TYBOST tabletti, kalvopäällysteinen 150 mg

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg kobisistaattia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi tabletti sisältää 59 mikrogrammaa paraoranssia (E110).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

Tybost on tarkoitettu käytettäväksi antiretroviraalisen yhdistelmähoidon osana käytettävän atatsanaviirin (300 mg kerran päivässä) tai darunaviirin (800 mg kerran päivässä) farmakokinetiikan tehostajana ihmisen immuunikatovirus 1 (HIV‑1) -infektiota sairastavilla aikuisilla ja vähintään 12-vuotiailla nuorilla, jotka

• painavat vähintään 35 kg (jos samanaikaisesti annetaan atatsanaviiria) tai
• painavat vähintään 40 kg (jos samanaikaisesti annetaan darunaviiria).

Ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka.

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Hoidon saa aloittaa HIV‑infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Koska Tybost-valmistetta käytetään yhdessä atatsanaviirin tai darunaviirin kanssa, on tutustuttava atatsanaviirin tai darunaviirin valmisteyhteenvetoon.

Tybost-valmiste on otettava kerran päivässä suun kautta, ruoan kanssa.

Tybost-valmisteen sekä samaan aikaan käytettävän proteaasin estäjän, atatsanaviirin tai darunaviirin, annokset on esitetty taulukoissa 1 ja 2.

Taulukko 1: Annostusohjelmataikuisille

Taulukko 2: Annostusohjelmat vähintään 12-vuotiaille, vähintään 35 kg painaville nuorille

Jos potilas unohtaa ottaa Tybost-annoksen ja muistaa sen 12 tunnin kuluessa annoksen normaalista ottamisajankohdasta, hänen tulee ottaa Tybost-tablettinsa ruoan kanssa mahdollisimman pian ja seuraava annos normaalin annostusaikataulun mukaisesti yhdessä atatsanaviirin tai darunaviirin kanssa. Jos potilas unohtaa ottaa Tybost-annoksen ja muistaa sen vasta yli 12 tunnin kuluttua, potilaan ei tule ottaa unohtunutta annosta, vaan hänen tulee ottaa seuraava annoksensa normaalin annostusaikataulun mukaisesti.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat
Tietoja, joiden perusteella voitaisiin tehdä annostussuositus yli 65‑vuotiaille potilaille, ei ole käytettävissä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Heikentynyt munuaisten toiminta
Kobisistaatin annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta, mukaan lukien potilaat, joilla on vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta. Kobisistaattia ei ole tutkittu potilailla, jotka saavat dialyysihoitoa, minkä vuoksi näille potilaille ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Kobisistaatin on osoitettu pienentävän arvioitua kreatiniinipuhdistumaa estämällä kreatiniinin erittymistä munuaistiehyeistä. Kobisistaatin antoa ei saa aloittaa potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 70 ml/min, jos samanaikaisesti annettu lääke (esim. emtrisitabiini, lamivudiini, tenofoviiridisoproksiili tai adefoviiri) vaatii annoksen muuttamista kreatiniinipuhdistuman mukaan. Ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka.

Heikentynyt maksan toiminta
Kobisistaatin annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievästi (Child Pugh ‑luokka A) tai kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta (Child Pugh ‑luokka B). Kobisistaattia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (Child Pugh ‑luokka C). Siksi Tybost-valmisteen käyttöä ei suositella näille potilaille (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Samanaikaisesti atatsanaviirin kanssa annetun kobisistaatin turvallisuutta ja tehoa 0 – < 12 vuoden ikäisten tai alle 35 kg painavien lasten hoidossa ei ole varmistettu. Samanaikaisesti darunaviirin kanssa annetun kobisistaatin turvallisuutta ja tehoa 0 – < 12 vuoden ikäisten tai alle 40 kg painavien lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Tybost-tabletit otetaan kerran päivässä suun kautta, ruoan kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kalvopäällysteistä tablettia ei saa pureskella tai murskata.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden puhdistuma on voimakkaasti CYP3A:sta riippuvaista ja joiden suureen pitoisuuteen plasmassa liittyy vakavia ja/tai hengenvaarallisia tapahtumia. Siksi Tybost-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti muun muassa seuraavien lääkevalmisteiden kanssa (luettelo ei ole kattava) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset):

• alfa‑1-adrenergisia reseptoreita salpaavat lääkeaineet: alfutsosiini
• rytmihäiriölääkkeet: amiodaroni, kinidiini
• torajyväjohdannaiset: dihydroergotamiini, ergometriini, ergotamiini
• HMG Co‑A‑reduktaasin estäjät: lovastatiini, simvastatiini
• neuroleptit/psykoosilääkkeet: pimotsidi, lurasidoni
• PDE‑5:n estäjät: sildenafiili, jota käytetään pulmonaalihypertension hoitoon
• sedatiivit/unilääkkeet: suun kautta annettava midatsolaami, triatsolaami.

Terapeuttisen vaikutuksen mahdollisen heikkenemisen vuoksi samanaikainen käyttö on vasta-aiheista sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat voimakkaita CYP3A:n induktoreja. Siksi Tybost-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti muun muassa seuraavien lääkevalmisteiden kanssa (luettelo ei ole kattava) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset):

• kouristuslääkkeet: karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini
• mykobakteerilääkkeet: rifampisiini
• rohdosvalmisteet: mäkikuisma (Hypericum perforatum).

Samanaikainen käyttö dabigatraanieteksilaatin, P‑glykoproteiinin (P‑gp) substraatin, kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Samanaikainen anto muiden lääkevalmisteiden kanssa

Kobisistaatti on voimakas, palautumaton CYP3A‑estäjä ja CYP3A-substraatti.

Samanaikaisesti kobisistaatin kanssa käytettäessä havaittiin korkeampia pitoisuuksia plasmassa CYP3A‑entsyymin kautta metaboloituvilla lääkevalmisteilla (mukaan lukien atatsanaviiri ja darunaviiri). Samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden korkeammat pitoisuudet plasmassa voivat lisätä tai pidentää näiden valmisteiden terapeuttista vaikutusta tai haittavaikutuksia. CYP3A-entsyymin kautta metaboloituvien lääkevalmisteiden korkeammat pitoisuudet plasmassa saattavat aiheuttaa vakavia ja/tai hengenvaarallisia tapahtumia (ks. kohta Vasta-aiheet). Kobisistaatin antaminen samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joilla on yksi tai useampia CYP3A-entsyymin välityksellä muodostuvia aktiivisia metaboliitteja, saattaa pienentää näiden aktiivisten metaboliittien pitoisuuksia plasmassa ja mahdollisesti johtaa terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen.

Kobisistaatin antaminen samanaikaisesti CYP3A-entsyymin toimintaa indusoivien lääkevalmisteiden kanssa, on vasta-aiheista tai käyttöä ei suositella (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset), koska kobisistaatin pienemmät pitoisuudet plasmassa voivat johtaa pitoisuuksiin plasmassa, jotka ovat riittämättömät atatsanaviirin tai darunaviirin riittävän farmakokinetiikan tehostamisen saavuttamiseen.

Kobisistaatin ja CYP3A‑entsyymiä estävien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö saattaa pienentää kobisistaatin puhdistumaa johtaen kobisistaatin suurentuneisiin pitoisuuksiin plasmassa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Kobisistaatti on heikko CYP2D6-estäjä ja metaboloituu vähäisessä määrin CYP2D6-entsyymin kautta. Samanaikainen käyttö kobisistaatin kanssa voi lisätä CYP2D6‑entsyymin kautta metaboloituvien lääkeaineiden pitoisuutta plasmassa (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Kobisistaatti estää kuljettajaproteiineja P‑gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 ja OATP1B3. Kobisistaatin samanaikainen käyttö sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat näiden kuljettajaproteiinien substraatteja, voi johtaa samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden pitoisuuksien nousuun plasmassa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Toisin kuin ritonaviiri, kobisistaatti ei ole CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- tai UGT1A1-entsyymien indusoija. Jos farmakokinetiikan tehostajaksi vaihdetaan ritonaviirin sijaan kobisistaatti, kobisistaattihoidon ensimmäisten kahden viikon aikana on noudatettava varovaisuutta, etenkin jos samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden annoksia on titrattu tai säädetty käytettäessä farmakokinetiikan tehostajana ritonaviiria (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Raskauden ehkäisyyn liittyvät vaatimukset
Etinyyliestradiolin pitoisuus plasmassa pienenee, kun drospirenonia/etinyyliestradiolia annetaan samanaikaisesti darunaviirin/kobisistaatin kanssa. Vaihtoehtoisen tai lisäehkäisymenetelmän käyttö on suositeltavaa, jos potilas käyttää estrogeenipohjaista ehkäisyvalmistetta samanaikaisesti darunaviirin/kobisistaatin kanssa.

Drospirenonin pitoisuus plasmassa suurenee, kun drospirenonia/etinyyliestradiolia annetaan samanaikaisesti atatsanaviirin/kobisistaatin tai darunaviirin/kobisistaatin kanssa. Jos drospirenonia/etinyyliestradiolia annetaan samanaikaisesti atatsanaviirin/kobisistaatin tai darunaviirin/kobisistaatin kanssa, kliinistä seurantaa suositellaan mahdollisen hyperkalemian varalta.

Saatavilla ei ole tietoja, joiden perusteella voitaisiin antaa suosituksia atatsanaviirin/kobisistaatin tai darunaviirin/kobisistaatin käytöstä muiden suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden kanssa. Vaihtoehtoisten ehkäisymenetelmien käyttöä on harkittava (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Tybost-valmisteen ja antiretroviraalisten lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö
Samanaikaisesti Tybost-valmisteen kanssa on annettava joko 300 mg atatsanaviiria kerran päivässä tai 800 mg darunaviiria kerran päivässä (ks. kohta Annostus ja antotapa). Turvallisuutta ja tehoa ei ole vahvistettu kobisistaatin käyttöön joko atatsanaviirin tai darunaviirin kanssa muuta annostusohjelmaa käytettäessä. Antiviraalista tehoa koskevia, satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista saatuja tietoja on olemassa kobisistaatilla tehostetusta atatsanaviirista, mutta ei kobisistaatilla tehostetusta darunaviirista (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Tybost-valmistetta ei pidä käyttää muiden HIV‑1‑ proteaasin estäjien tai muun tehostusta vaativan antiretroviraalisen lääkevalmisteen farmakokinetiikan tehostamiseen, koska annostussuosituksia tällaiseen yhteiskäyttöön ei ole vahvistettu ja käyttö saattaa johtaa antiretroviraalis(t)en lääkevalmiste(id)en riittämättömään pitoisuuteen plasmassa, mikä voi johtaa terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen ja resistenssin kehittymiseen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kobisistaatin ja atatsanaviirin tai darunaviirin yhdistelmää ei pidä käyttää samanaikaisesti muun sellaisen antiretroviraalisen lääkkeen kanssa, joka vaatii farmakokinetiikan tehostamista CYP3A4-estäjällä tarvittavan terapeuttisen pitoisuuden saavuttamiseksi plasmassa (ts. muu proteaasin estäjä). Tällaisille yhdistelmille ei ole vahvistettu annostussuosituksia ja yhdistelmän samanaikainen käyttö saattaa johtaa atatsanaviirin, darunaviirin ja/tai muun farmakokinetiikan tehostajaa vaativan antiretroviraalisen lääkkeen pitoisuuden alenemiseen plasmassa ja sitä kautta antiviraalisen aktiivisuuden menetykseen ja resistenssin kehittymiseen.

Tybost-valmistetta ei pidä käyttää yhdessä muiden kobisistaattia sisältävien lääkevalmisteiden tai ritonaviirin kanssa, sillä kobisistaatin ja ritonaviirin vaikutus CYP3A-entsyymiin on samankaltainen.

Vaikutukset arvioituun kreatiniinin puhdistumaan

Kobisistaatin on osoitettu pienentävän arvioitua kreatiniinin puhdistumaa estämällä kreatiniinin erittymistä munuaistiehyeistä. Tämä vaikutus seerumin kreatiniinin, mikä johtaa arvioidun kreatiniin puhdistuman vähenemiseen, tulee huomioida annettaessa kobisistaattia potilaille, joiden arvioitua kreatiniinipuhdistumaa käytetään viitteenä heidän kliinisen hoitonsa määrityksessä, mukaan lukien samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden annosten muuttaminen.

Tybost-valmisteen antoa ei saa aloittaa potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 70 ml/min, jos yhden tai useamman samanaikaisesti annetun lääkkeen annosta on muutettava kreatiniinipuhdistuman mukaan (esim. emtrisitabiini, lamivudiini, tenofoviiridisoproksiili tai adefoviiri). Ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka.

Tämänhetkiset tiedot eivät riitä sen määrittämiseen, suurentaako tenofoviiridisoproksiilin ja kobisistaatin samanaikainen anto munuaisiin liittyvien haittavaikutusten riskiä verrattuna hoito-ohjelmiin, joissa tenofoviiridisoproksiilia käytetään ilman kobisistaattia.

Maksasairaus

Kobisistaattia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (Child Pugh ‑luokka C). Siksi Tybost-valmisteen käyttöä ei suositella näille potilaille (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Raskaus

On osoitettu, että hoito kobisistaatilla ja atatsanaviirilla tai darunaviirilla toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana johtaa pienentyneeseen atatsanaviiri- tai darunaviirialtistukseen verrattuna synnytyksen jälkeiseen aikaan. Kobisistaattipitoisuus pienenee eikä sen aikaansaama tehostava vaikutus ole välttämättä riittävä. Merkittävä atatsanaviiri- tai darunaviirialtistuksen pieneneminen saattaa johtaa virologiseen epäonnistumiseen ja äidistä lapseen tapahtuvan HIV-tartunnan suurentuneeseen riskiin. Sen vuoksi hoitoa kobisistaatilla ja atatsanaviirilla tai darunaviirilla ei saa aloittaa raskauden aikana, ja kobisistaatti- ja atatsanaviiri- tai darunaviirihoidon aikana raskaaksi tuleva nainen on siirrettävä saamaan vaihtoehtoista hoitoa (ks. kohta Raskaus ja imetys). Pieniannoksisen ritonaviirin kanssa annettavaa darunaviiria voidaan harkita vaihtoehtoisena hoitona.

Apuaineet

Tybost sisältää paraoranssi‑atsoväriä (E110), joka saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Kobisistaatti on voimakas, palautumaton CYP3A-estäjä ja CYP3A-substraatti. Samanaikaisesti kobisistaatin kanssa käytettäessä havaittiin korkeampia pitoisuuksia plasmassa CYP3A‑entsyymin kautta metaboloituvilla lääkevalmisteilla (mukaan lukien atatsanaviiri ja darunaviiri). Kobisistaatin antaminen samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joilla on yksi tai useampia CYP3A-entsyymin välityksellä muodostuvia aktiivisia metaboliitteja, saattaa pienentää näiden aktiivisten metaboliittien pitoisuuksia plasmassa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kobisistaatti on heikko CYP2D6-estäjä ja metaboloituu vähäisessä määrin CYP2D6-entsyymin kautta. Samanaikainen käyttö kobisistaatin kanssa voi lisätä CYP2D6‑entsyymin kautta metaboloituvien lääkeaineiden pitoisuutta plasmassa (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kobisistaatti estää kuljettajaproteiineja P‑gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 ja OATP1B3. Tybost-valmisteen samanaikainen käyttö sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat näiden kuljettajaproteiinien substraatteja, voi johtaa samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden pitoisuuksien nousuun plasmassa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kobisistaatin ei uskota toimivan CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- tai CYP2C19-estäjänä.

Kobisistaatin ei uskota toimivan CYP3A4- tai P‑gp (MDR1) ‑induktorina.

Toisin kuin ritonaviiri, kobisistaatti ei ole CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- tai UGT1A1-entsyymien indusoija. Jos farmakokinetiikan tehostajaksi vaihdetaan ritonaviirin sijaan kobisistaatti, Tybost-hoidon ensimmäisten kahden viikon aikana on noudatettava varovaisuutta, etenkin jos samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden annoksia on titrattu tai säädetty käytettäessä farmakokinetiikan tehostajana ritonaviiria (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Samanaikainen käyttö vasta-aiheista

Lääkevalmisteet, jotka metaboloituvat suuressa määrin CYP3A-entsyymin kautta ja joilla on runsas alkureitin metabolia, näyttävät olevan kaikkein herkimpiä merkittävälle altistuksen suurenemiselle käytettäessä samanaikaisesti kobisistaatin kanssa. Kobisistaatin samanaikainen käyttö sellaisten lääkevalmisteiden kuten esimerkiksi dihydroergotamiini, ergotamiini, ergometriini, suun kautta annettava midatsolaami, triatsolaami, amiodaroni, kinidiini, pimotsidi, lurasidoni, alfutsosiini, simvastatiini, lovastatiini ja sildenafiili, joiden puhdistuma on erittäin riippuvainen CYP3A-entsyymistä ja joilla pitoisuuden suurenemiseen plasmassa liittyy vakavia ja/tai hengenvaarallisia tapahtumia, on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Kobisistaatin ja CYP3A-entsyymiä voimakkaasti indusoivien lääkevalmisteiden (kuten mäkikuisma (Hypericum perforatum), rifampisiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini) samanaikainen käyttö saattaa johtaa pienentyneisiin kobisistaatin ja siten myös tehostetun atatsanaviirin tai darunaviirin pitoisuuksiin plasmassa, mikä puolestaan saattaa johtaa terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen ja mahdollisesti resistenssin kehittymiseen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Samanaikaista käyttöä ei suositella

Kobisistaatin ja CYP3A-entsyymiä kohtalaisesti tai heikosti indusoivien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö saattaa johtaa pienentyneisiin kobisistaatin ja siten myös tehostetun atatsanaviirin tai darunaviirin pitoisuuksiin plasmassa, mikä puolestaan saattaa johtaa terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen ja mahdollisesti resistenssin kehittymiseen. Joitakin esimerkkejä ovat mm. etraviriini, efavirentsi, nevirapiini ja bosentaani (ks. taulukko 3).

Kobisistaatin ja CYP3A-entsyymiä estävien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö saattaa johtaa kobisistaatin suurentuneeseen pitoisuuteen plasmassa. Joitakin esimerkkejä ovat mm. itrakonatsoli, ketokonatsoli ja vorikonatsoli (ks. taulukko 3).

Kobisistaatin ja atatsanaviirin tai darunaviirin yhdistelmää ei pidä käyttää samanaikaisesti muun sellaisen antiretroviraalisen lääkkeen kanssa, joka vaatii farmakokinetiikan tehostamista CYP3A4-estäjällä tarvittavan terapeuttisen pitoisuuden saavuttamiseksi plasmassa (ts. muu proteaasin estäjä). Tällaisille yhdistelmille ei ole vahvistettu annostussuosituksia ja yhdistelmän samanaikainen käyttö saattaa johtaa atatsanaviirin, darunaviirin ja/tai muun farmakokinetiikan tehostajaa vaativan antiretroviraalisen lääkkeen pitoisuuden alenemiseen plasmassa ja sitä kautta antiviraalisen aktiivisuuden menetykseen ja resistenssin kehittymiseen.

Muut yhteisvaikutukset

Alla olevassa taulukossa 3 esitetään kobisistaatin ja mahdollisten samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset (taulukossa "↑" = suurenee, "↓" = pienenee, "↔" = ei muutosta). Kuvatut yhteisvaikutukset perustuvat joko lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksiin tai ennakoituihin yhteisvaikutuksiin sen mukaan, miten merkittävän yhteisvaikutuksen oletetaan olevan, ja kuinka mahdollisia vakavat ja/tai hengenvaaralliset haittavaikutukset tai tehon menetys ovat.

Jos haluat lisätietoja atatsanaviiriin tai darunaviiriin liittyvistä yhteisvaikutuksista, tutustu näiden lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetoihin käyttäessäsi Tybost-valmistetta.

Taulukko 3: Kobisistaatin ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset

EM = ei määritetty
EL = ei laskettu
¹ Tutkimuksessa käytettiin tenofoviiridisoproksiilifumaraattia.

Raskaus

Ei ole olemassa kliinisiä tietoja tai on vain vähän kliinisiä tietoja kobisistaatin käytöstä raskaana oleville naisille.

Eläinkokeissa ei ole havaittu kobisistaatin suoria tai epäsuoria haitallisia lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Hoito kobisistaatilla ja atatsanaviirilla tai darunaviirilla raskauden aikana johtaa pienentyneeseen atatsanaviiri- tai darunaviirialtistukseen, johon saattaa liittyä virologisen epäonnistumisen suurentunut riski ja äidistä lapseen tapahtuvan HIV-tartunnan suurentunut riski. Hoitoa kobisistaatilla ja atatsanaviirilla tai darunaviirilla ei saa aloittaa raskauden aikana, ja kobisistaatti- ja atatsanaviiri- tai darunaviirihoidon aikana raskaaksi tuleva nainen on siirrettävä saamaan vaihtoehtoista hoitoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö kobisistaatti/metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat farmakodynaamiset/toksikologiset tiedot eläimillä ovat osoittaneet kobisistaatin/metaboliittien erittyvän rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Siksi Tybost-valmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

On suositeltavaa, etteivät HIV‑tartunnan saaneet naiset imetä lapsiaan, jotta vältettäisiin HIV:n tarttuminen lapseen.

Hedelmällisyys

Tietoja kobisistaatin vaikutuksesta ihmisten hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Eläinkokeissa ei ole havaittu kobisistaatin haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen.

Tybost-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaille on kuitenkin kerrottava, että kobisistaattia sisältävien lääkehoitojen yhteydessä on raportoitu huimausta.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Kobisistaatilla tehostetun atatsanaviirin haittavaikutukset ovat yhdenmukaiset ritonaviirilla tehostetun atatsanaviirin turvallisuusprofiilin kanssa. Kobisistaatilla tehostetun atatsanaviirin useimmin raportoidut haittavaikutukset liittyivät kohonneisiin bilirubiiniarvoihin (ks. taulukko 4).

Haittavaikutustaulukko

Kobisistaatin turvallisuus perustuu 144 viikon tietoihin, jotka on saatu faasin 3 satunnaistetussa, aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (GS‑US‑216‑0114), jossa 692 potilaalle, jotka eivät aiemmin olleet saaneet hoitoa, annettiin vähintään yksi annos kobisistaatilla tehostettua atatsanaviiria (n = 344) tai ritonaviirilla tehostettua atatsanaviiria (n = 348) yhdessä emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävän kiinteäannoksisen yhdistelmävalmisteen kanssa. Näistä 692 potilaasta 613 potilasta (300 atatsanaviiria/kobisistaattia ja 313 atatsanaviiria/ritonaviiria) sai hoitoa vähintään 48 viikkoa ja 496 potilasta (250 atatsanaviiria/kobisistaattia ja 246 atatsanaviiria/ritonaviiria) sai hoitoa vähintään 144 viikkoa.

Kliinisessä tutkimuksessa GS‑US‑216‑0114 144 viikon ajalta saatuihin kokemuksiin perustuvat kobisistaatilla tehostetun atatsanaviirin haittavaikutukset on luetteloitu seuraavassa taulukossa 4 elinjärjestelmien ja esiintyvyyden mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Esiintyvyys on jaettu hyvin yleisiin (≥ 1/10), yleisiin (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaisiin (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaisiin (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaisiin (< 1/10 000) ja tuntemattomiin (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 4: Taulukkoyhteenveto kobisistaatilla tehostetun atatsanaviirin haittavaikutuksista perustuen faasin 3 tutkimuksesta GS‑US‑216‑0114 saatuihin kokemuksiin 144 viikon ajalta

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Heikentynyt munuaisten toiminta
Kobisistaatin on osoitettu pienentävän arvioitua kreatiniinin puhdistumaa estämällä kreatiniinin erittymistä munuaistiehyeistä. Yksinomaan kobisistaatin estävän vaikutuksen aiheuttama seerumin kreatiniinin nousu lähtötasosta on tavallisesti korkeintaan 0,4 mg/dl.

Tutkimuksessa GS‑US‑216‑0114 arvioitu kreatiniinin puhdistuma laski kobisistaattihoidon alkuvaiheessa, minkä jälkeen arvot vakiintuivat. Cockcroft-Gaultin kaavalla lasketun munuaiskerästen suodattumisnopeuden (eGFR) keskimääräinen (± keskihajonta) muutos 144 hoitoviikon jälkeen oli ‑15,1 ± 16,5 ml/min kobisistaatilla tehostettua atatsanaviiria sekä emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävää kiinteäannoksista yhdistelmävalmistetta saaneella ryhmällä ja ‑8,0 ± 16,8 ml/min ritonaviirilla tehostettua atatsanaviiria sekä emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävää kiinteäannoksista yhdistelmävalmistetta saaneella ryhmällä.

Vaikutukset maksaan
Tutkimuksessa GS‑US‑216‑0114 hyperbilirubinemia (> 1 x ULN) oli yleistä: 97,7 %:lla kobisistaatilla tehostettua atatsanaviiria sekä emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävää kiinteäannoksista yhdistelmävalmistetta saavasta ryhmästä ja 97,4 %:lla ritonaviirilla tehostettua atatsanaviiria sekä emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävää kiinteäannoksista yhdistelmävalmistetta saavasta ryhmästä 144 viikon hoidon aikana. Kokonaisbilirubiinin nousua > 2 x ULN esiintyi kuitenkin kobisistaatilla tehostetussa ryhmässä suuremmalla prosenttiosuudella henkilöistä kuin ritonaviirilla tehostetussa ryhmässä (88,0 % versus 80,9 %). Bilirubiiniin liittyvien haittavaikutusten takia tutkimuslääkkeen käytön lopettaneiden määrät olivat alhaisia ja samanlaisia molemmissa ryhmissä (4,9 % kobisistaatilla tehostetussa ryhmässä ja 4,0 % ritonaviirilla tehostetussa ryhmässä). Alaniiniaminotransferaasin tai aspartaattiaminotransferaasin nousua >3 x ULN havaittiin 12,8 %:lla sen ryhmän henkilöistä, jossa tehosteena käytettiin kobisistaattia, ja 9,0 %:lla sen ryhmän henkilöistä, jossa tehosteena käytettiin ritonaviiria.

Pediatriset potilaat

Kobisistaatin turvallisuutta arvioitiin 21:llä HIV‑1-tartunnan saaneella, virologisen suppression saavuttaneella, 12 – < 18-vuotiaalla pediatrisella potilaalla 48 viikon ajan avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (GS‑US‑216‑0128), jossa tarkasteltiin kobisistaatilla tehostettua atatsanaviiria (n = 14) tai darunaviiria (n = 7) ja sen lisäksi kahta NRTI-lääkettä. Kobisistaatin turvallisuusprofiili oli tässä tutkimuksessa samankaltainen kuin aikuisilla.

Muut erityisryhmät

Potilaat, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta
Tybost-valmisteen turvallisuutta arvioitiin 73 HIV‑1-tartunnan saaneella, aiemmin hoidetulla potilaalla, joilla oli lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt munuaisten toiminta (eGFR Cockcroft-Gaultin kaavalla laskettuna 50–89 ml/min) ja jotka siirtyivät farmakokinetiikan tehostajana ritonaviirista kobisistaattiin, avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (GS‑US‑236‑0118) kobisistaatilla tehostetulla atatsanaviirilla tai darunaviirilla ja sen lisäksi kahdella NRTI-lääkkeellä. Viikolla 96 seerumin kreatiniinin keskimääräinen muutos oli 0,07 ± 0,15 mg/dl ja Cockcroft-Gaultin kaavalla lasketun eGFR:n keskimääräinen muutos oli ‑6,2 ± 9,07 ml/min. Tutkimuksessa GS‑US‑236‑0118 kobisistaatin vaikutus seerumin kreatiiniin ja eGFR-arvoon potilailla, jotka siirtyivät ritonaviirista kobisistaattiin, vastasi tutkimuksessa GS‑US‑216‑0114 havaittua vaikutusta potilailla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet hoitoa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostustapauksessa potilaita on seurattava myrkytysoireiden suhteen (ks. kohta Haittavaikutukset). Kobisistaatin yliannostuksen hoito käsittää yleiset elintoimintoja tukevat toimenpiteet, kuten vitaalitoimintojen seurannan ja potilaan kliinisen tilan tarkkailun.

Kobisistaatin yliannostukselle ei ole erityistä vastalääkettä. Koska kobisistaatti sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, on epätodennäköistä, että kobisistaatti olisi merkitsevästi poistettavissa hemodialyysillä tai peritoneaalidialyysillä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: kaikki muut hoitovalmisteet, ATC-koodi: V03AX03

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset

Kobisistaatti on valikoiva, palautumaton CYP3A-alaryhmän P450-sytokromien estäjä. Kobisistaatin aiheuttama CYP3A-välitteisen metabolian inhibitio lisää sellaisten CYP3A-substraattien (kuten atatsanaviirin ja darunaviirin) systeemistä altistusta, joiden biologinen hyötyosuus suun kautta annettuna on pieni ja puoliintumisaika on lyhyt.

Kobisistaatin vaikutus atatsanaviirin farmakokinetiikkaan osoitettiin faasin 3 tutkimuksen GS‑US‑216‑0114 farmakokineettisessä alatutkimuksessa (n = 48), jossa HIV‑1‑tartunnan saaneet potilaat saivat 300 mg atatsanaviiria + 150 mg kobisistaattia tai 300 mg atatsanaviiria + 100 mg ritonaviiria, molemmissa tapauksissa samanaikaisesti emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävän kiinteäannoksisen yhdistelmävalmisteen kanssa. Atatsanaviirin vakaan tilan farmakokineettiset parametrit kobisistaatilla versus ritonaviirilla tehostettuina vastasivat toisiaan (ks. taulukko 5).

Taulukko 5: Atatsanaviirin farmakokineettiset parametrit [keskiarvo ± keskihajonta (% CV)] faasin 3 tutkimuksen GS‑US‑216‑0114 farmakokineettisessä alatutkimuksessa

^a Lisäksi peruslääkityksenä on 200 mg emtrisitabiinia ja 300 mg tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävä kiinteäannoksinen yhdistelmävalmiste

Kobisistaatin tehostavaa vaikutusta darunaviirin farmakokinetiikkaan arvioitiin faasin 1 kliinisessä tutkimuksessa GS‑US‑216‑0115 31 terveellä henkilöllä, joille annettiin 800 mg darunaviiria ja samanaikaisesti 150 mg kobisistaattia tai 100 mg ritonaviiria, kaikkia kerran päivässä 10 päivän ajan. Darunaviirin vakaan tilan farmakokineettiset parametrit kobisistaatilla versus ritonaviirilla tehostettuina vastasivat toisiaan (ks. taulukko 6).

Taulukko 6: Darunaviirin farmakokineettiset parametrit [keskiarvo ± keskihajonta (% CV)] annettaessa kerran päivässä 800 mg darunaviiria ja samanaikaisesti 150 mg kobisistaattia tai 100 mg ritonaviiria

Antiviraalinen aktiivisuus in vitro

Kobisistaatilla ei ole havaittavaa antiviraalista aktiivisuutta HIV‑1-, HBV- tai HCV‑viruksia vastaan, eikä se estä HIV‑estäjien antiviraalista vaikutusta.

Kliininen kokemus

Antiviraalista tehoa koskevia, satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista saatuja tietoja on olemassa kobisistaatilla tehostetusta atatsanaviirista, mutta ei kobisistaatilla tehostetusta darunaviirista (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa ja joilla oli HIV‑1-infektio
Kobisistaatin ja atatsanaviirin samanaikaisen käytön turvallisuutta ja tehoa HIV‑1‑tartunnan saaneilla potilailla arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloidussa faasin 3 tutkimuksessa GS‑US‑216‑0114 HIV‑1-tartunnan saaneilla potilailla, joiden lähtötason arvioitu kreatiniinin puhdistuma oli yli 70 ml/min ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa (n = 692).

Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko 300 mg atatsanaviiria + 150 mg kobisistaattia kerran päivässä tai 300 mg atatsanaviiria + 100 mg ritonaviiria kerran päivässä. Molemmissa tapauksissa kiinteänä peruslääkityksenä oli 300 mg tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ja 200 mg emtrisitabiinia, jotka annettiin kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina. Satunnaistaminen ositettiin tutkimuksen alussa mitatun HIV‑1 RNA -tason mukaan (≤ 100 000 kopiota/ml tai > 100 000 kopiota/ml). Virologinen vasteprosentti arvioitiin molemmissa tutkimushaaroissa ja virologiseksi vasteeksi määriteltiin mittauskynnyksen alapuolella olevan viruskuorman saavuttaminen (< 50 HIV‑1 RNA ‑kopiota/ml). Virusten tiedettiin olevan lähtötasossa herkkiä atatsanaviirille, emtrisitabiinille ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatille.

Tutkimuksen GS‑US‑216‑0114 ominaisuudet lähtötasossa esitetään taulukossa 7 ja hoidon tulos viikoilla 48 ja 144 esitetään taulukossa 8.

Taulukko 7: Aikuispotilaiden, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa ja joilla oli HIV‑1‑infektio, demografiset ja lähtötason sairauden ominaisuudet tutkimuksessa GS‑US‑216‑0114

^a Lisäksi peruslääkityksenä on 200 mg emtrisitabiinia ja 300 mg tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävä kiinteäannoksinen yhdistelmävalmiste

Taulukko 8: Tutkimuksen GS‑US‑216‑0114 satunnaistetun hoidon virologinen lopputulos viikoilla 48 ja 144

^a Viikon 48 ikkuna sisältää päivien 309 ja 378 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).
^b Viikon 144 ikkuna sisältää päivien 967 ja 1 050 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).
^c Sisältää potilaat, joilla oli ≥ 50 kopiota/ml viikon 48 tai 144 ikkunassa; potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen varhain tehon puutteen tai heikkenemisen vuoksi; potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muista syistä kuin haittavaikutuksen, kuoleman tai tehon puutteen tai heikkenemisen vuoksi ja joiden virusarvo lopettamishetkellä oli ≥ 50 kopiota/ml.
^d Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen haittavaikutuksen tai kuoleman vuoksi milloin tahansa alkaen päivästä 1 koko aikaikkunan loppuun asti, jos tästä ei aiheutunut virologisia tietoja hoidosta tietyn ikkunan aikana.
^e Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muiden syiden kuin haittavaikutuksen, kuoleman tai tehon puutteen tai heikkenemisen vuoksi, esim. kieltäytyivät jatkamasta tutkimusta, eivät osallistuneet seurantaan.
^f Lisäksi peruslääkityksenä on 200 mg emtrisitabiinia ja 300 mg tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävä kiinteäannoksinen yhdistelmävalmiste.

Atatsanaviiria + kobisistaattia + emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävä kiinteäannoksinen yhdistelmävalmiste oli vähintään samanveroinen HIV‑1 RNA -arvon < 50 kopiota/ml saavuttamisessa kuin atatsanaviiria + ritonaviiria + emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävä kiinteäannoksinen yhdistelmävalmiste.

CD4+ -solumäärän muutokset tutkimuksen GS‑US‑216‑0114 viikoilla 48 ja 144 on esitetty taulukossa 9.

Taulukko 9: CD4+ -solumäärän muutokset tutkimuksen GS‑US‑216‑0114 viikoilla 48 ja 144

^a Lisäksi peruslääkityksenä on 200 mg emtrisitabiinia ja 300 mg tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävä kiinteäannoksinen yhdistelmävalmiste
^b Puuttuu = suljettu pois analyysista

Tutkimuksen GS‑US‑216‑0114 niiden potilaiden, joilla hoito epäonnistui, analyysissa viikolla 144 arvioitavia genotyyppisiä tietoja pareiksi järjestetyistä lähtötason ja hoidon epäonnistumisen isolaateista oli kobisistaattiryhmässä saatavilla kaikille 21 virologiselle epäonnistumiselle. Näistä 21 potilaasta 3:lle kehittyi emtrisitabiiniin liittyvään resistenssiin johtava M184V-substituutio. Yhdellekään potilaalle ei kehittynyt tenofoviiriin liittyvään resistenssiin johtavaa K65R- tai K70E-substituutiota tai muuta proteaasin estäjiin liittyvään primääriseen resistenssiin johtavaa substituutiota. Ritonaviiriryhmässä genotyyppisiä tietoja oli saatavilla kaikista 19 virologisesta epäonnistumisesta. Näistä 19 potilaasta 1:lle kehittyi emtrisitabiiniin liittyvään resistenssiin johtava M184V-substituutio ilman tenofoviiriin tai primääriseen proteaasin estäjiin liittyvään resistenssiin johtavaa substituutiota.

Pediatriset potilaat

Kobisistaatin turvallisuutta ja tehoa samanaikaisesti atatsanaviirin tai darunaviirin kanssa annettuna arvioitiin avoimessa faasin 2/3 tutkimuksessa (GS‑US‑216‑0128) 21:llä HIV‑1-tartunnan saaneella, virologisen suppression saavuttaneella, 12 – < 18-vuotiaalla pediatrisella potilaalla, joiden lähtötason arvioitu kreatiniinipuhdistuma oli ≥ 90 ml/min. Potilaat saivat kobisistaattia 150 mg kerran päivässä ja sen kanssa joko atatsanaviiria 300 mg kerran päivässä (n = 14) tai darunaviiria 800 mg kerran päivässä (n = 7). Kummankin kanssa samanaikaisesti annettu peruslääkitys sisälsi kahta NRTI-lääkettä.

Potilaiden keskimääräinen ikä oli 14 vuotta (vaihteluväli 12–17); 62 % oli miespuolisia, 38 % aasialaisia, 33 % valkoihoisia ja 19 % mustia. Lähtötasolla 20:llä 21 tutkittavasta plasman HIV‑1 RNA -arvo oli < 50 kopiota/ml ja yhdellä tutkittavalla plasman HIV‑1 RNA -arvo oli 50 kopiota/ml.

Kobisistaattia + atatsanaviiria saaneiden potilaiden lähtötason CD4+ ‑solumäärän mediaani oli 770 solua/mm³ (vaihteluväli 486 – 1 765) ja CD4+ -prosenttiosuuden mediaani 33 % (vaihteluväli 23–45 %). Viikolla 48 HIV‑1 RNA -arvo < 50 kopiota/ml oli säilynyt 93 %:lla potilaista (13 tutkittavalla 14:stä), ja lähtötasosta tapahtuneen CD4+ -solumäärän muutoksen mediaani oli -60 solua/mm³ ja CD4+ ‑prosenttiosuuden muutoksen mediaani ‑0,3 %. Kobisistaattia + darunaviiria saaneiden potilaiden lähtötason CD4+ ‑solumäärän mediaani oli 1 117 solua/mm³ (vaihteluväli 658 – 2 416) ja CD4+ -prosenttiosuuden mediaani 45 % (vaihteluväli 28–56 %). Viikolla 48 HIV‑1 RNA -arvo < 50 kopiota/ml oli säilynyt 86 %:lla potilaista (kuudella tutkittavalla seitsemästä), (yhden tutkittavan tiedot puuttuivat) ja lähtötasosta tapahtuneen CD4+ -solumäärän muutoksen mediaani oli ‑342 solua/mm³ ja CD4+ -prosenttiosuuden muutoksen mediaani ‑6 %. Kaiken kaikkiaan kolme potilasta 21:stä täytti resistenssianalyysin vaatimukset: yhdellä potilaalla ei ilmennyt proteaasiin tai käänteiskopioijaentsyymiin liittyvää resistenssiä ja kahden tiedot puuttuivat määrityksen epäonnistumisen takia.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset kobisistaatin käytöstä HIV-1-infektion hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Sen jälkeen, kun kobisistaattia oli annettu suun kautta ruoan kanssa tutkittaville, joilla oli HIV‑1‑infektio, huippupitoisuudet plasmassa havaittiin kobisistaatilla 4 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Vakaan tilan keskimääräiset C_max, AUC_tau, ja C_trough (keskiarvo ± keskihajonta) sen jälkeen, kun kobisistaatin toistuvia annoksia oli annettu potilaille, joilla oli HIV‑1‑infektio (n = 68), olivat vastaavassa järjestyksessä 1,2 ± 0,3 μg/ml, 10,9 ± 3,8 μg•h/ml ja 0,07 ± 0,07 μg/ml.

Ruoan vaikutusta Tybost-valmisteeseen selvittävää tutkimusta ei ole tehty. Kliinisissä tutkimuksissa kobisistaattia annettiin samanaikaisesti atatsanaviirin tai darunaviirin kanssa täyteen vatsaan näiden lääkkeiden valmisteyhteenvedoissa annettujen ohjeiden mukaisesti. On suositeltavaa ottaa Tybost-valmiste ruoan kanssa.

Jakautuminen

Kobisistaatti sitoutuu 97‑98-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin ja plasman ja veren lääkepitoisuuksien keskimääräinen suhde oli 2.

Biotransformaatio

Kobisistaatti metaboloituu CYP3A (pääreitti)- ja CYP2D6 (sivureitti) ‑välitteisen hapettumisen kautta eikä se glukuronisoidu. Sen jälkeen kun [¹⁴C]kobisistaattia oli otettu suun kautta, 99 % verenkierrossa todetusta plasman radioaktiivisuudesta oli muuttumatonta kobisistaattia. Pieniä määriä metaboliitteja havaitaan virtsassa ja ulosteessa eikä niillä ole vaikutusta kobisistaatin tuottamaan CYP3A:n estoon.

Eliminaatio

Kun [¹⁴C]kobisistaattia annettiin suun kautta, 86 % annoksesta erittyi ulosteeseen ja 8,2 % virtsaan. Kobisistaatin terminaalisen puoliintumisajan mediaani plasmassa Tybost-valmisteen antamisen jälkeen oli noin 3‑4 tuntia.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Kobisistaatin altistustasot olivat ei-lineaarisia ja suurenivat enemmän kuin annosvasteisesti annosalueella 50‑400 mg, mikä on tyypillistä palautumattomalle CYP3A:n estäjälle.

Iäkkäät potilaat

Kobisistaatin farmakokinetiikkaa ei ole täysin tutkittu iäkkäillä (65‑vuotiailla ja sitä vanhemmilla) potilailla.

Sukupuoli

Sukupuolesta johtuvaa kliinisesti merkityksellistä farmakokineettistä eroavuutta ei ole todettu kobisistaattia käytettäessä.

Syntyperä

Syntyperästä johtuvaa kliinisesti merkityksellistä farmakokineettistä eroavuutta ei ole todettu kobisistaattia käytettäessä.

Pediatriset potilaat

12 – < 18-vuotiailla pediatrisilla potilailla, jotka saivat kobisistaatilla tehostettua atatsanaviiria (n = 14) tai darunaviiria (n = 7) tutkimuksessa GS‑US‑216‑0128, atatsanaviiri- ja kobisistaattialtistukset (AUC_tau, C_max ja C_trough) olivat suurempia (24–180 %) kuin aikuisilla. Arvojen suurenemisen ei kuitenkaan katsottu olevan kliinisesti merkitsevää, koska turvallisuusprofiilit olivat samankaltaiset aikuisilla ja pediatrisilla potilailla. Darunaviirin keskimääräinen C_trough oli pienempi (61 %) pediatrisilla potilailla kuin aikuisilla, mutta altistus-vastesuhteiden perusteella eron ei katsota olevan kliinisesti merkitsevä. Kobisistaatin farmakokinetiikkaa alle 12-vuotiailla tai alle 35 kg painavilla pediatrisilla potilailla ei ole varmistettu.

Heikentynyt munuaisten toiminta

Kobisistaatin farmakokinetiikkaa tutkittiin potilailla, joilla ei ollut HIV‑1‑infektiota, mutta joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (arvioitu kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min). Kobisistaatin farmakokinetiikassa ei havaittu merkitseviä eroja vaikeasti heikentynyttä munuaisten toimintaa sairastavien ja terveiden henkilöiden välillä, mikä on johdonmukaista kobisistaatin vähäisen munuaispuhdistuman kanssa.

Heikentynyt maksan toiminta

Kobisistaatti metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksan kautta. Kobisistaatin farmakokinetiikkaa tutkittiin potilailla, joilla ei ollut HIV‑1‑infektiota, mutta joilla oli kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta (Child Pugh ‑luokka B). Kobisistaatin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkitseviä eroja kohtalaisesti heikentynyttä maksan toimintaa sairastavien ja terveiden henkilöiden välillä. Kobisistaatin annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta. Vaikeasti heikentyneen maksan toiminnan (Child Pugh ‑luokka C) vaikutusta kobisistaatin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Samanaikainen hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -infektio

Kobisistaatin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu täydellisesti potilailla, joilla on samanaikaisesti hepatiitti B- ja/tai C-virus.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Rotilla ja kaneilla ei kehitystoksisuustutkimuksissa havaittu teratogeenisia vaikutuksia. Rotilla ilmeni luutumismuutoksia sikiöiden selkärangassa ja rintalastassa annoksella, joka aiheutti emolle huomattavaa toksisuutta.

Kaneilla tehtyjen ex vivo -tutkimusten ja koirilla tehtyjen in vivo -tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että kobisistaatilla on vähäiset mahdollisuudet QT-ajan pidentämiseen ja että se voi hieman pidentää PR-väliä ja heikentää vasemman kammion toimintaa keskimäärin vähintään 10 kertaa suurempina pitoisuuksina kuin ihmisen saama altistus käytettäessä suositeltua 150 mg:n päiväannosta.

Kobisistaatin pitkäaikaisessa karsinogeenisuustutkimuksessa rotilla on havaittu tälle lajille ominaista tuumorigeenistä potentiaalia, mutta tällä ei katsota olevan vaikutusta ihmisiin. Pitkäaikaisessa karsinogeenisuustutkimuksessa hiirillä ei havaittu karsinogeenisuutta.

Vaikuttava aine kobisistaatti pysyy ympäristössä pitkään.

Tabletin ydin: piidioksidi (E551), natriumkroskarmelloosi, magnesiumstearaatti, mikrokiteinen selluloosa (E460)

Kalvopäällyste: paraoranssi (E110), makrogoli 3350 (E1521), polyvinyylialkoholi (osittain hydrolysoitu) (E1203), talkki (E553b), titaanidioksidi (E171), keltainen rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

4 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TYBOST tabletti, kalvopäällysteinen
150 mg 30 kpl (67,91 €)

PF-selosteen tieto

Polypropyleenista valmistetulla turvasulkimella varustettu suurtiheyspolyetyleeni-purkki (HDPE), jossa on 30 kalvopäällysteistä tablettia ja piigeelikuivausainekapseli.

Pakkaukset sisältävät yhden purkin, jossa on 30 kalvopäällysteistä tablettia, tai 3 purkkia, joissa kussakin 30 kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Oranssi, pyöreä, kaksoiskupera, kalvopäällysteinen tabletti, halkaisijaltaan 10,3 mm, toisella puolella merkintä "GSI" ja toisella puolella ei merkintää.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

TYBOST tabletti, kalvopäällysteinen
150 mg 30 kpl

• Ei korvausta.

V03AX03

13.02.2023