GRANUPAS enterorakeet 4 g

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi pussi sisältää 4 g para-aminosalisyylihappoa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Enterorakeet

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

GRANUPAS on tarkoitettu käytettäväksi osana aikuisten ja vähintään 28 päivän ikäisten lasten monilääkeresistentin tuberkuloosin asianmukaista yhdistelmähoitoa, kun tehokas hoito-ohjelma ei ole muuten mahdollinen resistenssin tai sietokyvyn vuoksi.

Viralliset ohjeet antibakteeristen aineiden tarkoituksenmukaisesta käytöstä on otettava huomioon.

Annostus ja antotapa

Annostus

Aikuiset

4 g (yksi pussi) kolmesti päivässä.

Suositeltava annostusaikataulu on 4 grammaa 8 tunnin välein. GRANUPAS voidaan ottaa aterian yhteydessä.

Suurin vuorokausiannos on 12 g. Hoidon kesto on yleensä 24 kuukautta.

Siedätys

Siedätys toteutetaan antamalla aluksi 10 mg para-aminosalisyylihappoa (PAS) kerta-annoksena. Annos kaksinkertaistetaan joka toinen päivä, kunnes annos on yhteensä 1 gramma. Sen jälkeen annokset jaetaan tavallisen annosteluaikataulun mukaisesti. Jos lievää lämmönnousua tai ihoreaktioita ilmenee, annosta pienennetään edelliselle tasolle tai annos pidetään samana yhden jakson ajan. Reaktiot ovat harvinaisia, kun kokonaisannos on 1,5 grammaa.

Pediatriset potilaat

Optimaalinen annostus lapsilla on epävarmaa. Rajalliset farmakokineettiset tiedot viittaavat siihen, ettei aikuisten ja lasten välillä ole merkittävää eroa. Imeväisten, lasten ja nuorten annostus mukautetaan potilaan painon mukaan siten, että päiväannos on 150 mg/kg kahteen annokseen jaettuna. Pakkauksessa on annostelulusikka pienten lasten pienten annosten (alle 4 g) mittaamista varten.

GRANUPAS turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu lapsilla. Tutkimustietoa ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Pussin sisältö lisätään lasilliseen appelsiini- tai tomaattimehua. Rakeet eivät liukene, mutta mehulasia voi pyörittää, jotta pohjalle uponneet rakeet nousevat ylös. Juoma on juotava heti ja on varmistettava, että rakeita ei jää lasiin. Jos lasin pohjalle jää rakeita, lasiin lisätään pieni määrä nestettä ja rakeet nielaistaan heti. Lasten pienet annokset mitataan annostelulusikalla, ja rakeet ripotellaan omenasoseen tai jugurtin päälle.

Lääkevalmiste on nielaistava heti appelsiinimehuun, tomaattimehuun, omenasoseeseen tai jugurttiin sekoittamisen jälkeen, kun rakeet ovat ehjiä.

Rakeita ei saa murskata tai pureskella, jotta niiden mahahappoja kestävä päällyste ei vahingoittuisi.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Vaikea munuaissairaus. Para-aminosalisyylihappoa ei saa antaa potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta. Jos potilaalla on vaikea munuaissairaus, para-aminosalisyylihapon epäaktiivinen asetyylimetaboliitti kertyy elimistöön.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Lievä ja keskivaikea munuaisten vajaatoiminta

Koska para-aminosalisyylihapon metaboliitit erittyvät pääosin glomerulussuodatuksen kautta, on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. myös kohta Vasta-aiheet.).

Mahahaava

Para-aminosalisyylihappon käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on peptinen haava.

Maksan vajaatoiminta

Para-aminosalisyylihappon käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on maksan vajaatoiminta.

Maksatoksisuus

Para-aminosalisyylihappo voi aiheuttaa hepatiittia. Ensimmäiset oireet ilmenevät yleensä kolmen kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta. Yleisin haittavaikutus on ihottuma ja sen jälkeen kuume. Näitä paljon harvinaisempia ovat maha-suolikanavan häiriöt: ruokahaluttomuus, pahoinvointi ja ripuli. Hoito on lopettava heti, jos näitä oireita ilmenee.

Yliherkkyys

Potilasta on seurattava huolellisesti kolmen ensimmäisen hoitokuukauden aikana, ja hoito on lopetettava heti, jos potilaalla on merkkejä ihottumasta tai kuumeesta tai muita intoleranssin ennakko-oireita.

Ohjeet annoksen mukauttamisesta siedätystä varten ovat kohdassa Annostus ja antotapa.

Kilpirauhasen vajaatoiminta HIV-infektiota sairastavilla potilailla

Para-aminosalisyylihapon käyttöön saattaa liittyä lisääntynyt riski kilpirauhasen vajaatoiminnan kehittymiselle HIV-infektiota sairastavilla potilailla. HIV-infektiota sairastavien potilaiden kilpirauhasen toimintaa tulisi seurata ennen hoidon aloittamista sekä säännöllisesti hoidon aikana ja erityisesti silloin, kun para-aminosalisyylihappoa käytetään samanaikaisesti etionamidin/protionamidin kanssa.

Potilaille on kerrottava, että rakeiden jäänteitä voi näkyä ulosteessa.

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Kirjallisuudesta saadut tiedot viittaavat seuraavaan:

B12-vitamiini

Para-aminosalisyylihappo voi vähentää B12-vitamiinin imeytymistä, ja puutoksesta voi seurata kliinisesti merkittävää punasolujen poikkeavuutta. Jos hoito kestää yli kuukauden, on harkittava B12-vitamiinipitoisuuden ylläpitoa.

Digoksiini

Para-aminosalisyylihappo voi vähentää digoksiinin imeytymistä maha-suolikanavasta estämällä suolen solujen imeytymistoimintaa. Digoksiinin pitoisuutta seerumissa on seurattava, jos potilas saa samanaikaista hoitoa.

Etionamidi

Para-aminosalisyylihapon ja etionamidin samanaikainen käyttö voi pahentaa para-aminosalisyylihapon haittavaikutuksia ja etenkin maha-suolikanavaan kohdistuvia haittavaikutuksia, kuten keltatautia, hepatiittia, pahoinvointia, oksentelua, ripulia, vatsakipua ja ruokahaluttomuutta. Etionamidin käyttö on lopetettava, jos haittavaikutukset ovat merkittäviä.

Difenyylihydramiini

Tämä lääkevalmiste vähentää para-aminosalisyylihapon imeytymistä maha-suolikanavasta, eikä sitä saa käyttää samanaikaisesti.

Antiretroviraaliset lääkkeet

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty HIV-potilailla, jotka käyttävät antiretroviraalisia lääkkeitä ja para-aminosalisyylihappoa. Merkittävää yhteisvaikutusta ei ole odotettavissa para-aminosalisyylihappoan aineenvaihduntareitin vuoksi.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja para-aminosalisyylihapon käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

GRANUPASin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Kirjallisuusraporteissa, jotka koskevat para-aminosalisyylihapon käyttöä raskauden aikana, raportoidaan aina muiden lääkevalmisteiden samanaikaisesta käytöstä. Koska riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia para-aminosalisyylihapon käytöstä ihmisillä ei ole, para-aminosalisyylihappoa saa antaa raskaana oleville vain, jos se on selkeästi tarpeellista.

Imetys

GRANUPAS erittyy ihmisen rintamaitoon. Ei ole riittävästi tietoja para-aminosalisyylihappon vaikutuksista vastasyntyneeseen/imeväiseen.

GRANUPAS ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Näyttöä para-aminosalisyylihapon vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole saatavilla.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Para-aminosalisyylihapolla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset kohdistuivat ruoansulatusjärjestelmään. Myös ihon yliherkkyysreaktiot ja keskushermostoon liittyvät haittavaikutukset olivat yleisiä.

Taulukko haittavaikutuksista

Kaikki haittavaikutukset on lueteltu seuraavassa taulukossa elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Haittavaikutusten yleisyys määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elinluokka

Yleisyys

Haittavaikutus

Veri ja imukudos

Hyvin harvinainen

Trombosytopenia, purppura, leukopenia, anemia, methemoglobinemia, agranulosytoosi

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Harvinainen

Kilpirauhasen vajaatoiminta*

Hyvin harvinainen

Hypoglykemia

Hermosto

Hyvin harvinainen

Jännekipu, päänsärky, näön poikkeavuus, perifeerinen neuropatia, heitehuimaus

Yleinen

Pyörrytys, tasapainohäiriö

Ruoansulatuselimistö

Yleinen

Vatsakipu, oksentelu, pahoinvointi, turvotus, ripuli, pehmeä uloste

Melko harvinainen

Ruokahaluttomuus

Harvinainen

Imeytymishäiriö*, peptinen haava, maha-suolikanavan verenvuoto, keltatauti, metallin maku suussa

Maksa ja sappi

Tuntematon

Maksatulehdus

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen

Ihon yliherkkyys, ihottuma

Harvinainen

Nokkosihottuma

Munuaiset ja virtsatiet

Hyvin harvinainen

Kidevirtsaisuus

Tutkimukset

Hyvin harvinainen

Protrombiinipitoisuuden lasku, maksan sytolyysi, veren alkalisen fosfataasin arvon nousu, transaminaasit, painonlasku

*katso kohta “Valittujen haittavaikutusten kuvaus” jäljestä

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Kilpirauhasen vajaatoiminta

Kilpirauhasen vajaatoiminta on hyvin yleistä HIV-potilailla, ja sitä ilmenee ≥1/10 potilaista erityisesti silloin, kun para-aminosalisyylihappoannostellaan etionamidin/protionamidin kanssa.

Imeytymishäiriö

Para-aminosalisyylihappoa saaville potilaille voi kehittyä imeytymishäiriö, mutta se ei yleensä ole täydellinen. Täydellisen imeytymishäiriön oireita ovat rasvaripuli, epänormaali ohutsuoli röntgenkuvassa, suolinukan atrofia, alentunut kolesteroli sekä D-ksyloosin ja raudan imeytymisen väheneminen. Triglyseridien imeytyminen on aina normaalia.

Pediatriset potilaat

Lasten haittavaikutusten yleisyyden, tyypin ja vakavuusasteen oletetaan vastaavan aikuisilla havaittuja.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: www.fimea.fi, Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea, Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri, PL 55, FI-00034 Fimea.

Yliannostus

Kokemusta yliannostuksesta ihmisillä ei ole. Yliannostustapauksessa on suositeltavaa tarkkailla potilasta mahdollisten haittavaikutuksiin viittaavien löydösten ja oireiden varalta ja aloittaa oireenmukainen hoito heti.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Mykobakteerilääkkeet, tuberkuloosilääkkeet ATC-koodi: J04AA01

Vaikutusmekanismi

Aminosalisyylihapolla on Mycobacterium tuberculosis -bakteerien kasvua ja lisääntymistä estävä vaikutus. Se estää bakteeriresistenssin muodostumista streptomysiiniä ja isoniatsidia vastaan.

Para-aminosalisyylihapon vaikutusmekanismi muistuttaa sulfonamidien vaikutusmekanismia. Se kilpailee para-aminobentsoehapon (PABA) kanssa dihydropteroaattisyntetaasista (DHP), joka on tärkeä entsyymi folaattien biosynteesissä. Para-aminosalisyylihappo vaikuttaa kuitenkin heikolta DHP:n estäjältä in vitro, joten on mahdollista, että sillä on eri kohde.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

GRANUPAS on enterovalmiste, ja rakeiden mahahappoja kestävä päällyste suojaa niitä hajoamiselta mahassa, jolloin ei muodostu meta-aminofenolia (tunnettu maksamyrkky). Koska rakeet ovat pieniä, ne pääsevät kulkemaan pois mahasta toisin kuin suuret hiukkaset. Mahahappoja kestävä päällyste liukenee yhdessä minuutissa neutraaleissa olosuhteissa, jotka vallitsevat ohutsuolessa tai neutraaleissa ruoka-aineissa.

Rakeiden annossa on noudatettava varovaisuutta, jotta mahahappoja kestävä päällyste säilyy. Siksi rakeet annostellaan happamien ruoka-aineiden mukana.

Koska rakeissa on enteropäällyste, niiden imeytyminen käynnistyy vasta, kun ne siirtyvät pois mahasta. Rakeiden pehmeät tukirakenteet säilyvät, ja niitä voi esiintyä ulosteessa.

Farmakokineettisessä kerta-annostutkimuksessa (4 grammaa), johon osallistui terveitä aikuisia vapaaehtoisia (n = 11), aminosalisyylihapon pitoisuuden 2 µg/ml saavuttaminen seerumissa vei 2 tuntia, ja vaihteluväli oli 45 minuutista 24 tuntiin. Keskimääräinen aika huippupitoisuuteen oli 6 tuntia, ja vaihteluväli oli 1,5–24 tuntia. Keskimääräinen huippupitoisuus oli 20 µg/ml, ja vaihteluväli oli 9–35 µg/ml: pitoisuus 2 µg/ml pysyi yllä keskimäärin 8 tuntia (vaihteluväli 5–9,5 tuntia) ja pitoisuus 1 µg/ml keskimäärin 8,8 tuntia (vaihteluväli 6–11,5 tuntia).

Jakautuminen

Para-aminosalisyylihappo jakautuu eri kudoksiin ja nesteisiin, kuten keuhkoihin, munuaisiin, maksaan ja vatsakalvonesteeseen. Pitoisuus pleuranesteessä ja nivelnesteessä vastaa suurin piirtein pitoisuutta plasmassa. Lääke ei läpäise veri-aivo-estettä, elleivät potilaan aivokalvot ole tulehtuneet, kun para-aminosalisyylihapon pitoisuus selkäydinnesteessä on noin 10–50 prosenttia pitoisuudesta plasmassa. Ei tiedetä, läpäiseekö lääke veri-istukkaesteen. Pieniä määriä aineesta jakautuu maitoon ja sappinesteeseen.

Lääke sitoutuu plasman proteiineihin 50–60-prosenttisesti, kineettisen jakautumisen puoliintumisaika on 0,94 tuntia ja jakautumistilavuus on 1,001 l/kg.

Biotransformaatio

Para-aminosalisyylihappo asetyloituu maksassa ja muuntuu epäaktiiviseksi metaboliitiksi N-asetyyli-para-aminosalisyylihapoksi, joka ei estä bakteerien kasvua ja lisääntymistä. Tämän aineen puoliintumisaika plasmassa on noin yksi tunti. Pitoisuus ei muutu merkittävästi, jos potilaalla on maksan toimintahäiriö. Aineenvaihduntatuotteen pitoisuus saattaa nousta, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta.

Para-aminosalisyylihapon (PAS) pääasialliset aineenvaihduntatuotteet syntyvät konjugaation avulla: enintään 25 prosenttia annoksesta konjugoituu glysiiniin para-aminosalisyylivirtsahapoksi (PASU) ja enintään 70 prosenttia annoksesta N-asetyyliin N-asetyyli-para-aminosalisyylihapoksi (Ac-PAS). Nämä muodostavat yhdessä yli 90 prosenttia kaikista PAS:n virtsassa esiintyvistä aineenvaihduntatuotteista.

Eliminaatio

Kerta-annostutkimuksessa GRANUPASn para-aminosalisyylihapon puoliintumisaika plasmassa oli 1,62 ± 0,85 h.

Para-aminosalisyylihappo ja sen aineenvaihduntatuotteet erittyvät glomerulussuodatuksen ja tubulaarisen erityksen kautta. Para-aminosalisyylin kumulatiivinen eritys 24 tunnin jälkeen on 84 prosenttia suun kautta annetusta 4 gramman annoksesta, josta 21 prosenttia para-aminosalisyylihappona ja 63 prosenttia asetyloituneessa muodossa. Asetylaatioprosessia ei määritetä geneettisesti, kuten isoniatsidin tapauksessa.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Rottien alkioiden ja sikiöiden kehitystutkimuksesta, jossa eläimille annettiin natriumaminosalisylaattia (3,85–385 mg/kg), on saatavilla rajallisesti tietoa. Luupuutosta havaittiin ainoastaan, kun annos oli 77 mg/kg, ja sikiön painonnousua havaittiin muiden annosten yhteydessä. Muitakin epämuodostumia havaittiin, mutta näiden löydösten täsmällinen luonne ei ole tiedossa. Annos-vastesuhteen puute viittaa siihen, että nämä löydökset eivät ole kliinisesti merkittäviä, mutta on kuitenkin huomionarvoista, että nämä löydökset havaittiin, kun annokset olivat pienempiä kuin kliiniseen käyttöön ehdotetut annokset. Kaneilla natriumaminosalisylaatti ei vaikuttanut sikiön ja alkion kehitykseen, mutta arvioidut annokset olivat pienempiä kuin kliiniseen käyttöön ehdotetut annokset.

Natriumaminosalisyylihappo ei ollut mutageeninen Ames-testikannassa TA 100. Ihmisen lymfosyyttiviljelmissä ei havaittu in vitro klastogeenisiä vaikutuksia akromaattisia, isokromaattisia tai kromatidin katkoksia tai kromatidin siirtymiä, kun annos oli 153 tai 600 µg /ml, mutta kun annos oli 1 500 ja 3 000 µg/ml, ilmeni annossidonnaista väripoikkeamien lisääntymistä.

Para-aminosalisyylihapolla on suoritettu in vivo-genotoksisuustutkimus (micronukleuskoe). Tulokset viittaavat siihen, ettei para-aminosalisyylihappo synnyttänyt klastogeenisiä vaikutuksia hiirillä annostason oltua alle toksisuustason (24 tunnin tarkkailujakso kahden päivittäisen annostuksen, 312.5-1250 mg/kg jälkeen).

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Piidioksidi, kolloidinen, hydratoituDibutyylisebasaatti

Metakryylihappo – etyyliakrylaattikopolymeeri (1:1) 30-prosenttinen dispersio

Hypromelloosi

Selluloosa, mikrokiteinen

Talkki

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

2 vuotta.

Pusseja voidaan säilyttää alle 25 °C:n lämpötilassa enintään 24 tuntia ensimmäisen avaamiskerran jälkeen.

Säilytys

Säilytä alle 25 °C.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

GRANUPAS enterorakeet
4 g 30 kpl (634,43 €)

PF-selosteen tieto

Pussit sisältävät paperia/pientiheyspolyetyeeniä/alumiinifoliota/primeeria/pientiheyspolyetyeeniä.

Pakkauskoko: 30 pussia. Pakkaus sisältää mittaviivallisen mittalusikan.

Valmisteen kuvaus:

Pieniä luonnonvalkoisia tai vaaleanruskeita rakeita, joiden halkaisija on noin 1,5 millimetriä.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Rakeita ei saa murskata tai pureskella.

Pussia ei pidä käyttää, jos se on turvonnut tai jos rakeet eivät ole enää vaaleanruskeita, vaan ovat muuttumassa tummanruskeiksi tai violeteiksi.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

GRANUPAS enterorakeet
4 g 30 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J04AA01

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

14.01.2019

Yhteystiedot

IMMEDICA PHARMA AB
Norrtullsgatan 15
113 29 Stockholm
Sweden

+46 (0)8 5333 95 00
www.immedica.com
info@immedica.com

Etsi vertailtava PF-seloste.