FERINJECT injektio-/infuusioneste, liuos 50 mg Fe/ml

Yksi ml dispersiota sisältää ferrikarboksimaltoosia, joka vastaa 50 mg rautaa.

Jokainen 2 ml:n injektiopullo sisältää ferrikarboksimaltoosia, joka vastaa 100 mg rautaa.

Jokainen 10 ml:n injektiopullo sisältää ferrikarboksimaltoosia, joka vastaa 500 mg rautaa.

Jokainen 20 ml:n injektiopullo sisältää ferrikarboksimaltoosia, joka vastaa 1 000 mg rautaa.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi ml dispersiota sisältää korkeintaan 5,5 mg (0,24 mmol) natriumia, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektio-/infuusioneste, dispersio.

Ferinject on tarkoitettu raudanpuutoksen hoitoon, kun (ks. kohta Farmakodynamiikka):

• suun kautta otettavat rautavalmisteet eivät tehoa.
• suun kautta otettavia rautavalmisteita ei voida käyttää.
• nopea raudan anto on kliinisesti tarpeellista.

Raudanpuutteen diagnoosin on perustuttava laboratoriotesteihin.

Jokaisen Ferinject-valmisteen antamisen aikana ja sen jälkeen on tarkkailtava huolellisesti, ilmeneekö potilaalla yliherkkyysreaktioista johtuvia merkkejä tai oireita.

Ferinject-valmistetta saa antaa vain tiloissa, joissa on käytettävissä täydet elvytyslaitteet, ja kun anafylaktisten reaktioiden arviointiin ja hoitamiseen koulutettu henkilökunta on välittömästi saatavilla. Jokaisen Ferinject-valmisteen annon jälkeen potilasta on tarkkailtava haittavaikutusten varalta vähintään 30 minuutin ajan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annostus

Ferinjectin annostus on vaiheittainen:

[1] yksilön raudan tarpeen määrittäminen,

[2] rauta-annosten laskeminen ja antaminen sekä

[3] rautavarastojen riittävyyden arviointi.

Nämä vaiheet kuvataan seuraavassa:

Vaihe 1: Raudan tarpeen määrittäminen

Yksilön raudan tarve Ferinjectiä käytettäessä määritetään potilaan kehon painon ja hemoglobiini (Hb) -tason perusteella. Katso raudan kokonaistarpeen määrittämisestä kohta Taulukko 1. Raudan kokonaistarpeen kattamiseen voidaan tarvita 2 annosta; katso suurimmat yksittäiset rauta-annokset vaiheesta 2.

Raudanpuute pitää vahvistaa laboratoriotesteissä, kuten todetaan kohdassa Käyttöaiheet.

Taulukko 1: Raudan kokonaistarpeen määrittäminen

Vaihe 2: Yksilön enimmäisrauta-annosten laskeminen ja antaminen

Määritetyn raudan kokonaistarpeen perusteella pitäisi antaa asiamukaiset Ferinject-annokset ottaen huomioon seuraavat seikat:

Aikuiset ja vähintään 14‑vuotiaat nuoret

Yksittäinen Ferinject-annos ei saa olla yli:

• 15 mg rautaa painokiloa kohden (annettuna laskimonsisäisenä injektiona) tai 20 mg rautaa painokiloa kohden (annettuna laskimonsisäisenä infuusiona)
• 1 000 mg rautaa (20 ml Ferinjectiä)

Ferinject-valmisteen suositeltu kumulatiivinen enimmäisannos on 1 000 mg rautaa (20 ml Ferinject-valmistetta) viikossa. Jos raudan kokonaistarve on suurempi, lisäannos voidaan antaa aikaisintaan 7 päivää ensimmäisen annoksen jälkeen.

1–13-vuotiaat lapset ja nuoret

Yksittäinen Ferinject-annos ei saa olla yli:

• 15 mg rautaa painokiloa kohden
• 750 mg rautaa (15 ml Ferinjectiä)

Ferinject-valmisteen suositeltu kumulatiivinen enimmäisannos on 750 mg rautaa (15 ml Ferinject-valmistetta) viikossa. Jos raudan kokonaistarve on suurempi, lisäannos voidaan antaa aikaisintaan 7 päivää ensimmäisen annoksen jälkeen.

Vaihe 3: Rautavarastojen riittävyyden arviointi

Kliinikon pitää suorittaa uudelleen arviointi yksittäisen potilaan tilan perusteella. Hb-taso pitää arvioida uudelleen aikaisintaan 4 viikkoa viimeisen Ferinject-annon jälkeen, jotta erytropoieesille ja raudan hyödyntämiselle jää riittävästi aikaa. Mikäli potilaan pitää saada lisää rautaa, raudan tarve pitää laskea uudelleen (ks. vaihe 1).

Alle 1-vuotiaat lapset

Ferinject-valmisteen tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu alle 1-vuotiailla lapsilla. Siksi Ferinject-valmistetta ei suositella käytettäväksi tämän ikäryhmän lapsille.

Potilaat, joilla on hemodialyysihoitoa edellyttävä krooninen munuaistauti

Aikuisilla ja vähintään 14-vuotiailla lapsilla kerran päivässä annettavaa 200 mg:n enimmäisannosta ei saa ylittää potilailla, joilla on hemodialyysihoitoa edellyttävä krooninen munuaistauti (katso myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ferinject-valmisteen tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu hemodialyysihoitoa edellyttävää kroonista munuaistautia sairastavilla 1–13-vuotiailla lapsilla. Siksi Ferinject-valmistetta ei suositella käytettäväksi hemodialyysihoitoa edellyttävää kroonista munuaistautia sairastaville 1–13-vuotiaille lapsille.

Antotapa:

Ferinject-valmistetta saa antaa vain laskimoon:

• injektiona tai
• infuusiona tai
• hemodialyysihoidon aikana laimentamattomana suoraan dialysaattorin laskimoliittymähaaraan.

Ferinject-valmistetta ei saa antaa ihonalaisesti tai lihakseen.

Injektio laskimoon

Ferinject-valmistetta voi antaa injektiona laskimoon käyttämällä laimentamatonta dispersiota. Aikuisilla ja vähintään 14-vuotiailla lapsilla kerralla annettava enimmäisannos on 15 mg rautaa painokiloa kohden, kuitenkin enintään 1 000 mg rautaa. 1–13-vuotiailla lapsilla kerralla annettava enimmäisannos on 15 mg rautaa painokiloa kohden, kuitenkin enintään 750 mg rautaa. Antomäärät näytetään taulukossa 2:

Taulukko 2: Ferinject-valmisteen laskimoon annettavan injektion määrät

Laskimoon annettava infuusio

Ferinject-valmistetta voidaan antaa laskimoon infuusiona, jolloin se pitää laimentaa. Aikuisilla ja vähintään 14-vuotiailla lapsilla kerralla annettava enimmäisannos on 20 mg rautaa painokiloa kohden, kuitenkin enintään 1 000 mg rautaa. 1–13-vuotiailla lapsilla kerralla annettava enimmäisannos on 15 mg rautaa painokiloa kohden, kuitenkin enintään 750 mg rautaa.

Infuusiota varten Ferinject-valmisteen saa laimentaa vain steriiliin 0,9 % natriumkloridiliuokseen taulukossa 3 esitetyllä tavalla.

Huomautus: stabiiliussyistä Ferinject-valmistetta ei saa laimentaa pitoisuuksiin alle 2 mg rautaa/ml (lukuun ottamatta ferrikarboksimaltoosidispersion määrää). Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Taulukko 3: Ferinject-valmisteen laskimoon annettavan infuusion laimennuskaava

Ferinject-valmisteen käyttö on vasta-aiheinen seuraavissa tapauksissa:

• yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, Ferinject-valmisteelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille
• tunnettu vakava yliherkkyys muille parenteraalisille rautavalmisteille
• anemia, joka ei johdu raudanpuutoksesta, esim. jokin muu mikrosyyttinen anemia
• merkkejä rautaylikuormituksesta tai raudan hyväksikäytön häiriöitä

Yliherkkyysreaktiot
Parenteraalisesti annostellut rautavalmisteet saattavat aiheuttaa yliherkkyysreaktioita, mukaan luettuna vakava ja mahdollisesti kuolemaan johtava anafylaktinen reaktio. Yliherkkyysreaktioita on myös ilmoitettu aiempien parenteraalisten rautayhdistelmien rutiininomaisten annosten jälkeen. Ilmoituksia on tehty yliherkkyysreaktioista, jotka ovat edenneet Kounisin oireyhtymäksi (akuutti allerginen sepelvaltimospasmi, joka voi aiheuttaa sydäninfarktin, ks. kohta Haittavaikutukset).

Riski on suurempi potilailla, joilla tiedetään olevan allergioita, mukaan luettuina lääkeallergiat ja potilaat, joilla on ollut vakava astma, ekseema tai muu atooppinen allergia.

Parenteraalisiin rautayhdistelmiin liittyy myös suurentunut yliherkkyysreaktioriski potilailla, joilla on immunologinen sairaus tai tulehdustila (kuten systeeminen lupus erythematosus tai nivelreuma).

Ferinject-valmistetta saa antaa vain tiloissa, joissa on käytettävissä täydet elvytyslaitteet ja kun anafylaktisten reaktioiden arviointiin ja hoitamiseen koulutettu henkilökunta on välittömästi saatavilla. Jokaisen Ferinject-valmisteen annon jälkeen jokaista potilasta olisi tarkkailtava haittavaikutusten varalta vähintään 30 minuutin ajan. Jos yliherkkyysreaktioita tai merkkejä intoleranssista havaitaan valmisteen antamisen aikana, hoito on keskeytettävä välittömästi. Sydän- ja hengitysjärjestelmän elvytykseen tarvittavien laitteiden ja akuuttien anafylaktisten reaktioiden hoitamiseen tarvittavan välineistön on oltava saatavilla, mukaan luettuna injisoitava adrenaliiniliuos, jonka vahvuus on 1:1000. Lisähoitoa antihistamiineilla ja/tai kortikosteroideilla annetaan tarpeen mukaan.

Hypofosfateeminen osteomalasia
Osteomalasiaan johtavaa oireellista hypofosfatemiaa ja kliinisiä toimenpiteitä (myös kirurgisia) vaativia murtumia on ilmoitettu markkinoilletulon jälkeen. Potilas pitää ohjata lääkäriin, jos ilmenee pahenevaa väsymystä ja lihassärkyjä tai luukipua. Seerumin fosfaattia tulee seurata potilailla, joille annetaan valmistetta useita kertoja suurina annoksina tai pitkäaikaisena hoitona, ja potilailla, joilla on taustalla hypofosfatemian riskitekijöitä. Jos potilaalla on jatkuvaa hypofosfatemiaa, hoito ferrikarboksimaltoosilla tulee uudelleenarvioida.

Maksan tai munuaisten vajaatoiminta
Parenteraalisesti annosteltavaa rautaa tulee antaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille vain huolellisen riski/hyöty-arvion jälkeen. Raudan parenteraalista annostelua tulee välttää maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille, koska heillä rautaylikuormitus saattaa pahentaa perussairautta. Tämä koskee erityisesti Porphyria Cutanea Tarda (PCT) -potilaita. Rautapitoisuuden huolellista tarkkailua suositellaan raudan ylikuormituksen välttämiseksi.

Saatavilla ei ole turvallisuustietoja potilaista, joilla on hemodialyysihoitoa vaativa krooninen munuaisten vajaatoiminta ja jotka olisivat saaneet rautaa yli 200 mg:n kerta-annoksina.

Infektio
Raudan parenteraalisen annostelun tulee tapahtua varoen potilaille, joilla on akuutti tai krooninen infektio, astma, ekseema tai atooppinen allergia. Ferinject-hoidon lopettamista suositellaan potilaille, joilla on bakteremia. Tämän takia kroonista infektiota sairastaville potilaille tulee tehdä hyöty/riski-arvio ja ottaa huomioon erytropoieesin suppressio.

Ekstravasaatio
Ferinject-valmisteen annostelussa tulee noudattaa varovaisuutta laskimonviereisen infuusiovuodon välttämiseksi. Ferinject-valmisteen laskimonviereinen infuusiovuoto saattaa aiheuttaa ihoärsytystä ja mahdollisesti pitkään kestävää ihon värjäytymistä ruskeaksi antokohdassa. Jos laskimonviereistä vuotoa tapahtuu, Ferinject-valmisteen annostelu täytyy lopettaa välittömästi.

Apuaineet

Ferinject sisältää enintään 5,5 mg (0,24 mmol) natriumia per ml laimentamatonta dispersiota, joka vastaa 0,3 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuiselle.

Suun kautta annettavan raudan imeytyminen vähenee, kun samanaikaisesti annetaan parenteraalisia rautavalmisteita. Siksi tarpeelliseksi arvioitua suun kautta otettavaa rautahoitoa ei saa aloittaa aiemmin kuin viisi päivää viimeisimmän Ferinject-antokerran jälkeen.

Raskaus

On vain vähän tietoja Ferinject-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille (katso kohta Farmakodynamiikka). Raskauden aikainen käyttö vaatii ensin huolellisen riski/hyöty-arvion, eikä Ferinject-valmistetta pidä käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi välttämätöntä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana ilmenevää raudanpuutetta voidaan usein hoitaa suun kautta annettavalla rautavalmisteella. Ferinject-hoito pitäisi rajoittaa raskauden toiseen ja kolmanteen kolmannekseen, mikäli hyöty arvioidaan sekä äidille että sikiölle mahdollisesti koituvaa riskiä suuremmaksi.

Parenteraalisten rautavalmisteiden antamisen jälkeen voi esiintyä sikiön bradykardiaa. Se on yleensä ohimenevää ja johtuu äidin yliherkkyysreaktiosta. Syntymättömän lapsen tilaa on seurattava huolellisesti, kun raskaana olevalle naiselle annetaan parenteraalisia rautavalmisteita laskimoon.

Eläinkokeista saatujen tietojen mukaan Ferinject-valmisteesta vapautuva rauta voi läpäistä istukan ja lääkevalmisteen käyttö raskauden aikana saattaa vaikuttaa sikiön luuston kehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Imetys

Kliiniset tutkimukset osoittavat, että raudan siirtyminen Ferinject-valmisteesta äidinmaitoon on merkityksetöntä (≤ 1 %). Imettäviä äitejä koskevien rajallisten tietojen perusteella on epätodennäköistä, että Ferinject muodostaa riskiä imetettävälle lapselle.

Hedelmällisyys

Tutkimustietoa Ferinject-valmisteen vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole. Eläinkokeissa Ferinject-hoidolla ei ollut vaikutusta hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

On epätodennäköistä, että Ferinject heikentää ajokykyä tai koneiden käyttökykyä.

Taulukossa 4 on esitetty sekä kliinisissä tutkimuksissa (joissa > 9 000 tutkittavaa, mukaan lukien > 100 iältään 1–17-vuotiasta lasta ja nuorta, sai Ferinject-valmistetta) ilmoitetut lääkkeen haittavaikutukset (ADR) että lääkkeen markkinoille tulon jälkeen ilmoitetut haittavaikutukset (ks. tarkemmat tiedot taulukon alaviitteistä).

Yleisimmin ilmoitettu lääkkeen haittavaikutus (ADR) on pahoinvointi (esiintyy 3,2 %:lla tutkittavista). Sitä seuraavat injektio-/infuusiokohdan reaktiot, hypofosfatemia, päänsärky, punoitus, heitehuimaus ja hypertensio. Injektio-/infuusiokohdan reaktiot koostuvat useista haittavaikutuksista, joiden esiintymistiheydet ovat joko melko harvinaisia tai harvinaisia.

Vakavin haittavaikutus on anafylaktiset reaktiot (harvinainen). Kuolemantapauksia on ilmoitettu. Lisätietoja, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Taulukko 4: Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen havaitut lääkkeen haittavaikutukset (ADR)

¹ Haittavaikutukset, joista ilmoitettiin vain lääkkeen markkinoille tulon jälkeen, arvioitu esiintymistiheys harvinainen.

² Haittavaikutukset, joista ilmoitettiin lääkkeen markkinoille tulon jälkeen ja joita havaitaan myös kliinisissä tutkimuksissa.

³ Käsittää seuraavat ilmoitetut termit: ihottuma (haittavaikutuksen erillinen esiintymistiheys oli melko harvinainen) ja punoittava, generalisoitunut, täpläinen, täpläinen ja näppyläinen sekä kutiava ihottuma (kaikkien erillisten haittavaikutusten esiintymistiheydet olivat harvinaisia).

⁴ Käsittää muun muassa seuraavat ilmoitetut termit: injektio-/infuusiokohdan kipu, mustelmat, värjäytyminen, ekstravasaatio, ärsytys ja reaktio (kaikkien erillisten haittavaikutusten esiintymistiheydet olivat melko harvinaisia) sekä injektio-/infuusiokohdan parestesia (haittavaikutuksen erillinen esiintymistiheys oli harvinainen).

Pediatriset potilaat

Turvallisuusprofiili 1–17-vuotiailla lapsilla ja nuorilla on verrattavissa aikuisten turvallisuusprofiiliin. 110 pediatrista potilaista sai Ferinject-valmistetta 7 kliinisessä tutkimuksessa. Mitään vakavia haittavaikutuksia ei raportoitu. Raportoituja ei-vakavia haittavaikutuksia olivat hypofosfatemia (n = 5), urtikaria (n = 5), injektio-/infuusiopaikan reaktiot (n = 4), vatsakipu (n = 2), punastuminen (n = 2), päänsärky (n = 2), kuume (n = 2), maksaentsyymiarvojen nousu (n = 2) ja ihottuma (n = 2). Ummetusta, gastriittia, hypertensiota, kutinaa ja janoa raportoitiin vain kerran.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Jos raudanpuutoksen korjaamiseksi annetaan tarvittavia Ferinject-annoksia suurempia annoksia, saattaa annostelun aikana tapahtua raudan liiallista kertymistä varastoihin, mikä lopulta aikaansaa hemosideroosin. Rauta-arvojen kuten seerumin ferritiinin ja transferriinin saturaation (TSAT) tarkkailu saattaa auttaa raudan liiallisen kertymisen toteamisessa. Jos esiintyy raudan liikavarastoitumista, sitä on hoidettava normaalin lääkinnällisen käytännön mukaisesti, kuten harkitsemalla raudan kelatointihoidon käyttöä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: kolmiarvoinen rauta, parenteraaliset valmisteet, ATC-koodi: B03AC.

Ferinject injektio-/infuusioneste, dispersio, on rautakompleksi ferrikarboksimaltoosin kolloidinen liuos.
Kompleksin tarkoituksena on kontrolloidusti tuottaa käytettävissä olevaa rautaa kehon raudankuljetus- ja varastoproteiineihin (transferriini ja ferritiini).

24 päivän kuluttua annoksesta punasolujen kyky käyttää radioaktiivisesti merkityn Ferinject-valmisteen sisältämää ⁵⁹Fe:a vaihteli 61-99 %:n välillä tutkittavilla, jotka sairastivat raudanpuutosta, ja 61-84 %:n välillä tutkittavilla, jotka sairastivat munuaisanemiaa.

Ferinject-hoito johtaa retikulosyyttimäärän, seerumin ferritiinipitoisuuden ja transferriinisaturaation (TSAT) kasvuun normaalin vaihtelualueen sisälle.

Kliininen teho ja turvallisuus

Ferinject-valmisteen tehoa ja turvallisuutta on tutkittu erilaisilla terapeuttisilla aloilla, joissa rautaa täytyy antaa laskimonsisäisesti raudanpuutteen korjaamiseksi. Tärkeimmät tutkimukset on kuvattu yksityiskohtaisemmin alla.

Kardiologia

Krooninen sydämen vajaatoiminta
Tutkimus CONFIRM-­HF oli kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, 2-­haarainen tutkimus, jossa verrattiin Ferinject-valmistetta (n = 150) lumehoitoon (n = 151) kroonisesta sydämen vajaatoiminnasta ja raudanpuutoksesta kärsivillä tutkittavilla 52 viikon hoitojakson ajan. Tutkittavat saivat 1. päivänä ja viikolla 6 (korjausvaihe) joko Ferinjectiä sellaisen yksinkertaistetun annostelutaulukon mukaan, joka määritettiin käyttämällä lähtötilanteen hemoglobiinia ja ruumiinpainoa (katso kohta Annostus ja antotapa), lumelääkettä tai ei mitään. Viikoilla 12, 24 ja 36 (ylläpitovaihe) tutkittavat saivat Ferinject-valmistetta (500 mg rautaa) tai lumelääkettä, jos seerumin ferritiini oli < 100 ng/ml tai 100–300 ng/ml tansferriinisaturaation ollessa < 20 %. Ferinject-valmisteen hoitoteho lumelääkkeeseen verrattuna osoitettiin ensisijaisella tehoa mittaavalla päätetapahtumalla, joka oli muutos 6 minuutin kävelytestissä (6MWT) lähtötasosta viikkoon 24 (33 ± 11 metriä, p = 0,002). Tämä teho pidettiin yllä koko tutkimuksen ajan viikkoon 52 (36 ± 11 metriä, p < 0,001).

EFFECT-HF-tutkimus oli avoin (päätetapahtumat arvioitiin sokkoutetusti), satunnaistettu, 2‑haarainen tutkimus, jossa verrattiin Ferinject-valmistetta (n = 86) tavanomaiseen hoitoon (n = 86) kroonisesta sydämen vajaatoiminnasta ja raudanpuutosanemiasta kärsivillä tutkittavilla 24 viikon hoitojakson ajan. Tutkittavat saivat 1. päivänä ja viikolla 6 (korjausvaihe) joko Ferinject-valmistetta sellaisen yksinkertaistetun annostelutaulukon mukaan, joka määritettiin käyttämällä lähtötilanteen hemoglobiinia ja ruumiinpainoa (ks. kohta Annostus ja antotapa), tai tavanomaista hoitoa. Viikolla 12 (ylläpitovaihe) tutkittavat saivat Ferinject-valmistetta (500 mg rautaa) tai tavanomaista hoitoa, jos seerumin ferritiini oli < 100 ng/ml tai 100–300 ng/ml transferriinisaturaation ollessa < 20 %. Ferinject-valmisteen hoitoteho tavanomaiseen hoitoon verrattuna osoitettiin ensisijaisella tehoa mittaavalla päätetapahtumalla, joka oli muutos painoon suhteutetun VO₂-huippuarvon lähtötasosta viikkoon 24 (pienimmän neliösumman keskiarvo 1,04 ± 0,44, p = 0,02).

Nefrologia

Hemodialyysistä riippuvainen krooninen munuaissairaus
Tutkimus VIT-IV-CL-015 oli avoin, satunnaistettu, rinnakkaisryhmillä toteutettu tutkimus, jossa verrattiin Ferinject-valmistetta (n = 97) rautasakkaroosiin (n = 86) raudanpuuteanemiaa sairastavilla tutkittavilla, jotka saivat keinomunuaishoitoa. Tutkittavat saivat Ferinject-valmistetta tai rautasakkaroosia 2-3 kertaa viikossa. 200 mg:n kerta-annoksia rautaa annettiin suoraan dialyysilaitteeseen. Hoitoa jatkettiin, kunnes saavutettiin yksilöllisesti laskettu kumulatiivinen rauta-annos (keskimääräinen kumulatiivinen annos rautaa Ferinject-valmistetta saaneilla: 1 700 mg). Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma oli se prosenttiosuus tutkittavista, jonka hemoglobiinipitoisuus oli lisääntynyt ≥ 10 g/l 4 viikkoa lähtötilanteen jälkeen. 4 viikon kuluttua lähtötilanteesta 44,1 % vastasi Ferinject-hoitoon (eli hemoglobiinipitoisuus lisääntyi ≥ 10 g/l). Vastaava prosenttiosuus rautasakkaroosia saaneilla potilailla oli 35,3 % (osuuksien välinen erotus, p = 0,2254).

Dialyysistä riippumaton krooninen munuaissairaus
Tutkimus 1VIT04004 oli avoin, satunnaistettu aktiivikontrolloitu tutkimus, jossa arvioitiin Ferinject-valmisteen turvallisuutta ja tehoa (n = 147) suun kautta saatuun rautaan verrattuna (n = 103). Ferinject-ryhmän tutkittavat saivat 1 000 mg rautaa lähtötilanteessa ja 500 mg rautaa päivinä 14 ja 28, jos transferriinisaturaatio oli < 30 % ja seerumin ferritiinipitoisuus oli < 500 ng/ml vastaavalla käynnillä. Suun kautta annettavan raudan hoitohaaraan kuuluvat tutkittavat saivat 65 mg rautaa ferrosulfaattina kolmesti päivässä lähtötilanteesta päivään 56 asti. Tutkittavia seurattiin päivään 56 asti. Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma oli se prosenttiosuus tutkittavista, jonka hemoglobiini oli noussut ≥ 10 g/l milloin tahansa lähtötilanteen ja tutkimuksen lopun tai toimenpiteen ajankohdan välillä. Tämän saavutti 60,54 % Ferinject-ryhmän tutkittavista ja 34,7 % tutkittavista, jotka saivat rautaa suun kautta (p < 0,001). Keskimääräinen hemoglobiinin muutos päivään 56/tutkimuksen loppuun mennessä oli 10 g/l Ferinject-ryhmässä ja 7 g/l rautaa suun kautta saaneiden ryhmässä (p = 0,034, 95 %:n luottamusväli: 0,0, 0,7).

Gastroenterologia

Tulehduksellinen suolistotauti
Tutkimus VIT-IV-CL-008 oli satunnaistettu, avoin tutkimus, jossa verrattiin Ferinject-valmisteen tehoa suun kautta annettuun ferrosulfaattiin raudanpuuteanemian parantamisessa tutkittavilla, joilla oli tulehduksellinen suolistotauti. Tutkittavat saivat joko Ferinject-valmistetta (n = 111) korkeintaan 1 000 mg rautaa sisältävinä kerta-annoksina kerran viikossa, kunnes saavutettiin yksilöllisesti (Ganzonin kaavalla) laskettu rauta-annos (keskimääräinen kumulatiivinen rauta-annos: 1 490 mg), tai 100 mg rautaa kahdesti päivässä ferrosulfaattina (n = 49) 12 viikon ajan. Ferinject-valmistetta saavien tutkittavien keskimääräinen hemoglobiinin kasvu lähtötilanteesta viikolle 12 oli 38,3 g/l, mikä ei ollut huonompi (non-inferioriteetti) kuin 12-viikkoisen, kahdesti päivässä annetun ferrosulfaattihoidon kohdalla (37,5 g/l, p = 0,8016).
Tutkimus FER-IBD-07-COR oli satunnaistettu, avoin tutkimus, jossa verrattiin Ferinject-valmisteen tehoa rautasakkaroosiin tutkittavilla, joilla oli remittoiva tai lievä tulehduksellinen suolistotauti. Ferinject-valmistetta saavien tutkittavien annokset määritettiin yksinkertaistetun annostaulukon mukaan käyttämällä lähtötilanteen hemoglobiinia ja ruumiinpainoa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Nämä tutkittavat saivat korkeintaan 1000 mg rautaa kerta-annoksina. Rautasakkaroosia saavien tutkittavien annokset määritettiin yksilöllisesti laskemalla rauta-annokset Ganzonin kaavan avulla 200 mg:n rauta-annoksilla, kunnes saavutettiin kumulatiivinen rauta-annos. Tutkittavia seurattiin 12 viikon ajan. 65,8 % Ferinject-valmistetta saavista tutkittavista (n = 240; keskimääräinen kumulatiivinen rauta-annos: 1414 mg) vs. 53,6 % rautasakkaroosia saavista tutkittavista (n = 235; keskimääräinen kumulatiivinen annos 1207 mg; osuuksien välinen erotus, p = 0,004) oli vastannut hoitoon viikolla 12 (vaste määriteltiin hemoglobiinin kasvuksi ≥ 20 g/l). 83,8 %:lla Ferinject-valmisteella hoidetuista tutkittavista vs. 75,9 %:lla rautasakkaroosilla hoidetuista tutkittavista hemoglobiinipitoisuus oli noussut vähintään 20 g/l tai se oli normaaliarvojen rajoissa viikolla 12 (osuuksien välinen erotus, p = 0,019).

Naisten terveys

Synnytyksen jälkeen

Tutkimus VIT-IV-CL-009 oli satunnaistettu, avoin non-inferioriteettitutkimus, jossa verrattiin Ferinject-valmisteen tehoa (n = 227) ferrosulfaattiin (n = 117) naisilla, jotka kärsivät synnytyksen jälkeisestä anemiasta. Tutkittavat saivat joko Ferinject-valmistetta korkeintaan 1 000 mg rautaa sisältävinä kerta-annoksina, kunnes heidän yksilöllisesti (Ganzonin kaavalla) laskettu kumulatiivinen rauta-annoksensa saavutettiin, tai 100 mg rautaa suun kautta otettavana ferrosulfaattina kahdesti päivässä 12 viikon ajan. Tutkittavia seurattiin 12 viikon ajan. Keskimääräinen hemoglobiinin muutos lähtötilanteesta viikolle 12 oli 33,7 g/l Ferinject-ryhmässä (n = 179; keskimääräinen kumulatiivinen rauta-annos: 1 347 mg) vs. 32,9 g/l ferrosulfaattiryhmässä (n = 89), mikä osoitti, että kumpikaan hoito ei ollut huonompi (non-inferioriteetti).

Raskaus
Laskimonsisäisiä rautalääkkeitä ei pidä käyttää raskauden aikana, jollei se ole selvästi välttämätöntä. Ferinject-hoito pitäisi rajoittaa raskaudenajan toiseen ja kolmanteen kolmannekseen, mikäli hoidosta saatava hyöty arvioidaan äidille ja sikiölle mahdollisesti koituvaa riskiä suuremmaksi, ks. kohta Raskaus ja imetys.

Rajallisia turvallisuustietoja raskaana olevista naisista on saatavilla tutkimuksesta FER-­ASAP­-2009-­01, satunnaistettu, avoin tutkimus, jossa verrattiin Ferinject-valmistetta (n = 121) suun kautta annettuun rautasulfaattiin (n = 115) raudanpuutosanemiasta kärsivillä, raskauden toisella ja kolmannella kolmanneksella olevilla naisilla 12 viikon hoitojakson ajan. Tutkittavat saivat Ferinject-valmistetta siten, että kumulatiivinen rauta-annos oli 1 000 mg tai 1 500 mg (keskimääräinen kumulatiivinen annos: 1 029 mg rautaa) lähtötason hemoglobiinin tai kehonpainon perusteella tai 100 mg rautaa suun kautta annettuna kahdesti päivässä 12 viikon ajan. Hoitoon liittyvien haittavaikutusten yleisyys on samanlainen Ferinject-valmisteella ja suun kautta annetulla raudalla hoidetuilla naisilla (11,4 % Ferinject-ryhmässä; 15,3 % suun kautta annetun raudan ryhmässä). Yleisimmin ilmoitetut hoitoon liittyvät haittavaikutukset olivat pahoinvointi, ylävatsan kipu ja päänsärky. Vastasyntyneiden Apgar-pisteet samoin kuin rautaparametrit olivat samanlaiset molemmissa hoitoryhmissä.

Pediatriset potilaat

Neljässä aikuisilla tehdyssä tutkimuksessa oli mukana vähintään 14-vuotiaita nuoria. Lisäksi raudanpuuteanemiasta kärsivillä 1–17-vuotiailla lapsilla ja nuorilla tehtiin pediatrisia tutkimuksia. Yleisimpiä raudanpuuteanemian aiheuttajia olivat ruoansulatuskanavan sairaudet (esim. tulehduksellinen suolistosairaus, Helicobacter pylori -gastriitti, keliakia) ja runsas verenvuoto kohdusta.

Prospektiivisessa farmakokineettis-farmakodynaamisessa vaiheen 2 tutkimuksessa (1VIT13036) 35 lapselle, joiden mediaani-ikä oli 9,8 vuotta (vaihteluväli: 1,5–17,5 vuotta) annettiin hoitoa 2 peräkkäisen annoksen kohorteissa joko 7,5 mg rautaa painokiloa kohti sisältävinä Ferinject-kerta-annoksina (n = 16) tai 15 mg rautaa painokiloa kohti sisältävinä Ferinject-kerta-annoksina (n = 19) siten, että enimmäisannos oli 750 mg rautaa. Hemoglobiini-, ferritiini- ja TSAT-arvot nousivat annoksesta riippuvalla tavalla. Päivänä 35 injektion jälkeen hemoglobiiniarvo oli noussut keskimäärin (keskihajonta) 19 (13,8) g/l potilailla, jotka saivat Ferinject-valmistetta annoksena 7,5 mg rautaa painokiloa kohti, ja 28 (11,5) g/l potilailla, jotka saivat Ferinject-valmistetta annoksena 15 mg rautaa painokiloa kohti. Ks. myös kohta Haittavaikutukset.

Prospektiivisessa, avoimessa, rinnakkaisryhmillä toteutetussa vaiheen 3 tutkimuksessa (1VIT17044) Ferinject-valmisteen tehoa ja turvallisuutta verrattiin suun kautta annettuun rautahoitoon. 40 lasta, joiden mediaani-ikä oli 14,5 vuotta (vaihteluväli: 1–17 vuotta), saivat kaksi Ferinject-kerta-annosta, jotka sisälsivät 15 mg rautaa painokiloa kohden, 7 päivän välein (enimmäiskerta-annos 750 mg) ja 39 lasta, joiden mediaani-ikä oli 14,0 vuotta (vaihteluväli: 1–17 vuotta), saivat suun kautta annettavaa ferrosulfaattia 28 päivän ajan. Sekä Ferinject-hoidon että ferrosulfaattihoidon jälkeen todettiin samankaltaista hemoglobiiniarvon nousua. Hemoglobiiniarvon nousu lähtötilanteen ja päivän 35 välisenä aikana (LS-keskiarvo [95 %:n luottamusväli]) oli Ferinject-hoidon jälkeen 22,2 [16,9, 27,5] g/l ja suun kautta annetun ferrosulfaattihoidon jälkeen 19,2 [14,3, 24,1] g/l. Tutkimuksen päättymiseen mennessä hemoglobiiniarvo oli noussut > 10 g/l yhteensä 87,5 %:lla laskimonsisäistä rautaa saaneen ryhmän potilaista. Ferritiini- ja TSAT-arvojen nousu, joita käytettiin rautavarastojen täyttymisen mittarina, oli suurempaa Ferinject-hoidon kuin suun kautta annetun ferrosulfaattihoidon jälkeen. Ferritiiniarvon nousu lähtötilanteen ja päivän 35 välisenä aikana (LS-keskiarvo [95 %:n luottamusväli]) oli Ferinject-hoidon jälkeen 132,1 [105,44, 158,76] ng/ml ja suun kautta annetun ferrosulfaattihoidon jälkeen 11,0 [-15,62, 37,65] ng/ml. Vastaava TSAT-arvon nousu oli 24,3 [19,19, 29,41] % ja 8,7 [3,70, 13,63] %. Ks. myös kohta Haittavaikutukset.

Ferritiinin seuranta korvaushoidon jälkeen

Tutkimuksen VIT-IV-CL-008 rajoitetut tiedot osoittavat, että ferritiinitasot laskivat nopeasti 2-4 korvauksen jälkeen ja siitä eteenpäin hitaammin. Keskimääräiset ferritiinitasot eivät laskeneet tasolle, jossa uudelleenhoitoa voitaisiin harkita, 12 viikon seurannan aikana. Siten käytettävissä olevat tiedot eivät selvästi kerro optimaalista aikaa ferritiinin uudelleentestaukselle, vaikkakin näyttää siltä, että ferritiinitasojen arviointi aikaisemmin kuin 4 viikkoa korvaushoidon jälkeen vaikuttaa ennenaikaiselta. Siksi suositellaan, että kliinikko suorittaisi ferritiinin uudelleenarvioinnin yksittäisen potilaan tilan perusteella.

Jakautuminen

Positroniemissiotomografia osoitti, että Ferinject-valmisteen sisältämät ⁵⁹Fe ja ⁵²Fe eliminoituivat nopeasti verestä, siirtyivät luuytimeen ja varastoituivat maksaan ja pernaan.

Ferinject-valmisteen 100–1 000 mg kertarauta-annoksen jälkeen raudanpuutoksesta kärsivillä tutkittavilla saavutetaan 37 μg/ml:n seerumin maksimirautapitoisuus 15 min injektiosta. Vastaava pitoisuus 1,21 tuntia injektiosta on 333 μg/ml. Keskustilan volyymi vastaa hyvin plasman volyymia (noin 3 litraa).

Eliminaatio

Injisoitu tai infusoitu rauta puhdistui plasmasta nopeasti; lopullinen puoliintumisaika vaihteli 7 tunnista 12 tuntiin ja raudan keskimääräinen elimistössä oloaika (MRT) 11 tunnista 18 tuntiin. Raudan munuaisten kautta tapahtuva eliminaatio oli vähäistä.

Pediatriset potilaat

Ferinject-valmisteen farmakokineettiset ominaisuudet annoksella 15 mg rautaa painokiloa kohden olivat samankaltaisia kuin raudanpuutoksesta kärsivillä aikuisilla. Seerumin rautapitoisuus suureni suhteessa annokseen 7,5 mg rautaa painokiloa kohden tai 15 mg rautaa painokiloa kohden sisältävän kerta-annoksen jälkeen. Kun Ferinject-valmistetta annettiin 15 mg rautaa painokiloa kohden sisältävänä kerta-annoksena (enimmäisannos 750 mg), seerumin keskimääräinen maksimirautapitoisuus 310 μg/ml mitattiin 1,12 tunnin kuluttua. Terminaalinen puoliintumisaika oli 9,8 tuntia ja populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella arvioitu jakautumistilavuus oli 0,42–3,14 l. Malliin perustuvien simulaatioiden mukaan pediatristen tutkittavien systeeminen altistus oli yleensä pienempi (pienempi AUC_0-72h) kuin aikuisilla (mediaani ikäryhmittäin: 3 340 μg × h/ml (1–2-vuotiaat), 4 110 μg × h/ml (3–12-vuotiaat), 4 740 μg × h/ml (13–17-vuotiaat), 8 864 μg × h/ml (aikuiset)).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta eivät farmakologista turvallisuutta, toistuvien annosten toksisuutta ja genotoksisuutta koskevien tavanomaisten tutkimusten perusteella tuoneet esiin mitään ihmiseen kohdistuvia vaaroja. Prekliiniset kokeet osoittavat, että Ferinject-valmisteesta vapautuva rauta läpäisee istukan ja erittyy rajoitetussa määrin rintamaitoon. Hedelmällisyyttä koskevissa toksikologisissa tutkimuksissa, joissa käytettiin raudalla täysin kuormitettuja kaniineja, Ferinject-valmisteen käyttöön liittyi vähäisiä sikiöllä esiintyviä luuston epämuodostumia. Eräässä rotilla tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa ei havaittu vaikutusta lisääntymiskykyyn kumpaakaan sukupuolta olevilla eläimillä. Pitkäaikaisia eläintutkimuksia ei ole suoritettu Ferinject-valmisteen karsinogeenisen potentiaalin arvioimiseksi. Allergista tai immunotoksista potentiaalia ei havaittu. Kontrolloitu in vivo -testi ei osoittanut Ferinject-valmisteen ja antidekstraanivasta-aineiden välillä olevan ristiinvaikutusta. Paikallista ärsytystä tai intoleranssia ei havaittu laskimoon annon jälkeen.

Natriumhydroksidi (pH:n säätämiseksi)
Kloorivetyhappo (pH:n säätämiseksi)
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet. Yhteensopivuutta muiden kuin polypropeenista, polyetyleenistä ja lasista valmistettujen pakkausten kanssa ei tunneta.

Tuotteen kestoaika myyntipakkauksessaan:
3 vuotta.

Kestoaika pakkauksen avaamisen jälkeen:
Parenteraaliseen annosteluun tarkoitetut valmisteet on mikrobiologisten syiden takia käytettävä välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla. Valmiste on annettava kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. Valmisteen on osoitettu säilyvän käytön aikana kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 7 vuorokauden ajan 30 °C:ssa.

Kestoaika steriiliin 0,9 % m/V natriumkloridiliuokseen laimentamisen jälkeen polyetyleeni- ja polypropeenipakkauksissa:
Parenteraaliseen annosteluun tarkoitetut valmisteet tulee mikrobiologisten syiden takia käyttää välittömästi steriiliin 0,9 % m/V natriumkloridiliuokseen laimentamisen jälkeen. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja käyttöä edeltävät olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla. Valmistetta säilytetään tavallisesti kuitenkin enintään 24 tuntia 2–8 °C:ssa. Valmisteen on osoitettu säilyvän käytön aikana kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 72 tunnin ajan 30 °C:ssa pitoisuuksina 2 mg/ml ja 5 mg/ml.

Kestoaika polypropeeniruiskussa (laimentamattomana):
Mikrobiologisten syiden takia valmiste on käytettävä välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja käyttöä edeltävät olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla. Valmistetta säilytetään tavallisesti kuitenkin enintään 24 tuntia 2–8 °C:ssa. Valmisteen on osoitettu säilyvän käytön aikana kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 72 tunnin ajan 30 °C:ssa.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. Säilytä alle 30 °C. Ei saa jäätyä.
Laimennetun tai avatun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

FERINJECT injektio-/infuusioneste, liuos
50 mg Fe/ml (L:ei) 20 ml (569,71 €), 5 x 10 ml (1368,31 €), 5 x 2 ml (293,61 €)

PF-selosteen tieto

Ferinject toimitetaan (tyypin I lasista valmistetussa) injektiopullossa, jossa on tulppa (bromobutyylikumia) ja alumiinikorkki ja joka sisältää:

• 2 ml dispersiota. Pakkauskoot 1, 2 tai 5 injektiopulloa.
• 10 ml dispersiota. Pakkauskoot 1, 2 tai 5 injektiopulloa.
• 20 ml dispersiota. Pakkauskoko 1 injektiopullo.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Tummanruskea, läpinäkymätön, nestemäinen liuos.

Tarkasta injektiopullot ennen käyttöä visuaalisesti, ettei niissä ole sakkaa ja etteivät ne ole vaurioituneet. Käytä vain sellaisia injektiopulloja, joiden sisältämä dispersio on tasainen ja jotka eivät sisällä sakkaa.

Laimennetun ja avatun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.
Jokainen Ferinject-injektiopullo on tarkoitettu ainoastaan kertakäyttöön. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Ferinject tulee sekoittaa ainoastaan steriiliin 0,9 % m/V natriumkloridiliuokseen. Mitään muita laskimonsisäisiä laimennusliuoksia tai lääkevalmisteita ei pidä käyttää, sillä samentumisen ja/tai interaktion mahdollisuus on olemassa. Ks. laimennusohjeita kohdasta Annostus ja antotapa.

FERINJECT injektio-/infuusioneste, liuos
50 mg Fe/ml 20 ml, 5 x 10 ml, 5 x 2 ml

• Ei korvausta.

B03AC

26.01.2024