TARGAXAN tabletti, kalvopäällysteinen 550 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 550 mg rifaksimiinia.

Apuaineet:

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Targaxan on tarkoitettu vähentämään hepaattisen enkefalopatian oireisten episodien toistumista iältään ≥18-vuotiailla potilailla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Antibakteeristen lääkeaineiden tarkoituksenmukaista käyttöä koskevat viralliset ohjeet tulee ottaa huomioon.

Annostus ja antotapa

Annostus

Suositeltu annos: 550 mg kahdesti päivässä pitkäkestoisena hoitona vähentämään hepaattisen enkefalopatian oireisten episodien toistumista. (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Avaintutkimuksessa 91% potilaista käytti samanaikaisesti laktuloosia (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Targaxan-valmistetta voidaan antaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Pediatriset potilaat

Targaxan-valmisteen turvallisuutta ja tehoa (alle 18 vuoden ikäisten) lasten hoidossa ei ole varmistettu.

Iäkkäät potilaat

Annosta ei tarvitse muuttaa, koska Targaxan-valmisteen turvallisuus- ja tehokkuustiedoissa ei esiintynyt eroja iäkkäiden ja nuorempien potilaiden välillä.

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten vajaatoiminta

Vaikka annoksen muutosta ei odoteta, varovaisuutta pitää noudattaa potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Antotapa

Suun kautta vesilasillisen kera.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys rifaksimiinille, rifamysiinin johdannaisille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
  • Suolitukostapaukset.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Clostridium difficile -bakteeriin liittyvää ripulia (CDAD) on todettu lähes kaikkien bakteerilääkkeiden, myös rifaksimiinin, käytön yhteydessä. Rifaksimiinihoidon mahdollista liittymistä C. difficile-ripuliin ja pseudomembranoottiseen koliittiin (PMC) ei voida sulkea pois.

Tietojen puuttuessa ja johtuen mahdollisesta suolistoflooran vakavasta häiriintymisestä , jonka seurauksia ei tunneta, rifaksimiinin antamista samanaikaisesti muiden rifamysiinien kanssa ei suositella.

Potilaille pitää kertoa, että vaikka lääkkeen imeytyminen on minimaalista (alle 1%), voi rifaksimiini aiheuttaa muiden rifamysiinin johdannaisten tapaan virtsan värjäytymistä punertavaksi.

Maksan vajaatoiminta: Käytetään varoen potilailla, joilla on vaikea (Child-Pugh-aste C) maksan vajaatoiminta, sekä potilailla, joilla on loppuvaiheen maksasairauden MELD (Model for End-Stage Liver Disease) -pistemäärä >25 (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Varovaisuutta tulee noudattaa, kun käytetään samanaikaisesti rifaksimiinia ja P-glykoproteiinin estäjää, kuten siklosporiini (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

INR:n arvon nousuja ja laskuja (joissain tapauksissa vuotoa) on raportoitu potilailla jotka käyttävät varfariinia ja joille on määrätty rifaximiinia. Jos samanaikainen käyttö on välttämätöntä tulee INR-arvoa seurata huolellisesti kun aloitetaan tai lopetetaan rifaximiinin käyttö. Suun kautta otettavan antikoagulantin annoksen säätäminen saattaa olla tarpeen, jotta ylläpidetään toivottu taso. (katso 4.5).

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) yhtä tablettia kohden, eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Kokemuksia ei ole rifaksimiinin antamisesta koehenkilöille, jotka ottavat toista antibakteerista rifamysiini-lääkeainetta systeemisen bakteeri-infektion hoitoon.

In vitro -tiedot osoittavat, että rifaksimiini ei estänyt tärkeitä lääkeaineita metaboloivia sytokromi P-450 (CYP) -entsyymejä (CYP-entsyymit 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4). In vitro -indusointitutkimuksissa rifaksimiini ei indusoinut CYP1A2:a eikä CYP 2B6:a, mutta oli heikko CYP3A4:n indusoija.

Terveillä koehenkilöillä suoritetut lääkkeen kliiniset yhteisvaikutustutkimukset osoittivat, että rifaksimiini ei vaikuttanut merkittävästi CYP3A4-substraattien farmakokinetiikkaan, mutta maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei kuitenkaan voida sulkea pois mahdollisuutta, että rifaksimiini saattaa vähentää samanaikaisesti annettujen CYP3A4-substraattien altistusta (esim. varfariini, epilepsialääkkeet, rytmihäiriölääkkeet, ehkäisypillerit) johtuen suuremmasta systeemisestä altistuksesta terveisiin koehenkilöihin verrattuna.

INR:n arvon nousuja ja laskuja on raportoitu potilailla jotka käyttävät varfariinia ja joille on määrätty rifaximiinia. Jos samanaikainen käyttö on välttämätöntä tulee INR-arvoa seurata huolellisesti kun aloitetaan tai lopetetaan rifaximiinin käyttö. Suun kautta otettavan antikoagulantin annoksen säätäminen saattaa olla tarpeen.

Yksi in vitro -tutkimus on esittänyt, että rifaksimiini on keskivahva P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti ja CYP3A4 metaboloi sitä. Ei tiedetä voivatko samanaikaisesti annetut CYP3A4:a inhiboivat lääkeaineet lisätä rifaksimiinin systeemistä altistusta.

Terveillä samanaikainen kerta-annos siklosporiinia (600 mg), voimakasta P-glykoproteiinin estäjää, yhdessä rifaksimiinin (550 mg) kerta-annoksen kanssa johti 83-kertaiseen ja 124-kertaiseen rifaksimiinin Cmax ja AUC ∞ nousuun. Tämän systeemisen altistuksen lisääntymisen kliinistä merkitystä ei tunneta. -

Lääkkeiden yhteisvaikutusten esiintymismahdollisuutta kuljetinjärjestelmien tasolla on arvioitu in vitro, ja nämä tutkimukset viittaavat siihen, että kliininen yhteisvaikutus rifaksimiinin ja muiden P-glykoproteiinin kautta ulosvirtaavien yhdisteiden sekä muiden kuljetusproteiinien välillä on epätodennäköinen (MRP2, MRP4, BCRP ja BSEP).

Raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja rifaksimiinin käytöstä raskaana oleville naisille.

Eläinkokeissa havaittiin ohimeneviä vaikutuksia luutumiseen ja muutoksia sikiön luustossa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Varmuuden vuoksi rifaksimiinin käyttöä raskauden aikana ei suositella.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö/erittyvätkö rifaksimiini/metaboliitit ihmisen rintamaitoon.

Rintaruokittuun lapseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko rifamiksiinihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia urosten ja naaraiden hedelmällisyyteen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Kliinisissä kontrolloiduissa tutkimuksissa on raportoitu huimausta. Rifaksimiinilla ei kuitenkaan ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Kliiniset tutkimukset:

Potilailla, joiden hepaattinen enkefalopatia (HE) oli remissiossa, arvioitiin rifaksimiinin turvallisuutta kahdessa tutkimuksessa: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu, faasin 3 tutkimus RFHE3001 ja pitkäaikainen, avoin tutkimus RFHE3002.

RFHE3001-tutkimus vertasi rifaksimiinilla hoidettua 140 potilasta (annos 550 mg kahdesti päivässä 6 kuukauden ajan) 159:ään lumelääkkeellä hoidettuun potilaaseen, kun taas RFHE3002-tutkimuksessa hoidettiin 322 potilasta, joista 152 oli RFHE3001-tutkimuksesta, hoitona 550 mg rifaksimiinia kahdesti päivässä 12 kuukauden ajan (66% potilaista) ja 24 kuukauden ajan (39% potilaista), keskimääräisen altistusajan ollessa 512,5 päivää (mediaani).

Lisäksi kolmessa aihetta tukevassa tutkimuksessa 152 hepaattista enkefalopatiaa sairastavaa potilasta hoidettiin erilaisilla rifaksimiiniannoksilla 600 mg:sta 2400 mg:aan päivittäin korkeintaan 14 päivän ajan.

Seuraavassa taulukossa on esitetty kaikki haittavaikutukset, joita esiintyi RFHE3001-tutkimuksessa rifaksimiinilla hoidetuilla potilailla esiintymistiheydellä 5% ja suuremmalla esiintymistiheydellä (≥1%) kuin lumelääkepotilailla.

Taulukko 1: Haittavaikutukset, joita esiintyi RFHE3001-tutkimuksessa ≥5 prosentilla rifaksimiinia saaneista potilaista ja suuremmalla esiintymistiheydellä kuin lumelääkepotilailla.

MedDRA-

elinjärjestelmäluokka

Tapahtuma

Lumelääke

N=159

n %

Rifaksimiini

N= 140

n %

Veri ja imukudos

Anemia

6

3,8

11

7,9

Ruoansulatuselimistö

Askites

15

9,4

16

11,4

Pahoinvointi

21

13,2

20

14,3

Ylävatsan kipu

8

5,0

9

6,4

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Ääreisosien turvotus

13

8,2

21

15,0

Pyreksia

5

3,1

9

6,4

Luusto, lihakset ja sidekudos

Lihasspasmit

11

6,9

13

9,3

Nivelkipu

4

2,5

9

6,4

Hermosto

Huimaus

13

8,2

18

12,9

Psyykkiset häiriöt

Masennus

8

5,0

10

7,1

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hengenahdistus

7

4,4

9

6,4

Iho ja ihonalainen kudos

Kutina

10

6,3

13

9,3

Ihottuma

6

3,8

7

5,0

Taulukko 2 sisältää lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa RFHE3001, pitkäaikaistutkimuksessa RFHE3002 sekä markkinoille tulon jälkeen havaitut haittavaikutukset, jotka on lueteltu MedDRA-elinjärjestelmien ja yleisyyden mukaan.

Yleisyysluokat on määritetty seuraavasti:

Hyvin yleinen (≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100); harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2: MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen ja yleisyyden mukaan luetellut haittavaikutukset.

MedDRA- elinjärjestelmäluokka

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

Tuntematon

Infektiot

Clostridium-infektio, virtsatietulehdus, kandidiaasi

Keuhkokuume,

selluliitti, ylähengitystieinfektiot, riniitti

Veri ja imukudos

Anemia

Trombosytopenia

Immuunijärjestelmä

Anafylaktiset reaktiot, angioedeemat, yliherkkyys

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Ruokahaluttomuus, hyperkalemia

Kuivuminen

Psyykkiset häiriöt

Masennus

Sekavuustila, ahdistuneisuus, liikaunisuus, unettomuus

Hermosto

Huimaus, päänsärky

Tasapainohäiriöt, muistinmenetys, kouristukset,

Tarkkaavaisuushäiriöt, hypoestesia, muistin heikkeneminen

Verisuonisto

Kuumat aallot

Hypertensio, hypotensio

Pyörtymisen tunne, pyörtyminen

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hengenahdistus

Pleuraalinen effuusio

Krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus

Ruoansulatuselimistö

Ylävatsan kipu, vatsan turvotus, ripuli, pahoinvointi, oksentelu, askites

Vatsakipu, ruokatorven laskimolaajentumien vuoto, kuiva suu, epämukavuus vatsassa

Ummetus

Maksa ja sappi

Epänormaalit maksan toimintakokeiden tulokset

Iho ja ihonalainen kudos

Ihottumat, kutina

Dermatiitti, ekseema

Luusto, lihakset ja sidekudos

Lihasspasmit, nivelkipu

Lihaskipu

Selkäkipu

Munuaiset ja virtsatiet

Dysuria,

tiheävirtsaisuus

Valkuaista virtsassa,

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Ääreisosien turvotus

Turvotus, pyreksia

Astenia

Tutkimukset

Epänormaalit INR-arvot (International normalised ratio)

Vammat ja myrkytykset

Kaatuminen

Ruhjevammat, proseduraalinen kipu

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Yliannostustapauksia ei ole raportoitu.

Turistiripulista kärsivillä potilailla suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa siedettiin enintään 1800 mg/vrk annoksia ilman vakavia kliinisiä oireita. Jopa normaalin bakteeriflooran omaavilla potilailla/koehenkilöillä enintään 2400 mg/vrk rifaksimiiniannokset 7 päivän ajan eivät aiheuttaneet suureen annokseen liittyviä kliinisiä oireita.

Vahingossa tapahtuneen yliannostuksen sattuessa suositellaan oireenmukaista tukihoitoa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: suolistotulehdus-, infektiolääke - antibiootit – ATC-koodi: A07AA11.

Vaikutusmekanismi

Rifaksimiini on rifamysiinien luokkaan kuuluva bakteerilääke, joka sitoutuu peruuttamattomasti bakteerin DNA-riippuvaisen RNA-polymeraasientsyymin beeta-alayksikköön ja tästä johtuen estää bakteerin RNA-synteesiä.

Rifaksimiinilla on laaja antimikrobinen kirjo useimpia grampositiivisia, gramnegatiivisia, aerobisia ja anaerobisia bakteereita vastaan, mukaan lukien ammoniakkia tuottavat lajit. Rifaksimiini saattaa estää ureaa deaminoivia bakteereita vähentäen ammoniakin ja muiden yhdisteiden tuotantoa, minkä uskotaan olevan tärkeätä hepaattisen enkefalopatian patogeneesin kannalta.

Resistenssimekanismi

Resistenssin syntyminen rifaksimiinille on pääasiallisesti palautuva yksivaiheinen kromosomimuutos rpoB-geenissä, joka koodittaa bakteerin RNA-polymeraasia.

Kliiniset tutkimukset, joissa tutkittiin muutoksia turistiripulista kärsivien potilaiden suolistoflooran herkkyydessä, eivät pystyneet havaitsemaan resistenttien grampositiivisten (esim. enterococci) ja gramnegatiivisten (E. coli) organismien syntymistä kolmen päivän rifaksimiinikuurin aikana.

Resistenssin kehittymistä normaalissa suoliston bakteerifloorassa tutkittiin toistuvilla suurilla rifaksimiiniannoksilla terveillä vapaaehtoisilla sekä tulehduksellisesta suolistosairaudesta (IBS) kärsivillä potilailla. Rifaksimiinille resistenttejä kantoja kehittyi, mutta ne olivat epästabiileja eivätkä lisääntyneet maha-suolikanavassa tai korvanneet rifaksimiinille herkkiä kantoja. Kun hoito lopetettiin, resistentit kannat hävisivät nopeasti.

Kokeelliset ja kliiniset tiedot viittaavat siihen, että Mycobacterium tuberculosis tai Neisseria meningitidis -kantoja kantaville potilaille annettu rifaksimiinihoito ei valikoidu rifampisiini-resistenssin suhteen.

Herkkyys

Rifaksimiini on imeytymätön antibakteerinen lääkeaine. In vitro herkkyystestausta ei voida käyttää varmistamaan luotettavasti bakteerien herkkyyttä tai resistenssiä rifaksimiinille. Tällä hetkellä ei ole riittävästi tietoa, joka tukisi kliinisen raja-arvon asettamista herkkyystestaukselle.

Rifaksimiinia on arvioitu in vitro usean patogeenin suhteen, mukaan lukien ammoniakkia tuottavat bakteerit, kuten Escherichia coli spp, Clostridium spp, Enterobacteriaceae ja Bacteroides spp. Koska rifaksimiini imeytyy erittäin vähäisesti maha-suolikanavasta, se ei ole kliinisesti tehokas invasiivisia patogeeneja vastaan, vaikka nämä bakteerit olisivatkin herkkiä in vitro.

Kliininen teho

Rifaksimiinin tehoa ja turvallisuutta annoksella 550 mg kahdesti vuorokaudessa arvioitiin hepaattisen enkefalopatian remissiossa olevilla aikuispotilailla 6 kuukautta kestävässä, satunnaistetussa, kaksoisokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa faasin 3 avaintutkimuksessa RFHE3001.

Yhteensä 299 koehenkilöä satunnaistettiin saamaan rifaksimiinihoitoa annoksella 550 mg kahdesti vuorokaudessa (n=140) tai lumelääkettä (n= 159) 6 kuukauden ajan. Avaintutkimuksessa 91% koehenkilöistä kummassakin ryhmässä sai samanaikaisesti laktuloosia. Tutkimukseen ei otettu mukaan potilaita joiden MELD-pistemäärä oli >25.

Ensisijainen päätetapahtuma oli oireisen hepaattisen enkefalopatiaepisodin ensimmäiseen läpilyöntiin kulunut aika ja potilaat poistettiin tutkimuksesta ensimmäisen oireisen HE-läpilyöntiepisodin jälkeen. Oireisen hepaattisen enkefalopatian läpilyöntiepisodi määriteltiin neurologisen toiminnan merkittävänä heikentymisenä ja Conn-pisteiden nousuna asteeseen ≥ 2. Potilailla, joiden lähtötilanteen Conn-pistemäärä oli 0, oireisen hepaattisen enkefalopatian läpilyöntiepisodi määriteltiin Conn-pisteiden nousuna arvoon 1 sekä flapping-vapinaa kuvaavien pisteiden (asterixis grade) yhden yksikön lisäyksenä.

31 koehenkilöä 140:stä (22%) rifaksimiiniryhmässä ja 73 koehenkilöä 159:stä (46%) lumelääkeryhmässä koki oireisen hepaattisen enkefalopatian läpilyöntiepisodin 6 kuukauden aikana. Rifaksimiini vähensi hepaattisen enkefalopatian läpilyönnin riskiä 58 prosentilla (p<0,0001) ja hepaattisesta enkefalopatiasta johtuvan sairaalaoleskelun riskiä 50 prosentilla (p<0,013) lumelääkkeeseen verrattuna.

Rifaksimiinin pitkäaikaista turvallisuutta ja siedettävyyttä annoksella 550 mg kahdesti vuorokaudessa annettuna vähintään 24 kuukauden ajan arvioitiin RFHE3002-tutkimuksessa 322 koehenkilöllä, joiden hepaattinen enkefalopatia oli remissiossa. RFHE3001-tutkimuksesta siirtyi 152 koehenkilöä (70 rifaksimiiniryhmästä ja 82 lumelääkeryhmästä) ja 170 koehenkilöä olivat uusia. Samanaikaista laktuloosia annettiin 88 prosentille potilaista.

Enintään 24 kuukautta kestävä rifaksimiinihoito (avoin jatkotutkimus RFHE3002) ei aiheuttanut vaikutuksen menetystä oireisen hepaattisen enkefalopatian läpilyöntiepisodilta suojaamisen ja sairaalaoleskelukertojen vähenemisen suhteen. Oireisen hepaattisen enkefalopatiaepisodin läpilyöntiin kuluneen ajan analyysi osoitti remission pitkäaikaisen ylläpidon molemmissa potilasryhmissä, sekä uusilla että rifaksimiinia jatkaneilla potilailla.

Yhdistelmähoito rifaksimiinin ja laktuloosin kanssa osoitti tilastollisesti merkitsevän kuolleisuuden vähenemisen potilailla, joilla oli hepaattinen enkefalopatia verrattuna pelkkään laktuloosiin neljän satunnaistetun ja kolmen havainnointitutkimuksen systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä (riskiero -0,11, 95%:n luottamusväli -0,19:sta -0,03:een, p-arvo = 0,009). Tutkimuksiin osallistui 1822 potilasta. Lisäherkkyysanalyysit vahvistivat nämä tulokset. Erityisesti kahden satunnaistetun tutkimuksen yhdistetty analyysi - mukaan lukien 320 potilasta, joita hoidettiin enintään 10 päivän ajan ja sen jälkeen seurattiin sairaalahoidossa - osoitti tilastollisesti merkitsevää kuolleisuuden vähenemistä (riskiero -0,22, 95%: n luottamusväli -0,33:sta -0,12:sta, p- arvo <0,0001).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Rotille, koirille ja ihmisille suoritetut farmakokineettiset tutkimukset osoittivat, että suun kautta annettu rifaksimiini polymorfisessa muodossa alfa imeytyy heikosti (alle 1%). Toistuvien terapeuttisten rifaksimiiniannosten jälkeen annettuna terveille vapaaehtoisille ja potilaille, joiden suoliston limakalvo on vahingoittunut (tulehduksellinen suolistosairaus, IBS), plasmapitoisuuden ovat mitättömiä (alle 10 ng/ml). Hepaattisesta enkefalopatiasta kärsivillä potilailla rifaksimiinin antaminen annoksella 550 mg kahdesti vuorokaudessa osoitti keskimääräistä altistusta rifaksimiinille, mikä oli noin 12 kertaa suurempi kuin terveillä vapaaehtoisilla saman annostuksen jälkeen havaittu altistus. Kliinisesti merkityksetön rifaksimiinin systeemisen imeytymisen kasvu havaittiin, kun sitä annettiin 30 minuutin kuluessa runsaasti rasvaa sisältävän aamiaisen jälkeen.

Jakautuminen

Rifaksimiini sitoutuu keskinkertaisesti ihmisen plasman proteiineihin. Kesimääräinen in vivo proteiineihin sitoutumissuhde oli 67,5% terveillä koehenkilöillä ja 62% maksan vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla, kun rifaksimiinia annettiin annoksella 550 mg.

Biotransformaatio

Ulosteen uutteiden analyysi osoitti, että rifaksimiinia löytyi ehjänä molekyylinä, mikä osoittaa, että se ei hajoa eikä metaboloidu kulkiessaan maha-suolikanavan läpi.

Radioaktiivisesti leimattua rifaksimiinia käyttäneessä tutkimuksessa virtsasta talteen saatu rifaksimiini oli 0,025% annetusta annoksesta, kun taas <0,01% annoksesta saatiin talteen 25-desasetyylirifaksimiinina, joka on ainoa ihmisellä tunnistettu rifaksimiinin metaboliitti.

Eliminaatio

Radioaktiivisesti leimatulla rifaksimiinilla suoritettu tutkimus viittaa siihen, että 14C-rifaksimiini erittyy melkein yksinomaan ja täydellisesti ulosteeseen (96,9 % annetusta annoksesta). Virtsasta talteen otettu 14C-rifaksimiini ei ylitä 0,4% annetusta annoksesta.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Ihmisen systeemisen altistuksen määrää ja laajuutta rifaksimiinille näytti kuvaavan ei-lineaarinen (annoksesta riippuvainen) kinetiikka, mikä sopii yhteen rifaksimiinin imeytymistä rajoittavan liukenemismahdollisuuden kanssa.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Kliinisiä tietoja ei ole saatavilla rifaksimiinin käytöstä munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla.

Maksan vajaatoiminta

Saatavissa olevat kliiniset tiedot maksan vajaatoiminnasta kärsivistä potilaista osoittivat suuremman systeemisen altistuksen kuin terveillä koehenkilöillä havaittu altistus. Rifaksimiinin systeeminen altistus oli noin 10-, 13- ja 20-kertainen potilailla, joilla oli vastaavasti lievä (Child-Pugh-aste A), keskivaikea (Child-Pugh-aste B) ja vaikea (Child-Pugh-aste C) maksan vajaatoiminta terveiden vapaaehtoisten altistukseen verrattuna. Rifaksimiinin systeemisen altistuksen kasvu maksan vajaatoimintapotilailla pitää tulkita rifaksimiinin paikallisen maha-suolikanavan vaikutuksen ja sen alhaisen systeemisen hyväksikäytettävyyden valossa, kuin myös käytettävissä olevien rifaksimiinin turvallisuustietojen valossa kirroosipotilaista.

Annoksen muuttamista ei suositella, koska rifaksimiini vaikuttaa paikallisesti.

Pediatriset potilaat

Rifaksimiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu minkään ikäisillä lapsipotilailla. Sekä hepaattisen enkefalopatian (HE) uusiutumisen vähentämistä ja hepaattisen enkefalopatian akuuttia hoitoa tutkittaessa tutkittaviin ryhmiin kuuluivat iältään ≥18-vuotiaat potilaat.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Rotan alkion-sikiön kehitystutkimuksessa havaittiin annoksella 300 mg/kg/vrk (2,7 kertaa ehdotettu kliininen annos hepaattisessa enkefalopatiassa, säädettynä kehon pinta-alan mukaan) vähäinen ja ohimenevä luutumisen hidastuminen, mikä ei vaikuttanut poikasen normaaliin kehittymiseen. Annettaessa rifaksimiinia suun kautta kanille tiineyden aikana havaittiin luuston muutosten lisääntymistä (samanlaisilla annoksilla kuin ehdotetaan kliinisesti hepaattiseen enkefalopatiaan). Näiden löydösten kliinistä merkitystä ei tunneta.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin:

Natriumtärkkelysglykolaatti tyyppiä A

Glyserolidistearaatti

Kolloidinen vedetön piidioksidi

Talkki

Mikrokiteinen selluloosa

Kalvopäällyste (opadry oy-s-34907):

Hypromelloosi

Titaanidioksidi (E171)

Dinatriumedetaatti

Propyleeniglykoli

Punainen rautaoksidi (E172)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TARGAXAN tabletti, kalvopäällysteinen
550 mg 56 fol (375,21 €)

PF-selosteen tieto

PVC-PE-PVDC/Alumiinifolioläpipainopakkaus koteloissa, joissa on 14, 28, 42, 56 tai 98 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Vaaleanpunaisia, soikeita, kaksoiskuperia, kooltaan 10 mm x 19 mm kalvopäällysteisiä tabletteja, joihin toiselle puolelle on kaiverrettu “RX”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

TARGAXAN tabletti, kalvopäällysteinen
550 mg 56 fol

  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

A07AA11

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

11.10.2022

Yhteystiedot

NORGINE DANMARK A/S
Kirsten Walthers Vej 8 A, 2.
2500 Valby
Denmark

+45 33170794

Etsi vertailtava PF-seloste.