CLIOVELLE tabletti 1/0,5 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi tabletti sisältää estradiolivaleraattia määrän, joka vastaa 1 mg estradiolia ja noretisteroniasetaattia 0,5 mg.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: 65,78 mg laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Hormonikorvaushoito (HRT) estrogeenin puutoksesta kärsiville naisille, joiden vaihdevuosista on kulunut yli vuosi.

Osteoporoosin ehkäisy postmenopausaalisilla naisilla, joilla on suuri murtumariski tai joille muut osteoporoosilääkkeet eivät sovi tai ovat vasta-aiheisia (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yli 65-vuotiaiden naisten hoidosta on vain vähän kokemuksia.

Annostus ja antotapa

Annostus

Cliovelle on yhdistelmävalmiste, jota käytetään jatkuvana hormonikorvaushoitona naisille, joilla on kohtu jäljellä. Yksi tabletti suun kautta ilman keskeytystä päivittäin, mieluimmin aina samaan aikaan päivästä.

Vaihdevuosioireita hoidettaessa tulee sekä hoidon alussa, että hoidon jatkuessa käyttää pienintä tehokasta annosta ja mahdollisimman lyhyen aikaa (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jos oireet eivät ole lieventyneet riittävästi kolmen kuukauden hoidon jälkeen, tulisi harkita lääkityksen vaihtamista korkeampiannoksiseen yhdistelmävalmisteeseen.

Antotapa

Suun kautta.

Niille naisille, joilla ei ole kuukautisia ja jotka eivät saa HRT:tä tai joiden saama HRT vaihdetaan Cliovelleen, voivat aloittaa hoidon minä päivänä tahansa. Naiset, jotka siirtyvät jaksottaisesta hormonikorvaushoidosta Cliovelle-hoitoon, aloittavat hoidon heti tyhjennysvuodon loputtua.

Tabletin jääminen ottamatta

Jos potilas on unohtanut ottaa tabletin, tulee se ottaa seuraavien 12 tunnin aikana. Ottamatta jäänyt tabletti tulee muussa tapauksessa hävittää. Annoksen unohtaminen saattaa lisätä läpäisy- tai tiputteluvuodon todennäköisyyttä.

Vasta-aiheet

  • Todettu, aikaisemmin sairastettu tai epäilty rintasyöpä.
  • Todettu tai epäilty estrogeeniriippuvainen kasvain (esim. endometriumsyöpä)
  • Selvittämätön genitaaliverenvuoto
  • Hoitamaton endometriumin hyperplasia
  • Aiemmin sairastettu tai nykyinen laskimotromboembolia (syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia)
  • Tiedossa olevat trombofiiliset häiriöt (esim. proteiini C:n, proteiini S:n tai antitrombiinin puutos, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
  • Aktiivinen tai hiljattain todettu valtimon tromboembolinen sairaus (esim. angina pectoris, sydäninfarkti)
  • Akuutti tai aikaisempi maksasairaus, kunnes maksa-arvot ovat normalisoituneet
  • Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille
  • Porfyria

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Vaihdevuosioireiden HRT tulisi aloittaa vain niissä tapauksissa, missä oireet vaikuttavat negatiivisesti elämän laatuun. Hoidon hyötyjen ja haittojen suhde tulee huolellisesti arvioida vähintään kerran vuodessa. HRT:tä tulee jatkaa vain niin pitkään kuin hyöty ylittää riskit.

Näytöt riskeistä, jotka voivat liittyä hormonikorvaushoitoon ennenaikaisen menopaussin hoidossa, ovat vähäisiä. Koska absoluuttinen riski nuoremmilla naisilla on kuitenkin pieni, hyöty-riski-tasapaino näillä naisilla saattaa olla edullisempi kuin vanhemmilla naisilla.

Lääketieteellinen tutkimus/seuranta

Ennen HRT:n aloittamista tai uudelleen aloittamista tehdään potilaasta tarkka anamneesi, jossa huomioidaan myös suvun sairaushistoria. Yleistilan ja gynekologisen tilan, sisältäen myös rinnat, tutkimisessa huomioidaan potilaan anamneesitiedot sekä hoidon vasta-aiheet ja varoitukset.

Hoidon aikana suositellaan säännöllisiä tarkastuksia, joiden tiheyden ja sisällön suhteen tulee huomioida potilas yksilöllisesti. Naisille tulee neuvoa, millaisista rinnoissa tapahtuvista muutoksista hänen tulee kertoa lääkärille tai hoitajalle (ks. alla kohta Rintasyöpä).

Seurantakäyntien yhteydessä tehtävät tutkimukset, mukaan lukien asianmukaiset kuvantamistutkimukset, esim, mammografia, tulee suorittaa yleisesti hyväksyttyjä seulontakäytäntöjä noudattaen, huomioiden potilaan kliininen tila.

Tilat, joita tulee erityisesti tarkkailla

Jos potilaalla on tai on ollut alla mainittuja sairauksia, ja/tai ne ovat vaikeutuneet raskauden tai aikaisemman hormonihoidon aikana, on potilasta tarkoin seurattava. On huomioitava, että nämä taudit saattavat uusia tai vaikeutua Cliovelle-hoidon aikana:

  • Kohdun myooma tai endometrioosi
  • Tromboembolisen sairauden riskitekijät (ks. jäljempänä)
  • Riskitekijät estrogeeniriippuvaisille kasvaimille, esim. ensimmäisen asteen perinnöllisyys rintasyövässä.
  • Korkea verenpaine
  • Maksasairaus (esim. maksa-adenooma)
  • Diabetes mellitus, johon liittyy tai ei liity verisuonimuutoksia
  • Sappikivitauti
  • Migreeni tai (kova) päänsärky
  • Systeeminen lupus erytematosus (SLE)
  • Aikaisempi endometriumin liikakasvu (ks. jäljempänä)
  • Epilepsia
  • Astma
  • Otoskleroosi

Syyt hoidon välittömään keskeyttämiseen

Hoito tulee keskeyttää, jos ilmenee vasta-aiheita (ks. kohta Vasta-aiheet) sekä seuraavissa tilanteissa:

  • Keltaisuus (ikterus) tai maksan toiminnan huononeminen
  • Verenpaineen merkittävä nousu
  • Migreenityyppisen päänsäryn ilmaantuminen ensimmäistä kertaa
  • Raskaus

Endometriumin liikakasvu ja karsinooma

Naisilla, joilla on kohtu jäljellä, endometriumin liikakasvun ja karsinooman riski kasvaa, kun estrogeeneja annostellaan yksinään pidempiä aikoja. Raportoitu kohdun limakalvon syöpäriskin lisääntyminen pelkkää estrogeeniä käyttävillä on 2–12-kertainen verrattuna niihin, jotka eivät käytä estrogeeniä. Riskin suureneminen riippuu hoidon kestosta ja estrogeeniannoksesta (ks. kohta Haittavaikutukset). Hoidon lopettamisen jälkeen riski pysyy kohonneena ainakin 10 vuotta.

Progestageenin lisääminen jaksoittain vähintään 12 päivän ajaksi 28 vuorokauden hoitosykliä kohti tai jatkuvassa estrogeeni-progestageeni-yhdistelmähoidossa naisille, joilla on kohtu jäljellä, poistaa kohonneen riskin verrattuna pelkkää estrogeeniä käyttäviin naisiin.

Läpäisy- ja tiputteluvuotoa saattaa esiintyä ensimmäisinä hoitokuukausina. Jos vuotoja ilmaantuu hoidon jatkuessa tai ne jatkuvat vielä hoidon lopettamisen jälkeen, pitää syy selvittää, tarvittaessa endometriumin biopsialla pahanlaatuisen kasvaimen poissulkemiseksi.

Rintasyöpä

Kokonaisnäyttö osoittaa rintasyöpäriskin suurenemisesta naisilla, jotka saavat estrogeeni-progestiiniyhdistelmävalmisteita tai pelkkää estrogeenia käyttävillä. Riski riippuu hoidon kestosta.

Estrogeenia ja progestageenia sisältävä yhdistelmähoito

Satunnaistetussa lumelääkekontrolloidussa (Women’s Health Initiative (WHI)) - tutkimukessa ja prospektiivisten epidemiologisten tutkimusten meta-analyysissa on yhdenmukaisesti todettu rintasyöpäriskin suurenemisesta naisilla, jotka käyttävät estrogeeni-progestiiniyhdistelmähoitoa (ks. kohta Haittavaikutukset). Riski suurenee noin 3 (1–4) vuoden käytön jälkeen.

Pelkkä estrogeenikorvaushoito

WHI-tutkimuksessa ei löydetty kohonnutta rintasyöpäriskiä naisilla, joilta kohtu oli poistettu ja jotka saivat pelkkää estrogeenikorvaushoitoa.

Havainnointitutkimuksissa on pääsoin raportoitu pientä riskin lisääntymistä rintasyöpädiagnoosille, mutta riski on pienempi kuin estrogeenin ja progestiinin yhdistelmän käyttäjillä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Laajasta meta-analyysista saadut tulokset osoittivat, että suurentunut riski pienenee ajan myötä hoidon lopettamisen jälkeen. Aika riskin palautumiseen lähtötasolle, riippuu hormonikorvaushoidon kestosta. Hormonikorvaushoitoa käytettäessä yli viisi vuotta, riski voi kestää 10 vuotta tai pidempään.

HRT, erityisesti estrogeeni-progestageeni-yhdistelmähoito, lisää tiiviyttä mammografiakuvissa. Tämä voi vaikeuttaa rintasyövän radiologista löytymistä.

Munasarjasyöpä

Munasarjasyöpä on huomattavasti harvinaisempi kuin rintasyöpä.

Laajan meta-analyysin epidemiologinen näyttö viittaa siihen, että pelkästään estrogeenia sisältäviä tai estrogeenin ja progestiinin yhdistelmää sisältäviä hormonihoitovalmisteita käyttävillä naisilla on hieman suurentunut riski, joka ilmenee viiden vuoden käytön jälkeen ja pienenee vähitellen käytön lopettamisen jälkeen. Jotkin toiset tutkimukset, kuten WHI- tutkimus, viittaavat siihen, että yhdistelmävalmisteiden käyttöön saattaa liittyä samanlainen tai hieman pienempi riski (ks. kohta Haittavaikutukset).

Laskimotromboembolia

Hormonikorvaushoitoon on yhdistetty 1,3–3-kertainen laskimotromboembolian (VTE) eli syvän laskimotromboosin tai keuhkoembolian,riski. Sellaisen tapahtuman esiintyvyys on todennäköisempi ensimmäisenä HRT-vuotena kuin myöhemmin (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilailla, joilla on diagnosoituja trombofiilisiä sairauksia, on suurempi VTE-riski, jota HRT saattaa vielä lisätä. Tämän vuoksi hormonikorvaushoito on vasta-aiheista näille potilaille (ks. kohta Vasta-aiheet).

Yleisesti tunnettuja laskimotromboembolian riskitekijöitä ovat estrogeenin käyttö, korkea ikä, suuret leikkaukset, pitkä immobilisaatio, liikalihavuus (BMI > 30 kg/m2), raskaus / synnytyksen jälkeinen tila, SLE ja syöpä. Mahdollisesta suonikohjujen osuudesta VTE:ssä ei ole löydetty yksimielisyyttä.

Kuten kaikilla leikkauspotilailla, on leikkauksen jälkeisen VTE:n ehkäisemiseksi harkittava profylaktisia toimenpiteitä. Jos elektiivistä leikkausta seuraa pitkä immobilisaatio, on suositeltavaa keskeyttää HRT väliaikaisesti 4–6 viikon ajaksi. Hoitoa ei saisi aloittaa uudelleen, ennen kuin nainen on täysin jalkeilla.

Naisille, joilla ei itsellään ole aiemmin ollut laskimotromboemboliaa mutta joiden lähisukulaisella on ollut tromboosi nuorena, voidaan tarjota seulontaa sen jälkeen, kun sen rajoitukset on huolellisesti pohdittu (vain osa trombofiilisistä häiriöistä tulee esille seulonnassa). Jos löydetään trombofiilinen häiriö, joka esiintyy suvussa, tai jos puutos on "vakava" (esim. antitrombiinin, proteiini C:n tai proteiini S:n puutos tai puutoksia), HRT on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Pysyvää antikoagulanttihoitoa saavien naisten kohdalla on huolellisesti punnittava hormonikorvaushoidon hyödyt ja riskit.

Jos laskimon tromboembolia kehittyy hoidon aloittamisen jälkeen, lääkehoito tulee keskeyttää. Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos he tuntevat mahdollisia tromboembolian oireita (esim. kivuliasta turvotusta jalassa, äkillistä rintakipua, hengenahdistusta).

Sepelvaltimotauti

Satunnaistetut, kontrolloidut tutkimukset eivät ole antaneet näyttöä suojasta sydänlihasinfarktia vastaan sepelvaltimotautia sairastavilla tai sairastamattomilla naisilla, jotka saivat estrogeeni-progestageeni-yhdistelmähoitoa tai pelkkää estrogeenikorvaushoitoa.

Estrogeeni-progestageeni-yhdistelmähoito

Suhteellinen sepelvaltimotaudin riski estrogeeni-progestageeni- yhdistelmähoidon aikana on hieman kohonnut. Kun lähtötason absoluuttinen sepelvaltimotaudin riski on vahvasti iästä riippuvainen, ylimääräisten estrogeenistä+progestageenista johtuvien sepelvaltimotauti-tapausten määrä on hyvin pieni terveillä, lähellä menopaussia olevilla naisilla, mutta määrä kasvaa iän myötä.

Estrogeenikorvaushoito

Satunnaistettu, kontrolloitu data ei osoita kohonnutta sepelvaltimotaudin riskiä naisilla, joilta on poistettu kohtu ja jotka käyttävät pelkkää estrogeeniä.

Iskeeminen aivohalvaus

Estrogeeni-progestageeni-yhdistelmähoitoon ja estrogeenikorvaushoitoon liittyy jopa 1,5‑kertainen iskeemisen aivohalvauksen riski. Suhteellinen riski ei muutu iän tai menopaussista kuluneen ajan myötä. Kun lähtötason aivohalvausriski on kuitenkin vahvasti riippuvainen iästä, aivohalvauksen kokonaisriski hormonikorvaushoitoa saavilla naisilla kasvaa iän myötä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Muut tilat

Estrogeenit voivat aiheuttaa nesteretentiota, ja siksi potilaita, joilla on sydämen tai munuaisten vajaatoiminta, tulee tarkkailla huolellisesti.

Hypertriglyseridemiaa sairastavia naisia tulee seurata tarkasti estrogeenikorvaushoidon tai yhdistelmäkorvaushoidon aikana, koska hypertriglyseridemiaa sairastavilla naisilla on estrogeenihoidon yhteydessä harvoissa tapauksissa raportoitu voimakkaasti kohonnutta plasman triglyseridipitoisuutta, joka on johtanut pankreatiittiin.

Eksogeeniset estrogeenit voivat indusoida tai pahentaa perinnöllisen tai hankinnaisen angioedeeman oireita.

Estrogeenit lisäävät tyroksiinia sitovan globuliinin (TBG) määrää, mikä johtaa kilpirauhashormonin kokonaismäärän lisääntyneeseen kiertoon mitattuna proteiiniin sidotusta jodista (PBI), T4-tasoa (pylväskromatografinen tai radioimmunologinen määritys, RIA) tai T3-tasoa (RIA). T3-resiinin takaisinotto vähentyy, mikä näkyy kohonneena TBG:na. Vapaan T4:n ja vapaan T3:n pitoisuudet eivät muutu. Muiden sitovien proteiinien, s.o. kortikosteroideja sitovan globuliinin (CBG) ja sukupuolihormoneja sitovan globuliinin (SHBG) seerumipitoisuudet voivat nousta johtaen vastaavasti kortikosteroidien ja sukupuolihormonien lisääntyneeseen kiertoon. Vapaiden tai biologisesti aktiivisten hormonien pitoisuudet eivät muutu. Muiden plasman proteiinien (angiotensinogeenit/reniinisubstraatti, alfa-1-antitrypsiini, seruloplasmiini) pitoisuudet saattavat nousta.

Tyroksiini-korvaushoitoa saavien naisten tulee käydä laboratoriokokeissa säännöllisin väliajoin hormonikorvaushoidon aikana sen varmistamiseksi, että tyroksiinitasot pysyvät hyväksyttävissä rajoissa.

Hormonikorvaushoito ei paranna kognitiivista suorituskykyä. Jonkin verran näyttöä on olemassa kohonneesta todennäköisen dementian riskistä naisilla, jotka aloittavat jatkuvan yhdistelmä- tai estrogeenikorvaushoidon yli 65-vuotiaina.

ALAT-arvon kohoaminen

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa C-hepatiittia sairastavat potilaat saivat hoitoa ombitasviirin, paritapreviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä dasabuviirin kanssa ja ilman, ALAT-arvon kohoaminen yli 5‑kertaiseksi viitealueen ylärajaan nähden oli huomattavasti yleisempää naisilla, jotka käyttivät etinyyliestradiolia sisältäviä lääkevalmisteita, kuten hormonaalisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita. ALAT-arvon kohoamista havaittiin myös naisilla, jotka saivat hoitoa glekapreviirin ja pibrentasviirin yhdistelmällä ja jotka käyttivät etinyyliestradiolia sisältäviä lääkkeitä, kuten hormonaalisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita. Naisilla, jotka käyttivät muita estrogeeneja kuin etinyyliestradiolia – esimerkiksi estradiolia – sisältäviä lääkevalmisteita, ALAT-arvon kohoamisen yleisyys oli samankaltainen kuin naisilla, jotka eivät saaneet estrogeeneja. Muita estrogeeneja ottaneiden naisten pienen määrän vuoksi on kuitenkin suositeltavaa noudattaa varovaisuutta, jos potilaalle annetaan samanaikaisesti ombitasviirin, paritapreviirin ja ritonaviirin yhdistelmää dasabuviirin kanssa tai ilman, tai glekapreviirin ja pibrentasviirin yhdistelmää (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Cliovelle-tabletit sisältävät laktoosia. Potilaiden, joilla harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

Estrogeenien (ja progestageenien) metabolia saattaa lisääntyä, jos samanaikaisesti käytetään sellaisia aineita, joiden tiedetään indusoivan lääkeaineita metaboloivia entsyymejä, erityisesti sytokromi P450-entsyymejä. Tällaisia ovat mm. epilepsialääkkeet (esim. fenobarbitaali, fenytoiini, karbamatsepiini) ja tietyt infektiolääkkeet (esim. rifampisiini, rifabutiini, nevirapiini, efavirentsi). Ritonaviiri, telapreviiri ja nelfinaviiri, vaikkakin ne ovat tunnettuja vahvoina lääkeainemetabolian inhibiittoreina, sitä vastoin osoittavat metaboliaa kiihdyttäviä ominaisuuksia, kun niitä käytetään samanaikaisesti steroidihormonien kanssa. Myös mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävät rohdosvalmisteet saattavat kiihdyttää estrogeenien (ja progestageenien) metaboliaa.

Kliinisesti estrogeenien (ja progestageenien) kiihtynyt metabolia saattaa johtaa tehon heikkenemiseen ja kohdun vuotoprofiilin muuttumiseen.

Lääkeaineet, jotka estävät maksan mikrosomaalisten lääkeaineita metabolisoivien entsyymien aktiivisuutta, esim. ketokonatsoli, saattavat lisätä Cliovellen vaikuttavien aineiden pitoisuuksia verenkierrossa.

Samanaikainen Cliovellen ja syklosporiinin antaminen saattaa aiheuttaa veren syklosporiinitason, kreatiniinin ja transaminaasien nousun syklosporiinin vähentyneen maksametabolian takia.

Estrogeeneja sisältävän HRT:n vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

Estrogeeneja sisältävien hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden on osoitettu huomattavasti pienentävän samanaikaisesti annetun lamotriginin pitoisuutta plasmassa lamotriginin glukuronidaation induktion vuoksi. Tämä saattaa heikentää epilepsiakohtauksia ehkäisevää vaikutusta. Vaikka hormonikorvaushoidon ja lamotriginin välisiä mahdollisia yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu, vastaavaa yhteisvaikutusta pidetään todennäköisenä, ja näin ollen epilepsiakohtauksia ehkäisevä vaikutus saattaa heikentyä naisilla, jotka käyttävät molempia lääkevalmisteita samanaikaisesti.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Kliinisissä tutkimuksissa C-hepatiitin hoitoon annetulla ombitasviirin, paritapreviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä dasabuviirin kanssa ja ilman, ALAT-arvon kohoaminen yli 5‑kertaiseksi viitealueen ylärajaan nähden oli huomattavasti yleisempää naisilla, jotka käyttivät etinyyliestradiolia sisältäviä lääkevalmisteita, kuten hormonaalisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita. Naisilla, jotka käyttivät muita estrogeeneja kuin etinyyliestradiolia – esimerkiksi estradiolia – sisältäviä lääkevalmisteita, ALAT-arvon kohoamisen yleisyys oli samankaltainen kuin naisilla, jotka eivät saaneet estrogeeneja. Muita estrogeeneja ottaneiden naisten pienen määrän vuoksi on kuitenkin suositeltavaa noudattaa varovaisuutta, jos potilaalle annetaan samanaikaisesti ombitasviirin, paritapreviirin ja ritonaviirin yhdistelmää dasabuviirin kanssa tai ilman, tai glekapreviirin ja pibrentasviirin yhdistelmää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Laboratoriotutkimukset

Estrogeenihoito saattaa vaikuttaa joidenkin laboratoriotutkimusten, esim. glukoositoleranssia ja kilpirauhasen toimintaa mittaavien kokeiden, tuloksiin.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Cliovellea ei tule käyttää raskauden aikana.

Jos potilas tulee raskaaksi Cliovelle-hoidon aikana, pitää hoito välittömästi lopettaa.

Kliinisesti tiedot rajallisesta määrästä raskauksia eivät viittaa noretisteroniasetaatin haitallisiin vaikutuksiin sikiön terveydelle. Ehkäisy- ja hormonikorvausvalmisteissa tavallisesti käytettäviä määriä suuremmilla annoksilla naispuolisissa sikiöissä todettiin maskuliinistumista. Useimmat tähän asti julkaistut epidemiologiset tutkimukset eivät ole osoittaneet teratogeenisiä tai toksisia vaikutuksia, kun sikiö on tahattomasti altistettu estrogeenin ja progestageenin yhdistelmälle.

Imetys

Cliovellea ei tule käyttää imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Tietoja ei ole saatavissa.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Cliovelle ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Kliinisissä tutkimuksissa eniten raportoidut haittatapahtumat estradiolivaleraatilla ja noretisteroniasetaatilla olivat emätinverenvuoto ja rintojen kipu/arkuus, joita raportoitiin noin 10–20 %:lla potilaista. Emätinverenvuotoa esiintyi yleensä ensimmäisten hoitokuukausien aikana. Rintojen kipu yleensä hävisi muutaman hoitokuukauden jälkeen. Alla olevassa taulukossa on lueteltu kaikki satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa ilmenneet haittavaikutukset, joita esiintyi useammin estradiolivaleraattia ja noretisteroniasetaattia saavilla potilailla, kuin potilailla, jotka saivat lumelääkettä ja jotka ovat mahdollisesti hoitoon liittyviä.

Havaitut haittavaikutukset luetellaan elinryhmittäin yleisyyden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elin-järjestelmä

Hyvin yleinen

(≥ 1/10)

Yleinen

(≥ 1/100; < 1/10)

Melko harvinainen

(≥ 1/1 000; < 1/100)

Harvinainen

(≥ 1/10 000; < 1/1 000)

Hyvin harvinainen

(< 1/10 000)

Infektiot

 

Emättimen kandidoosi tai vaginiitti (ks. myös ”Sukupuolielimet ja rinnat”)

   

Immuuni- järjestelmä

  

Yliherkkyys (ks. myös ”Iho ja ihonalainen kudos”)

 

Anafylak- tinen reaktio

Aineen- vaihdunta ja ravitsemus

 

Nesteretentio (ks. myös ”Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat”)

   

Psyykkiset häiriöt

 

Depressio tai depression vaikeutuminen

Hermostuneisuus

  

Hermosto

 

Migreeni tai migreenin vaikeutuminen, päänsärky,

   

Veri-suonisto

  

Pinnallinen tromboflebiitti

Keuhko-embolia, laskimo- tromboosi

 

Ruoan- sulatus-elimistö

 

Pahoinvointi

Vatsakipu, vatsan pingotus tai epämukava olo, ilmavaivat, turvotuksen tunne vatsan alueella

  

Iho ja ihonalainen kudos

  

Hirsutismi tai akne, alopesia, urtikaria tai pruritus

  

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Selkäkipu

Jalkakrampit

  

Sukupuoli-elimet ja rinnat

Emättimen verenvuoto, rintojen kipu tai arkuus

Rintojen turvotus tai suureneminen, kohdun fibroomat tai niiden koon kasvu tai uudelleen esiintyminen kohdun fibroomat

   
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Perifeerinen turvotus   
Tutki- mukset Painonnousu   

Rintasyöpäriski

Jopa 2-kertaisesta rintasyöpäriskistä on raportoitu naisilla, jotka saavat estrogeeni- progestageeni-yhdistelmähoitoa yli 5 vuoden ajan.

Pelkkää estrogeenia käyttävien naisten lisääntynyt sairastumisriski on pienempi kuin yhdistelmähormonikorvaushoitoa käyttävien.

Riskitaso riippuu käytön kesto (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Absoluuttiset riskiestimaatit, jotka perustuvat laajimman satunnaistetun lumelääkekontrolloidun tutkimuksen (WHI-tutkimus) ja prospektiivisten epidemiologisten tutkimusten laajimman meta-analyysin tuloksiin, on esitetty alla.

Prospektiivisten epidemiologisten tutkimusten laajin meta-analyysi

Rintasyövän arvioitu lisäriski viiden vuoden käytön jälkeen naisilla, joiden painoindeksi (BMI) on 27 (kg/m2)

Ikä hormonikorvaus-hoidon alussa

(vuotta)

Ilmaantuvuus viiden vuoden aikana 1 000 henkilöä kohden, kun henkilöt eivät olleet koskaan käyttäneet HRT-hoitoa (ikä 50–54 vuotta)*

Riskisuhde

Tapausten lisäys 5 vuoden jälkeen 1 000 hormonikorvaushoidon käyttäjää kohden

Pelkkä estrogeenikorvaushoito

50

13,3

1,2

2,7

Estrogeeni-progestiini-yhdistelmähoito

50

13,3

1,6

8,0

*Vertailukohtana käytetty esiintymistiheyttä Englannissa vuonna 2015 naisilla, joiden painoindeksi on 27 (kg/m2).

Huom.: Koska taustatietona käytetty rintasyövän esiintymistiheys vaihtelee EU-maissa, myös lisääntyneiden rintasyöpätapausten määrä vaihtelee samassa suhteessa.

Rintasyövän arvioitu lisäriski 10 vuoden käytön jälkeen naisilla, joiden painoindeksi on 27 (kg/m2)

Ikä hormonikorvaus-hoidon alussa

(vuotta)

Ilmaantuvuus 10 vuoden aikana 1 000 naista kohden, kun henkilöt eivät ole koskaan käyttäneet HRT-hoitoa (ikä 50–59 vuotta)*

Riskisuhde

Tapausten lisäys 10 vuoden jälkeen 1 000 hormonikorvaushoidon käyttäjää kohden

Pelkkä estrogeenikorvaushoito

50

26,6

1,3

7,1

Estrogeeni-progestiini-yhdistelmähoito

50

26,6

1,8

20,8

*Vertailukohtana käytetty esiintymistiheyttä Englannissa vuonna 2015 naisilla, joiden painoindeksi on 27 (kg/m2).

Huom.: Koska taustatietona käytetty rintasyövän esiintymistiheys vaihtelee EU-maissa, myös lisääntyneiden rintasyöpätapausten määrä vaihtelee samassa suhteessa.

US WHI-tutkimukset - rintasyövän lisäriski 5 vuoden käytön jälkeen

Ikäryhmä (vuotta)

Insidenssi / 1000 naista plaseboryhmässä / 5 vuotta

Riskisuhde & 95 % CI

Uusia tapauksia / 1000 HRT-käyttäjää /

5 vuotta (95 % CI)

Estrogeenikorvaushoito (CEE)

50–79

21

0,8 (0,7–1,0)

-4 (-6–0)*

Estrogeeni-progestageeni-yhdistelmähoito (CEE + MPA) ‡

50–79

17

1,2 (1,0–1,5)

+4 (0–9)

* WHI-tutkimus naisilla, joilta oli poistettu kohtu; tutkimus ei osoittanut rintasyöpäriskin nousua

Kun analyysi rajattiin naisiin, jotka eivät olleet käyttäneet HRT-hoitoa ennen tutkimusta, ensimmäisten 5 hoitovuoden aikana ei todettu riskin kohoamista:5 vuoden jälkeen riski oli suurempi kuin hoitoa saamattomilla.

Endometriumin syöpä

Postmenopausaaliset naiset, joilla on kohtu

Endometriumin syövän riski on noin 5 / 1000 naista, joilla on kohtu ja jotka eivät saa hormonikorvaushoitoa.

Naisilla, joilla on kohtu, ei suositella pelkän estrogeenikorvaushoidon käyttöä, koska se lisää endometriumin syövän riskiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Riippuen estrogeenikorvaushoidon kestosta ja estrogeeniannoksesta, endometriumin syövän lisääntymisen riski epidemiologisissa tutkimuksissa vaihteli välillä 5–55 ylimääräistä diagnosoitua tapausta 1000:ta 50–65-vuotiasta naista kohti.

Progestageenin lisääminen estrogeenikorvaushoitoon vähintään 12 vuorokaudeksi jaksoa kohti voi estää riskin kohoamisen. Million Women Study -tutkimuksessa viiden vuoden (jaksottainen tai jatkuva) HRT-hoito ei lisännyt endometriumin syövän riskiä (RR 1,0 (0,8–1,2)).

Munasarjasyöpä

Pelkkää estrogeenia sisältävän tai estrogeenin ja progestiinin yhdistelmää sisältävän hormonikorvaushoidon käyttöön on liittynyt pieni munasarjasyöpädiagnoosin riskin lisäys (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

52 epidemiologisen tutkimuksen meta-analyysissä havaittiin, että hormonikorvaushoitoa käyttävillä naisilla oli suurempi munasarjasyövän riski kuin naisilla, jotka eivät olleet koskaan saaneet hormonikorvaushoitoa (riskisuhde 1,43, 95 prosentin luottamusväli 1,31–1,56). Naisilla, joiden ikä on 50–54 vuotta ja jotka saavat hormonikorvaushoitoa viisi vuotta, tämä aiheuttaa noin yhden lisätapauksen 2 000 käyttäjää kohden. Naisilla, joiden ikä on 50–54 vuotta ja jotka eivät saa hormonikorvaushoitoa, munasarjasyöpä todetaan viiden vuoden aikana noin kahdella naisella 2 000:sta.

Laskimotromboembolian riski

HRT-hoitoon liittyy 1,3–3-kertainen kohonnut suhteellinen riski saada laskimotromboembolia (VTE), ts. syvä laskimotukos tai keuhkoembolia. Sellaisen tapahtuman ilmaantuminen on todennäköisempää ensimmäisen HRT-hoitovuoden aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). WHI-tutkimusten tulokset esitetään seuraavassa taulukossa:

USA:n WHI-tutkimukset - VTE:n lisäriski 5 vuoden käytön aikana

Ikäryhmä (vuotta)

Insidenssi / 1000 naista plaseboryhmässä / 5 vuotta

Riskisuhde & 95 % CI

Uusia tapauksia / 1000 HRT-käyttäjää /

5 vuotta

Oraalinen estrogeenikorvaushoito *

50–59

7

1,2 (0,6–2,4)

1 (-3–10)

Oraalinen estrogeeni-progestageeni-yhdistelmähoito

50–59

4

2,3 (1,2–4,3)

5 (1–13)

* Tutkimus naisilla, joilta oli poistettu kohtu.

Sepelvaltimotaudin riski

Sepelvaltimotaudin riski on hieman kohonnut estrogeeni-progestageeni-yhdistelmähoitoa saavilla yli 60-vuotiailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Iskeemisen aivohalvauksen riski

Estrogeenihoitoon ja estrogeeni-progestageeni-yhdistelmähoitoon liittyy jopa 1,5-kertainen iskeemisen aivohalvauksen suhteellinen riski. Hemorragisen aivohalvauksen riski ei kohoa HRT-hoidon aikana.

Tämä suhteellinen riski on iästä ja hoidon kestosta riippuvainen, mutta koska lähtötason riski on voimakkaasti iästä riippuvainen, aivohalvauksen kokonaisriski HRT-hoitoa saavilla naisilla nousee iän myötä, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

US WHI-tutkimukset yhdistettynä - iskeemisen aivohalvauksen* lisäriski 5 vuoden käytön jälkeen

Ikäryhmä (vuotta)

Insidenssi / 1000 naista plaseboryhmässä / 5 vuotta

Riskisuhde & 95 % CI

Uusia tapauksia / 1000 HRT-käyttäjää /

5 vuotta

50–59

8

1,3 (1,1–1,6)

3 (1–5)

* Iskeemisen ja hemorragisen aivohalvauksen välillä ei tehty eroa.

Muita haittavaikutuksia on raportoitu estrogeeni-progestageenihoidon yhteydessä:

  • Sappirakon sairaus
  • Ihon ja subkutiksen häiriöt: maksaläiskät, erythema multiforme, erythema nodosum ja vaskulaarinen purppura
  • Todennäköinen dementia yli 65-vuotiailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
  • silmien kuivuus
  • kyynelkalvon muutokset.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Oraalisten estrogeenien yliannostuksen oireita ovat rintojen arkuus, pahoinvointi, oksentelu ja/tai metrorragia. Progestiinien yliannostus voi aiheuttaa masennusta, väsymystä, aknea ja hirsutismia. Hoito on oireenmukaista.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Progestageenit ja estrogeenit, yhdistelmävalmisteet ATC-koodi: G03FA01

Estrogeeni ja progestageeni jatkuvaan hormonikorvaushoitoon (HRT).

Estradioli: Vaikuttava aine, synteettinen 17β-estradioli, on kemiallisesti ja biologisesti samanlainen kuin ihmisen oma estradioli. Se korvaa menopaussissa olevien naisten estrogeenituotannon menetystä ja lievittää vaihdevuosioireita.

Estrogeenit estävät menopaussin tai munasarjojen poiston jälkeistä luukatoa.

Noretisteroniasetaatti: Koska estrogeenit edistävät endometriumin kasvua, pelkästään estrogeenia annosteltaessa endometriumin liikakasvun ja syövän riski kasvaa. Progestageenin lisääminen hoitoon vähentää huomattavasti estrogeenista johtuvaa endometriumin liikakasvun riskiä naisilla, joilla on kohtu jäljellä.

Kliinisten tutkimusten tiedot

Cliovelle on bioekvivalentti sellaisten 1 mg estradiolia / 0,5 mg noretisteroniasetaattia sisältävien tablettien kanssa, joista on käytettävissä kliinisten tutkimusten tietoja.

  • Estrogeenin puutteeseen liittyvien oireiden ja vuotohäiriöiden lievitys

Vaihdevuosioireet lievenivät ensimmäisten hoitoviikkojen aikana.

Cliovelle on hormonikorvaushoidossa käytettävä yhdistelmävalmiste. Sitä käytetään, kun halutaan välttää tyhjennysvuoto, jota esiintyy syklisissä tai jaksottaisissa hormonikorvaushoidoissa. Amenorrea todettiin 90 %:lla naisista hoitokuukausien 9–12 aikana. Epäsäännöllistä vuotoa ja/tai tiputteluvuotoa esiintyi 27 %:lla naisista kolmen ensimmäisen hoitokuukauden aikana ja 10 %:lla hoitokuukausien 10–12 aikana.

  • Osteoporoosin ehkäisy

Menopaussin aikaiseen estrogeenien puutokseen on liitetty lisääntynyt luun hajoaminen ja luumassan väheneminen. Estrogeenien vaikutus luun mineraalitiheyteen on annoksesta riippuvainen. Suoja on tehokas niin kauan kuin hoitoa jatketaan. Hoidon lopettamisen jälkeen luumassa vähenee samalle tasolle kuin naisilla, jotka eivät saa hormonikorvaushoitoa.

WHI-tutkimus ja meta-analysoidut tutkimukset osoittavat, että pääosin terveille naisille annettu hormonikorvaushoito, pelkästään estrogeenilla tai estrogeeni-progestageeni- kombinaatiolla, vähentää osteoporoottisia murtumia lonkassa, nikamissa ja muualla. Hormonikorvaushoito voi myös ehkäistä murtumia naisilla, joilla on pieni luun tiheys ja/tai joilla on todettu osteoporoosi, mutta tästä on rajoitetusti tietoa.

Kahden vuoden 1 mg estradiolia / 0,5 mg noretisteroniasetaattia sisältävän hoidon jälkeen lannerangan luun mineraalitiheyden (BMD:n) keskimääräinen lisäys lähtötasosta oli yhdessä julkaistussa tutkimuksessa 3,8 % (95 %:n luottamusväli 2,8–4,9 %) ja toisessa 6,4 % (3,8–6,9 %). Yhdessä tutkimuksessa lannerangan alueen BMD-arvo pysyi samana tai suureni hoidon aikana 87 %:lla naisista.

1 mg estradiolia / 0,5 mg noretisteroniasetaattia sisältävät tabletit vaikuttivat myös lonkan BMD-arvoihin. Reisiluun kaulassa todettu lisäys lähtötasosta oli kahden vuoden hoidon jälkeen 1,8 % ± 4,1 % (keskiarvo ± SD; p < 0,05 verrattuna lähtötasoon) yhdessä tutkimuksessa, mutta toisessa vain 0,7 % (95 %:n luottamusväli ‑1,3–2,8 %; p < 0,18 verrattuna lumelääkkeeseen). Tässä toisessa tutkimuksessa kuitenkin koko lonkan alueen BMD-arvon keskimääräinen lisäys oli kahden vuoden jälkeen 3,3 % (1,7–5,0 %; p < 0,001 verrattuna lumelääkkeeseen).

Farmakokinetiikka

Estradiolivaleraatti

Koska estradiolivaleraatti hajoaa nopeasti ohutsuolessa, ohutsuolen limakalvolla ja maksassa, vastaavat sen farmakokineettiset ominaisuudet oraalista estradiolia.

Suun kautta otettuna estradioli imeytyy nopeasti ruoansulatuskanavasta. Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan yleensä 5–8 tunnissa. Puoliintumisaika plasmassa on noin 12–14 tuntia. Estradioli kiertää verenkierrossa sitoutuneena SHBG:hen (37 %) ja albumiiniin (61 %) ja vain noin 1–2 % on sitoutumattomana. Metabolia tapahtuu pääosin maksassa ja suolessa, mutta myös kohde-elimissä. Estradioli muuttuu lähinnä estroniksi ja estrioliksi. Nämä erittyvät sappinesteeseen ja menevät enterohepaattiseen kiertoon hajoten biologisesti inaktiiviksi glukuronidi- ja sulfaattikonjugaateiksi erittyen virtsaan (90–95 %) tai pääasiassa konjugoitumatta ulosteeseen (5–10 %).

Noretisteroniasetaatti

Noretisteroniasetaatti (NETA) imeytyy ruoansulatuskanavasta ja sen vaikutus kestää vähintään 24 tuntia. Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan yleensä 1–4 tunnissa oraalisen annon jälkeen. Noretisteroniasetaatti käy läpi ensikierron metabolian maksassa, muuttuen noretisteroniksi, joka sitten metaboloituu ja erittyy, pääosin virtsaan, glukuronidi- ja sulfaattikonjugaatteina. Noin 97 % ei-metaboloituneesta noretisteronista seerumissa on proteiiniin sitoutuneena. Tästä on 61 % sitoutuneena albumiiniin ja 36 % SHBG:hen. Ei-mataboloituneen noretisteronin puoliintumisaika plasmassa on keskimäärin 10,15 tuntia (SD ± 5,46).

Bioekvivalenssi osoitettiin tutkimuksessa, missä verrattiin Cliovellea referenssitabletteihin, jotka sisälsivät 1 mg estradiolia / 0,5 mg noretisteroniasetaattia. Yhden Cliovellen kerta-annoksen jälkeen oli aritmeettinen keskiarvo noretisteronille Cmax 5,23 (SD ± 2,26) ng/ml ja estradiolille 21,6 (SD ± 8,9) pg/ml.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Estrogeenien akuutti toksisuus on vähäinen. Eläinlajien välisten ja eläinten ja ihmisten välisten selvien eroavaisuuksien vuoksi prekliinisillä tutkimustuloksilla on rajoitettu merkitys kun arvoidaan estrogeenien vaikutusta ihmisillä.

Estradioli tai estradiolivaleraatti aiheuttivat koe-eläimillä alkiokuolleisuutta jo suhteellisen pienillä annoksilla. Myös urogenitaalialueen epämuodostumia ja urospuolisten sikiöiden feminisoitumista on todettu.

Noretisteroni, kuten muutkin progestageenit, aiheutti naaraspuolisten sikiöiden maskuliinisoitumista rotilla ja apinoilla. Korkeita noretisteroniannoksia käytettäessä esiintyi alkiokuolleisuutta.

Tietyillä eläinlajeilla luonnollisten ja synteettisten estrogeenien pitkäaikainen jatkuva käyttö lisää rinnan, kohdun, kohdunkaulan, emättimen, kivesten ja maksan karsinoomien yleisyyttä. Tietyillä eläinlajeilla noretisteronin pitkäaikainen jatkuva käyttö lisää aivolisäke- ja munasarjasyöpien yleisyyttä naispuolisilla yksilöillä sekä maksa- ja rintasyöpien yleisyyttä miespuolisilla yksilöillä

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Kopovidoni

Laktoosimonohydraatti

Magnesiumstearaatti

Maissitärkkelys

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

4 vuotta

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

CLIOVELLE tabletti
1/0,5 mg 3 x 28 fol (16,24 €)

PF-selosteen tieto

PVC/PVDC/alumiini-läpipainopakkaus.

Kalenteriläpipainopakkaus, jossa on 28 ja 84 tablettia.

Läpipainopakkaus, jossa on 30 ja 90 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen, pyöreä, kaksoiskupera tabletti, jonka halkaisija on 6 mm.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

Korvattavuus

CLIOVELLE tabletti
1/0,5 mg 3 x 28 fol

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

G03FA01

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

05.01.2024

Yhteystiedot

CAMPUS PHARMA AB
Karl Gustavsgatan 1A
SE-411 25 Göteborg
Sweden

+46 3120 5020
www.campuspharma.se
info@campuspharma.se

Etsi vertailtava PF-seloste.