STRIBILD tabletti, kalvopäällysteinen 150/150/200/245 mg

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg elvitegraviiria, 150 mg kobisistaattia, 200 mg emtrisitabiinia ja 245 mg tenofoviiridisoproksiilia (määrän, joka vastaa 300 mg tenofoviiridisoproksiilifumaraattia tai 136 mg tenofoviiria).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi tabletti sisältää 10,4 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

Stribild on tarkoitettu tyypin 1 ihmisen immuunikatoviruksen (HIV-1) aiheuttaman infektion hoitoon 18 vuoden ikäisille ja sitä vanhemmille aikuisille, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa ja joiden sairastamassa HIV-1:ssa ei ole sellaisia tunnettuja mutaatioita, joiden tiedetään aiheuttavan resistenssiä jollekin Stribild-valmisteen sisältämistä kolmesta antiretroviraalisesta aineesta (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Stribild on myös tarkoitettu HIV‑1-infektion hoitoon vähintään 12-vuotiaille ja alle 18-vuotiaille nuorille, jotka painavat vähintään 35 kg ja joilla on HIV‑1-infektio ilman tunnettuja mutaatioita, jotka liittyvät resistenssiin mille tahansa Stribild-valmisteen sisältämästä kolmesta antiretroviraalisesta aineesta, ja joilla on ilmennyt toksisia reaktioita, jotka estävät käyttämästä muita hoito-ohjelmia, jotka eivät sisällä tenofoviiridisoproksiilia (TDF) (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus
Aikuiset ja vähintään 12-vuotiaat nuoret, jotka painavat vähintään 35 kg: Yksi tabletti kerran vuorokaudessa aterian yhteydessä.

Jos potilas unohtaa ottaa Stribild-annoksen ja muistaa sen 18 tunnin kuluessa annoksen normaalista ottamisajankohdasta, hänen tulee ottaa Stribild-tablettinsa ruoan kanssa mahdollisimman pian, ja seuraava annos normaalin annostusaikataulun mukaisesti. Jos potilas unohtaa ottaa Stribild-annoksen ja muistaa sen vasta yli 18 tunnin kuluttua ja kun on jo melkein aika ottaa seuraava annos, potilaan ei tule ottaa unohtunutta annosta, vaan hänen tulee ottaa seuraava annoksensa normaalin annostusaikataulun mukaisesti.

Jos potilas oksentaa 1 tunnin kuluessa Stribild-valmisteen ottamisesta, hänen tulee ottaa toinen tabletti.

Erityisryhmät
Iäkkäät potilaat
Tietoja, joiden perusteella voitaisiin tehdä annostussuositus yli 65-vuotiaille potilaille, ei ole käytettävissä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka). Stribild-valmistetta on annettava varoen iäkkäille potilaille (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Aikuiset, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta
Stribild-hoitoa ei pidä aloittaa potilailla, joiden kreatiniinin poistuma on alle 70 ml/min (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet koskien Stribild-valmisteen aloittamista potilailla, joiden kreatiniinin poistuma on alle 90 ml/min.

Stribild-valmisteen käyttö on lopetettava, jos kreatiniinin poistuma laskee Stribild-hoidon aikana arvoon, joka on alle 50 ml/min, sillä emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilin osalta annosväliä joudutaan muuttamaan, eikä se onnistu kiinteäannoksista yhdistelmätablettia käytettäessä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet koskien potilaita, joiden kreatiniinin poistuma laskee Stribild-hoidon aikana alle 70 ml:aan/min.

Pediatriset potilaat, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta
Stribild-valmisteen käyttöä ei suositella alle 18-vuotiaille pediatrisille potilaille, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Heikentynyt maksan toiminta
Stribild-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievästi (Child Pugh -luokka A) tai kohtalaisesti (Child Pugh -luokka B) heikentynyt maksan toiminta. Stribild-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (Child Pugh -luokka C). Siksi Stribild-valmistetta ei suositella käytettäväksi potilaille, joilla on vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Jos Stribild-valmisteen käyttö lopetetaan potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV -infektio ja hepatiitti B -viruksen (HBV) aiheuttama infektio, näitä potilaita tulee seurata tarkoin hepatiitin pahenemisen varalta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat
Stribild-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 12 vuoden ikäisten tai alle 35 kg painavien lasten hoidossa ei ole varmistettu (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Antotapa

Stribild-tabletit otetaan kerran päivässä suun kautta, ruoan kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kalvopäällysteistä tablettia ei saa pureskella tai murskata.

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Potilaat, joilla tenofoviiridisoproksiilihoito on aiemmin keskeytetty munuaistoksisuuden takia, riippumatta siitä, ovatko vaikutukset peruuntuneet hoidon keskeyttämisen jälkeen.

Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden puhdistuma on voimakkaasti CYP3A:sta riippuvaista ja joiden suureen pitoisuuteen plasmassa liittyy vakavia ja/tai hengenvaarallisia tapahtumia. Siksi Stribild-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti muun muassa seuraavien lääkevalmisteiden kanssa (luettelo ei ole kattava) (ks. kohta Yhteisvaikutukset):

• alfa–1-adrenergisia reseptoreita salpaavat lääkeaineet: alfutsosiini
• rytmihäiriölääkkeet: amiodaroni, kinidiini
• torajyväjohdannaiset: dihydroergotamiini, ergometriini, ergotamiini
• gastrointestinaaliseen motiliteettiin vaikuttavat lääkkeet: sisapridi
• HMG Co–A-reduktaasin estäjät: lovastatiini, simvastatiini
• neuroleptit/psykoosilääkkeet: pimotsidi, lurasidoni
• PDE–5:n estäjät: sildenafiili, jota käytetään pulmonaalihypertension hoitoon
• sedatiivit/unilääkkeet: suun kautta annettava midatsolaami, triatsolaami.

Samanaikainen käyttö sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat voimakkaita CYP3A:n induktoreja, on vasta-aiheista, koska on mahdollista, että virologinen vaste menetetään tai kehittyy resistenssi Stribild-valmisteelle. Siksi Stribild-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti muun muassa seuraavien lääkevalmisteiden kanssa (luettelo ei ole kattava) (ks. kohta Yhteisvaikutukset):

• kouristuslääkkeet: karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini
• mykobakteerilääkkeet: rifampisiini
• rohdosvalmisteet: mäkikuisma (Hypericum perforatum).

Samanaikainen käyttö dabigatraanieteksilaatin, P‑glykoproteiinin (P‑gp) substraatin, kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Vaikutukset munuaisiin ja luustoon aikuisilla

Vaikutukset munuaisiin
Emtrisitabiini ja tenofoviiri erittyvät pääasiassa munuaisten kautta sekä glomerulussuodoksen että aktiivisen tubulaarisen erityksen avulla. Munuaisten vajaatoimintaa, heikentynyttä munuaisten toimintaa, kohonneita kreatiniiniarvoja, hypofosfatemiaa ja proksimaalista tubulopatiaa (mukaan lukien Fanconin oireyhtymä) on raportoitu esiintyneen käytettäessä tenofoviiridisoproksiilia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Tällä hetkellä ei ole riittävästi tietoa sen määrittämiseksi, onko munuaisiin liittyvien haittavaikutusten riski suurempi tenofoviiridisoproksiilin ja kobisistaatin samanaikaisessa käytössä verrattuna hoito-ohjelmiin, joissa käytetään tenofoviiridisoproksiilia ilman kobisistaattia.

Potilailla, joilla tenofoviiridisoproksiilihoito on aiemmin keskeytetty munuaistoksisuuden takia, riippumatta siitä, ovatko vaikutukset peruuntuneet hoidon keskeyttämisen jälkeen, ei pidä aloittaa Stribild-hoitoa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Munuaisten toiminnan seuranta
Ennen Stribild-hoidon aloittamista
Kaikkien potilaiden kreatiniinin poistuma tulee laskea ja virtsan glukoosi ja virtsan proteiini tulee määrittää. Stribild-hoitoa ei pidä aloittaa potilailla, joiden kreatiniinin poistuma on < 70 ml/min. On suositeltavaa, että Stribild-hoitoa ei aloiteta potilailla, joiden kreatiniinin poistuma on < 90 ml/min, paitsi siinä tapauksessa, että käytettävissä olevien hoitovaihtoehtojen punnitsemisen jälkeen todetaan Stribild-hoidon olevan yksittäiselle potilaalle paras vaihtoehto.

Stribild-hoidon aikana
Kreatiniinin poistumaa, seerumin fosfaattia, virtsan glukoosia ja virtsan proteiinia tulee seurata neljän viikon välein ensimmäisen vuoden aikana, ja tämän jälkeen kolmen kuukauden välein Stribild-hoidon ajan. Jos potilaalla on heikentyneen munuaisten toiminnan riski, munuaisten toiminnan tiheämpi seuranta on tarpeen.

Kobisistaatti estää kreatiniinin tubulaarisen erityksen ja voi hieman nostaa seerumin kreatiniiniarvoja ja hieman pienentää kreatiniinin poistumaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita, joilla seerumin kreatiniinipitoisuus nousee vahvistetusti yli 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) lähtötasoon verrattuna, on tarkkailtava tarkoin munuaisten turvallisuuden vuoksi.

Ks. myös jäljempänä kohta Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen anto.

Munuaisten hoito
Jos seerumin fosfaatti on < 0,48 mmol/l (1,5 mg/dl) tai kreatiniinin poistuma on laskenut < 70 ml:aan/min, munuaisten toiminta on tutkittava uudelleen viikon kuluessa, mukaan lukien veren glukoosi-, veren kalium- ja virtsan glukoosipitoisuuksien mittaaminen (ks. kohta Haittavaikutukset). On suositeltavaa, että Stribild-hoito keskeytetään potilailla, joiden kreatiniinin poistuma laskee hoidon aikana < 70 ml:aan/min, ellei tästä antiretroviraalisten aineiden yhdistelmästä yksittäiselle potilaalle aiheutuvan mahdollisen hyödyn katsota olevan hoidon jatkamiseen liittyviä mahdollisia riskejä suurempi. Stribild-hoidon keskeyttämistä tulee myös harkita munuaisten toiminnan heikkenemisen jatkuessa, jos sille ei ole tunnistettu muuta syytä.

Stribild-hoito on keskeytettävä potilailla, joiden arvioitu kreatiniinin poistuma laskee < 50 ml:aan/min (koska tarvittava annosvälin muuttaminen ei onnistu kiinteäannoksista yhdistelmätablettia käytettäessä) tai joiden seerumin fosfaatti on laskenut arvoon < 0,32 mmol/l (1,0 mg/dl) (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Luustoon liittyvät vaikutukset
Tenofoviiridisoproksiilin aiheuttamaan proksimaaliseen tubulopatiaan saattaa liittyä luustomuutoksia, kuten osteomalasiaa, joka voi ilmetä jatkuvana tai pahenevana luukipuna ja harvinaisissa tapauksissa myötävaikuttaa murtumien syntymiseen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Tenofoviiridisoproksiili saattaa myös pienentää luuntiheyttä (bone mineral density, BMD).

Faasin 3 tutkimuksessa GS-US-236-0103 BMD:tä arvioitiin ei-satunnaisessa alaryhmässä, jossa oli 120 potilasta (Stribild-ryhmä n = 54; ritonaviirillä tehostettua atatsanaviiriä (ATV/r) ja emtrisitabiiniä (FTC)/tenofoviiridisoproksiilia saaneiden ryhmä n = 66). Prosentuaalisen BMD:n keskiarvon pieneneminen lähtötasosta viikolle 144 asti Stribild-ryhmässä oli verrattavissa ATV/r+FTC/tenofoviiridisoproksiiliryhmään lannerangassa (-1,43 % verrattuna -3,68 %), ja lonkassa (-2,83 % verrattuna -3,77 %). Faasin 3 tutkimuksissa GS-US-236-0102 ja GS-US-236-0103 luunmurtumia ilmeni Stribild-ryhmässä 27 potilaalla (3,9 %), EFV/FTC/tenofoviiridisoproksiiliryhmässä 8 potilaalla (2,3 %) ja ATV/r+FTC/tenofoviiridisoproksiiliryhmässä 19 potilaalla (5,4 %).

Kliinisessä kontrolloidussa tutkimuksessa (GS-99-903), joka kesti 144 viikkoa, verrattiin tenofoviiridisoproksiilia ja stavudiinia lamivudiiniin ja efavirentsiin yhdistettynä potilailla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet antiretroviraalisia lääkeaineita. Tulokset osoittivat lonkassa ja selkärangassa pientä BMD:n alenemista kummassakin hoitoryhmässä. Selkärangan BMD:n aleneminen ja muutokset luun biomerkkiaineissa lähtötasoon verrattuna olivat merkittävästi suuremmat tenofoviiridisoproksiiliryhmässä viikolla 144. Lonkan BMD:n aleneminen oli myös merkittävästi suurempi tässä ryhmässä 96. viikkoon asti. Murtumariski ei kuitenkaan lisääntynyt eikä kliinisesti merkittäviä luustomuutoksia todettu tässä tutkimuksessa 144 viikon jälkeen.

Muissa tutkimuksissa (prospektiivisissa ja poikkileikkaustutkimuksissa) BMD:n alenemista oli nähtävissä selkeimmin potilailla, jotka saivat tenofoviiridisoproksiilia osana tehostettua proteaasin estäjää sisältävää hoitoa. Kaiken kaikkiaan, koska tenofoviiridisoproksiilihoitoon liittyy luustomuutoksia ja tenofoviiridisoproksiilin vaikutuksista luiden terveyteen ja murtumariskiin on vain vähän pitkäaikaistietoja, osteoporoosia sairastavien potilaiden kohdalla, joilla on korkea murtumariski, on harkittava vaihtoehtoisia hoitoja.

Mikäli luustomuutoksia epäillään tai havaitaan, tulee potilas ohjata tämän alan asiantuntijalle.

Vaikutukset munuaisiin ja luustoon pediatrisilla potilailla

Tenofoviiridisoproksiilin luusto- ja munuaistoksisuuden pitkäaikaisvaikutuksista, ei ole riittävästi tietoa. Lisäksi munuaistoiminnan palautumista normaaliksi ei voida täysin varmistaa. Näin ollen suositellaan monitieteellistä lähestymistapaa, jotta voidaan asianmukaisesti arvioida hoidon hyöty-riskitasapainoa tapauskohtaisesti, päättää riittävästä hoidon aikaisesta seurannasta (mukaan lukien päätös hoidon keskeyttämisestä) ja harkita täydentävän hoidon tarvetta.

Vaikutukset munuaisiin
Kliinisessä tenofoviiridisoproksiilia arvioineessa tutkimuksessa (GS-US-104-0352) on raportoitu proksimaaliseen tubulopatiaan viittaavia munuaisten haittavaikutuksia vähintään 2‑vuotiailla ja alle 12-vuotiailla pediatrisilla potilailla, joilla on HIV‑1-infektio (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Munuaisten toiminnan seuranta
Munuaisten toiminta (kreatiniinin poistuma ja virtsan glukoosi- ja proteiinipitoisuus) on arvioitava ennen hoidon aloittamista. Lisäksi kreatiniinin poistumaa, seerumin fosfaattipitoisuutta, virtsan glukoosi- ja proteiinipitoisuutta on seurattava hoidon aikana samalla tavalla kuin HIV‑1-infektiota sairastavilla aikuisilla (ks. edellä).

Munuaisten hoito
Jos Stribild-valmistetta saavalla pediatrisella potilaalla vahvistetaan seerumin fosfaattipitoisuudeksi < 0,96 mmol/l (3,0 mg/dl), munuaisten toiminta on arvioitava uudelleen yhden viikon kuluessa, mukaan lukien verensokerin, veren kaliumin ja virtsan glukoosipitoisuuden mittaukset (ks. kohta Haittavaikutukset, proksimaalinen tubulopatia). Jos munuaisten toiminnassa epäillään tai havaitaan poikkeavuuksia, on konsultoitava munuaistautien erikoislääkäriä ja harkittava hoidon keskeyttämistä. Stribild-hoidon keskeyttämistä on harkittava myös siinä tapauksessa, että munuaisten toiminnan heikkeneminen etenee eikä siihen ole mitään muuta tunnistettavaa syytä. Kuten aikuisten kohdalla, myös nuoria, joiden seerumin kreatiniinipitoisuus suurenee yli 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) lähtötasoon verrattuna, on seurattava huolellisesti munuaisiin liittyvän turvallisuuden vuoksi (ks. edellä).

Muiden lääkkeiden samanaikainen anto ja munuaistoksisuuden riski
Suositukset ovat samat kuin aikuisille (ks. jäljempänä kohta Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen anto).

Heikentynyt munuaisten toiminta
Stribild-valmisteen käyttöä ei suositella pediatrisille potilaille, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa). Stribild-hoitoa ei saa aloittaa pediatrisille potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt, ja sen käyttö on keskeytettävä pediatrisilla potilailla, joiden munuaisten toiminta heikkenee Stribild-hoidon aikana.

Vaikutukset luustoon
Tenofoviiridisoproksiili saattaa pienentää luuntiheyttä. Tenofoviiridisoproksiiliin liittyvien luuntiheyden muutosten pitkäaikaisista vaikutuksista luuston terveyteen ja murtumariskiin tulevaisuudessa ei ole varmuutta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui vähintään 12-vuotiaita ja alle 18-vuotiaita potilaita (N = 50), joilla oli HIV‑1-infektio ja jotka eivät aiemmin olleet saaneet hoitoa, luuntiheyden keskimääräisten Z-lukujen havaittiin hieman pienentyneen Stribild-hoidon jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Jos pediatrisilla potilailla havaitaan tai epäillään luustomuutoksia, on konsultoitava endokrinologia ja/tai munuaistautien erikoislääkäriä.

Potilaat, joilla on samanaikainen HIV- ja hepatiitti B- tai C-infektio

Vaikeiden ja mahdollisesti kuolemaan johtavien maksaan kohdistuvien haittavaikutusten riski on suurempi antiretroviraalista hoitoa saavilla kroonista hepatiitti B- tai C-infektiota sairastavilla potilailla.

Lääkäreiden tulee perehtyä ajan tasalla oleviin HIV:n hoitosuosituksiin saadakseen tietoa samanaikaista hepatiitti B -virus (HBV) infektiota sairastavien potilaiden parhaasta mahdollisesta HIV-infektion hoidosta.

Mikäli potilas saa samanaikaisesti antiviraalista hoitoa hepatiitti B- tai hepatiitti C-infektioon, ks. myös näiden lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot. Stribild-valmistetta ei pitäisi annostella samanaikaisesti muiden hepatiitti B-infektion hoitoon käytettyjen, tenofoviiridisoproksiilia, lamivudiinia tai adefoviiridipivoksiilia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa.

Stribild-hoidon lopettamiseen potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio, saattaa liittyä hepatiitin vakava akuutti paheneminen. Potilaita, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio ja jotka lopettavat Stribild-hoidon, tulee seurata tarkoin sekä kliinisesti että laboratoriokokein vähintään usean kuukauden ajan hoidon päätyttyä. Tarvittaessa hepatiitti B -hoidon aloittaminen saattaa olla tarpeen. Hoidon lopettamista ei suositella potilailla, joiden maksasairaus on pitkälle edennyt tai joilla on kirroosi, sillä hepatiitin paheneminen hoidon jälkeen voi johtaa maksan vajaatoimintaan.

Maksasairaus

Stribild-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu potilailla, joilla on merkittäviä maksahäiriöitä. Emtrisitabiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on heikentynyt maksan toiminta. Elvitegraviirin, kobisistaatin ja tenofoviirin farmakokinetiikkaa on tutkittu potilailla, joilla on kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta. Stribild-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (Child Pugh -luokka C). Stribild-valmisteen annosmuutokset eivät ole tarpeen potilailla, joilla on lievästi (Child Pugh -luokka A) tai kohtalaisesti (Child Pugh -luokka B) heikentynyt maksan toiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Potilailla, joilla jo entuudestaan on maksan toiminta heikentynyt, mukaan lukien potilaat, joilla on krooninen aktiivinen hepatiitti, maksan toimintahäiriöitä esiintyy useammin antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) aikana. Siitä syystä heitä tulee seurata tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti. Jos näillä potilailla todetaan maksasairauden pahenemista, hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on harkittava.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Mitokondrioiden toimintahäiriöt in utero -altistuksen jälkeen

Nukleos(t)idianalogit voivat vaikuttaa mitokondrioiden toimintaan eriasteisesti, mikä on havaittavissa selvimmin käytettäessä stavudiinia, didanosiinia ja tsidovudiinia. HIV-negatiivisilla pikkulapsilla, jotka ovat altistuneet nukleosidianalogeille in utero ja/tai synnytyksen jälkeen, on raportoitu mitokondrioiden toimintahäiriöitä; nämä raportit ovat koskeneet lähinnä tsidovudiinia sisältäviä hoito-ohjelmia. Tärkeimpiä raportoituja haittavaikutuksia ovat hematologiset häiriöt (anemia, neutropenia) ja metaboliset häiriöt (hyperlaktatemia, lipaasiarvon nousu). Nämä haitat ovat olleet usein ohimeneviä. Viiveellä ilmaantuvia neurologisia häiriöitä (lisääntynyt lihasjänteys, kouristukset, poikkeava käytös) on raportoitu harvoin. Toistaiseksi ei tiedetä, ovatko tällaiset neurologiset häiriöt pysyviä vai ohimeneviä. Nämä havainnot on huomioitava kaikkien sellaisten nukleos(t)idianalogeille in utero altistuneiden lasten kohdalla, joilla ilmenee vaikeita kliinisiä (erityisesti neurologisia) löydöksiä, joiden syy on tuntematon. Näillä havainnoilla ei ole vaikutusta tämänhetkisiin kansallisiin suosituksiin käyttää antiretroviraalista lääkitystä raskaana oleville naisille äidistä lapseen tapahtuvan HIV-infektion tarttumisen estämiseksi.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

CART-hoidon aloitus voi vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla laukaista tulehdusreaktion. Opportunististen patogeenien aiheuttama latentti infektio voi muuttua oireiseksi aiheuttaen vakavia kliinisiä oireita tai oireiden lisääntymistä. Tällaisia oireita on havaittu erityisesti CART-hoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tulehduksista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jiroveciin aiheuttama keuhkokuume. Kaikkia tulehdusoireita tulee seurata ja tarvittaessa aloittaa niiden hoito.

Myös autoimmuunihäiriöitä (kuten Gravesin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on raportoitu esiintyvän immuunireaktivaation yhteydessä; raportoitu alkamisajankohta kuitenkin vaihtelee ja tapahtumat saattavat ilmetä useamman kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta.

Opportunisti-infektiot

Stribild-valmistetta tai jotakin muuta antiretroviraalista hoitoa saaneilla potilailla saattaa hoidosta huolimatta edelleen ilmaantua opportunistisia infektioita ja muita HIV‑infektioon liittyviä komplikaatioita, joten potilaiden tarkka kliininen seuranta HIV:hen liittyvien sairauksien hoitoon perehtyneiden lääkäreiden toimesta on aiheellista.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on ilmennyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen CART-hoidon yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, suuri painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen anto

Stribild on tarkoitettu käytettäväksi täydellisenä hoito-ohjelmana HIV‑1-infektion hoitoon, eikä sitä saa antaa muiden antiretroviraalisten valmisteiden kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Stribild-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti muiden hepatiitti B ‑infektion hoitoon käytettävien, tenofoviiridisoproksiilia, lamivudiinia tai adefoviiridipivoksiilia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa tai muiden tenofoviirialafenamidia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa.

Samanaikainen käyttö nefrotoksisten lääkevalmisteiden kanssa
Stribild-valmisteen käyttöä on vältettävä potilailla, joilla on samanaikaisesti käytössä tai on äskettäin ollut käytössä nefrotoksisia lääkevalmisteita, kuten aminoglykosideja, amfoterisiini B, foskarneetti, gansikloviiri, pentamidiini, vankomysiini, sidofoviiri tai interleukiini‑2 (toiselta nimeltään aldesleukiini) (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Jos Stribild-valmisteen ja nefrotoksisten lääkeaineiden samanaikaista käyttöä ei voida välttää, munuaisten toiminta täytyy arvioida kerran viikossa.

Akuuttia munuaisten vajaatoimintaa on raportoitu sen jälkeen, kun on aloitettu ei-steroidirakenteisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID-lääkkeiden) käyttö suurella annoksella tai useiden NSAID-lääkkeiden käyttö potilailla, jotka saavat tenofoviiridisoproksiilihoitoa ja joilla on munuaisten toimintahäiriön riskitekijöitä. Jos Stribild-valmistetta annetaan samanaikaisesti NSAID-lääkkeiden kanssa, munuaisten toimintaa on seurattava asianmukaisesti.

Raskauden ehkäisyyn liittyvät vaatimukset
Naispotilaiden, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä joko hormonaalisia ehkäisyvalmisteita, jotka sisältävät vähintään 30 µg etinyyliestradiolia ja jotka sisältävät progestogeenina drospirenonia tai norgestimaattia, tai heidän on käytettävä vaihtoehtoista luotettavaa ehkäisymenetelmää (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Raskaus ja imetys). Stribild-valmisteen käyttöä sellaisten suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden kanssa, jotka sisältävät muita progestogeeneja, on vältettävä (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Drospirenonin pitoisuuden plasmassa odotetaan suurenevan, kun sitä annetaan samanaikaisesti Stribild-valmisteen kanssa, joten kliinistä seurantaa suositellaan mahdollisen hyperkalemian varalta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Käyttö tiettyjen hepatiitti C -viruslääkkeiden kanssa
On osoitettu, että tenofoviiridisoproksiilin anto yhdessä ledipasviirin ja sofosbuviirin, sofosbuviirin ja velpatasviirin tai sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin yhdistelmävalmisteiden kanssa suurentaa tenofoviiripitoisuuksia plasmassa, etenkin kun käytetään samanaikaisesti HIV-lääkitystä, joka sisältää tenofoviiridisoproksiilia ja farmakokinetiikan tehostajaa (ritonaviiria tai kobisistaattia). Ledipasviirin ja sofosbuviirin, sofosbuviirin ja velpatasviirin tai sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin yhdistelmien sekä farmakokinetiikan tehostajan kanssa käytetyn tenofoviiridisoproksiilin turvallisuutta ei ole varmistettu. Ledipasviirin ja sofosbuviirin, sofosbuviirin ja velpatasviirin tai sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin yhdistelmävalmisteiden sekä Stribild-valmisteen samanaikaiseen antoon liittyvät mahdolliset riskit ja hyödyt on otettava huomioon, etenkin potilailla, joilla munuaisten toimintahäiriön riski on suurentunut. Stribild-valmistetta samanaikaisesti ledipasviirin ja sofosbuviirin, sofosbuviirin ja velpatasviirin tai sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin yhdistelmien kanssa saavia potilaita on seurattava tenofoviiridisoproksiiliin liittyvien haittavaikutusten varalta.

Iäkkäät potilaat

Stribild-valmisteesta on vain vähän tietoja yli 65-vuotiailta potilailta. Iäkkäillä potilailla munuaisten toiminta on suuremmalla todennäköisyydellä heikentynyt. Siitä syystä tulee noudattaa varovaisuutta hoidettaessa iäkkäitä potilaita Stribild-valmisteella.

Raskaus

On osoitettu, että hoito kobisistaatilla ja elvitegraviirilla toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana johtaa pienentyneeseen elvitegraviirialtistukseen (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kobisistaattipitoisuus pienenee eikä sen aikaansaama tehostava vaikutus ole välttämättä riittävä. Merkittävä elvitegraviirialtistuksen pieneneminen saattaa johtaa virologiseen epäonnistumiseen ja äidistä lapseen tapahtuvan HIV-tartunnan suurentuneeseen riskiin. Sen vuoksi Stribild-hoitoa ei saa aloittaa raskauden aikana, ja Stribild-hoidon aikana raskaaksi tuleva nainen on siirrettävä saamaan vaihtoehtoista hoitoa (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Apuaineet

Stribild sisältää laktoosimonohydraattia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Stribild sisältää elvitegraviiria, kobisistaattia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilia, joten mitä tahansa näitä vaikuttavia aineita erikseen käytettäessä havaittuja yhteisvaikutuksia voi esiintyä myös Stribild-valmisteen käytön yhteydessä. Stribild on tarkoitettu käytettäväksi täydellisenä hoito-ohjelmana HIV-1-infektion hoitoon eikä sitä saa antaa muiden antiretroviraalisten valmisteiden kanssa. Sen vuoksi ei ole esitetty tietoja muiden antiretroviraalisten valmisteiden (mukaan lukien proteaasin estäjät ja ei-nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjät) kanssa esiintyvistä yhteisvaikutuksista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa.

Kobisistaatti on voimakas, mekanismiin perustuva CYP3A-estäjä ja CYP3A-substraatti. Kobisistaatti on myös heikko CYP2D6-estäjä ja metaboloituu vähäisessä määrin CYP2D6-entsyymin kautta. Kobisistaatin estämiin kuljettajaproteiineihin kuuluvat mm. P-gp, BCRP, OATP1B1 ja OATP1B3.

Stribild-valmisteen samanaikainen anto sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka metaboloituvat pääasiassa CYP3A- tai CYP2D6-entsyymien kautta tai jotka ovat P-gp- BCRP-, OATP1B1- tai OATP1B3 -proteiinien substraatteja, voi johtaa näiden valmisteiden pitoisuuksien nousuun plasmassa, mikä saattaa lisätä tai pidentää niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia (ks. Samanaikainen käyttö vasta-aiheista ja kohta Vasta-aiheet). Stribild-valmisteen antaminen samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joilla on yksi tai useampia CYP3A-entsyymin välityksellä muodostuvia aktiivisia metaboliitteja, saattaa pienentää näiden aktiivisten metaboliittien pitoisuuksia plasmassa.

Stribild-valmisteen antaminen samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka estävät CYP3A-entsyymin toimintaa, voi pienentää kobisistaatin puhdistumaa, mikä johtaa kobisistaasin pitoisuuden nousuun plasmassa.

Elvitegraviiri on lievä induktori, ja se saattaa indusoida CYP2C9- ja/tai indusoituvia UGT-entsyymejä; näin ollen se saattaa pienentää näiden entsyymien substraattien pitoisuutta plasmassa. Elvitegraviiri metaboloituu CYP3A:n ja vähäisessä määrin UGT1A1:n kautta. CYP3A:n toimintaa lisäävien lääkevalmisteiden odotetaan tehostavan elvitegraviirin puhdistumaa heikentäen elvitegraviirin pitoisuutta plasmassa, mikä saattaa johtaa Stribild-valmisteen terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen ja resistenssin kehittymiseen (ks. Samanaikainen käyttö vasta-aiheista ja kohta Vasta-aiheet).

Samanaikainen käyttö vasta-aiheista

Stribild-valmisteen ja joidenkin pääasiassa CYP3A:n välityksellä metaboloituvien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö saattaa suurentaa näiden valmisteiden pitoisuuksia plasmassa. Näihin kohonneisiin pitoisuuksiin liittyy vakavien tai hengenvaarallisten haittavaikutusten mahdollisuus. Tällaisia haittavaikutuksia ovat esimerkiksi perifeerinen vasospasmi tai iskemia (esim. dihydroergotamiini, ergotamiini, ergometriini), myopatia, mukaan lukien rabdomyolyysi (esim. simvastatiini, lovastatiini), ja pidentynyt tai lisääntynyt sedaatio tai hengityslama (esim. suun kautta annettava midatsolaami tai triatsolaami). Stribild-valmisteen samanaikainen käyttö muiden pääasiassa CYP3A:n välityksellä metaboloituvien lääkevalmisteiden kanssa, kuten amiodaronin, kinidiinin, sisapridin, pimotsidin, lurasidonin, alfutsosiinin ja pulmonaalihypertension hoitoon käytettävän sildenafiilin kanssa, on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Stribild-valmisteen samanaikainen käyttö joidenkin CYP3A-entsyymiä indusoivien lääkevalmisteiden, kuten mäkikuisman (Hypericum perforatum), rifampisiinin, karbamatsepiinin, fenobarbitaalin ja fenytoiinin kanssa saattaa pienentää merkittävästi kobisistaatin ja elvitegraviirin pitoisuuksia plasmassa, mikä saattaa johtaa terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen ja resistenssin kehittymiseen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Samanaikaista käyttöä ei suositella

Munuaisten kautta poistuvat lääkevalmisteet
Koska emtrisitabiini ja tenofoviiri poistuvat ensisijassa munuaisten kautta, Stribild-valmisteen antaminen samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka vähentävät munuaisten toimintaa tai kilpailevat aktiivisesta tubulaarisesta erityksestä (esim. sidofoviiri), voi lisätä emtrisitabiinin, tenofoviirin ja/tai samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden pitoisuutta seerumissa.

Stribild-valmisteen käyttöä samanaikaisesti nefrotoksisten lääkevalmisteiden kanssa tai näiden äskettäisen käytön jälkeen tulee välttää. Joitakin esimerkkejä ovat mm. aminoglykosidit, amfoterisiini B, foskarneetti, gansikloviiri, pentamidiini, vankomysiini, sidofoviiri ja interleukiini-2 (toiselta nimeltään aldesleukiini).

Muita yhteisvaikutuksia

Alla olevassa taulukossa 1 esitetään Stribild-valmisteen aineosien ja mahdollisten samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset (taulukossa "↑" = suurenee, "↓" = pienenee, "↔" = ei muutosta). Kuvatut yhteisvaikutukset perustuvat tutkimuksiin, jotka on tehty Stribild-valmisteen aineosilla niiden esiintyessä erillisinä aineina ja/tai yhdistelmänä, tai kyseessä on mahdollinen lääkeyhteisvaikutus, joka saattaa esiintyä Stribild-valmistetta käytettäessä.

Taulukko 1: Stribild-valmisteen yksittäisten aineosien ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset

N/A = ei oleellinen
EL = ei laskettu
¹ Kun tietoja lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksista on käytettävissä.
² Tutkimuksissa käytettiin ritonaviirillä tehostettua elvitegraviiria.
³ Nämä ovat kyseisen luokan lääkkeitä, joissa samanlaiset yhteisvaikutukset voidaan ennustaa.
⁴ Tutkimus suoritettiin Stribild-valmistetta käyttäen.
⁵ Sofosbuviirin tärkein verenkierrossa oleva metaboliitti.
⁶ Tutkimus, joka toteutettiin ylimääräisellä 100 mg:n voksilapreviiriannoksella, jotta saavutettaisiin hepatiitti C ‑virusinfektiota sairastavilla potilailla odotettavissa olevat voksilapreviirialtistukset.
⁷ Tutkimus, joka toteutettiin emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilin + darunaviirin (800 mg) + ritonaviirin (100 mg) yhdistelmällä.
⁸ Tutkimus, joka toteutettiin kiinteäannoksisen elvitegraviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmätabletilla.

Muilla lääkevalmisteilla tehdyt tutkimukset

Stribild-valmisteen ainesosilla tehtyjen lääkeyhteisvaikutustutkimusten perusteella kliinisesti merkittäviä lääkeyhteisvaikutuksia ei ole havaittu eikä niitä uskota ilmenevän Stribild-valmisteen ja seuraavien lääkevalmisteiden ainesosien välillä: entekaviiri, famsikloviiri, famotidiini, omepratsoli, ribaviriini ja sertraliini.

Hedelmällisessä iässä olevat naiset / ehkäisy miehille ja naisille

Stribild-valmisteen käytön aikana on käytettävä tehokasta ehkäisyä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) Stribild-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. Laajat tiedot (yli 1 000 raskaudesta) emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilin käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa eivät kuitenkaan viittaa epämuodostumia aiheuttavaan, fetaaliseen tai neonataaliseen toksisuuteen.

Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

On osoitettu, että hoito kobisistaatilla ja elvitegraviirilla toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana johtaa pienentyneeseen elvitegraviirialtistukseen (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kobisistaattipitoisuus pienenee eikä sen aikaansaama tehostava vaikutus ole välttämättä riittävä. Merkittävä elvitegraviirialtistuksen pieneneminen saattaa johtaa virologiseen epäonnistumiseen ja äidistä lapseen tapahtuvan HIV-tartunnan suurentuneeseen riskiin. Sen vuoksi Stribild-hoitoa ei saa aloittaa raskauden aikana, ja Stribild-hoidon aikana raskaaksi tuleva nainen on siirrettävä saamaan vaihtoehtoista hoitoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö elvitegraviiri tai kobisistaatti ihmisen rintamaitoon. Emtrisitabiinin ja tenofoviirin on osoitettu erittyvän ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeissa on havaittu, että elvitegraviiri, kobisistaatti ja tenofoviiri erittyvät rintamaitoon. Ei ole riittävästi tietoja elvitegraviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilin vaikutuksista vastasyntyneeseen/imeväiseen. Sen vuoksi Stribild-valmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

On suositeltavaa, etteivät HIV-tartunnan saaneet naiset imetä lapsiaan, jotta vältettäisiin HIV:n tarttuminen lapseen.

Hedelmällisyys

Tietoja Stribild-valmisteen vaikutuksesta ihmisten hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Eläinkokeissa ei ole havaittu elvitegraviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin tai tenofoviiridisoproksiilin haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen.

Stribild-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaille tulee kuitenkin kertoa, että huimausta, uupumusta ja unettomuutta on raportoitu Stribild-hoidon aikana.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Useimmin raportoituja haittavaikutuksia, joiden oletettiin mahdollisesti tai todennäköisesti liittyneen Stribild-valmisteeseen kliinisissä tutkimuksissa 144 viikon aikana aikuisilla potilailla, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet hoitoa, olivat pahoinvointi (16 %) ja ripuli (12 %).

Useimmin raportoituja Stribild-valmisteen haittavaikutuksia kliinisissä tutkimuksissa 48 viikon aikana aikuisilla potilailla, joilla oli saavutettu virologinen vaste, olivat pahoinvointi (3–5 %) ja uupumus (6 %).

Tenofoviiridisoproksiilia saavilla potilailla on harvoin raportoitu heikentynyttä munuaisten toimintaa ja munuaisten vajaatoimintaa sekä melko harvoin proksimaalista tubulopatiaa (mukaan lukien Fanconin oireyhtymä), joka johtaa joskus luustomuutoksiin (myötävaikuttavat harvoin murtumiin). Munuaisten toiminnan seurantaa suositellaan Stribild-valmistetta saavilla potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Stribild-hoidon lopettamiseen saattaa liittyä hepatiitin vakava akuutti paheneminen potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutustaulukko

Faasin 3 kliinisissä tutkimuksissa GS-US-236-0102 ja GS-US-236-0103 todetut, Stribild-valmisteeseen liittyvät haittavaikutukset sekä kliinisiin tutkimuksiin ja markkinoille tulon jälkeisiin kokemuksiin perustuvat emtrisitabiini- ja tenofoviiridisoproksiilihoitoon liittyvät haittavaikutukset, kun näitä lääkeaineita on käytetty muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa, on luetteloitu seuraavassa taulukossa 2 elinjärjestelmien ja korkeimman havaitun esiintyvyyden mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Esiintyvyys on jaettu hyvin yleisiin (≥ 1/10), yleisiin (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaisiin (≥ 1/1 000, < 1/100) tai harvinaisiin (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Taulukko 2: Taulukkoyhteenveto Stribild-valmisteeseen liitetyistä haittavaikutuksista perustuen faasin 3 tutkimuksista GS-US-236-0102 ja GS-US-236-0103 saatuihin kokemuksiin ja emtrisitabiini- ja tenofoviiridisoproksiilihoitoon liitetyistä haittavaikutuksista perustuen kliinisistä tutkimuksista saatuihin ja markkinoille tulon jälkeisiin kokemuksiin, kun näitä lääkeaineita on käytetty muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa

¹ Tätä haittavaikutusta ei havaittu Stribild-valmisteen faasin 3 kliinisissä tutkimuksissa, vaan se tunnistettiin emtrisitabiinin tai tenofoviiridisoproksiilin kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisissä kokemuksissa, kun näitä lääkeaineita käytettiin muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.
² Pediatrisilla potilailla, joille annettiin emtrisitabiinia, esiintyi yleisesti anemiaa ja hyvin yleisesti ihon värimuutoksia (lisääntynyttä pigmentaatiota).
³ Tämä haittavaikutus saattaa esiintyä proksimaalisen tubulopatian seurauksena. Sen ei katsota olevan syy-yhteydessä tenofoviiridisoproksiiliin tämän sairauden puuttuessa.
⁴ Ks. lisätietoja kohdasta Haittavaikutukset, Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus.
⁵ Tämä haittavaikutus on tunnistettu emtrisitabiinin tai tenofoviiridisoproksiilin markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa, mutta sitä ei ole havaittu satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa aikuisilla eikä pediatrisille HIV-potilaille tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa emtrisitabiinin osalta tai satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa eikä tenofoviiridisoproksiilin laajennetun saatavuuden ohjelmassa tenofoviiridisoproksiilin osalta. Yleisyysluokka on päätelty tilastollisesta laskelmasta, joka perustui emtrisitabiilille satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa altistuneiden potilaiden kokonaismäärälle (n = 1 563) ja tenofoviiridisoproksiilille satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ja laajennetun saatavuuden ohjelmassa altistuneiden potilaiden kokonaismäärälle (n = 7 319).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Heikentynyt munuaisten toiminta
Proksimaalinen tubulopatia korjautui tai lieveni yleensä tenofoviiridisoproksiilin lopettamisen jälkeen. Joillakin potilailla kreatiniinin poistuman aleneminen ei kuitenkaan korjautunut kokonaan tenofoviiridisoproksiilin lopettamisesta huolimatta. Potilailla, joilla on heikentyneen munuaisten toiminnan riski (kuten potilaat, joilla on lähtötasolla munuaisten riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai potilaat, jotka saavat samanaikaisesti nefrotoksisia
lääkevalmisteita), on suurempi puutteellisesti korjautuvan munuaisten toiminnan riski tenofoviiridisoproksiilin lopettamisesta huolimatta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Stribild-valmisteella 144 viikon aikana tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa 13 (1,9 %) potilasta Stribild-ryhmästä (n = 701) ja 8 (2,3 %) potilasta ATV/r+FTC/tenofoviiridisoproksiiliryhmästä (n = 355), lopetti tutkimuslääkkeen käyttämisen munuaisiin liittyvän haittavaikutuksen vuoksi. Näistä lopettamisista Stribild-ryhmässä 7 ja ATV/r+FTC/tenofoviiridisoproksiiliryhmässä 1 tapahtui ensimmäisten 48 viikon aikana. Stribild-valmisteen yhteydessä havaitut munuaisiin liittyneet haittavaikutustyypit olivat yhdenmukaiset aiempien tenofoviiridisoproksiilista saatujen kokemusten kanssa. Stribild-valmistetta saaneista neljällä (0,6 %) potilaalla ilmeni laboratoriokoetuloksia, jotka olivat yhdenmukaisia proksimaalisen tubulopatian kanssa, mikä johti Stribild-hoidon lopettamiseen ensimmäisten 48 viikon aikana. Viikon 48 ja viikon 144 väliseltä ajalta ei ilmoitettu lisää proksimaalisen tubulaarisen toimintahäiriön tapauksia. Kahdella näistä neljästä potilaasta oli heikentynyt munuaisten toiminta (ts. arvioitu kreatiniinin poistuma alle 70 ml/min) lähtötasossa. Näiden 4 potilaan laboratoriotulokset, joissa oli näyttöä proksimaalisesta tubulopatiasta, paranivat ilman kliinisiä seurauksia kun Stribild-hoito lopetettiin, mutta eivät korjaantuneet kokonaan kaikilla. ATV/r+FTC/tenofoviiridisoproksiilihoitoa saaneista kolmella (0,8 %) potilaalla ilmeni proksimaaliseen tubulaariseen toimintahäiriöön sopivia laboratoriolöydöksiä, mikä johti ATV/r+FTC/tenofoviiridisoproksiilihoidon lopettamiseen viikon 96 jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Stribild-valmisteen kobisistaatti-ainesosan on osoitettu pienentävän arvioitua kreatiniinin puhdistumaa estämällä kreatiniinin erittymistä munuaistiehyeistä vaikuttamatta munuaisten glomerulusten toimintaan. Tutkimuksissa GS-US-236-0102 ja GS-US-236-0103 arvioidut kreatiniinin poistuman pienenemiset tapahtuivat Stribild-hoidon varhaisessa vaiheessa, minkä jälkeen pieneneminen stabiloitui. Glomerulussuodosnopeuden (eGFR) keskiarvon muutos laskettuna Cockcroft Gaultin menetelmällä 144 hoitoviikon jälkeen oli -14,0 ± 16,6 ml/min Stribild-hoidon osalta, -1,9 ± 17,9 ml/min EFV/FTC/tenofoviiridisoproksiilihoidon osalta ja -9,8 ± 19,4 ml/min ATV/r+FTC/tenofoviiridisoproksiilihoidon osalta.

Maitohappoasidoosi
Maitohappoasidoositapauksia on raportoitu, kun tenofoviiridisoproksiilia on käytetty yksinään tai yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa. Potilailla, joilla on altistavia tekijöitä, kuten potilailla, joilla on dekompensoitu maksasairaus, tai potilailla, jotka saavat samanaikaisesti lääkkeitä, joiden tiedetään aiheuttavan maitohappoasidoosia, on suurentunut vaikea-asteisen, jopa kuolemaan johtavan, maitohappoasidoosin riski tenofoviiridisoproksiilihoidon aikana.

Metaboliset parametrit
Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä
Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla voi CART-hoidon aloitus laukaista piilevän opportunisti-infektion. Myös autoimmuunihäiriöitä (kuten Gravesin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on raportoitu esiintyvän; raportoitu alkamisajankohta kuitenkin vaihtelee ja tapahtumat saattavat ilmetä useamman kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Osteonekroosi
Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai pitkäaikainen CART-hoito. Tapausten esiintymistiheys on tuntematon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Tutkimukset Stribild-valmisteella
Stribild-valmisteen turvallisuutta arvioitiin 48 viikon ajan avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (GS‑US-236-0112, ks. kohta Farmakodynamiikka), jossa valmistetta annettiin 50 HIV‑1-infektiota sairastavalle vähintään 12-vuotiaalle ja alle 18‑vuotiaalle pediatriselle potilaalle, jotka eivät olleet saaneet aiemmin hoitoa. Tässä tutkimuksessa Stribild-valmisteen turvallisuusprofiili oli samankaltainen kuin aikuisilla (ks. kohta Haittavaikutukset, Taulukkoyhteenveto haittavaikutuksista). 50 pediatrisella potilaalla, jotka saivat Stribild-valmistetta, keskimääräinen luuntiheys suureni lähtötasosta viikolle 48: +0,68 % lannerangassa ja +0,77 % koko kehossa päätä lukuun ottamatta. Keskimääräiset luuntiheyden Z‑lukujen muutokset (korjattu pituuden ja iän suhteen) lähtötasosta olivat viikon 48 kohdalla ‑0,09 lannerangassa ja ‑0,12 koko kehossa päätä lukuun ottamatta.

Tutkimukset emtrisitabiinilla
Emtrisitabiiniin liittyvien haittavaikutusten arviointi perustuu kolmesta pediatrisesta tutkimuksesta saatuihin kokemuksiin (n = 169). Näihin tutkimuksiin osallistui 4 kuukauden – 18 vuoden ikäisiä pediatrisia potilaita, joilla oli HIV‑infektio ja jotka joko eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa (n = 123) tai olivat saaneet aiemmin hoitoa (n = 46). Tutkittaville annettiin emtrisitabiinia yhdistelmänä muiden antiretroviraalisten lääkeaineiden kanssa. Aikuisilla raportoitujen haittavaikutusten lisäksi pediatristen potilaiden kliinisissä tutkimuksissa ilmeni useammin anemiaa (9,5 %) ja ihon värimuutoksia (31,8 %) verrattuna aikuisiin (ks. kohta Haittavaikutukset, Taulukkoyhteenveto haittavaikutuksista).

Tutkimukset tenofoviiridisoproksiililla
Tenofoviiridisoproksiiliin liittyvien haittavaikutusten arviointi perustuu kahteen satunnaistettuun tutkimukseen (tutkimuksiin GS-US-104-0321 ja GS-US-104-0352), joihin osallistui 184 pediatrista potilasta, joilla oli HIV‑1-infektio (vähintään 2-vuotiaita ja alle 18-vuotiaita). Tutkittaville annettiin 48 viikon ajan tenofoviiridisoproksiilia (n = 93) tai lumelääkettä / aktiivista vertailuvalmistetta (n = 91) yhdistelmänä muiden antiretroviraalisten lääkeaineiden kanssa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tenofoviiridisoproksiilihoitoa saaneilla pediatrisilla potilailla havaitut haittavaikutukset olivat yhdenmukaisia tenofoviiridisoproksiilia koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa aikuisilla havaittujen haittavaikutusten kanssa (ks. kohta Haittavaikutukset, Taulukkoyhteenveto haittavaikutuksista ja kohta Farmakodynamiikka).

Luuntiheyden pienenemistä on raportoitu pediatrisilla potilailla. HIV‑1-infektiota sairastavilla nuorilla (vähintään 12-vuotiailla ja alle 18-vuotiailla) havaitut keskimääräiset luuntiheyden Z-luvut olivat tenofoviiridisoproksiilia saaneilla tutkittavilla pienemmät kuin lumelääkettä saaneilla tutkittavilla. HIV‑1-infektiota sairastavilla lapsilla (2–15-vuotiailla) havaitut keskimääräiset luuntiheyden Z-luvut olivat tenofoviiridisoproksiiliin vaihtaneilla tutkittavilla pienemmät kuin tutkittavilla, jotka pysyivät stavudiinia tai tsidovudiinia sisältävässä hoito-ohjelmassa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

GS-US-104-0352-tutkimuksessa tenofoviiridisoproksiilia annettiin 331 viikon ajan (mediaaniaika) 89 pediatriselle potilaalle, joiden mediaani-ikä oli 7 vuotta (vaihteluväli 2–15 vuotta). Kahdeksalla potilaalla 89 potilaasta (9,0 %) tutkimuslääkehoito keskeytettiin munuaisiin kohdistuvien haittavaikutusten vuoksi. Viidellä tutkittavalla (5,6 %) ilmeni laboratoriolöydöksiä, jotka kliinisesti viittasivat proksimaaliseen tubulopatiaan. Heistä neljä keskeytti tenofoviiridisoproksiilihoidon. Seitsemän potilaan glomerulusten laskennallisen suodatusnopeuden (eGFR) arvot olivat 70–90 ml/min/1,73 m². Näistä potilaista kolmella eGFR laski hoidon aikana kliinisesti merkittävästi ja parani sen jälkeen, kun tenofoviiridisoproksiilin käyttö keskeytettiin.

Saatavissa olevat turvallisuustiedot ovat riittämättömät alle 12-vuotiaiden lasten osalta. Stribild-valmistetta ei suositella näille potilaille (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Muut erityisryhmät

Potilaat, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta
Koska tenofoviiridisoproksiili saattaa aiheuttaa munuaistoksisuutta, munuaisten toiminnan tarkkaa seuraamista suositellaan kaikilla Stribild-valmisteella hoidettavilla aikuisilla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Stribild-valmisteen käyttöä ei suositella pediatrisille potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hepatiitin paheneminen hoidon lopettamisen jälkeen
Potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio, on todettu kliinistä ja laboratoriokokeisiin perustuvaa näyttöä hepatiitista hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostustapauksessa potilaita on seurattava myrkytysoireiden suhteen (ks. kohta Haittavaikutukset) ja tarvittaessa heille on aloitettava tavanomainen tukihoito.

Stribild-valmisteen yliannostukselle ei ole erityistä vastalääkettä. Koska elvitegraviiri ja kobisistaatti sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin, on epätodennäköistä, että elvitegraviiri ja kobisistaatti olisivat merkitsevästi poistettavissa hemodialyysillä tai peritoneaalidialyysillä. Korkeintaan 30 % emtrisitabiiniannoksesta ja noin 10 % tenofoviiriannoksesta on poistettavissa hemodialyysillä. Emtrisitabiinin tai tenofoviirin poistumisesta peritoneaalidialyysillä ei ole tietoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet; HIV-infektion hoitoon tarkoitetut viruslääkkeiden yhdistelmävalmisteet. ATC koodi: J05AR09

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset

Elvitegraviiri on HIV-1-integraasisäikeen siirron estäjä (INSTI). Integraasi on HIV-1-viruksen koodaama entsyymi, jota tarvitaan viruksen replikaatiossa. Integraasin estäminen estää HIV-1-viruksen DNA:n tunkeutumisen isäntäsolun genomin DNA:han, salvaten HIV-1-proviruksen muodostumisen ja virusinfektion leviämisen.

Kobisistaatti on valikoiva, mekanismiin perustuva CYP3A-alaryhmän P450-sytokromien estäjä. Kun kobisistaatti estää CYP3A-välitteistä aineenvaihduntaa, CYP3A-substraattien systeeminen altistus paranee. Tällainen substraatti on esimerkiksi elvitegraviiri, jonka hyötyosuus on pieni ja jonka puoliintumisaikaa CYP3A:n välityksellä tapahtuva metabolia lyhentää.

Emtrisitabiini on sytidiinin nukleosidianalogi. Tenofoviiridisoproksiili muuntuu in vivo tenofoviiriksi, joka on adenosiinimonofosfaatin nukleosidimonofosfaatti(nukleotidi)-analogi. Sekä emtrisitabiini että tenofoviiri tehoavat spesifisesti ihmisen immuunikatovirukseen (HIV-1 ja HIV-2) ja hepatiitti B -virukseen.

Solun entsyymit fosforyloivat emtrisitabiinin emtrisitabiinitrifosfaatiksi ja tenofoviirin tenofoviiridifosfaatiksi. In vitro -tutkimuksissa sekä emtrisitabiinin että tenofoviirin on todettu fosforyloituvan täysin niiden ollessa samanaikaisesti soluissa. Emtrisitabiinitrifosfaatti ja tenofoviiridifosfaatti estävät kilpailevasti HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymin, jonka seurauksena DNA-ketju päättyy.

Sekä emtrisitabiinitrifosfaatti että tenofoviiridifosfaatti ovat nisäkkäiden DNA-polymeraasien heikkoja estäjiä eikä mitokondriotoksisuutta ole todettu in vitro eikä in vivo.

Antiviraalinen aktiivisuus in vitro

Kahden lääkkeen yhdistelmät ja elvitegraviirin, emtrisitabiinin ja tenofoviirin kolmoisyhdistelmä ovat osoittaneet synergeettistä aktiivisuutta soluviljelmässä. Antiviraalinen synergia säilyi elvitegraviirin, emtrisitabiinin ja tenofoviirin osalta, kun niitä testattiin kobisistaatin yhteydessä. Millään näistä yhdistelmistä ei havaittu antagonismia.

Elvitegraviirin antiviraalinen aktiivisuus HIV-1:n laboratorio- ja kliinisiin isolaatteihin arvioitiin lymfoblastoidisoluissa, monosyytti-/makrofagisoluissa ja ääreisveren lymfosyyteissä, ja 50 %:n tehoavan pitoisuuden (EC₅₀) arvot vaihtelivat välillä 0,02-1,7 nM. Elvitegraviirilla todettiin olevan antiviraalista aktiivisuutta soluviljelyssä HIV-1:n haaroihin A, B, C, D, E, F, G ja O (EC₅₀-arvot vaihtelivat välillä 0,1-1,3 nM) ja aktiivisuutta HIV-2 virusta vastaan (EC₅₀ oli 0,53 nM).

Kobisistaatilla ei ole havaittavaa aktiivisuutta HIV-virusta vastaan, eikä se estä tai tehosta elvitegraviirin, emtrisitabiinin tai tenofoviirin antiviraalista vaikutusta.

Emtrisitabiinin antiviraalinen aktiivisuus HIV-1:n laboratorio- ja kliinisiin isolaatteihin arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, MAGI-CCR5-solulinjassa ja ääreisveren mononukleaarisissa soluissa. Emtrisitabiinin EC₅₀ -arvot vaihtelivat välillä 0,0013-0,64 µM. Emtrisitabiinilla todettiin olevan antiviraalista aktiivisuutta soluviljelyssä HIV-1:n haaroihin A, B, C, D, E, F ja G (EC₅₀ -arvot vaihtelivat välillä 0,007-0,075 µM), ja sillä ilmeni kantakohtaista aktiivisuutta HIV-2:een (EC₅₀-arvot vaihtelivat välillä 0,007-1,5 µM).

Tenofoviirin antiviraalinen aktiivisuus HIV-1:n laboratorio- ja kliinisiin isolaatteihin arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, primaareissa monosyytti-/makrofagisoluissa ja ääreisveren lymfosyyteissä. Tenofoviirin EC₅₀ -arvot vaihtelivat välillä 0,04-8,5 µM. Tenofoviirilla todettiin olevan antiviraalista aktiivisuutta soluviljelyssä HIV-1:n haaroihin A, B, C, D, E, F, G ja O (EC₅₀ -arvot vaihtelivat välillä 0,5-2,2 µM) ja kantakohtaista aktiivisuutta HIV-2:een (EC₅₀-arvot vaihtelivat välillä 1,6-5,5 µM).

Resistenssi

Soluviljelyssä
Resistenssiä emtrisitabiinille tai tenofoviirille on todettu in vitro ja joiltakin potilailta HIV-1-viruksessa käänteiskopioijaentsyymin emtrisitabiiniresistenssiin johtavan M184V- tai M184V/I substituution tai käänteiskopioijaentsyymin tenofoviiriresistenssiin johtavan K65R-substituution kehittymisen seurauksena. Lisäksi HIV-1-viruksessa käänteiskopioijaentsyymin K70E-substituutio on valikoitu kliinisesti tenofoviiridisoproksiililla ja se aiheuttaa alhaisen alentuneen herkkyyden abakaviirille, emtrisitabiinille, tenofoviirille ja lamivudiinille.

Emtrisitabiinille resistentit virukset, joissa oli M184V/I-substituutio, olivat ristiresistenttejä lamivudiinille, mutta ne säilyttivät herkkyytensä didanosiinille, stavudiinille, tenofoviirille ja tsidovudiinille. K65R-substituutio voidaan valikoida myös abakaviirilla, stavudiinillä tai didanosiinilla ja se aiheuttaa alentuneen herkkyyden näille lääkeaineille sekä lamivudiinille, emtrisitabiinille ja tenofoviirille. Tenofoviiridisoproksiilia tulee välttää potilailla, joilla on HIV-1, johon liittyy K65R-substituutio.

Potilailla HIV-1:n, joka ilmensi vähintään kolmea tymidiinianalogiin liittyvää mutaatiota (Thymidine analogue Associated Mutations, TAMs), joissa oli joko M41L- tai L210W-käänteiskopioijaentsyymimutaatio, herkkyys tenofoviiridisoproksiilille oli heikentynyt.

HIV-1 isolaatteja, joiden herkkyys elvitegraviirille on heikentynyt, on valittu soluviljelyssä. Heikentynyt herkkyys elvitegraviirille liittyi yleisimmin integraasisubstituutioihin T66I, E92Q ja Q148R. Muita soluviljelyvalinnassa havaittuja integraasisubstituutioita olivat mm. H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q ja R263K. Raltegraviirin valitsemat substituutiot T66A/K, Q148H/K ja N155H sisältämä HIV-1 osoitti ristiresistenssiä elvitegraviirille. Raltegraviiriin/elvitegraviiriin liittyvät primaarimutaatiot eivät yksittäisinä mutaatioina vaikuta dolutegraviiriherkkyyteen in vitro, eikä siitäkään, että läsnä on lisäksi sekundaarimutaatioita (Q148-mutaatioita lukuun ottamatta), seuraa merkittäviä kerrannaismuutoksia kohdennetuilla mutanteilla tehtävissä kokeissa.

HIV-1-viruksessa ei voida osoittaa mitään kobisistaasiresistenssin kehittymistä in vitro, koska siltä puuttuu antiviraalinen aktiivisuus.

Merkittävää ristiresistenssiä havaittiin useimpien elvitegraviirille resistenttien HIV-1-isolaattien ja raltegraviirin välillä, ja emtrisitabiinille resistenttien isolaattien ja lamivudiinin välillä. Niiden potilaiden, joilla Stribild-hoito oli epäonnistunut ja joilla oli HIV-1 ja joilla oli ilmennyt resistenssiä Stribild-valmisteelle, substituutioihin liittyi virus, joka säilyi herkkänä kaikille proteaasin estäjille, NNRTI-lääkkeille ja useimmille muille NRTI-lääkkeille.

Potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa
Yhdistetyssä analyysissä potilailla, joita ei ollut aiemmin hoidettu antiretroviraalisilla lääkkeillä ja jotka saivat Stribild-hoitoa faasin 3 tutkimuksissa GS-US-236-0102 ja GS-US-236-0103 viikolle 144 asti, tehtiin genotyypin määritys plasman HIV-1-isolaateista kaikilta potilailta, joilla oli vahvistettu virologinen epäonnistuminen tai joiden HIV-1 RNA -arvo oli > 400 kopiota/ml virologisen epäonnistumisen hetkellä, viikolla 48, viikolla 96, viikolla 144 tai tutkimuslääkkeen käytön ennenaikaisella lopettamisen hetkellä. Yhden tai useamman primaarisen elvitegraviiri-, emtrisitabiini- tai tenofoviiriresistenssiin liittyvän substituution kehittyminen havaittiin viikolla 144 kahdeksallatoista 42 potilaasta, joilla oli arvioitavia genotyyppisiä tietoja, pareiksi järjestetyistä lähtötason ja epäonnistuneen Stribild-hoidon isolaateista (2,6 %, 18/701 potilasta). Niistä 18 potilaasta, joille kehittyi virusresistenssiä, 13 tapausta ilmeni viikkoon 48 mennessä, 3 ilmeni viikkojen 48 ja 96 välillä ja 2 ilmeni viikkojen 96 ja 144 välillä. Ilmaantuneet substituutiot olivat M184V/I (n = 17) ja K65R (n = 5) käänteiskopioijaentsyymissä ja E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) ja T97A (n= 1) integraasissa. Muita esiintyneitä integraasin substituutioita primaarisen INSTI-resistenssisubstituution lisäksi olivat H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q ja G163R, jotka kukin esiintyivät yksittäisessä tapauksessa. Useimmilla potilailla, joilla kehittyi resistenssisubstituutioita elvitegraviirille, kehittyi resistenssisubstituutioita sekä emtrisitabiinille että elvitegraviirille. Resistenssianalyysipopulaatioon kuuluvien potilaiden isolaattien fenotyyppisissä analyyseissä 13 potilaalla (31 %:lla) oli HIV-1-isolaatteja, joiden herkkyys elvitegraviirille oli heikentynyt, 17 potilaalla (40 %:lla) herkkyys emtrisitabiinille oli heikentynyt ja 2 potilaalla (5 %:lla) herkkyys tenofoviirille oli heikentynyt.

GS-US-236-0103-tutkimuksessa 27:llä Stribild-valmisteella hoidetulla potilaalla oli HIV-1-isolaatteja, joissa oli NNRTI-lääkkeisiin liittyvä K103N-substituutio käänteiskopioijaentsyymissä lähtötasossa, virologinen onnistuminen (82 % viikolla 144) oli samanlainen kuin koko tutkimuspopulaatiossa (78 %), eikä heidän HIV-1-isolaateissaan ilmennyt resistenssiä elvitegraviirille, emtrisitabiinille tai tenofoviirille.

Potilailla, joilla oli saavutettu virologinen vaste
Stribild-valmisteelle ei ilmennyt resistenssiä kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla oli saavutettu virologinen vaste ja jotka vaihtoivat Stribild-valmisteeseen ritonaviirilla tehostettua proteaasin estäjää (PI+RTV) (tutkimus GS-US-236-0115), NNRTI-lääkettä (tutkimus GS-US-236-0121) tai raltegraviiria (RAL) (tutkimus GS-US-236-0123) sisältävästä hoito-ohjelmasta.

Näihin tutkimuksiin osallistuneista potilaista 20 potilaalla, jotka vaihtoivat Stribild-valmisteeseen, oli NNRTI-lääkkeisiin liittyvä K103N-substituutio historianmukaisessa genotyypissään ennen ensimmäisen antiretroviraalisen lääkityksen aloittamista. Näistä 20 potilaasta 18:lla virologinen vaste säilyi viikon 48 loppuun saakka. Tutkimussuunnitelman sääntöjen rikkomisen vuoksi kaksi potilasta, joilla oli historianmukainen K103N-substituutio, lopettivat hoidon varhain HIV-1 RNA-viruskuorman ollessa < 50 kopiota/ml.

Kliininen kokemus

Stribild-valmisteen teho aikuisilla potilailla, joilla oli HIV-1 -infektio ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa,perustuu kahden satunnaistetun aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloidun faasin 3 kaksoissokkoutetun tutkimuksen GS-US-236-0102 ja GS-US-236-0103 (n=1408) 144 viikon tietojen perusteella tehtyihin analyyseihin. Stribild-valmisteen teho aikuisilla potilailla, jolla oli HIV-1-infektio ja joilla oli saavutettu virologinen vaste, perustuu kahdesta avoimesta satunnaistetusta tutkimuksesta (GS-US-236-0115 ja GS-US-236-0121) ja yhdestä yhdelle ryhmälle tehdystä avoimesta tutkimuksesta (GS-US-236-0123) saatujen 48 viikon tietojen perusteella tehtyihin analyyseihin (n = 910; 628 sai Stribild-valmistetta).

Aikuiset potilaat, joilla oli HIV-1-infektio ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa
GS-US-236-0102-tutkimuksessa aikuispotilaille, joilla oli HIV-1-infektio ja joita ei ollut aiemmin hoidettu antiretroviraalisilla lääkkeillä, annettiin kerran päivässä Stribild-hoitoa tai kerran päivässä hoitoa, joka koostui kiinteäannoksisesta EFV/FTC/tenofoviiridisoproksiiliyhdistelmästä. GS-US-236-0103-tutkimuksessa aikuispotilaille, joilla oli HIV-1-infektio ja joita ei ollut aiemmin hoidettu antiretroviraalisilla lääkkeillä, annettiin kerran päivässä Stribild-hoitoa tai hoitoa, joka koostui ritonaviirilla tehostetusta atatsanaviirista (ATV/r) ja kiinteäannoksisesta emtrisitabiini (FTC)/tenofoviiridisoproksiiliyhdistelmästä. 48. viikolla virologinen vaste arvioitiin molempien tutkimusten molemmissa hoitoryhmissä. Virologiseksi vasteeksi määriteltiin mittauskynnyksen alapuolella olevan viruskuorman (< 50 HIV-1 RNA -kopiota/ml, snapshot-analyysi) saavuttaminen.

Molempien tutkimusten (GS-US-236-0102 ja GS-US-236-0103) ominaisuudet lähtötasossa esitetään taulukossa 3 ja hoidon tulokset taulukossa 4.

Taulukko 3: Aikuispotilaiden, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa ja joilla oli HIV-1 infektio, demografiset ja lähtötason ominaisuudet tutkimuksissa GS-US-236-0102 ja GS-US-236-0103

^a Potilaat stratifioitiin molemmissa tutkimuksissa lähtötason HIV-1 RNA -arvon mukaan

Taulukko 4: Tutkimusten GS-US-236-0102 ja GS-US-236-0103 satunnaistetun hoidon virologinen lopputulos viikolla 48 (snapshot-analyysi)^a ja viikolla 144^b

^a Viikon 48 ikkuna sisältää päivien 309 ja 378 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).
^b Viikon 144 ikkuna sisältää päivien 967 ja 1050 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).
^c Sisältää potilaat, joilla oli ≥ 50 kopiota/ml viikon 48 tai viikon 144 ikkunassa; potilaat, jotka lopettivat hoidon varhain tehon puutteen tai heikkenemisen vuoksi; potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muista syistä kuin haittavaikutuksen, kuoleman, tehon puutteen tai heikkenemisen vuoksi ja joiden virusarvo lopettamishetkellä oli ≥ 50 kopiota/ml.
^d Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen haittavaikutuksen tai kuoleman vuoksi milloin tahansa alkaen päivästä 1 koko aikaikkunan loppuun asti, jos tästä ei aiheutunut virologisia tietoja hoidosta tietyn ikkunan aikana.
^e Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muiden syiden kuin haittavaikutuksen, kuoleman tai tehon puutteen tai heikkenemisen vuoksi, esim. pyysivät suostumuksen takaisin, eivät osallistuneet seurantaan jne.

Stribild täytti yhdenvertaisuuden kriteerit HIV-1 RNA-arvon < 50 kopiota/ml saavuttamisessa verrattuna efavirentsi/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilin ja verrattuna atatsanaviiri/ritonaviiriin + emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiiliin.

GS-US-236-0102-tutkimuksessa keskimääräinen CD4+ -solumäärä nousi lähtötasosta 48 viikon hoidon aikana 239 solulla/mm³ Stribild-valmisteella hoidetuilla potilailla ja 206 solulla/mm³ EFV/FTC/tenofoviiridisoproksiiliyhdistelmällä hoidetuilla potilailla. Viikolla 144 keskimääräinen CD4+ -solumäärä nousi lähtötasosta 321 solulla/mm³ Stribild-valmisteella hoidetuilla potilailla ja 300 solulla/mm³ EFV/FTC/tenofoviiridisoproksiiliyhdistelmällä hoidetuilla potilailla. GS-US-236-0103-tutkimuksessa keskimääräinen CD4+ -solumäärä nousi lähtötasosta 48 viikon hoidon aikana 207 solulla/mm³ Stribild-valmisteella hoidetuilla potilailla ja 211 solulla/mm³ ATV/r+FTC/tenofoviiridisoproksiiliyhdistelmällä hoidetuilla potilailla. Viikolla 144 keskimääräinen CD4+ -solumäärä nousi lähtötasosta 280 solulla/mm³ Stribild-valmisteella hoidetuilla potilailla ja 293 solulla/mm³ ATV/r+FTC/tenofoviiridisoproksiiliyhdistelmällä hoidetuilla potilailla.

Potilaat, joilla on HIV-1-infektio ja joilla on saavutettu virologinen vaste
Tutkimuksiin GS-US-236-0115 ja GS-US-236-0121 osallistumisen edellytyksenä oli, että potilailla oli meneillään ensimmäinen tai toinen antiretroviraalinen hoito-ohjelma, heillä ei ollut aiempia virologisia epäonnistumisia, heillä ei ollut tämänhetkistä eikä aiemmin todettua resistenssiä millekään Stribild-valmisteen antiretroviraaliselle ainesosalle ja heillä oli PI+RTV:n tai NNRTI:n ja FTC/tenofoviiridisoproksiilin n yhdistelmällä aikaansaatu vaste (HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml) vähintään kuuden kuukauden ajan ennen seulontaa. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 joko vaihtamaan Stribild-ryhmään tai pysymään alkuperäisessä antiretroviraalisessa hoito-ohjelmassa (stayed on baseline regimen, SBR) 48 viikon ajan. Tutkimuksessa GS-US-236-0115 virologisen onnistumisen prosenttiosuudet olivat: Stribild 93,8 % (272/290 potilaasta) ja SBR 87,1 % (121/139 potilaasta). Keskimääräinen CD4+ -solumäärän nousu lähtötasosta 48 viikon hoidon aikana oli 40 solulla/mm³ Stribild-valmisteella hoidetuilla potilailla ja 32 solulla/mm³ PI+RTV+FTC/tenofoviiridisoproksiiliyhdistelmällä hoidetuilla potilailla. Tutkimuksessa GS-US-236-0121 virologisen onnistumisen prosenttiosuudet olivat: Stribild 93,4 % (271/290 potilaasta) ja SBR 88,1 % (126/143 potilaasta). Keskimääräinen CD4+ -solumäärän nousu lähtötasosta 48 viikon hoidon aikana oli 56 solulla/mm³ Stribild-valmisteella hoidetuilla potilailla ja 58 solulla/mm³ NNRTI+FTC/tenofoviiridisoproksiiliyhdistelmällä hoidetuilla potilailla.

Tutkimukseen GS-US-236-0123 osallistumisen edellytyksenä oli, että potilaat olivat aiemmin saaneet ainoastaan raltegraviiria (RAL) yhdessä FTC/tenofoviiridisoproksiiliyhdistelmän kanssa ensimmäisenä antiretroviraalisena hoito-ohjelmana vähintään kuuden kuukauden ajan, heillä oli pysynyt vakaa vaste vähintään kuuden kuukauden ajan ennen tutkimuksen aloittamista, heillä ei ollut tämänhetkistä eikä aiemmin todettua resistenssiä millekään Stribild-valmisteen antiretroviraaliselle ainesosalle ja HIV-1 RNA oli seulontahetkellä < 50 kopiota/ml. Kaikilla 48 potilaalla, jotka saivat vähintään yhden annoksen Stribild-valmistetta, säilyi vaste (HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml) viikon 48 loppuun saakka. Keskimääräinen CD4+ -solumäärän nousu lähtötasosta 48 viikon hoidon aikana oli 23 solulla/mm³.

Pediatriset potilaat

Tutkimukset Stribild-valmisteella
Stribild-valmisteen teho ja turvallisuus HIV‑1-infektiota sairastavilla vähintään 12-vuotiailla ja alle 18-vuotiailla pediatrisilla potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa, perustuu analyyseihin 48 viikon ajalta kerätyistä tiedoista, jotka saatiin yhden potilasryhmän käsittäneestä avoimesta GS-US-236-0112-tutkimuksesta (N = 50). Keskimääräinen ikä oli 15 vuotta (vaihteluväli 12–17 vuotta), ja 70 % tutkittavista oli miespuolisia, 68 % mustaihoisia ja 28 % aasialaisia. Lähtötilanteessa HIV‑1‑RNA:n keskimääräinen määrä plasmassa oli 4,60 log₁₀ kopiota/ml, keskimääräinen CD4+‑solujen määrä 399 solua/mm³ (vaihteluväli 133–734) ja keskimääräinen CD4+‑solujen osuus 20,9 % (vaihteluväli 4,5 %–41,1 %). 20 %:lla tutkittavista HIV‑1‑RNA:n pitoisuus plasmassa oli lähtötilanteessa > 100 000 kopiota/ml.

Viikolla 48 44 potilasta (88 %) 50 nuoresta Stribild-valmistetta saaneesta potilaasta oli saavuttanut HIV‑1‑RNA‑pitoisuuden, joka oli < 50 kopiota/ml, ja 4 potilasta oli saavuttanut HIV‑1‑RNA-pitoisuuden, joka oli ≥ 50 kopiota/ml; yksi potilas keskeytti tutkimuslääkkeen käytön, ja yhdestä potilaasta ei ollut virologisia tietoja viikon 48 kohdalla. HIV‑1‑RNA-määrä pieneni keskimäärin ‑3,16 log₁₀ kopiota/ml, ja CD4+-solujen määrä suureni keskimäärin 299 solua/mm³. Resistenssin ilmaantumisesta Stribild-valmisteelle ei havaittu merkkejä viikon 48 loppuun mennessä.

Tutkimukset emtrisitabiinilla
Suurimmalla osalla potilaista, jotka olivat yli 4 kuukauden ikäisiä vauvoja ja lapsia ja jotka saivat emtrisitabiinia, täydellinen virologinen vaste plasman HIV‑1‑RNA-pitoisuuden suhteen saavutettiin viikkoon 48 mennessä tai se säilyi viikolle 48 (89 % saavutti pitoisuuden ≤ 400 kopiota/ml ja 77 % saavutti pitoisuuden ≤ 50 kopiota/ml).

Tutkimukset tenofoviiridisoproksiililla
GS-US-104-0321-tutkimuksessa 87 HIV‑1-infektiopotilaalle, jotka olivat saaneet aiemmin hoitoa ja jotka olivat vähintään 12‑vuotiaita ja alle 18‑vuotiaita, annettiin 48 viikon ajan tenofoviiridisoproksiilihoitoa (n = 45) tai lumelääkettä (n = 42) yhdessä optimoidun peruslääkityksen kanssa. Tutkimukseen liittyvien rajoitteiden vuoksi tenofoviiridisoproksiilin hyötyä verrattuna lumelääkkeeseen ei osoitettu plasman HIV‑1‑RNA-pitoisuuksien perusteella viikolla 24.

Tenofoviiridisoproksiilihoitoa saaneiden potilaiden keskimääräinen lannerangan luuntiheyden Z-luku oli lähtötilanteessa ‑1,004 ja lumelääkettä saaneilla ‑0,809, ja keskimääräinen koko kehon luuntiheyden Z-luku oli tenofoviiridisoproksiilihoitoa saaneilla potilailla lähtötilanteessa ‑0,866 ja lumelääkettä saaneilla ‑0,584. Keskimääräinen lannerangan luuntiheyden Z‑luvun muutos viikolla 48 (kaksoissokkoutetun vaiheen lopussa) oli tenofoviiridisoproksiilihoitoa saaneilla potilailla ‑0,215 ja lumelääkettä saaneilla potilailla ‑0,165, ja koko kehon luuntiheyden Z-luvun keskimääräinen muutos oli ‑0,254 tenofoviiridisoproksiilihoitoa saaneilla potilailla ja ‑0,179 lumelääkettä saaneilla potilailla. Luuntiheys suureni tenofoviiridisoproksiiliryhmässä keskimäärin vähemmän kuin lumeryhmässä. Viikolla 48 kuudella nuorella potilaalla tenofoviiridisoproksiiliryhmässä ja yhdellä nuorella potilaalla lumeryhmässä todettiin lannerangan luuntiheyden pienentyneen merkittävästi (määriteltiin yli 4 %:n pienenemiseksi). 28 potilaalla, jotka saivat 96 viikon ajan tenofoviiridisoproksiilia, lannerangan luuntiheyden Z-luvut pienenivät ‑0,341 ja koko kehon luuntiheyden Z-luvut ‑0,458.

GS-US-104-0352-tutkimuksessa 97 potilasta, jotka olivat aikaisemmin saaneet hoitoa ja jotka olivat iältään vähintään 2-vuotiaita ja alle 12-vuotiaita ja joilla oli saavutettu vakaa virologinen vaste stavudiinia tai tsidovudiinia sisältävillä hoito-ohjelmilla, satunnaistettiin saamaan 48 viikon ajan tenofoviiridisoproksiilia joko stavudiinin tai tsidovudiinin sijaan (n = 48) tai jatkamaan alkuperäistä hoito-ohjelmaansa (n = 49). Viikolla 48 83 %:lla tenofoviiridisoproksiiliryhmän potilaista ja 92 %:lla stavudiini- tai tsidovudiiniryhmän potilaista HIV‑1‑RNA-pitoisuus oli < 400 kopiota/ml. Ero niiden potilaiden osuuksissa, joilla pitoisuus oli säilynyt tasolla < 400 kopiota/ml viikolla 48, johtui pääasiassa siitä, että tenofoviiridisoproksiiliryhmässä oli enemmän hoidon keskeyttäneitä potilaita. Kun puuttuvat tiedot suljettiin pois, HIV‑1‑RNA:n pitoisuus oli < 400 kopiota/ml 91 %:lla potilaista tenofoviiridisoproksiiliryhmässä ja 94 %:lla potilaista stavudiini- tai tsidovudiiniryhmässä viikolla 48.

Luuntiheyden pienenemistä on raportoitu pediatrisilla potilailla. Tutkimuksen lähtötilanteessa tenofoviiridisoproksiilihoitoa saaneiden potilaiden keskimääräinen lannerangan luuntiheyden Z-luku oli ‑1,034 ja stavudiini- tai tsidovudiinihoitoa saaneilla ‑0,498. Keskimääräinen koko kehon luuntiheyden Z-luku oli tenofoviiridisoproksiilihoitoa saaneilla potilailla lähtötilanteessa ‑0,471 ja stavudiini- tai tsidovudiinihoitoa saaneilla ‑0,386. Keskimääräinen lannerangan luuntiheyden Z-luvun muutos viikolla 48 (satunnaistetun vaiheen lopussa) oli 0,032 tenofoviiridisoproksiiliryhmässä ja 0,087 stavudiini- tai tsidovudiiniryhmässä, ja koko kehon luuntiheyden Z-luvun keskimääräinen muutos oli ‑0,184 tenofoviiridisoproksiiliryhmässä ja ‑0,027 stavudiini- tai tsidovudiiniryhmässä. Lannerangan luuntiheys oli suurentunut tenofoviiridisoproksiiliryhmässä viikolla 48 keskimäärin saman verran kuin stavudiini- tai tsidovudiiniryhmässä. Tenofoviiridisoproksiilihoitoa saaneessa ryhmässä koko kehon luuntiheyden kasvu oli pienempi verrattuna stavudiini- tai tsidovudiinihoitoa saaneisiin ryhmiin. Yhdellä tenofoviiridisoproksiilihoitoa saaneella tutkittavalla ilmeni merkittävä (> 4 %:n) pieneneminen lannerangan luuntiheydessä viikolla 48. Tätä ei ilmennyt yhdelläkään stavudiini- tai tsidovudiinihoitoa saaneella tutkittavalla. Tenofoviiridisoproksiilihoitoa 96 viikon ajan saaneilla 64 tutkittavalla lannerangan luuntiheyden Z-luku pieneni ‑0,012 ja koko kehon luuntiheyden Z-luku pieneni ‑0,338. Luuntiheyden Z-lukuja ei korjattu pituuden ja painon suhteen.

GS-US-104-0352-tutkimuksessa kahdeksalla potilaalla 89 pediatrisesta potilaasta (9,0 %), jotka saivat tenofoviiridisoproksiilia, tutkimuslääkehoito keskeytettiin munuaisiin kohdistuvien haittavaikutusten vuoksi. Viidellä tutkittavalla (5,6 %) ilmeni laboratoriolöydöksiä, jotka kliinisesti viittasivat proksimaaliseen tubulopatiaan. Heistä neljä keskeytti tenofoviiridisoproksiilihoidon (tenofoviiridisoproksiilialtistuksen mediaani oli 331 viikkoa).

Stribild-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 12-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole selvitetty (ks. kohta Annostus ja antotapa, ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Sen jälkeen, kun Stribild-valmistetta oli annettu suun kautta ruoan kanssa potilaille, joilla oli HIV-1-infektio, huippupitoisuudet plasmassa havaittiin elvitegraviirilla 4 tuntia annoksen ottamisen jälkeen, kobisistaatilla 3 tuntia annoksen ottamisen jälkeen, emtrisitabiinilla 3 tuntia annoksen ottamisen jälkeen ja tenofoviiridisoproksiilin nopean muuttumisen jälkeen tenofoviirilla 2 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Vakaan tilan keskimääräinen C_max, AUC_tau ja C_trough (keskiarvo ± SD) sen jälkeen, kun Stribild-valmisteen toistuvia annoksia oli annettu potilaille, joilla oli HIV-1-infektio, olivat elvitegraviirilla vastaavassa järjestyksessä 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml ja 0,45 ± 0,26 µg/ml, mikä tuottaa inhibitorisen osamäärän ~ 10 (C_trough-arvon suhde: villin HIV-1-viruskannan proteiinin sitomisen suhteen suhteutettu IC₉₅-arvo). Vastaavat vakaan tilan keskimääräiset C_max, AUC_tau ja C_trough (keskiarvo ± SD) olivat kobisistaatilla 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml ja 0,05 ± 0,13 µg/ml, emtrisitabiinilla 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml ja 0,14 ± 0,25 µg/ml ja tenofoviirilla 0,45 ± 0,16 µg/ml, 4,4 ± 2,2 µg•h/ml ja 0,1 ± 0,08 µg/ml.

Tyhjään mahaan ottamiseen nähden Stribild-valmisteen antaminen kevyen aterian (~373 kcal, 20 % rasvaa) tai runsaasti rasvaa sisältävän aterian (~800 kcal, 50 % rasvaa) yhteydessä suurensi altistusta elvitegraviirille ja tenofoviirille. Otettaessa elvitegraviiria C_max ja AUC nousivat 22 % ja 36 % kevyen aterian yhteydessä, kun ne nousivat vastaavasti 56 % ja 91 % runsaasti rasvaa sisältävän aterian yhteydessä. Tenofoviirin C_max ja AUC nousivat 20 % ja 25 % kevyen aterian yhteydessä, kun taas runsaasti rasvaa sisältävän aterian yhteydessä C_max pysyi muuttumattomana ja AUC nousi 25 %. Kevyt ateria ei vaikuttanut kobisistaatin altistuksiin, ja vaikka runsaasti rasvaa sisältävän aterian yhteydessä sen C_max- ja AUC-arvot laskivat hieman (24 % ja 18 %), farmaseuttisesti tehostavaa vaikutusta elvitegraviiriin ei havaittu. Emtrisitabiinin altistukset eivät muuttuneet kevyen tai runsasrasvaisen aterian yhteydessä.

Jakautuminen

Elvitegraviiri sitoutuu 98-99-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin ja on lääkepitoisuudesta riippumaton vaihteluvälillä 1 ng/ml-1 600 ng/ml. Plasman ja veren lääkepitoisuuksien keskimääräinen suhde oli 1,37. Kobisistaatti sitoutuu 97-98-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin ja plasman ja veren lääkepitoisuuksien keskimääräinen suhde oli 2.

Laskimoon antamisen jälkeen emtrisitabiinin ja tenofoviirin jakautumistilavuudet olivat noin 1 400 ml/kg ja 800 ml/kg vastaavasti. Kun emtrisitabiinia tai tenofoviiridisoproksiilia annetaan suun kautta, emtrisitabiini ja tenofoviiri jakautuvat laajalti koko elimistöön. In vitro emtrisitabiinin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin oli < 4 % ja pitoisuudesta riippumaton vaihteluvälillä 0,02-200 µg/ml. Kun huippupitoisuus plasmassa oli saavutettu, plasman ja veren lääkepitoisuuksien suhdeluku oli keskimäärin ~ 1,0, ja siemennesteen ja plasman lääkepitoisuuksien suhdeluku oli keskimäärin ~ 4,0. In vitro tenofoviirin sitoutuminen plasmaproteiiniin oli alle 0,7 % ja seerumiproteiiniin alle 7,2 % tenofoviirin pitoisuusrajojen ollessa 0,01-25 µg/ml.

Biotransformaatio

Elvitegraviiri metaboloituu hapettumalla CYP3A:n vaikutuksesta (pääreitti) ja glukuronisoituu UGT1A1/3-entsyymien vaikutuksesta (sivureitti). Tehostetun [¹⁴C]elvitegraviirin suun kautta antamisen jälkeen elvitegraviiri oli pääasiallinen laji plasmassa, edustaen ~94 prosenttia plasman radioaktiivisuudesta. Aromaattisia ja alifaattisia hydroksylaation tai glukuronidaation kautta muodostuneita metaboliitteja esiintyy hyvin pieninä pitoisuuksina, niiden anti-HIV-vaikutus on huomattavasti alhaisempi eikä niillä ole osuutta elvitegraviirin antiviraaliseen kokonaisvaikutukseen.
Kobisistaatti metaboloituu CYP3A- ja/tai CYP2D6-välitteisen hapettumisen kautta eikä se glukuronisoidu. Sen jälkeen kun [¹⁴C]kobisistaattia oli otettu suun kautta, 99 % plasman radioaktiivisuudesta oli muuttumatonta kobisistaattia.

In vitro -tutkimusten mukaan emtrisitabiini ei ole ihmisen CYP450-entsyymien estäjä. Sen jälkeen, kun [¹⁴C]emtrisitabiinia oli otettu, koko emtrisitabiiniannos erittyi virtsaan (~ 86 %) ja ulosteeseen (~ 14 %). 13 % emtrisitabiiniannoksesta erittyi virtsaan kolmena otaksuttuna metaboliittina. Emtrisitabiinin biotransformaatio käsittää tioliosion hapettumisen, josta muodostuu 3’-sulfoksididiastereomeerejä (~ 9 % annoksesta) ja konjugaation glukuronidihapon kanssa, josta muodostuu 2’-O-glukuronidia (~ 4 % annoksesta). Muita metaboliitteja ei ollut tunnistettavissa.

In vitro -tutkimuksissa on osoitettu, etteivät tenofoviiridisoproksiili ja tenofoviiri ole CYP450-entsyymien substraatteja. In vivo- annoksia huomattavasti suuremmilla (noin 300-kertaisilla) annoksilla tenofoviiri ei myöskään estänyt lääkkeiden metaboliaan osallistuvien tärkeiden ihmisen CYP450-isoentsyymien (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 tai CYP1A1/2) välityksellä tapahtuvaa metaboliaa in vitro. Tenofoviiridisoproksiililla ei ollut minkäänlaista vaikutusta yhteenkään CYP450-isoentsyymeistä, paitsi CYP1A1/2:een, jossa havaittiin pieni (6 %) mutta tilastollisesti merkittävä aleneminen CYP1A1/2: n substraatin metaboloitumisessa.

Eliminaatio

Kun [¹⁴C]elvitegraviiria/ritonaviiria annettiin suun kautta, 94,8 % annoksesta erittyi ulosteeseen, mikä on yhdenmukainen elvitegraviirin maksan ja sapen kautta tapahtuvan eliminaation kanssa; 6,7 % annetusta annoksesta erittyi virtsaan. Elvitegraviirin terminaalisen puoliintumisajan mediaani plasmassa Stribild-valmisteen antamisen jälkeen oli noin 12,9 tuntia.

Kun [¹⁴C]kobisistaattia annettiin suun kautta, 86 % annoksesta erittyi ulosteeseen ja 8,2 % virtsaan. Kobisistaatin terminaalisen puoliintumisajan mediaani plasmassa Stribild-valmisteen antamisen jälkeen oli noin 3,5 tuntia ja siihen liittyvät kobisistaatin altistukset tuottavat elvitegraviiri C_trough-arvon, joka on noin 10 kertaa suurempi kuin villin HIV-1-viruskannan proteiinin sitomisen suhteen suhteutettu IC₉₅-arvo.

Emtrisitabiini erittyy pääasiassa munuaisten kautta ja annoksen täydellisen poistumisen jälkeen lääkeainetta todetaan virtsassa (noin 86 %) ja ulosteissa (noin 14 %). Kolmetoista prosenttia emtrisitabiiniannoksesta erittyi virtsaan kolmena metaboliittina. Emtrisitabiinin systeeminen puhdistuma oli keskimäärin 307 ml/min. Suun kautta tapahtuvan annostelun jälkeen emtrisitabiinin eliminaation puoliintumisaika on noin 10 tuntia.

Tenofoviiri erittyy pääasiassa munuaisten kautta sekä suodattumalla että aktiivisen tubulaarisen kuljetusmekanismin (ihmisen anionien kuljettajaproteiinin [hOAT1]) kautta. Noin 70-80 % annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan suonensisäisen annostelun jälkeen. Tenofoviirin laskennallinen puhdistuma oli keskimäärin noin 307 ml/min. Munuaispuhdistuma on noin 210 ml/min, mikä ylittää glomerulussuodosnopeuden. Tämän mukaan aktiivinen tubulaarinen eritys on tärkeä osa tenofoviirin eliminaatioita. Suun kautta annetun tenofoviirin eliminaation puoliintumisaika on noin 12-18 tuntia.

Iäkkäät potilaat

Elvitegraviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin ja tenofoviirin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu iäkkäillä (yli 65-vuotiailla) potilailla.

Sukupuoli

Sukupuolesta johtuvaa kliinisesti relevanttia farmakokineettistä eroavuutta ei ole todettu kobisistaatilla tehostettua elvitegraviiria, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilia käytettäessä.

Syntyperä

Syntyperästä johtuvaa kliinisesti relevanttia farmakokineettistä eroavuutta ei ole todettu kobisistaatilla tehostettua elvitegraviiria, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilia käytettäessä.

Pediatriset potilaat

Stribild-valmistetta GS-US-236-0112-tutkimuksessa saaneiden vähintään 12-vuotiaiden ja alle 18-vuotiaiden pediatristen potilaiden elvitegraviirialtistus suureni 30 % ja tenofoviirialtistus 37 % suhteessa aikaisempiin tutkimuksiin aikuisilla verrokkipotilailla. Tenofoviirialtistukset olivat samaa luokkaa kuin on havaittu hoito-ohjelmissa, joissa on käytetty tenofoviiridisoproksiilia osana tehostettua proteaasin estäjää sisältävää hoitoa. Kobisistaattialtistus ja emtrisitabiinialtistus olivat vähintään 12‑vuotiailla ja alle 18‑vuotiailla pediatrisilla potilailla samankaltaisia kuin aikuisilla saavutetut altistukset.

Elvitegraviirin tai kobisistaatin farmakokinetiikkaa alle 12-vuotiailla pediatrisilla potilailla ei ole täysin selvitetty.

Heikentynyt munuaisten toiminta

Kobisistaatilla tehostetun elvitegraviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin potilailla, joilla ei ollut HIV-1-infektiota, mutta joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (kreatiniinin poistuma alle 30 ml/min). Elvitegraviirin tai kobisistaasin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkitseviä eroja vaikeasti heikentynyttä munuaisten toimintaa sairastavien ja terveiden henkilöiden välillä. Elvitegraviirin tai kobisistaatin annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla munuaisten toiminta on heikentynyt. Emtrisitabiinin ja tenofoviirin farmakokinetiikka muuttuvat henkilöillä, joilla munuaisten toiminta on heikentynyt. Henkilöillä, joilla kreatiniinin poistuma oli alle 50 ml/min tai joilla oli dialyysia edellyttävä loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta, emtrisitabiinin ja tenofoviirin C_max ja AUC nousivat (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Heikentynyt maksan toiminta

Sekä elvitegraviiri että kobisistaatti metaboloituvat ja eliminoituvat pääasiassa maksan kautta. Kobisistaatilla tehostetun elvitegraviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin potilailla, joilla ei ollut HIV-1-infektiota, mutta joilla oli kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta. Elvitegraviirin tai kobisistaasin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkitseviä eroja kohtalaisesti heikentynyttä maksan toimintaa sairastavien ja terveiden henkilöiden välillä. Elvitegraviirin tai kobisistaatin annosta ei tarvitse muuttaa henkilöillä, joilla on lievä tai kohtalainen heikentynyt maksan toiminta. Vaikeasti heikentyneen maksan toiminnan vaikutusta elvitegraviirin tai kobisistaatin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Emtrisitabiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla maksan toiminta on heikentynyt. Emtrisitabiini ei kuitenkaan metaboloidu merkittävästi maksan entsyymien kautta, joten sen vaikutus heikentyneeseen maksan toimintaan pitäisi olla rajallinen. Heikentynyttä maksan toimintaa sairastavilla potilailla ei havaittu tenofoviirin farmakokinetiikassa kliinisesti relevantteja muutoksia. Siten ei ole tarpeen muuttaa tenofoviiridisoproksiiliannosta potilailla, joilla on heikentynyttä maksan toimintaa.

Samanaikainen hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C-infektio

Emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu täydellisesti potilailla, joilla on samanaikaisesti hepatiitti B- ja/tai C-virus. Tutkimusryhmän farmakokineettisestä analyysistä (n = 24) saadut niukat tiedot osoittivat, että samanaikaisella hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C-infektiolla ei ole kliinisesti olennaista vaikutusta altistumiseen tehostetulle elvitegraviirille.

Raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika

Prospektiivisen tutkimuksen (IMPAACT P1026s) raportoidut tulokset osoittivat, että kobisistaattia ja elvitegraviiria sisältävien hoitojen käyttö raskauden aikana johti pienentyneisiin elvitegraviiri- ja kobisistaattialtistuksiin (taulukko 5).

Taulukko 5: Elvitegraviirin ja kobisistaatin farmakokineettisten parametrien muutokset IMPAACT P1026s -tutkimuksessa naisilla, jotka saivat kobisistaattia ja elvitegraviiria sisältävää hoitoa toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana, verrattuna synnytyksen jälkeisiin parittaisiin tietoihin

2T = toinen raskauskolmannes; 3T = kolmas raskauskolmannes; PP = synnytyksen jälkeen
a parittaiset vertailut
b p < 0,10 verrattuna synnytyksen jälkeisiin tietoihin

Elvitegraviiri oli negatiivinen bakteereilla in vitro tehdyssä mutageenisuustestissä (Amesin testi) ja negatiivinen rotalla in vivo tehdyssä mikrotumatutkimuksessa enintään 2 000 mg/kg annoksilla. In vitro tehdyssä kromosomipoikkeavuustestissä elvitegraviiri oli negatiivinen metabolisen aktivaation yhteydessä; yksiselitteinen vaste kuitenkin havaittiin ilman aktivaatiota.

Kobisistaattia ei todettu mutageeniseksi eikä klastogeeniseksi tavanomaisissa genotoksisuusmäärityksissä. Rotilla tehtyjen ex vivo -tutkimusten ja koirilla tehtyjen in vivo -tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että kobisistaatilla on vähäiset mahdollisuudet QT-ajan pidentämiseen ja että se voi hieman pidentää PR-väliä ja vähentää vasemman kammion toimintaa vähintään 11 kertaa suurempina pitoisuuksina kuin ihmisen saama altistus käytettäessä suositeltua 150 mg:n päiväannosta. 35 terveellä henkilöllä tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa lähtötasossa otettiin sydämestä kaikukuva, ja kun henkilöt olivat saaneet 150 mg kobisistaattia kerran päivässä vähintään 15 päivän ajan, vasemman kammion toiminnassa ei todettu kliinisesti merkittäviä muutoksia.

Rotilla ja kaneilla tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa, joissa eläimille annettiin kobisistaattia, ei havaittu vaikutuksia parittelu-, hedelmällisyys-, tiineys- tai sikiömuuttujiin. Rotilla havaittiin kuitenkin lisääntynyttä implantaation jälkeistä sikiöiden menettämistä ja sikiön painon vähenemistä liittyen emojen painon merkitsevään laskuun annoksella 125 mg/kg/vrk.

Pitkäaikaisissa rotilla ja hiirillä tehdyissä suun kautta annetun annoksen karsinogeenisuustutkimuksissa elvitegraviiri ja kobisistaatti eivät olleet karsinogeenisia.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien, emtrisitabiinilla tehtyjen konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Farmakologista turvallisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien, tenofoviiridisoproksiililla tehtyjen konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskeneissa tutkimuksissa rotat, koirat ja apinat saivat hoitoannoksia suurempia tai niitä vastaavia määriä lääkeainetta. Tutkimuksissa todettiin muun muassa munuais- ja luumuutoksia sekä seerumin fosfaattipitoisuuden laskua, joilla voi olla kliinistä merkitystä. Luutoksisuutena on todettu osteomalasiaa (apinat) ja luutiheyden laskua (rotat ja koirat). Rotilla ja kaneilla tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei ilmennyt mitään vaikutuksia parittelu-, hedelmällisyys-, tiineys- tai sikiömuuttujiin. Tenofoviiridisoproksiili kuitenkin vähensi poikasten elinkykyisyysindeksiä ja painoa peri-postnataalisessa toksisuustutkimuksessa emolle myrkyllisillä annoksilla.

Vaikuttavat aineet elvitegraviiri, kobisistaatti ja tenofoviiridisoproksiili pysyvät ympäristössä pitkään.

Tabletin ydin: kroskarmelloosinatrium (E468), hydroksipropyyliselluloosa (E463), laktoosi (monohydraattina), magnesiumstearaatti (E572), mikrokiteinen selluloosa (E460), piidioksidi (E551), natriumlauryylisulfaatti

Kalvopäällyste: indigokarmiini (E132), makrogoli 3350 (E1521), polyvinyylialkoholi (osittain hydrolysoitu) (E1203), talkki (E553b), titaanidioksidi (E171), keltainen rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle. Pidä purkki tiiviisti suljettuna.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

STRIBILD tabletti, kalvopäällysteinen
150/150/200/245 mg 30 kpl (1615,61 €)

PF-selosteen tieto

Polypropyleenista valmistetulla turvasulkimella varustettu suurtiheyspolyetyleenistä (HDPE) valmistettu purkki, jossa on 30 kalvopäällysteistä tablettia ja piigeelikuivausainekapseli.

Seuraavat pakkauskoot ovat saatavana: pakkauksia, joissa on yksi purkki, joka sisältää 30 kalvopäällysteistä tablettia ja pakkauksia, joissa on 90 kalvopäällysteistä tablettia (3 purkkia, joissa kussakin 30 tablettia).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Vihreä, kapselinmuotoinen kalvopäällysteinen tabletti, kooltaan 20 mm x 10 mm, toisella puolella merkintä ”GSI” ja toisella merkintä ”1”, jota ympyröi neliönmuotoinen ruutu.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

STRIBILD tabletti, kalvopäällysteinen
150/150/200/245 mg 30 kpl

• Ei korvausta.

J05AR09

12.01.2023