan vaikuttaviin aineisiin, on lueteltu taulukossa 2 elinjärjestelmittäin ja yleisyysluokittain. Yleisyysluokat ovat hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 2: Julucan haittavaikutustaulukko; tiedot perustuvat Julucan ja sen vaikuttavien aineiden kliinisiin tutkimuksiin ja markkinoilletulon jälkeisiin kokemuksiin

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Muutokset biokemiallisissa laboratorioarvoissa

Dolutegraviiria tai rilpiviriinia käytettäessä on todettu seerumin kreatiniiniarvon nousua hoidon ensimmäisellä viikolla, kun samanaikaisesti on käytetty muita retroviruslääkevalmisteita. Seerumin kreatiniiniarvon nousua esiintyi dolutegraviiri-rilpiviriinihoidon ensimmäisten 4 hoitoviikon aikana, ja se pysyi vakaana koko 148 viikon jakson ajan. 148 viikon hoidon jälkeen todettu keskimuutos lähtötasosta oli 9,86 μmol/l (keskihajonta 10,4 μmol/l). Muutokset liittyvät aktiivisen kuljetuksen estymiseen eikä niitä pidetä kliinisesti merkityksellisinä, koska ne eivät kuvaa glomerulusten suodatusnopeuden muutosta.

Metaboliset parametrit

Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Akuuttien dolutegraviiri- tai rilpiviriiniyliannosten jälkeen ei ole todettu mitään muita spesifisiä oireita tai löydöksiä kuin haittavaikutusluettelossa on mainittu.

Muuta hoitoa on annettava kliinisen tarpeen mukaan tai noudatettava mahdollisia kansallisen myrkytystietokeskuksen ohjeita. Dolutegraviiri-rilpiviriinin yliannostukseen ei ole spesifistä hoitoa. Yliannostapauksissa potilaalle on annettava asianmukaista tukihoitoa ja hänen tilaansa on seurattava tarpeen mukaan; tähän kuuluu tarvittaessa vitaalitoimintojen seuranta ja EKG-seuranta (QT-ajan seuranta). Koska dolutegraviiri ja rilpiviriini sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin, ne eivät todennäköisesti poistu merkittävässä määrin dialyysissä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, HIV-infektion hoitoon tarkoitetut viruslääkkeiden yhdistelmävalmisteet. ATC-koodi: J05AR21

Vaikutusmekanismi

Dolutegraviiri estää HIV-integraasin toimintaa sitoutumalla integraasin aktiiviseen kohtaan. Tämä estää retroviraalisen deoksiribonukleiinihapon (DNA) integroitumisen isäntäsolun DNA:han (strand transfer), mikä on välttämätöntä HI-viruksen monistumisessa.

Rilpiviriini on HIV-1-viruksen diaryylipyrimidiini ei-nukleosidirakenteinen käänteiskopioijaentsyymin estäjä (NNRTI-lääke). Rilpiviriinin vaikutus perustuu HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymin ei-kilpailevaan estoon. Rilpiviriini ei estä ihmissolujen DNA-polymeraaseja α, β ja γ.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Antiviraalinen teho soluviljelmässä

Dolutegraviirin IC₅₀ erilaisissa laboratoriokannoissa oli PBMC-soluja käytettäessä 0,5 nM, ja MT-4-soluja käytettäessä se oli 0,7–2 nM. Vastaavia IC₅₀-lukemia saatiin kliinisillä isolaateilla, eikä alatyyppien välillä ollut huomattavia eroja. Paneelissa, joka koostui alatyyppeihin A, B, C, D, E, F ja G ja ryhmään O kuuluneista 24:stä HIV-1-isolaatista, IC₅₀-arvojen keskiarvo oli 0,2 nM (vaihteluväli 0,02–2,14). Kolmessa HIV-2-isolaatissa IC₅₀-arvojen keskiarvo oli 0,18 nM (vaihteluväli 0,09–0,61).

Rilpiviriini osoittautui tehokkaaksi villi tyypin HIV-1-laboratoriokantoja vastaan akuutisti infektoidussa T-solulinjassa, ja sen IC₅₀-arvon mediaani oli HIV-1:n IIIB-kannan kohdalla 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpiviriinilla todettiin vähäinen vaikutus HIV-2-virusta vastaan in vitro, ja sen IC₅₀-arvot olivat alueella 2 510–10 830 nM.

Rilpiviriinilla todettiin myös olevan antiviraalinen vaikutus useita HIV-1-viruksen M-ryhmän (alatyypit A, B, C, D, F, G, H) primaarisia isolaatteja vastaan (IC₅₀-arvot 0,07–1,01 nM) ja O-ryhmän primaarisia isolaatteja vastaan (EC₅₀-arvot 2,88–8,45 nM).

Ihmisen seerumin ja seerumin proteiinien vaikutus

Sataprosenttisessa ihmisen seerumissa proteiinin kerrannaissiirtymä (fold shift) oli 75-kertainen (keskiarvo), minkä seurauksena proteiinikorjattu IC₉₀ oli 0,064 μg/ml.

Rilpiviriinin antiviraalisen vaikutuksen todettiin heikentyvän happaman alfa-1-glykoproteiinin (1 mg/ml), ihmisen seerumialbumiinin (45 mg/ml) ja 50 % ihmisseerumin yhteydessä. IC₅₀-suhteiden mediaanit olivat tällöin 1,8, 39,2 ja 18,5.

Resistenssi

Resistenssi in vitro

Resistenssin kehittymistä tutkittiin in vitro peräkkäisten siirrostusten (serial passage) avulla. Kun dolutegraviirin tutkimuksissa käytettiin HIV-1:n IIIB-laboratoriokantaa 112 vuorokautta kestäneen siirrostuksen aikana, valikoituneet mutaatiot ilmaantuivat hitaasti. Substituutioita todettiin kohdissa S153Y ja F. Nämä mutaatiot eivät valikoituneet potilailla, jotka olivat saaneet dolutegraviirihoitoa kliinisissä tutkimuksissa. NL432-kantaa käytettäessä valikoituivat integraasimutaatiot E92Q (kerrannaismuutos 3) ja G193E (kerrannaismuutos 3). Näitä mutaatioita on valikoitunut potilailla, joilla oli jo raltegraviiriresistenssi ja jotka olivat sen jälkeen saaneet dolutegraviiria (luokiteltu sekundaarimutaatioksi dolutegraviirin suhteen).

Jatkoselektiotutkimuksissa, joissa käytettiin alatyypin B kliinisiä isolaatteja, mutaatio R263K havaittiin kaikissa viidessä isolaatissa (20 viikon kuluttua ja sen jälkeen). Alatyyppien C (n = 2) ja A/G (n = 2) isolaateissa integraasin substituutio R263K valikoitui yhdessä isolaatissa ja G118R kahdessa isolaatissa. R263K raportoitiin vaiheen III kliinisessä tutkimusohjelmassa kahdella aikaisemmin retroviruslääkkeitä saaneella potilaalla, jotka eivät olleet käyttäneet integraasinestäjiä ja joilla oli B- ja C-alatyyppi, mutta sillä ei ollut vaikutusta dolutegraviiriherkkyyteen in vitro. G118R heikentää herkkyyttä dolutegraviirille kohdennetuissa mutanteissa (kerrannaismuutos 10), mutta sitä ei havaittu potilailla, jotka saivat dolutegraviiria vaiheen III tutkimusohjelmassa.

Raltegraviiriin/elvitegraviiriin liittyvät primaarimutaatiot (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q ja T66I) eivät yksittäisinä mutaatioina vaikuta dolutegraviiriherkkyyteen in vitro. Kun mutaatiot, jotka on luokiteltu integraasinestäjiin (raltegraviiriin/elvitegraviiriin) liittyviksi sekundaarimutaatioiksi, lisätään näihin primaarimutaatioihin (ei kuitenkaan Q148-mutaatioon) kohdennetuilla mutanteilla tehtävissä kokeissa, herkkyys dolutegraviirille pysyy suunnilleen villi tyypin viruksen herkkyyttä vastaavana. Q148-mutatoituneissa viruksissa dolutegraviiriherkkyyden kerrannaismuutos suurenee sekundaarimutaatioiden määrän myötä. Q148-mutaatioiden (H/R/K) vaikutus vahvistettiin myös kohdennetuilla mutanteilla tehdyissä siirrostuskokeissa in vitro. NL432-kannalla tehdyissä peräkkäisissä siirrostuksissa (serial passage), jotka aloitettiin kohdennetuilla mutanteilla, joissa oli N155H tai E92Q, ei havaittu enempää resistenssin valikoitumista (kerrannaismuutos muuttumaton, noin 1). Sen sijaan, kun aloitettiin mutanteilla, joissa oli Q148H-mutaatio (kerrannaismuutos 1), virukseen kumuloitui useita raltegraviiriin liittyviä sekundaarimutaatioita, joiden seurauksena kerrannaismuutos suureni > 10 ‑arvoihin.

Kliinisesti käyttökelpoista fenotyyppistä raja-arvoa (kerrannaismuutos villi tyypin virukseen verrattuna) ei ole määritetty. Genotyyppinen resistenssi ennusti paremmin hoitotulosta.

Rilpiviriinille resistenttejä kantoja valikoitui soluviljelmissä, joiden pohjana olivat eri alkuperää olevat ja eri alatyyppejä edustavat villi tyypin HIV-1-virukset sekä NNRTI-lääkkeille resistentti HIV-1. Yleisimmin havaittuja kehittyneitä aminohapposubstituutioita olivat L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C ja M230I. Rilpiviriiniresistenssin katsottiin kehittyneen, kun EC₅₀-arvon kerrannaismuutos ylitti kokeen biologisen raja-arvon.

Resistenssi in vivo

SWORD-1-tutkimuksen (201636) ja SWORD-2-tutkimuksen (201637) yhdistettyjen vertailutietojen perusteella kahdella dolutegraviirin ja rilpiviriinin yhdistelmää saaneella tutkittavalla ja kahdella aiemman retroviruslääkeyhdistelmän (CAR) käyttöä jatkaneella tutkittavalla todettiin vahvistettu hoidon virologinen epäonnistuminen, joka johti hoidon lopettamiskriteerien täyttymiseen viikkoon 48 mennessä. Vahvistettu hoidon virologinen epäonnistuminen, joka johti hoidon lopettamiseen, todettiin yhteensä 11:llä dolutegraviirin ja rilpiviriinin yhdistelmää saaneella tutkittavalla viikkoon 148 mennessä (ks. taulukko 3). NNRTI-hoitoon liittyvät E138E/A- ja M230M/L‑substituutiot todettiin kolmella ja kahdella tutkittavalla hoidon lopettamishetkellä.

Taulukko 3: Yhteenveto resistenssistä lääkeryhmittäin tutkittavilla, joilla vahvistettu hoidon virologinen epäonnistuminenjohti hoidon lopettamiseenSWORD‑tutkimusten varhaisessa ja myöhemmässä hoidon vaihtovaiheessa

Aikaisemmin hoitamattomilla potilailla, jotka saivat dolutegraviiria + kahta NRTI-valmistetta vaiheen IIb ja vaiheen III tutkimuksissa, ei havaittu resistenssin kehittymistä integraasiryhmän eikä NRTI-ryhmän lääkkeille (n = 876, seuranta-aika 48–96 viikkoa).

Potilailla, joiden aikaisemmat hoidot olivat osoittautuneet tehottomiksi mutta jotka eivät olleet saaneet integraasiryhmän lääkkeitä (SAILING-tutkimus), integraasinestäjiin liittyviä substituutioita havaittiin neljällä 354 dolutegraviiria saaneesta potilaasta (seuranta-aika 48 viikkoa). Dolutegraviiria annettiin yhdessä tutkijan valitseman peruslääkityksen (BR) kanssa. Näistä neljästä potilaasta kahdella oli ainutlaatuinen integraasiin liittyvä substituutio R263K, jonka aiheuttama suurin kerrannaismuutos oli 1,93, yhdellä potilaalla oli polymorfinen integraasiin liittyvä substituutio V151V/I, jonka aiheuttama suurin kerrannaismuutos oli 0,92, ja yhdellä potilaalla oli ennestään integraasiin liittyviä mutaatioita, ja hänen epäiltiin saaneen aikaisemmin integraasinestäjiä tai tartuntana integraasinestäjille resistentin viruksen. R263K-mutaatio valikoitui myös in vitro (ks. edellä).

Vaiheen III rilpiviriinitutkimuksiin osallistuneiden, aiemmin hoitamattomien potilaiden yhdistetyistä viikon 48 tiedoista laadittiin resistenssianalyysi. Rilpiviriiniryhmässä todettiin yhteensä 72 hoidon virologista epäonnistumista. 62 tapauksesta oli olemassa resistenssitietoja lähtötilanteesta ja hoidon epäonnistumisajankohdalta. NNRTI-resistenssiin liittyviä mutaatioita, joita todettiin tässä analyysissä ainakin kahden rilpiviriinihoidon aikana tapahtuneen virologisen epäonnistumisen yhteydessä, olivat V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y ja F227C. Näissä tutkimuksissa lähtötilanteen V90I- ja V189I-mutaatiot eivät vaikuttaneet vasteeseen. Rilpiviriinihoidon aikana kehittyi useimmin E138K-substituutio, usein yhdessä M184I-substituution kanssa. Viikon 48 analyysissä todettiin, että rilpiviriinihoidon yhteydessä oli tapahtunut yhteensä 62 hoidon virologista epäonnistumista, joista 31 tapauksessa oli samanaikaisesti NNRTI- ja NRTI-resistenssiin liittyviä mutaatioita. 17:ssä näistä 31 tapauksesta oli E138K- ja M184I-mutaatioiden yhdistelmä. Yleisimmät mutaatiot olivat samat sekä viikon 48 että viikon 96 analyyseissä. Viikkojen 48–96 analyysissä rilpiviriiniryhmässä todettiin 24 uutta hoidon virologista epäonnistumista (3,5 %) ja efavirentsiryhmässä taas 14 (2,1 %).

Ristiresistenssi

Kohdennettu INI-mutanttivirus

Dolutegraviirin tehoa tutkittiin paneelissa, johon kuului 60 INI-resistenttiä kohdennettua HIV-1-mutanttivirusta (28:ssa oli yksittäinen substituutio ja 32:ssa vähintään 2 substituutiota). INI-resistenssiä aiheuttavat yksittäiset substituutiot T66K, I151L ja S153Y heikensivät herkkyyttä dolutegraviirille yli 2-kertaisesti (2,3–3,6-kertaisesti vertailutietoihin nähden). Eri substituutioiden yhdistelmät T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R tai K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 sekä substituutiot kohdissa E138/G140/Q148 heikensivät herkkyyttä dolutegraviirille yli 2-kertaisesti (2,5–21-kertaisesti vertailutietoihin nähden).

Kohdennettu NNRTI-mutanttivirus

67 rekombinantin HIV-1-laboratoriokannan paneelissa, jonka viruskannoissa oli yhden aminohapon substituutio NNRTI-resistenssiin liittyvissä käänteiskopioijaentsyymikohdissa – esimerkiksi jompikumpi yleisimmin esiintyvistä substituutioista K103N ja Y181C – rilpiviriinilla todettiin olevan antiviraalista tehoa (kerrannaismuutos ≤ biologinen raja-arvo) 64 kantaan (96 %). Yhden aminohapon mutaatioita, joiden yhteydessä herkkyys rilpiviriinille heikkeni, olivat K101P, Y181I ja Y181V. K103N-substituutio ei yksinään heikentänyt viruksen herkkyyttä rilpiviriinille, mutta K103N ja L100I yhdessä esiintyessään johtivat 7-kertaisesti heikentyneeseen herkkyyteen rilpiviriinille.

Kun kaikki saatavilla olevat in vitro- ja in vivo ‑tiedot otetaan huomioon, seuraavien aminohapposubstituutioiden esiintyminen lähtötilanteessa vaikuttaa todennäköisesti rilpiviriinin tehoon: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I tai M230L.

Rekombinantit kliiniset isolaatit

Aiempaa raltegraviirihoitoa saaneilta potilailta saatiin 705 raltegraviirille resistenttiä isolaattia, joiden herkkyys dolutegraviirille tutkittiin. Dolutegraviirin kerrannaismuutos oli 94 %:ssa näistä 705 kliinisestä isolaatista < 10.

Herkkyys rilpiviriinille säilyi (kerrannaismuutos ≤ biologinen raja-arvo) 62 %:ssa 4 786:sta rekombinantista kliinisestä HIV-1-isolaatista, jotka olivat resistenttejä efavirentsille ja/tai nevirapiinille.

Aiemmin hoitamattomat aikuiset HIV-1-potilaat

Viikon 96 yhdistettyjen tietojen perusteella laadittiin analyysejä tapauksista, joissa hoito oli epäonnistunut virologisesti, viruskuorma oli lähtötilanteessa ≤ 100 000 kopiota/ml ja tutkittavalla oli resistenssiä rilpiviriinille (n = 5). Näiden tapausten yhteydessä todettiin ristiresistenssiä efavirentsille (n = 3), etraviriinille (n = 4) ja nevirapiinille (n = 1).

Vaikutukset sydänsähkökäyrään

Suositellun rilpiviriiniannoksen (25 mg kerran vuorokaudessa) vaikutusta QTcF-aikaan selvitettiin satunnaistetussa lumelääkkeellä ja vaikuttavalla vertailuvalmisteella (moksifloksasiini, 400 mg kerran vuorokaudessa) kontrolloidussa vaihtovuoroisessa tutkimuksessa 60 terveellä aikuisella, joille tehtiin 13 rekisteröintiä 24 tunnin kuluessa vakaan tilan aikana. Suositusannoksia (25 mg kerran vuorokaudessa) käytettäessä rilpiviriinilla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta QTc-aikaan.

Terveillä aikuisilla tutkittiin terapeuttista annosta suurempien rilpiviriiniannosten (75 mg kerran vuorokaudessa ja 300 mg kerran vuorokaudessa) vaikutusta QTcF-aikaan verrattuna lumelääkkeeseen, ja tiedot korjattiin lähtötilanteen tietojen suhteen. Tällöin todettiin, että samana ajankohtana tehtyjen (time-matched) QTcF-mittausten suurimmat keskiarvoerot (95 %:n luottamusvälin yläraja) olivat 10,7 ms (15,3 ms) 75 mg:n annoksen yhteydessä ja 23,3 ms (28,4 ms) 300 mg:n annoksen yhteydessä. Kun lääke annettiin kerran vuorokaudessa vakaassa tilassa, C_max-arvon keskiarvo suureni 75 mg:n annoksia käytettäessä noin 2,6-kertaisesti ja 300 mg:n annoksia käytettäessä noin 6,7-kertaisesti suuremmaksi kuin rilpiviriinin suositusannoksella 25 mg kerran vuorokaudessa todettu vakaan tilan C_max-arvon keskiarvo (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Dolutegraviirilla ei todettu merkittäviä QTc-aikaan kohdistuvia vaikutuksia, kun annokset ylittivät kliinisen annoksen noin kolminkertaisesti.

Kliininen teho ja turvallisuus

Retroviruslääkkeiden yhdistelmälääkityksestä (johon kuului 2 NRTI-lääkettä ja joko integraasinestäjä, NNRTI-lääke tai proteaasinestäjä) kaksilääkehoitoon eli dolutegraviirin (50 mg) ja rilpiviriinin (25 mg) yhdistelmähoitoon siirtymisen tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kahdessa identtisessä 48 viikon pituisessa satunnaistetussa, avoimessa, rinnakkaisryhmissä toteutetussa ja vertailukelpoisuutta eli noninferioriteettia arvioineessa monikeskustutkimuksessa eli tutkimuksissa SWORD-1 (201636) ja SWORD-2 (201637). Mukaan otettiin ensimmäistä tai toista retroviruslääkitystään käyttäneitä tutkittavia, joilla ei ollut anamneesissa hoidon virologista epäonnistumista eikä epäiltyä eikä tiedossa olevaa resistenssiä millekään retroviruslääkkeelle ja joilla virologinen suppressio (HIV-1-RNA-määrä < 50 kopiota/ml) oli pysynyt stabiilina vähintään 6 kuukauden ajan ennen seulontaa. Tutkittavat satunnaistettiin suhteessa 1:1 jatkamaan aiempaa retroviruslääkitystään tai siirtymään kerran vuorokaudessa otettavaan kaksilääkehoitoon eli dolutegraviirin ja rilpiviriinin yhdistelmähoitoon. SWORD-tutkimusten ensisijainen tehon päätetapahtuma oli niiden tutkittavien osuus, joilla plasman HIV-1-RNA-määrä oli < 50 kopiota/ml viikolla 48 (Snapshot-algoritmi, lähtöryhmien mukainen tutkimuslääkkeelle altistunut populaatio eli ITT-E-populaatio).

Yhdistettyjen tietojen analyysin lähtötasotiedoissa molempien hoitoryhmien tiedot olivat samankaltaiset. Tutkittavien mediaani-ikä oli 43 v (28 % oli täyttänyt 50 vuotta ja 3 % oli täyttänyt 65 vuotta), 22 % oli naisia, 20 % oli muita kuin valkoihoisia ja 77 % kuului CDC:n luokkaan A. CD+-solujen mediaanimäärä oli noin 600 solua/mm³, ja 11 %:lla tutkittavista CD4+-solujen määrä oli alle 350 solua/mm³. Yhdistettyjen tietojen analyysissä 54 % tutkittavista sai lähtötilanteessa ennen satunnaistamista kolmantena hoitolääkkeenään NNRTI-lääkettä, 26 % sai proteaasinestäjää ja 20 % sai integraasinestäjää.

Yhdistettyjen tietojen ensisijaisessa analyysissä todettiin, että dolutegraviirin ja rilpiviriinin yhdistelmä oli vertailukelpoinen tutkittavien aiemman retroviruslääkityksen kanssa. Molemmissa hoitoryhmissä 95 % tutkittavista saavutti ensisijaisen päätetapahtuman eli plasman HIV-1-RNA-määrät olivat < 50 kopiota/ml viikolla 48 Snapshot-algoritmin mukaan (taulukko 4).

Taulukossa 4 esitetään SWORD-1- ja SWORD-2-tutkimusten yhdistettyihin tietoihin perustuvat tiedot ensisijaisesta päätetapahtumasta sekä muita hoitotulostietoja (mm. tietoja lähtötilanteen keskeisten kovariaattien mukaan esitetyistä hoitotuloksista).

Taulukko 4: Satunnaistetun hoidon virologiset hoitotulokset viikolla 48 (Snapshot-algoritmi)

Yhdistettyjen SWORD-1- ja SWORD-2-tutkimusten tietojen perusteella 84 %:lla tutkimuksen alusta lähtien dolutegraviirin ja rilpiviriinin yhdistelmää saaneista tutkittavista plasman HIV-1-RNA-määrä oli < 50 kopiota/ml viikolla 148 Snapshot-algoritmin mukaan. Tutkittavista, jotka jatkoivat aluksi aiemman retroviruslääkeyhdistelmänsä käyttöä ja siirtyivät dolutegraviirin ja rilpiviriinin yhdistelmään viikolla 52, 90 %:lla plasman HIV-1-RNA-määrä oli viikolla 148 Snapshot-algoritmin mukaan < 50 kopiota/ml. Määrä oli verrattavissa tutkimuksen alusta lähtien dolutegraviirin ja rilpiviriinin yhdistelmää saaneiden tutkittavien vasteprosenttiin (89 %) viikolla 100 (altistuksen kesto samaa luokkaa).

Vaikutukset luustoon

DEXA-osatutkimuksessa luuntiheyden keskiarvo suureni lähtötilanteesta viikolle 48 niillä tutkittavilla, jotka siirtyivät dolutegraviirin ja rilpiviriinin yhdistelmähoitoon (1,34 % koko lonkan ja 1,46 % lannerangan alueella), verrattuna henkilöihin, joka jatkoivat tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävää retroviruslääkitystä (0,05 % koko lonkan ja 0,15 % lannerangan alueella). Mahdollista suotuisaa vaikutusta murtumaprosentteihin ei arvioitu.

Raskaus

Dolutegraviirin ja rilpiviriinin yhdistelmän käytöstä raskauden aikana ei ole saatavilla teho- eikä turvallisuustietoja. Rilpiviriinin ja peruslääkityksen yhdistelmää arvioitiin kliinisessä tutkimuksessa (19 naista) toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana ja synnytyksen jälkeen. Farmakokineettiset tiedot osoittavat, että kokonaisaltistus (AUC) retroviruslääkityksen osana käytetylle rilpiviriinille oli raskauden aikana noin 30 % pienempi kuin synnytyksen jälkeen (6–12 viikkoa). 12 tutkittavaa suoritti tutkimuksen loppuun, ja 10 heistä oli tutkimuksen päättymishetkellä virussuppressiossa. Muilla 2 tutkittavalla todettiin viruskuorman suurentumista synnytyksen jälkeen. 1 tutkittavan kohdalla tämän epäiltiin johtuvan puutteellisesta hoitoon sitoutumisesta. Tutkimuksen loppuun saattaneille äideille syntyneiden lasten HIV-status oli tiedossa yhteensä 10 tapauksessa. Yhdessäkään näistä tapauksista virus ei tarttunut äidistä lapseen. Kun rilpiviriinin tunnettu turvallisuusprofiili HIV-1-positiivisilla aikuisilla otetaan huomioon, mitään uusia turvallisuuslöydöksiä ei todettu.

Rajallisissa tiedoissa pienestä määrästä naisia, jotka saivat 50 mg dolutegraviiria kerran vuorokaudessa peruslääkityksen kanssa, dolutegraviirin kokonaisaltistus (AUC) oli 37 % pienempi toisella raskauskolmanneksella ja 29 % pienempi kolmannella raskauskolmanneksella, kuin synnytyksen jälkeen (6–12 viikkoa). 29 tutkittavaa suoritti tutkimuksen loppuun, ja heistä 27 oli tutkimuksen päättymishetkellä virussuppressiossa. Viruksen tarttumista äidistä lapseen ei todettu. Infektoitumattomuus varmistettiin 24 lapsella, mutta viidellä lapsella se jäi määrittelemättömäksi vaillinaisen testauksen vuoksi (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Julucan käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa HIV-infektion hoidossa (ks. kohdasta Annostus ja antotapa tietoa käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Juluca on biologisesti samanarvoinen kuin 50 mg:n dolutegraviiritabletin ja 25 mg:n rilpiviriinitabletin yhdistelmä, joka otetaan aterian yhteydessä.

Dolutegraviirin farmakokinetiikka on samanlainen terveillä tutkittavilla ja HIV-potilailla. Dolutegraviirin farmakokineettiset vaihtelut ovat vähäisiä tai kohtalaisia. Vaiheen I tutkimuksissa, joissa oli mukana terveitä tutkittavia, tutkittavien yksilöiden välinen variaatiokerroin (CVb%) oli AUC- ja C_max-arvojen osalta ~20–40 % ja Cτ-arvon osalta 30–65 % kaikissa tutkimuksissa. Yksilöiden väliset dolutegraviirin farmakokineettiset vaihtelut olivat suurempia HIV-potilailla kuin terveillä tutkittavilla. Yksilökohtainen vaihtelevuus (CVw%) on vähäisempää kuin yksilöiden välinen vaihtelevuus.

Rilpiviriinin farmakokinetiikkaa on tutkittu terveillä aikuisilla tutkittavilla ja HIV-1-positiivisilla potilailla, jotka eivät ole saaneet aiempaa retroviruslääkehoitoa. Systeeminen rilpiviriinialtistus oli HIV-1-positiivisilla potilailla yleensä pienempi kuin terveillä tutkittavilla.

Imeytyminen

Dolutegraviiri imeytyy nopeasti suun kautta annettuna, ja aika huippupitoisuuden saavuttamiseen (T_max) oli 2–3 tuntia (mediaani) tabletteina annetun annoksen jälkeen. Kun rilpiviriini annetaan suun kautta, rilpiviriinin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan yleensä 4−5 tunnissa.

Juluca on otettava aterian yhteydessä, jotta rilpiviriini imeytyy optimaalisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa). Kun Juluca otettiin aterian yhteydessä, sekä dolutegraviirin että rilpiviriinin imeytyminen tehostui. Dolutegraviirin AUC(0-∞)-arvo suureni kohtalaisesti tai runsaasti rasvaa sisältäneen aterian yhteydessä noin 87 % ja C_max-arvo noin 75 %. Rilpiviriinin AUC(0-∞)-arvo oli kohtalaisesti rasvaa sisältäneen aterian yhteydessä 57 % ja runsasrasvaisen aterian yhteydessä 72 % suurempi kuin tilanteessa, jossa lääke otettiin tyhjään mahaan. C_max-arvo suureni vastaavasti 89 % ja 117 %. Julucan ottaminen tyhjään mahaan tai pelkän runsasproteiinisen ravintojuoman kanssa voi johtaa plasman rilpiviriinipitoisuuksien pienenemiseen, jolloin Julucan terapeuttinen teho voi heikentyä.

Dolutegraviirin tai rilpiviriinin absoluuttista biologista hyötyosuutta ei ole määritetty.

Jakautuminen

Dolutegraviiri sitoutuu voimakkaasti (> 99 %) ihmisen plasman proteiineihin in vitro -tulosten perusteella. Näennäinen jakautumistilavuus on HIV-potilailla 17–20 litraa populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella. Dolutegraviirin sitoutuminen plasman proteiineihin ei ole riippuvainen dolutegraviirin pitoisuudesta. Lääkeaineeseen liittyvän radioaktiivisuuden suhde, mitattuna kokoverestä ja plasmasta, oli keskimäärin 0,441–0,535, mikä osoitti, että radioaktiivisuuden kiinnittyminen verisolukomponentteihin oli hyvin vähäistä. Dolutegraviirin sitoutumaton fraktio plasmassa suurenee, kun seerumin albumiinipitoisuus on pieni (< 35 g/l), kuten kohtalaisen maksan vajaatoiminnan yhteydessä.

Dolutegraviiria tavataan aivo-selkäydinnesteessä (likvorissa). Kun 13:lle aikaisemmin hoitamattomalle tutkittavalle annettiin dolutegraviiria + abakaviiri-lamivudiinia stabiilina hoito-ohjelmana, dolutegraviirin pitoisuus likvorissa oli keskimäärin 18 ng/ml (samantasoinen kuin sitoutumattoman lääkeaineen pitoisuus plasmassa ja suurempi kuin IC₅₀).

Dolutegraviiria tavataan naisten ja miesten genitaalialueella. AUC-arvot kohdunkaulan ja emättimen eritteessä sekä kohdunkaulan ja emättimen kudoksissa olivat 6–10 % vastaavista plasman AUC-arvoista vakaan tilan aikana. AUC-arvo oli siemennesteessä 7 % ja peräsuolen kudoksessa 17 % vastaavista plasman AUC-arvoista vakaan tilan aikana.

Noin 99,7 % rilpiviriinista sitoutuu in vitro plasman proteiineihin, lähinnä albumiiniin. Rilpiviriinin jakautumista muihin tiloihin kuin plasmaan (esim. aivo-selkäydinnesteeseen, genitaalieritteisiin) ei ole tutkittu ihmisellä.

Biotransformaatio

Dolutegraviiri metaboloituu ensisijaisesti UGT1A1:n välityksellä glukuronidaatioreitin kautta ja vähäisessä määrin CYP3A:n kautta. Dolutegraviiri on vallitseva yhdiste plasmassa. Muuttumaton vaikuttava lääkeaine eliminoituu vain vähäisessä määrin munuaisten kautta (< 1 % annoksesta). Suun kautta annetusta koko annoksesta 53 % erittyy muuttumattomana ulosteeseen. Ei tiedetä, johtuuko tämä kokonaan tai osittain imeytymättömästä vaikuttavasta aineesta vai sappeen erittyneestä glukuronidikonjugaatista, joka voi pilkkoutua edelleen suolen luumenissa takaisin lähtöaineeksi. Suun kautta annetusta koko annoksesta 32 % erittyy virtsaan lähinnä dolutegraviirin eetteri-glukuronidina (18,9 % koko annoksesta), N-dealkylaatiometaboliittina (3,6 % koko annoksesta) tai metaboliittina, jota muodostuu, kun bentseenirenkaaseen liittynyt hiili hapettuu (3,0 % koko annoksesta).

In vitro ‑kokeet viittaavat siihen, että rilpiviriini metaboloituu pääosin CYP3A-välitteisen oksidatiivisen metabolian kautta.

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

In vitro dolutegraviirilla ei ollut suoraa vaikutusta tai sillä oli heikko estovaikutus (IC₅₀ > 50 μM) sytokromi P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A entsyymeihin, uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasiin (UGT)1A1 tai UGT2B7 tai P-gp-kuljettajaproteiineihin, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 tai MRP4. In vitro dolutegraviiri ei indusoinut CYP1A2-, CYP2B6- eikä CYP3A4-entsyymin toimintaa. Näihin tietoihin perustuen dolutegraviirin ei odoteta vaikuttavan sellaisten lääkeaineiden farmakokinetiikkaan, jotka ovat merkittävien entsyymien tai kuljettajaproteiinien substraatteja (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

In vitro dolutegraviiri ei ollut ihmisen OATP1B1-, OATP1B3- eikä OCT1-kuljettajaproteiinin substraatti.

Eliminaatio

Dolutegraviirin terminaalinen puoliintumisaika on ~14 tuntia. Suun kautta annetun annoksen jälkeen näennäinen puhdistuma (CL/F) on HIV-potilailla noin 1 l/h populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella.

Rilpiviriinin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin 45 tuntia. Suun kautta otetun ¹⁴C-rilpiviriinikerta-annoksen jälkeen keskimäärin 85 % radioaktiivisuudesta erittyy ulosteeseen ja 6,1 % virtsaan. Keskimäärin 25 % annetusta annoksesta erittyi muuttumattomana rilpiviriinina ulosteeseen. Virtsassa havaittiin vain pieniä määriä muuttumatonta rilpiviriinia (< 1 % annoksesta).

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Julucaa tai erillisten dolutegraviiri- ja rilpiviriinivalmisteiden yhdistelmää ei ole tutkittu lapsilla. Lapsipotilaita koskevia annossuosituksia ei voida antaa, sillä tietoa ei ole riittävästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kun dolutegraviiria annettiin 50 mg kerran vuorokaudessa suun kautta 10 nuorelle (ikäjakauma 12 – < 18 vuotta ja paino ≥ 40 kg), joilla oli HIV-1-infektio ja jotka olivat saaneet aikaisemmin retroviruslääkkeitä, dolutegraviirin farmakokinetiikka osoitti, että dolutegraviirialtistus oli verrattavissa samaa annostusta saaneiden aikuisten altistukseen. Valmisteen farmakokinetiikkaa arvioitiin yhdellätoista 6–12-vuotiaalla lapsella. Arviointi osoitti, että 25 mg dolutegraviiria kerran vuorokaudessa saaneiden vähintään 20 kg painavien potilaiden ja 35 mg kerran vuorokaudessa saaneiden vähintään 30 kg painavien potilaiden dolutegraviirialtistus oli verrattavissa aikuisten altistukseen.

Rilpiviriinin farmakokinetiikkaa arvioitiin 36:lla HIV-1-positiivisella nuorella (12 – < 18 vuoden ikäisellä) tutkittavalla, jotka eivät olleet saaneet aiemmin retroviruslääkkeitä ja jotka saivat 25 mg rilpiviriinia kerran vuorokaudessa. Arvioinnissa todettiin, että rilpiviriinin farmakokinetiikka näillä potilailla oli verrattavissa sen farmakokinetiikkaan aiemmin hoitamattomilla HIV-1-positiivisilla aikuisilla, jotka saivat 25 mg rilpiviriinia kerran vuorokaudessa. Paino ei vaikuttanut rilpiviriinin farmakokinetiikkaan tutkimuksen C213 lapsipotilailla (33–93 kg), mikä vastaa aikuisilla tehtyjä havaintoja.

Iäkkäät potilaat

Populaatiofarmakokineettinen analyysi, joka perustui HIV-1-infektiota sairastavien aikuisten potilaiden tietoihin, osoitti, ettei iällä ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta dolutegraviirialtistukseen eikä rilpiviriinialtistukseen. 65 vuotta täyttäneistä tutkittavista on vain hyvin vähän farmakokineettisiä tietoja.

Munuaisten vajaatoiminta

Muuttumattoman lääkeaineen poistumisella munuaisten kautta on vain vähäinen merkitys dolutegraviirin eliminoitumisessa. Dolutegraviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (glomerulussuodosnopeus < 30 ml/min) sairastavilla potilailla ja vastaavilla terveillä verrokeilla. Dolutegraviirialtistus pieneni noin 40 % vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden ryhmässä. Pienenemisen mekanismia ei tunneta. Rilpiviriinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Rilpiviriinin eliminaatio munuaisten kautta on hyvin vähäistä. Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. Dolutegraviiri-rilpiviriiniä on käytettävä varoen vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa tai loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien potilaiden hoidossa, koska munuaisten toimintahäiriön aiheuttamat muutokset lääkkeen imeytymisessä, jakautumisessa ja/tai metaboliassa saattavat suurentaa plasman rilpiviriinipitoisuuksia. Jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta, dolutegraviiri-rilpiviriinin ja vahvan CYP3A:n estäjän yhdistelmää saa käyttää vain, jos hyödyt ylittävät riskit. Dolutegraviiri-rilpiviriiniä ei ole tutkittu dialyysipotilailla. Dolutegraviiri ja rilpiviriini sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin, joten ne eivät todennäköisesti eliminoidu merkittävässä määrin hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin yhteydessä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Sekä dolutegraviiri että rilpiviriini metaboloituvat ja eliminoituvat ensisijaisesti maksassa. Dolutegraviiria annettiin 50 mg:n kerta-annoksena kahdeksalle tutkittavalle, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka B), ja kahdeksalle vastaavalle terveelle aikuiselle. Vaikka dolutegraviirin kokonaispitoisuus plasmassa oli molemmissa ryhmissä samanlainen, sitoutumattoman dolutegraviirin pitoisuus oli kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaneilla potilailla 1,5–2 kertaa suurempi kuin terveillä verrokeilla.

Rilpiviriinitutkimuksessa, jossa 8 lievää maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh-luokka A) sairastavaa potilasta verrattiin 8 kaltaistettuun verrokkiin ja 8 kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh-luokka B) sairastavaa potilasta verrattiin 8 kaltaistettuun verrokkiin, toistuvien rilpiviriiniannosten jälkeinen altistus oli lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla 47 % suurempi ja kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla 5 % suurempi kuin terveillä verrokeilla. Ei kuitenkaan voida sulkea pois mahdollisuutta, että kohtalainen maksan vajaatoiminta suurentaa merkitsevästi potilaan altistusta farmakologisesti vaikuttavalle sitoutumattomalle rilpiviriinille.

Lievän tai kohtalaisen maksan vajaatoiminnan (Child–Pugh-luokka A tai B) ei katsota vaativan annoksen muuttamista. Dolutegraviiri-rilpiviriinin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on kohtalainen maksan vajaatoiminta. Vaikean maksan vajaatoiminnan (Child–Pugh-luokka C) vaikutusta dolutegraviirin tai rilpiviriinin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu, joten dolutegraviiri-rilpiviriiniä ei suositella näille potilaille.

Sukupuoli

Valmisteen vaikuttavilla aineilla erikseen tehtyjen tutkimusten populaatiofarmakokinetiikan analyyseissa todettiin, että sukupuoli ei vaikuta kliinisesti merkittävästi dolutegraviirin eikä rilpiviriinin farmakokinetiikkaan.

Etninen tausta

Etnisen taustan ei ole todettu vaikuttavan kliinisesti merkittävästi dolutegraviirin eikä rilpiviriinin farmakokinetiikkaan.

Samanaikainen B- tai C-hepatiitti

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei samanaikainen C-hepatiitti-infektio vaikuttanut kliinisesti merkittävästi dolutegraviirialtistukseen eikä rilpiviriinialtistukseen. Dolutegraviirin ja rilpiviriinin yhdistelmää arvioineista tutkimuksista suljettiin pois henkilöt, joilla oli myös B-hepatiitti-infektio tai HCV-lääkitystä vaatinut C-hepatiitti-infektio.

Raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika

Dolutegraviirin ja rilpiviriinin yhdistelmän käytöstä raskauden aikana ei ole saatavilla farmakokineettisiä tietoja. Rajallisissa tiedoissa pienestä määrästä naisia (tutkimus IMPAACT P1026), jotka saivat 50 mg dolutegraviiria kerran vuorokaudessa toisella raskauskolmanneksella, kokonaisdolutegraviirin C_max-keskiarvo oli 26 % pienempi, AUC_24h-keskiarvo 37 % pienempi ja C_24h-keskiarvo 51 % pienempi kuin synnytyksen jälkeen; kolmannella raskauskolmanneksella taas C_max-arvo oli 25 % pienempi, AUC_24h-arvo 29 % pienempi ja C_min-arvo 34 % pienempi kuin synnytyksen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Kun naiset saivat 25 mg rilpiviriinia kerran vuorokaudessa toisella raskauskolmanneksella, kokonaisrilpiviriinin C_max-keskiarvo oli 21 % pienempi, AUC_24h-keskiarvo 29 % pienempi ja C_min-keskiarvo 35 % pienempi kuin synnytyksen jälkeen; kolmannella raskauskolmanneksella taas C_max-arvo oli 20 % pienempi, AUC_24h-arvo 31 % pienempi ja C_min-arvo 42 % pienempi kuin synnytyksen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja genotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa dolutegraviirin ja rilpiviriinin osalta erityiseen vaaraan ihmisille. Dolutegraviiri ei ollut karsinogeeninen eläimillä tehdyissä pitkäkestoisissa tutkimuksissa, mutta rilpiviriini lisäsi hiirillä maksakasvaimia, mikä voi olla lajikohtaista.

Lisääntymistoksisuustutkimukset

Eläimillä tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa dolutegraviirin osoitettiin läpäisevän istukan.

Dolutegraviiri ei vaikuttanut uros- eikä naarasrottien fertiliteettiin 33-kertaisella altistuksella verrattuna AUC-altistukseen ihmisen kliinisellä annostasolla 50 mg.

Kun dolutegraviiria annettiin tiineille rotille suun kautta, sillä ei ollut emoon eikä yksilönkehitykseen kohdistuvia toksisia vaikutuksia eikä se ollut teratogeeninen (38-kertainen altistus verrattuna ihmisen kliiniseen altistukseen annostasolla 50 mg AUC-arvon perusteella).

Kun dolutegraviiria annettiin tiineille kaniineille suun kautta, sillä ei ollut yksilönkehitykseen kohdistuvia toksisia vaikutuksia eikä se ollut teratogeeninen (0,56-kertainen altistus verrattuna ihmisen kliiniseen altistukseen annostasolla 50 mg AUC-arvon perusteella).

Rotilla ja kaniineilla toteutetuissa rilpiviriinikokeissa ei todettu teratogeenisuutta eikä merkittävää alkio- eikä sikiötoksisuutta eikä vaikutusta lisääntymistoimintoihin altistuksella, joka oli rotilla 15 kertaa ja kaniineilla 70 kertaa suurempi kuin ihmisen suositusannoksesta (25 mg kerran vuorokaudessa) aiheutuva altistus.

Tabletin ydin

Mannitoli (E421)

Magnesiumstearaatti

Mikrokiteinen selluloosa

Povidoni (K29/32)

Natriumtärkkelysglykolaatti

Natriumstearyylifumaraatti

Laktoosimonohydraatti

Kroskarmelloosinatrium

Povidoni (K30)

Polysorbaatti 20

Silikonoitu mikrokiteinen selluloosa

Tabletin päällyste

Polyvinyylialkoholi (osittain hydrolysoitu)

Titaanidioksidi (E171)

Makrogoli

Talkki

Keltainen rautaoksidi (E172)

Punainen rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle. Pidä purkki tiiviisti suljettuna. Älä poista kuivausainetta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

JULUCA tabletti, kalvopäällysteinen
50/25 mg (L:kyllä) 30 kpl (1160,42 €)

PF-selosteen tieto

Valkoinen HDPE-polyeteenipurkki, jossa on polypropeenista valmistettu turvasuljin ja polyeteenipinnoitettu, induktiokuumasaumattu tiiviste. Yhdessä pakkauksessa on yksi purkki, jossa on 30 kalvopäällysteistä tablettia ja kuivausaine.

Monipakkaukset, joissa 90 kalvopäällysteistä tablettia (3 kpl 30 kalvopäällysteisen tabletin pakkauksia). Yhdessä pakkauksessa on 30 kalvopäällysteistä tablettia ja kuivausaine.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Vaaleanpunaisia, soikeita, kaksoiskuperia tabletteja, noin 14 x 7 mm, toisella puolella merkintä ”SV J3T”.

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

JULUCA tabletti, kalvopäällysteinen
50/25 mg 30 kpl

• Ei korvausta.

J05AR21

12.01.2023