DONEPEZIL KRKA tabletti, kalvopäällysteinen 5 mg, 10 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Donepezil Krka 5 mg: Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 5 mg donepetsiilihydrokloridia (monohydraattina), mikä vastaa 4,56 mg:aa donepetsiiliä.

Donepezil Krka 10 mg: Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 10 mg donepetsiilihydrokloridia (monohydraattina), mikä vastaa 9,12 mg:aa donepetsiiliä.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

5 mg

10 mg

Laktoosi (mg)

79,18

158,35

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Donepezil Krka on tarkoitettu lievän ja keskivaikean Alzheimerin tautiin liittyvän dementian oireenmukaiseen hoitoon.

Annostus ja antotapa

Annostus

Aikuiset/iäkkäät

Hoito aloitetaan 5 mg:n vuorokausiannoksella (kerran vuorokaudessa). Hoitoa 5 mg:n vuorokausiannoksella on jatkettava vähintään yhden kuukauden ajan, ennen kuin kliininen hoitovaste on arvioitavissa ja donepetsiilihydrokloridin pitoisuuden vakaa tila on saavutettu. Kun Donepezil Krka ‑hoitoa on jatkettu yhden kuukauden ajan 5 mg:n vuorokausiannoksella, annoksen voi kliinisen arvioinnin perusteella suurentaa 10 mg:aan kerran vuorokaudessa. Suositeltu enimmäisvuorokausiannos on 10 mg. Kliinisiä tutkimuksia tätä suuremmilla vuorokausiannoksilla ei ole tehty.

Lääkärillä, joka aloittaa hoidon ja valvoo sitä, tulisi olla kokemusta Alzheimerin tautiin liittyvän dementian diagnosoinnista ja hoidosta. Diagnoosi tulee tehdä yleisesti hyväksyttyjen tautiluokitusten (kuten DSM IV, ICD-10) mukaan. Donepetsiilihoito tulee aloittaa vain potilaalle, jolla on huoltaja/hoitaja, joka valvoo säännöllisesti potilaan lääkkeenottoa. Ylläpitohoitoa voidaan jatkaa niin kauan, kuin siitä on potilaalle hoidollista hyötyä. Siksi donepetsiilin kliininen hyöty on uudelleenarvioitava säännöllisesti. Hoidon lopettamista tulee harkita, kun näyttöä hoidon vaikutuksesta ei enää ole. Yksilöllinen vaste donepetsiilille ei ole ennustettavissa.

Jos hoito lopetetaan, myönteiset hoitovaikutukset häviävät asteittain.

Heikentynyt munuaisten ja maksan toiminta

Edellä mainittu annostusohjelma sopii myös potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt, koska tällä tilalla ei ole vaikutusta donepetsiilihydrokloridin puhdistumaan.

Koska altistuminen donepetsiilihydrokloridille voi olla suurentunut potilailla, joilla maksan toiminta on heikentynyt lievästi tai keskivaikeasti (ks. kohta Farmakokinetiikka), annosta on suurennettava yksilöllisen sietokyvyn mukaan. Saatavilla ei ole tietoja potilaista, joilla maksan toiminta on heikentynyt vaikeasti.

Pediatriset potilaat

Donepezil Krka -valmistetta ei suositella käytettävän lapsille tai alle 18-vuotiaille nuorille.

Antotapa

Donepezil Krka otetaan suun kautta illalla juuri ennen nukkumaanmenoa.

Jos potilaalle ilmenee unihäiriöitä, mukaan lukien poikkeavia unia, painajaisia tai unettomuutta (ks. kohta Haittavaikutukset), Donepezil Krka -valmisteen ottamista aamuisin voidaan harkita.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, piperidiinijohdoksille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Donepetsiilin käyttöä vaikeassa dementiassa, muun tyyppisessä dementiassa tai muun tyyppisessä muistin heikkenemisessä (esim. ikään liittyvässä kognitiivisessa heikkenemisessä) ei ole tutkittu.

Anestesia

Koliiniesteraasin estäjänä donepetsiili todennäköisesti voimistaa suksinyylikoliini-tyyppistä lihasrelaksaatiota anestesian aikana.

Sydän- ja verisuonisairaudet

Farmakologisen vaikutuksensa vuoksi koliiniesteraasin estäjillä voi olla vagotoninen vaikutus sydämen syketiheyteen (esim. sydämen harvalyöntisyys). Tämän vaikutuksen riski voi olla erityisen merkittävä potilaalle, jolla on sairas sinus -oireyhtymä tai jokin muu supraventrikulaarinen sydämen johtumishäiriö, kuten sinus-eteiskatko tai eteiskammio-katkos.

Pyörtymis- ja kouristuskohtauksia on raportoitu. Näitä potilaita tutkittaessa on otettava huomioon sydänkatkoksen tai pitkien sinustaukojen mahdollisuus.

Markkinoille tulon jälkeen on saatu ilmoituksia QTc-ajan pitenemisestä ja kääntyvien kärkien takykardiasta (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset). Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on tai joiden suvussa on esiintynyt QTc-ajan pitenemistä, potilailla, joita on hoidettu QTc-aikaan vaikuttavilla lääkkeillä tai potilailla, joilla on aiempi sydänsairaus (esim. kompensoitumaton sydämen vajaatoiminta, äskettäinen sydäninfarkti, bradyarytmia) tai elektrolyyttihäiriöitä (hypokalemia, hypomagnesemia). Kliininen seuranta (EKG) saattaa olla tarpeen.

Maha-suolikanavan sairaudet

Potilaita, joilla on suurentunut ulkusriski (esimerkiksi potilaat, joilla on ollut ulkus tai jotka saavat samanaikaisesti ei-steroidista tulehduskipulääkitystä), tulee seurata oireiden varalta. Kliinisissä tutkimuksissa donepetsiilillä ei kuitenkaan ole osoitettu sen paremmin peptisen ulkustaudin kuin mahasuolikanavan verenvuotojen ilmaantuvuudenkaan lisääntymistä lumelääkkeeseen verrattuna.

Sukupuolielimet ja virtsatiet

Kolinomimeetit saattavat vaikeuttaa virtsarakon tyhjenemistä, vaikka tätä ei havaittukaan donepetsiilin kliinisissä tutkimuksissa.

Neurologiset tilat

Kouristuskohtaukset: Kolinomimeettien uskotaan voivan aiheuttaa yleistyneitä kouristuskohtauksia. Kouristusaktiivisuus voi olla kuitenkin myös Alzheimerin taudin ilmenemismuoto.

Kolinomimeetit voivat pahentaa tai aiheuttaa ekstrapyramidaalisia oireita.

Pahanlaatuinen neuroleptioireyhtymä (NMS)

Pahanlaatuinen neuroleptioireyhtymä on hengenvaarallinen tila, jolle on tunnusomaista kuumeilu, lihasjäykkyys, autonomisen hermoston epävakaisuus, tajunnantason muutokset ja kohonnut seerumin kreatiinifosfokinaasipitoisuus. NMS:n on raportoitu esiintyvän hyvin harvinaisena donepetsiilin käytön yhteydessä, erityisesti potilailla, jotka käyttävät samaan aikaan psykoosilääkettä. Lisäoireina saattaa esiintyä myoglobinuriaa (rabdomyolyysi) ja akuutti munuaisten vajaatoiminta. Jos potilaalle kehittyy NMS:aan liittyviä oireita tai selittämätön korkea kuume ilman kliinisesti osoitettua NMS:aa, lääkitys pitää lopettaa.

Keuhkosairaudet

Kolinomimeettisen vaikutuksensa takia koliiniesteraasin estäjiä tulee määrätä harkiten potilaille, joilla on anamneesissaan astma tai obstruktiivinen keuhkosairaus.

Donepezil Krka -valmisteen samanaikaista käyttöä muiden asetyylikoliiniesteraasin estäjien, agonistien tai kolinergisen järjestelmän antagonistien kanssa tulee välttää.

Vaikeasti heikentynyt maksan toiminta

Saatavilla ei ole tietoja potilaista, joiden maksan toiminta on heikentynyt vaikeasti.

Kuolleisuus vaskulaarista dementiaa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa

Kolmessa kliinisessä 6 kuukauden tutkimuksessa on tutkittu henkilöitä, jotka täyttivät todennäköisen tai mahdollisen vaskulaarisen dementian NINDS-AIREN -kriteerit (VaD). NINDS-AIREN -kriteereillä pyritään tunnistamaan ne potilaat, joilla dementia näyttäisi johtuvan yksinomaan verisuoniperäisistä syistä ja poissulkemaan Alzheimerin tautipotilaat. Ensimmäisessä tutkimuksessa kuolleisuus oli 2/198 (1,0 %) ryhmässä, joka sai 5 mg donepetsiilihydrokloridia, 5/206 (2,4 %) ryhmässä, joka sai 10 mg donepetsiilihydrokloridia, ja 7/199 (3,5 %) ryhmässä, joka sai lumelääkettä. Toisessa tutkimuksessa kuolleisuus oli 4/208 (1,9 %) ryhmässä, joka sai 5 mg donepetsiilihydrokloridia, 3/215 (1,4 %) ryhmässä, joka sai 10 mg donepetsiilihydrokloridia, ja 1/193 (0,5 %) ryhmässä, joka sai lumelääkettä. Kolmannessa tutkimuksessa kuolleisuus oli 11/648 (1,7 %) ryhmässä, joka sai 5 mg donepetsiilihydrokloridia, ja 0/326 (0 %) ryhmässä, joka sai lumelääkettä. Näiden kolmen VaD-tutkimuksen yhteenlaskettu kuolleisuus oli donepetsiilihydrokloridiryhmässä (1,7 %) lukumääräisesti suurempaa kuin lumelääkeryhmässä (1,1 %). Ero kuolleisuudessa ei ollut kuitenkaan tilastollisesti merkitsevä. Suuri osa kuolemista potilailla, jotka käyttävät joko donepetsiilihydrokloridia tai lumelääkettä, näyttäisi johtuvan erilaisista verisuoniin liittyvistä syistä, joita voitiin odottaa tällaisella ikääntyvällä väestöllä, jolla oli jokin verisuoniperäinen perussairaus. Analyysissa, joka koski kaikkien vakavien ei-kuolemaan johtaneiden ja kuolemaan johtaneiden verisuonitapahtumien määrää, donepetsiilihydrokloridiryhmän ja lumelääkeryhmän välillä ei todettu eroa.

Kun Alzheimerin tauti ‑tutkimusten (n = 4 146) yhdistetyt tulokset yhdistettiin edelleen muiden dementiatutkimusten (mukaan lukien vaskulaarista dementiaa koskeneiden tutkimusten) (yhteensä n = 6 888) tulosten kanssa, kuolleisuus oli lumelääkeryhmissä lukumääräisesti suurempaa kuin donepetsiilihydrokloridiryhmissä.

Donepezil Krka sisältää laktoosia.

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

Donepetsiilihydrokloridi ja/tai sen metaboliitit eivät estä teofylliinin, varfariinin, simetidiinin tai digoksiinin metaboliaa ihmisillä. Samanaikainen digoksiinin tai simetidiinin anto ei vaikuta donepetsiilihydrokloridin metaboliaan. In vitro ‑tutkimukset ovat osoittaneet, että sytokromi P450 -isoentsyymit 3A4 ja vähäisemmässä määrin 2D6 osallistuvat donepetsiilin metaboliaan. In vitro -lääkeyhteisvaikutustutkimukset osoittavat, että ketokonatsoli (CYP3A4:n estäjä) ja kinidiini (CYP2D6:n estäjä) estävät donepetsiilin metaboliaa. Siksi nämä ja muut CYP3A4:n estäjät, kuten itrakonatsoli ja erytromysiini, sekä CYP2D6:n estäjät, kuten fluoksetiini, voivat estää donepetsiilin metaboliaa. Terveillä vapaaehtoisilla tutkimushenkilöillä tehdyssä tutkimuksessa ketokonatsoli suurensi keskimääräistä donepetsiilipitoisuutta noin 30 %.

Entsyymejä indusoivat aineet, kuten rifampisiini, fenytoiini, karbamatsepiini ja alkoholi, voivat pienentää donepetsiilipitoisuuksia. Koska estävän ja indusoivan vaikutuksen voimakkuutta ei tiedetä, tällaisten lääkeyhdistelmien käytössä on noudatettava varovaisuutta. Donepetsiilihydrokloridi saattaa vaikuttaa antikolinergistä aktiivisuutta omaaviin lääkkeisiin. Samanaikainen hoito suksinyylikoliinin, muiden hermo-lihasliitosta salpaavien aineiden, kolinergisten agonistien tai sydämen johtumiseen vaikuttavien beetasalpaajien kanssa saattaa aiheuttaa synergististä aktiivisuutta.

Donepetsiilin käytön yhteydessä on ilmoitettu tapauksia QTc-ajan pitenemisestä ja kääntyvien kärkien takykardiasta. Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä donepetsiiliä yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään pidentävän Qtc-aikaa. Kliininen seuranta (EKG) voi olla tarpeen. Esimerkkejä lääkevalmisteista:

  • Luokan IA rytmihäiriölääkkeet (kuten kinidiini)
  • Luokan III rytmihäiriölääkkeet (kuten amiodaroni, sotaloli)
  • Tietyt masennuslääkkeet (kuten sitalopraami, essitalopraami, amitriptyliini)
  • Muut psykoosilääkkeet (kuten fenotiatsiinijohdannaiset, sertindoli, pimotsidi, tsiprasidoni)
  • Tietyt antibiootit (kuten klaritromysiini, erytromysiini, levofloksasiini, moksifloksasiini)

Raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tarkkoja tietoja donepetsiilin käytöstä raskaana oleville naisille.

Eläintutkimuksissa ei ole osoitettu teratogeenista vaikutusta, sen sijaan niissä on osoitettu peri- ja postnataalista toksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta, prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmiselle ei tunneta.

Donepetsiiliä ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä.

Imetys

Donepetsiili erittyy rotan rintamaitoon. Ei tiedetä, erittyykö donepetsiilihydrokloridi ihmisen rintamaitoon, eikä imettäville naisille ole tehty tutkimuksia. Siksi donepetsiilihoidon aikana ei saa imettää.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa ei ole saatu viitteitä hedelmällisyyteen kohdistuvista vaikutuksista (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Tietoa vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei kuitenkaan ole saatavilla.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Donepetsiilillä on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Dementia saattaa heikentää ajokykyä ja koneidenkäyttökykyä. Lisäksi donepetsiili saattaa aiheuttaa väsymystä, heitehuimausta ja lihaskramppeja, pääasiassa lääkitystä aloitettaessa tai annosta suurennettaessa. Hoitavan lääkärin tulee rutiinimaisesti arvioida donepetsiiliä käyttävien potilaiden kyky jatkaa auton ajamista tai monimutkaisten laitteiden käyttämistä.

Haittavaikutukset

Yleisimmät haittavaikutukset ovat ripuli, lihaskrampit, väsymys, pahoinvointi, oksentelu ja unettomuus.

Haittavaikutukset, joita on ilmoitettu yksittäistapauksia enemmän, on lueteltu seuraavassa elinjärjestelmittäin ja esiintymistiheyksittäin. Esiintymistiheyksien määritelmät: hyvin yleiset (≥1/10), yleiset (≥1/100, <1/10), melko harvinaiset (≥1/1 000, <1/100), harvinaiset (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinaiset (<1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

Harvinaiset

Hyvin harvinaiset

Tuntematon

Infektiot

 

nuhakuume

Aineenvaih-dunta ja ravitsemus

 

ruokahalut-tomuus

 

 

Psyykkiset häiriöt

 

aistiharhat**, kiihtyneisyys**, aggressiivi-nen käytös**,

epänormaalit unet ja painajaiset**

 

 

voimistunut libido, hyperseksuaalisuus

Hermosto

 

pyörtyminen*, heitehuimaus, unettomuus

kouristuskoh-taus*

ekstrapyrami-daaliset oireet

pahanlaatui-nen neurolepti-oireyhtymä

pleurototonus (Pisa-oireyhtymä)

Sydän

 

 

sydämen harvalyönti-syys

sinus-eteiskatkos, eteis-kammio-katkos

polymorfinen kammiotaky-kardia, mukaan lukien kääntyvien kärkien

takykardia; pidentynyt QT-aika EKG:ssä

Ruoansulatus-elimistö

ripuli, pahoin-vointi

oksentelu, mahavaivat

maha-suolikanavan verenvuoto, maha- ja pohjukais-suolihaavat, syljen liikaeritys

 

Maksa ja sappi

 

 

 

maksan toimintahäiriö, myös maksatulehdus***

Iho ja ihonalainen kudos

 

ihottuma, kutina

 

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

lihaskrampit

 

 

rabdomyolyy-si****

Munuaiset ja virtsatiet

 

virtsanpidä-tyskyvyttö-myys

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

pään-särky

väsymys, kipu

 

 

Tutkimukset

 

 

lihasperäisen kreatiinikinaa-sipitoisuuden lievä suureneminen seerumissa

 

Vammat, myrkytykset ja hoitokompli-kaatiot

 

onnettomuu-det, myös kaatumiset

 

 

* Tutkittaessa potilasta pyörtymisen tai kouristuskohtauksen vuoksi on huomioitava sydänkatkoksen tai pitkien sinustaukojen mahdollisuus (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

** Aistiharhat, epänormaalit unet, painajaiset, kiihtyneisyys ja aggressiivinen käytös ovat hävinneet, kun annosta on pienennetty tai hoito lopetettu.

***Jos potilaalla on selittämättömiä maksan toimintahäiriöitä, on harkittava donepetsiilihoidon keskeyttämistä.

****Rabdomyolyysia on ilmoitettu esiintyvän riippumatta neuroleptioireyhtymästä ja ajallisesti lähellä donepetsiilihoidon aloittamista tai annoksen suurentamista.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Oireet

Donepetsiilihydrokloridin kuolemaan johtava kerta-annos (mediaani) suun kautta on hiirillä arviolta 45 mg/kg ja rotilla 32 mg/kg eli noin 225 ja 160 kertaa suurempi annos kuin ihmiselle suositeltu 10 mg:n enimmäisvuorokausiannos. Eläimissä havaittiin annokseen liittyviä kolinergisen stimulaation oireita, kuten spontaanin liikkumisen väheneminen, makailu, horjuva kävely, kyynelvuoto, klooniset kouristukset, hengityksen lamaantuminen, syljeneritys, mioosi, faskikulaatio ja ihonpinnan lämpötilan madaltuminen.

Koliiniesteraasin estäjien yliannostus voi aiheuttaa kolinergisen kriisin, jonka merkkejä ovat voimakas pahoinvointi, oksentelu, syljeneritys, hikoilu, sydämen harvalyöntisyys, hypotensio, hengityslama, kollapsi ja kouristukset. Potilaalla saattaa ilmetä lisääntyvää lihasheikkoutta, joka voi johtaa kuolemaan hengityslihaksiin kohdistuessaan.

Hoito

Kuten yliannostustapauksissa yleensä, potilaalle on annettava yleistä peruselintoimintoja tukevaa hoitoa. Donepezil Krka ‑valmisteen yliannostuksessa vastalääkkeeksi voi antaa tertiäärisiä antikolinergejä, kuten atropiinia. Potilaalle suositellaan hoitovasteen mukaan atropiinisulfaattia laskimoon: aloitusannos on 1,0-2,0 mg laskimoon, seuraavat annokset kliinisen vasteen perusteella. Muilla kolinomimeeteillä on havaittu atyyppisiä vasteita verenpaineen ja sydämen syketiheyden suhteen, kun niiden kanssa on annettu samanaikaisesti kvaternäärisia antikolinergejä, kuten glykopyrrolaattia. Ei tiedetä, ovatko donepetsiilihydrokloridi ja/tai sen metaboliitit poistettavissa dialysoimalla (hemodialyysi, peritoneaalinen dialyysi tai hemofiltraatio).

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: dementialääkkeet, antikoliiniesteraasit, ATC-koodi: N06DA02.

Vaikutusmekanismi

Donepetsiilihydrokloridi estää spesifisesti ja reversiibelisti asetyylikoliiniesteraasia, joka on vallitseva koliiniesteraasi aivoissa. Donepetsiilihydrokloridin teho tämän entsyymin estäjänä on in vitro yli 1000-kertainen verrattuna butyryylikoliiniesteraasiin, joka on pääasiassa muualla kuin keskushermostossa esiintyvä entsyymi.

Kliininen teho ja turvallisuus

Alzheimerin tautiin liittyvä dementia

Kun potilaille, joilla oli Alzheimerin tautiin liittyvä dementia, annettiin kliinisissä tutkimuksissa 5 mg:n tai 10 mg:n päivittäinen kerta-annos Donepezil Krka -valmistetta, asetyylikoliiniesteraasin aktiivisuuden esto (mitattuna punasolujen pintakalvoilla) oli vakaassa tilassa 5 mg:n annoksella 63,6 % ja 10 mg:n annoksella 77,3 %. On osoitettu, että donepetsiilihydrokloridin aiheuttama asetyylikoliiniesteraasin esto punasoluissa korreloi muutoksiin ADAS-cog:ssa (kognition tiettyjen osa-alueiden herkkä arviointiasteikko). Donepetsiilihydrokloridin kykyä muuttaa taudin taustalla olevan neuropatologian kulkua ei ole tutkittu. Siten donepetsiilillä ei voida katsoa olevan mitään vaikutusta sairauden etenemiseen.

Donepetsiilin tehoa on tutkittu neljässä lumekontrolloidussa tutkimuksessa, joista kaksi kesti 6 kuukautta ja kaksi yhden vuoden.

Kuuden kuukauden kliinisessä tutkimuksessa analysoitiin tehoa donepetsiilihoidon lopussa kolmen kriteerin yhdistelmän avulla: ADAS-Cog (kognitiivisen suorituskyvyn mittari), the Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (CIBIC) (kokonaisvaltaisen toimintakyvyn mittari) sekä Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (yhteisöön, kotiin, ja harrastuksiin liittyvän toimintakyvyn sekä itsestä huolehtimisen mittari).

Hoitoon vastanneiksi katsottiin potilaat, jotka täyttivät seuraavat kriteerit.

Kriteerit = ADAS-Cog parani vähintään neljä pistettä

CIBIC ei huonontunut

Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale –pisteet eivät huonontuneet.

 

Vaste (%)

 
 

Koko hoitoryhmä

(intent to treat)

n = 365

Arvioitavissa olleet potilaat

n = 352

Lumeryhmä

10 %

10 %

Donepetsiili 5 mg –ryhmä

18 %*

18 %*

Donepetsiili 10 mg –ryhmä

21 %*

22 %**

*p<0,05

**p<0,01

Donepetsiili lisäsi annoksesta riippuvaisesti tilastollisesti merkitsevästi niiden potilaiden prosentuaalista määrää, joiden arvioitiin vastanneen hoitoon.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Enimmäispitoisuudet plasmassa saavutetaan noin 3-4 tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta suun kautta. Pitoisuus plasmassa ja AUC-arvo suurenevat suhteessa annokseen. Eliminaation terminaalinen puoliintumisaika on noin 70 tuntia, joten toistuvasti kerran vuorokaudessa annetut kerta-annokset tuottavat vähitellen vakaan tilan. Vakaa tila saavutetaan noin kolmessa viikossa hoidon aloittamisesta. Vakaan tilan saavuttamisen jälkeen plasman donepetsiilihydrokloridipitoisuus ja siihen liittyvä farmakodynaaminen aktiivisuus eivät juuri vaihtele päivän kuluessa.

Ruoka ei vaikuttanut donepetsiilihydrokloridin imeytymiseen.

Jakautuminen

Donepetsiilihydrokloridi sitoutuu ihmisellä noin 95-prosenttisesti plasman proteiineihin. Aktiivisen metaboliitin, 6-O-desmetyylidonepetsiilin, sitoutumista plasman proteiineihin ei tunneta. Donepetsiilihydrokloridin jakautumista ihmisen eri kudoksiin ei ole vielä täydellisesti tutkittu. Massabalanssitutkimuksessa, jossa terveille vapaaehtoisille miehille annettiin 5 mg:n kerta- annos 14 C -merkittyä donepetsiilihydrokloridia, noin 28 % merkkiaineesta jäi palautumatta elimistöstä 240 tunnin kuluttua annostelusta. Tämä viittaa siihen, että donepetsiilihydrokloridi ja/tai sen metaboliitit voivat jäädä elimistöön yli 10 päiväksi.

Biotransformaatio/eliminaatio

Donepetsiilihydrokloridi sekä erittyy muuttumattomana virtsaan että metaboloituu sytokromi P450 -järjestelmän kautta useiksi eri metaboliiteiksi, joita kaikkia ei ole tunnistettu. Kun 14C-merkittyä donepetsiilihydrokloridia annettiin 5 mg:n kerta-annos, plasmasta todettu radioaktiivinen aine (prosentteina annetusta annoksesta) sisälsi pääasiassa muuttumatonta donepetsiilihydrokloridia (30 %), 6-O-desmetyylidonepetsiilia (11 %, ainoa metaboliitti, jolla on donepetsiilihydrokloridin kaltaista aktiivisuutta), donepetsiili-cis-N-oksidia (9 %), 5-O-desmetyylidonepetsiilia (7 %) ja 5-O-desmetyylidonepetsiilin glukuronidikonjugaattia (3 %). Noin 57 % radioaktiivisesti merkityn lääkeaineen kokonaismäärästä erittyi virtsaan (17 % muuttumattomana donepetsiilina) ja 14,5 % ulosteisiin. Tämä viittaa siihen, että ensisijaisia eliminaatioreittejä ovat biotransformaatio ja erittyminen virtsaan. Donepetsiilihydrokloridin ja/tai minkään sen metaboliitin osalta ei ole näyttöä enterohepaattisesta uudelleenkierrosta.

Plasman donepetsiilipitoisuudet pienenevät noin 70 tunnin puoliintumisajalla.

Muut erityisryhmät

Sukupuoli, rotu ja tupakointitottumus eivät vaikuta kliinisesti merkittävästi plasman donepetsiilihydrokloridipitoisuuksiin. Donepetsiilin farmakokinetiikkaa ei ole muodollisesti tutkittu terveillä, iäkkäillä tutkimushenkilöillä eikä Alzheimer-potilailla tai verisuoniperäistä dementiaa sairastavilla. Keskimääräiset plasman donepetsiilipitoisuudet olivat kuitenkin potilailla samaa luokkaa kuin nuorilla, terveillä, vapaaehtoisilla tutkimushenkilöillä.

Maksan vajaatoiminta

Vakaan tilan donepetsiilipitoisuudet olivat suurentuneet potilailla, joiden maksan toiminta oli heikentynyt lievästi tai keskivaikeasti: keskimääräinen AUC-arvo suureni 48 % ja keskimääräinen Cmax-arvo 39 % (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Laajat tutkimukset koe-eläimillä ovat osoittaneet, ettei tällä yhdisteellä juurikaan ole muita vaikutuksia kuin tavoitellut farmakologiset vaikutukset kolinergisena stimulaattorina (ks. kohta Yliannostus). Donepetsiili ei ollut mutageeninen bakteeri- ja nisäkässoluilla tehdyissä mutaatiokokeissa. Soluissa havaittiin joitakin klastogeenisia vaikutuksia in vitro selkeästi toksisilla pitoisuuksilla, jotka olivat yli 3000-kertaisia plasman vakaan tilan pitoisuuksiin verrattuna. Hiiren in vivo ‑mikrotumamallissa ei havaittu klastogeenisiä tai muita genotoksisia vaikutuksia. Rotilla ja hiirillä tehdyissä pitkäaikaisissa karsinogeenisuustutkimuksissa ei saatu mitään näyttöä donepetsiilin onkogeenisuudesta.

Donepetsiilihydrokloridi ei vaikuttanut rottien hedelmällisyyteen eikä ollut teratogeeninen rotille tai kaniineille, mutta kun sitä annettiin kantaville rotille 50 kertaa enemmän kuin ihmisille tarkoitettu määrä, sillä oli lievä vaikutus kuolleena syntyneiden poikasten määrään ja poikasten varhaiseen eloonjääneisyyteen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin

Laktoosimonohydraatti

Selluloosa, mikrokiteinen

Maissitärkkelys

Hydroksipropyyliselluloosa

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

Titaanidioksidi (E171)

Hypromelloosi 5cp

Makrogoli 400

Keltainen rautaoksidi (E172) - vain 10 mg tableteissa

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

5 vuotta

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

DONEPEZIL KRKA tabletti, kalvopäällysteinen
5 mg 30 fol (20,39 €), 100 fol (12,03 €)
10 mg 30 fol (18,57 €), 100 fol (11,59 €)

PF-selosteen tieto

Läpipainopakkaukset (OPA/Alu/PVC//Alu): 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ja 100 kalvopäällystettyä tablettia, pahvikotelossa.

Polyetyleeni (HDPE) –tablettipurkki, jossa peukaloinnin paljastava polypropyleeni (PP) –kierresuljin:

250 kalvopäällysteistä tablettia, pahvikotelossa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

5 mg tabletit: valkoisia tai melkein valkoisia, pyöreitä, kaksoiskuperia, kalvopäällysteisiä tabletteja, joiden halkaisija on noin 7 mm.

10 mg tabletit: kellertävän ruskeita, pyöreitä, kaksoiskuperia, kalvopäällysteisiä tabletteja, joiden halkaisija on noin 9 mm.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

Korvattavuus

DONEPEZIL KRKA tabletti, kalvopäällysteinen
5 mg 30 fol, 100 fol
10 mg 30 fol, 100 fol

  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

N06DA02

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

20.10.2022

Yhteystiedot

KRKA Finland Oy
Tekniikantie 14
02150 Espoo
Suomi

020-7545330
www.krka.biz
info.fi@krka.biz

Etsi vertailtava PF-seloste.