METHYLTHIONINIUM CHLORIDE PROVEBLUE injektioneste, liuos 5 mg/ml

Yksi millilitra liuosta sisältää 5 milligrammaa metyylitioniinikloridia.

Yksi 10 millilitran ampulli sisältää 50 milligrammaa metyylitioniinikloridia.
Yksi 2 millilitran ampulli sisältää 10 milligrammaa metyylitioniinikloridia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos (injektioneste)

Lääke- ja kemikaalivalmisteiden aiheuttaman methemoglobinemian akuutti, oireenmukainen hoito.
Methylthioninium chloride Proveblue on tarkoitettu aikuisten, lasten ja nuorten (0–17 vuoden ikäisten) hoitoon.

Valmistetta saa antaa vain hoitoalan ammattilainen.

Methylthioninium chloride Proveblue-lääkevalmistetta saa antaa vain hoitoalan ammattilainen.

Annostus

Aikuiset

Tavanomainen annos on 1–2 mg/painokilo eli 0,2–0,4 ml/painokilo. Annos annetaan 5 minuutin aikana.

Toistettu annos (1–2 mg/painokilo eli 0,2–0,4 ml/painokilo) voidaan antaa yksi tunti ensimmäisen annoksen jälkeen, jos oireet jatkuvat tai toistuvat tai jos methemoglobiinitaso on merkitsevästi normaalia kliinistä tasoa korkeampi.
Hoito ei yleensä jatku yhtä päivää pitempään.

Suurin suositeltu kumulatiivinen annos hoitojakson aikana on 7 mg/kg, eikä tätä annosta saa ylittää, koska suositeltua enimmäisannosta suurempana annoksena Methylthioninium chloride voi aiheuttaa methemoglobinemiaa herkillä potilailla.

Aniliinin tai dapsonin aiheuttamassa methemoglobinemiassa suurin suositeltu kumulatiivinen annos hoitojakson aikana on 4 mg/kg (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Käytettävissä olevat tiedot ovat liian rajalliset jatkuvan infuusion annossuositusta varten.

Erityispotilasryhmät

Ikääntyneet

Annosta ei ole tarpeen muuttaa.

Munuaisten vajaatoiminta

Metyylitioniinikloridinkäytössä tulee noudattaa varovaisuutta sellaisilla potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaissairaus, koska tietoa on käytettävissä rajallisesti ja koska metyylitioniinikloridi poistuu elimistöstä pääasiassa munuaisten kautta. Pienempiä annoksia (< 1 mg/kg) saatetaan tarvita.

Maksan vajaatoiminta

Lääkevalmisteen käytöstä ei ole kokemusta potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat

Yli 3 kuukautta vanhat imeväiset, lapset ja nuoret:

Sama annostus kuin aikuisilla.

3 kuukautta vanhat tai sitä nuoremmat imeväiset ja vastasyntyneet:

Suositeltava annos on 0,3–0,5 mg/painokilo eli 0,06–0,1 ml/painokilo. Annos annetaan 5 minuutin aikana.
Toistettu annos (0,3–0,5 mg/painokilo eli 0,06–0,1 ml/painokilo) voidaan antaa yksi tunti ensimmäisen annoksen jälkeen, jos oireet jatkuvat tai toistuvat tai jos methemoglobiinitaso on merkitsevästi normaalia kliinistä tasoa korkeampi (tärkeitä tietoja turvallisuudesta, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hoito ei yleensä jatku yhtä päivää pitempään.

Antotapa

Laskimonsisäiseen käyttöön.
Methylthioninium chloride Proveblue on hypotoninen ja se voidaan laimentaa 50 millilitraan glukoosi-injektionestettä, jonka pitoisuus on 50 mg/ml (5 %), jotta paikallinen kipu voidaan välttää, etenkin pediatrisilla potilailla.
Se tulee injisoida hyvin hitaasti viiden minuutin aikana.
Sitä ei saa antaa ihonalaisena eikä intratekaalisena injektiona.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen käsittelemisestä ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai muulle tiatsiiniväriaineelle.
• Potilaat, joilla on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenasin puutos (G6PD) hemolyyttisen anemian riskin vuoksi.
• Potilaat, joilla on nitriitin aiheuttama methemoglobinemia syanidimyrkytyksen hoidon aikana.
• Potilaat, joilla on methemoglobinemia kloraattimyrkytyksen takia.
• NADPH (nikotiiniamidi-adeniini-dinukleotidi-fosfaatti)-reduktaasin puutos.

Yleistä

Methylthioninium chloride Proveblue tulee injisoida hyvin hitaasti viiden minuutin kuluessa, etteivät yhdisteen suuret paikalliset pitoisuudet pääse muodostamaan lisää methemoglobiinia.

Se aiheuttaa sinertävän vihreää väriä virtsaan, ulosteeseen ja iholle, mikä saattaa estää syanoosin diagnosoinnin.

Metyylitioniinikloridiannos saattaa olla tarpeen toistaa potilailla, joilla on aniliinin aiheuttama methemoglobinemia. Metyylitioniinikloridihoidon aikana on noudatettava varovaisuutta, sillä se voi pahentaa Heinz-kappaleiden muodostumista ja hemolyyttistä anemiaa. Tämän vuoksi pienempiä annoksia tulee harkita ja kumulatiivinen kokonaisannos saa olla enintään 4 mg/kg.

Methylthioninium chloride Proveblue voi pahentaa dapsonin aiheuttamaa hemolyyttistä anemiaa, koska siitä muodostuu dapsoniin reagoivaa metaboliittia hydroksilamiinia, joka oksidoi hemoglobiinia. On suositeltavaa, ettei kumulatiivista annosta 4 mg/kg ylitetä hoidon aikana sellaisilla potilailla, joilla on dapsonin aiheuttama methemoglobinemia.

Tapauksissa, joissa methemoglobinemiaa epäillään, on suositeltavaa tarkistaa happisaturaatio co-oksimetrilla, kun se on käytettävissä, sillä pulssioksimetri saattaa antaa väärän arvion happisaturaatiosta metyylitioniinikloridin antamisen aikana.

Anestesiologien tulee seurata valppaasti methemoglobinemiaa potilailla, jotka saavat dapsonihoitoa ja joilla ilmenee BIS (bispektraali-indeksin) häiriö Methylthioninium chloride Proveblue -valmisteen antamisen aikana.

Elektrokardiogrammia (EKG) ja verenpainetta tulee seurata Methylthioninium chloride Proveblue -hoidon aikana ja sen jälkeen, sillä hypotensio ja sydämen rytmihäiriö ovat mahdollisia haittavaikutuksia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Mikäli vastetta metyylitioniinikloridille ei saada, tämä viittaa sytokromi-b5-reduktaasin puutokseen, glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutokseen tai sulfhemoglobinemiaan. Tällöin tulee harkita muita hoitovaihtoehtoja.

Metyylitioniinikloridi voi aiheuttaa vakavan tai kuolemaan johtavan serotoniinioireyhtymän, jos sitä käytetään yhdessä serotonergisten lääkkeiden kanssa. Metyylitioniinikloridin samanaikaista käyttöä selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI), serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjien (SNRI) ja monoamiinioksidaasin estäjien kanssa tulee välttää (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Potilaita, jotka saavat metyylitioniiniklorodia yhdessä serotonergisten lääkkeiden kanssa, tulee seurata serotoniinioireyhtymän merkkien varalta. Jos serotoniinioireyhtymän oireita ilmenee, on metyylitioniinikloridin käyttö lopetettava ja tukihoito aloitettava.

Potilaat, joilla on hyperglykemia tai diabetes mellitus

50 mg/ml (5 %) glukoosia sisältävään injektioliuokseen laimennettuna metyylitioniinikloridin käytössä tulee noudattaa varovaisuutta sellaisilla potilailla, joilla on hyperglykemia tai diabetes mellitus, sillä glukoosiliuos voi pahentaa näitä sairauksia.

Pediatriset potilaat

Äärimmäistä varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa lääkevalmistetta vastasyntyneille ja alle kolmen kuukauden ikäisille imeväisille, sillä näillä methemoglobiinin hemoglobiiniksi pelkistämiseen tarvittavan NADPH-methemoglobiinireduktaasin pitoisuus on alhaisempi. Tämän vuoksi imeväiset ovat herkempiä suurten metyylitioniinikloridiannosten aiheuttamalle methemoglobinemialle.

Valoherkkyys

Metyylitioniinikloridi voi aiheuttaa ihon valoherkkyysreaktion, jos potilas altistuu voimakkaille valonlähteille, kuten valohoidolle, leikkaussalivaloille tai paikallisesti käytettävien valaisevien laitteiden kuten pulssioksimetrien valoille.
Potilaita on kehotettava suojautumaan valolta, sillä metyylitioniinikloridin annon jälkeen voi ilmetä valoherkkyyttä.

Metyylitioniinikloridia tulee välttää potilailla, jotka saavat serotonergista siirtymistä vahvistavia lääkevalmisteita, koska seurauksena voi olla vakavia keskushermoston reaktioita, mm. mahdollisesti kuolemaan johtava serotoniinioireyhtymä. Näitä lääkkeitä ovat SSRI-lääkkeet (selektiiviset
serotoniinin takaisinoton estäjät), bupropioni, buspironi, klomipramiini, mirtatsapiini ja venlafaksiini.
Mikäli metyylitioniinikloridin laskimonsisäistä käyttöä ei voi välttää potilailla, jotka saavat hoitoa serotonergisillä lääkevalmisteilla, tulee valita pienin mahdollinen annos ja potilasta on seurattava tarkasti keskushermostoon kohdistuvien vaikutusten varalta neljän tunnin ajan annoksen antamisen
jälkeen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Metyylitioniinikloridi on CYP1A2-, 2B6-, 2C8-, 2C9-, 2C19-, 2D6- ja 3A4/5-estäjä in vitro. Samanaikaisesti käytettyjen CYP- 1A2-, 2B6-, 2C8-, 2C9-, 2C19-, 2D6- ja 3A-entsyymien substraattien pitoisuus plasmassa voi suurentua. Kliinisiä seurauksia ei voida sulkea pois, jos samanaikaisesti käytetyn lääkkeen eliminaatio vähenee herkästi näiden entsyymien aktiivisuuden pienentyessä.

Metyylitioniinikloridi on in vitro CYP1A2-indusori. Kliinisiä seurauksia ei tunneta.

Methylthioninium chloride Proveblue -valmisteen antaminen voi mahdollisesti lisätä tai vähentää näiden entsyymien ensisijaisesti metaboloimien lääkkeiden puhdistumaa väliaikaisesti. Kliinisiä seurauksia pidetään kuitenkin vähäisinä, sillä Methylthioninium chloride Proveblue -valmistetta käytetään usein vain kerran ja akuuteissa hätätilanteissa.

Metyylitioniinikloridi on OCT2-, MATE1- ja MATE2-K-kuljettajaproteiinien voimakas estäjä. Estämisen kliinisiä seurauksia ei tunneta. Methylthioninium chloride Proveblue -valmisteen antaminen voi väliaikaisesti lisätä altistusta lääkkeille, jotka poistuvat ensisijaisesti munuaisten kautta OCT2/MATE-reitin avulla. Näihin lääkkeisiin kuuluvat simetidiini, metformiini ja asykloviiri.

Metyylitioniinikloridi on P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti. Kliinisien seurauksien uskotaan olevan todennäköisesti vähäisiä, koska valmisteen käyttö on lyhytaikainen kerta-annos, jota yleensä käytetään hätätilanteisssa.

Raskaus

Metyylitioniinikloridin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole riittävästi tietoa. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Methylthioninium chloride Proveblue -lääkevalmisteen käyttö raskauden aikana on vasta-aiheista, ellei se ole ilmeisen välttämätöntä, esimerkiksi hengenvaarallisessa methemoglobinemiassa.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö metyylitioniinikloridi ihmisen rintamaitoon. Metyylitioniinikloridin erittymistä rintamaitoon ei ole tutkittu eläimillä. Imeväisiin lapsiin kohdistuvaa riskiä ei voida sulkea pois. Kineettisten tietojen perusteella rintaruokinta on syytä keskeyttää jopa kahdeksan vuorokauden ajaksi Methylthioninium chloride Proveblue -hoidon jälkeen.

Hedelmällisyys

Metyylitioniinikloridin on in vitro -tutkimuksissa osoitettu annoksesta riippuen heikentävän liikkuvuutta ihmisen spermassa.

Metyylitioniinikloridilla on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Ajokykyyn voivat vaikuttaa sekavuus, heitehuimaus ja näköaistin häiriöt.

Riski on kuitenkin rajallinen, koska lääkevalmiste on tarkoitettu vain akuuttiin käyttöön kiireellisissä tilanteissa sairaalassa.

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Yleisimmin ilmoitettuja kliinisten tutkimusten aikana havaittuja haittavaikutuksia ovat heitehuimaus, parestesia, dysgeusia, pahoinvointi, ihon värjäytyminen, virtsan värjäytyminen, hikoilu, pistoskohdan kipu ja raajakipu.

Metyylitioniinikloridin injisointi laskimoon on satunnaisesti aiheuttanut hypotensiota ja sydämen rytmihäiriötä, ja harvinaisissa tapauksissa nämä oireet voivat osoittautua kuolemaan johtaviksi.

Taulukoitu lista haittavaikutuksista

Jäljempänä olevassa taulukossa mainittuja haittavaikutuksia on ilmennyt aikuisilla, lapsilla ja nuorilla (0–17 vuoden ikäisillä) laskimonsisäisen antamisen jälkeen. Yleisyysluokkia ei tunneta (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Ilmoitettu yleisyys perustuu erittäin pieneen otoskokoon.

¹ Ilmoitettu vain imeväisillä

Pediatriset potilaat

Haittavaikutukset ovat samat kuin aikuisilla (lukuun ottamatta hyperbilirubinemiaa, jota on ilmoitettu vain imeväisillä).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI-00034 Fimea

Henkilöt, joilla ei ole methemoglobinemiaa

Suurten laskimonsisäisten (≥ 7 mg/kg) Methylthioninium chloride Proveblue -annosten antaminen henkilöille, joilla ei ole methemoglobinemiaa, aiheuttaa pahoinvointia ja oksentelua, kiristävää tunnetta rinnassa, rintakipua, takykardiaa, levottomuutta, vaikeaa hikoilua, tärinää, mydriaasia, virtsan värjäytymistä sinertävän vihreällä värillä, ihon ja limakalvojen värjäytymistä sinertävän vihreällä värillä, vatsakipua, heitehuimausta, parestesiaa, päänsärkyä, sekavuutta, hypertensiota, lievää methemoglobinemiaa (7 %:iin) ja elektrokardiogrammin muutoksia (T-aallon madaltumista tai kääntymistä ylösalaisin). Nämä oireet paranevat yleensä 2–12 tunnin kuluessa injektion päättymisen jälkeen.

Henkilöt, joilla on methemoglobinemia

Kumulatiiviset metyylitioniinikloridiannokset voivat aiheuttaa dyspneaa ja takypneaa, jotka oletettavasti liittyvät methemoglobinemian aiheuttamaan heikentyneeseen hapensaantiin, rintakipua, tärinää, syanoosia ja hemolyyttistä anemiaa.

Hemolyyttistä anemiaa on ilmoitettu myös vakavan yliannostuksen (20–30 mg/kg) tapauksessa imeväisillä ja aikuisilla, joilla on aniliinin tai kloraattien aiheuttama methemoglobinemia. Hemodialyysiä voidaan käyttää potilailla, joilla on vaikea hemolyysi.

Pediatriset potilaat

Hyperbilirubinemiaa on havaittu imeväisillä sen jälkeen, kun heille on annettu 20 mg/kg metyylitioniinikloridia.

Kaksi imeväistä on kuollut sen jälkeen, kun heille annettiin 20 mg/kg metyylitioniinikloridia. Kummankin imeväisen terveydellinen tilanne oli monimutkainen, ja metyylitioniinikloridi vaikutti kuolemaan vain osittain.

Potilasta tulee valvoa, methemoglobiinitasoa tulee seurata ja tukihoitotoimenpiteet on aloitettava tarvittaessa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Kaikki muut hoitovalmisteet, vastalääkkeet, ATC-koodi: V03AB17

Metyylitioniinikloridi nopeuttaa alhaisina pitoisuuksina methemoglobiinin muuttumista hemoglobiiniksi in vivo.
Methylthioninium chloride Proveblue -valmisteen on havaittu värjäävän kudoksia selektiivisesti. Sen käyttäminen lisäkilpirauhaskirurgiassa (ei kuulu käyttöaiheisiin) on aiheuttanut keskushermostollisia haittavaikutuksia, kun sitä on annettu samanaikaisesti serotonergisten lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Pediatriset potilaat

Metyylitioniinikloridin teho methemoglobinemian hoidossa pediatrisilla potilailla on osoitettu kahdessa takautuvassa tutkimuksessa ja yhdessä avoimessa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa. Kirjallisuudessa on myös tapausraportteja tehokkuudesta.
Tärkeitä tietoja turvallisuudesta, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Methylthioninium chloride Proveblue siirtyy kudoksiin nopeasti laskimonsisäisen antamisen jälkeen. Se imeytyy hyvin myös suun kautta annettuna. Suurin osa annoksesta erittyy virtsaan, yleensä leukometyylitioniinikloridin muodossa.

Metyylitioniinikloridin arvioitu loppuvaiheen puoliintumisaika laskimonsisäisen antamisen jälkeen on 26,7 tuntia.

Methylthioninium chloride Proveblue ei ole CYP2B6- ja CYP3A4-indusori in vitro.

Methylthioninium chloride Proveblue on P-glykoproteiinin estäjä in vitro.

Methylthioninium chloride Proveblue ei ole BCRP- tai OCT2-substraatti in vitro eikä se ole BCRP-, OAT1- tai OAT3-estäjä in vitro.

Toistetun annoksen toksisuus

Yhden kuukauden toistetun annoksen toksisuus koirilla ei osoittanut makroskooppisia toksisia vaikutuksia.
Haittavaikutukset, joita on havaittu kliinisiä altistumistasoja vastaavilla altistumistasoilla ja jotka voivat olla merkittäviä kliinisen käytön kannalta, olivat nousseeseen keskimääräiseen verihiutalepitoisuuteen ja fibrinogeenitasoon liittyvä keskivaikea regeneratiivinen anemia, vähäinen keskimääräisen veren kokonaisbilirubiinipitoisuuden kohoaminen ja virtsan kohtalaisen bilirubiinitason esiintyvyyden lisääntyminen.

Genotoksisuus

Metyylitioniinikloridi oli mutageeninen bakteereilla ja hiiren lymfoomasoluilla tehdyissä geenimutaatiotutkimuksissa, muttei in vivo hiirten mikrotumatutkimuksessa, kun lääkeaine annettiin laskimonsisäisesti annoksella 62 mg/kg.

Karsinogeenisuus

Todisteita metyylitioniinikloridin karsinogeenisesta vaikutuksesta on havaittu uroshiirillä ja urosrotilla. Kyseenalaisia todisteita karsinogeenisesta vaikutuksesta havaittiin naarashiirillä. Todisteita karsinogeenisesta vaikutuksesta ei havaittu naarasrotilla.

Lisääntymistoksikologia

Metyylitioniinikloridin on in vitro -tutkimuksissa osoitettu annoksesta riippuen heikentävän liikkuvuutta ihmisen spermassa. Sen on osoitettu myös estävän viljeltyjen, kaksisoluisten hiiren alkioiden kasvua ja progesteronin tuotantoa viljellyissä ihmisen luteaalisoluissa.
Rotilla ja kaneilla on ilmoitettu teratogeenisiä vaikutuksia ja sikiö- ja maternaalisesta toksisuudesta. Rotilla on havaittu nopeutunutta imeytymistä.

Injektionesteisiin käytettävä vesi.

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet. Erityisesti sitä ei saa sekoittaa 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridia sisältävään injektionesteeseen, koska kloridin on osoitettu heikentävän metyylitioniinikloridin liukoisuutta.

3 vuotta.
Avaamisen tai laimentamisen jälkeen: Mikrobiologiselta kannalta lääkevalmiste tulisi käyttää välittömästi, ellei avaamismenetelmä/ laimentamisenetelmä estä mikrobiologisen kontaminaation riskiä. Jos sitä ei käytetä välittömästi, säilytysajat ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla.

Älä säilytä kylmässä. Ei saa jäätyä.
Pidä ampulli alkuperäispakkauksessa valolta suojattuna.
Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

METHYLTHIONINIUM CHLORIDE PROVEBLUE injektioneste, liuos
5 mg/ml 5 x 10 ml (328,09 €), 5 x 2 ml (287,29 €)

PF-selosteen tieto

Tyypin I lasiampullit.
Yksi pahvipakkaus sisältää telineen, jossa on viisi 10 millilitran ampullia.
Yksi pahvipakkaus sisältää telineen, jossa on viisi tai kaksikymmentä 2 millilitran ampullia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, tummansininen liuos, jonka pH-arvo on 3,0–4,5
Osmolaliteetti on yleensä 10–15 mOsm/kg.

Vain kertakäyttöön.

Methylthioninium chloride Proveblue voidaan laimentaa 50 millilitraan glukoosi-injektionestettä, jonka pitoisuus on 50 mg/ml (5 %), jotta paikallinen kipu voidaan välttää, etenkin pediatrisilla potilailla.
Parenteraaliset liuokset on suositeltavaa tarkistaa ennen antamista sen varmistamiseksi, ettei niissä ole hiukkasia. Älä käytä Methylthioninium chloride Proveblue -valmistetta, jos liuos vaikuttaa värjääntyneeltä tai samealta tai jos liuoksessa on sakkaa tai hiukkasia.
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

METHYLTHIONINIUM CHLORIDE PROVEBLUE injektioneste, liuos
5 mg/ml 5 x 10 ml, 5 x 2 ml

• Ei korvausta.

V03AB17

11.06.2019