CIRCADIN depottabletti 2 mg

Yksi depottabletti sisältää 2 mg melatoniinia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: yksi depottabletti sisältää 80 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. Kohta Apuaineet.

Depottabletti.

Circadin on tarkoitettu käytettäväksi ainoana lääkkeenä primaarisen unettomuuden lyhytaikaiseen hoitoon vähintään 55-vuotiailla aikuispotilailla, joiden primaarisen unettomuuden ominaispiirteenä on huono unenlaatu.

Annostus

Suositusannos on 2 mg kerran vuorokaudessa 1–2 tuntia ennen nukkumaanmenoa ja ruoan jälkeen. Tätä annostusta voi jatkaa korkeintaan 13 viikkoa.

Pediatriset potilaat

Circadin-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0‑18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu.

Muut lääkemuodot/vahvuudet saattavat soveltua paremmin pediatrisille potilaille. Tällä hetkellä saatavilla olevat tiedot on kerrottu kohdassa Farmakodynamiikka.

Munuaisten vajaatoiminta

Minkäänasteisen munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta melatoniinin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Varovaisuutta tulee noudattaa, kun melatoniinia annetaan näille potilaille.

Maksan vajaatoiminta

Circadinin käytöstä maksan vajaatoimintapotilailla ei ole kokemusta. Julkaistut tiedot osoittavat, että maksan vajaatoimintapotilailla melatoniinin puhdistuma on alentunut, joten päiväsaikaiset endogeeniset melatoniinipitoisuudet ovat huomattavasti koholla. Tästä syystä Circadinin käyttö maksan vajaatoimintapotilailla ei ole suositeltavaa.

Antotapa

Suun kautta. Tabletit niellään kokonaisina, jotta niiden depotominaisuudet säilyvät. Tabletteja ei pidä murskata eikä pureskella nielemisen helpottamiseksi.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Circadin voi aiheuttaa uneliaisuutta. Tästä syystä valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos uneliaisuus saattaa aiheuttaa turvallisuusriskejä.

Circadinin käytöstä autoimmuunisairauksia sairastavilla potilailla ei ole kliinistä tietoa. Tästä syystä Circadinin käyttöä ei suositella, jos potilaalla on jokin autoimmuunisairaus.

Circadin sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkevalmistetta.

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

• Melatoniinin on havaittu indusoivan CYP3A:n toimintaa terapeuttisia pitoisuuksia suuremmilla pitoisuuksilla in vitro. Löydöksen kliinistä merkitystä ei tunneta. Mahdollinen induktio saattaa pienentää muiden samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden pitoisuuksia plasmassa.
• Melatoniini ei indusoi CYP1A:n toimintaa terapeuttisia pitoisuuksia suuremmilla pitoisuuksilla in vitro. Tästä syystä melatoniinin vaikutus CYP1A-entsyymitoimintaan ei todennäköisesti aiheuta merkittäviä yhteisvaikutuksia muiden vaikuttavien aineiden kanssa.
• Melatoniinin metabolia on pääasiassa CYP1A-välitteistä. Tästä syystä CYP1A-entsyymitoimintaan vaikuttavilla aineilla saattaa olla yhteisvaikutuksia melatoniinin kanssa.
• Fluvoksamiinia käyttävien potilaiden hoidossa tulee noudattaa varovaisuutta, sillä fluvoksamiini estää melatoniinin metaboloitumista maksan sytokromi P450 (CYP) -entsyymien CYP1A2 ja CYP2C19 vaikutuksesta ja suurentaa näin melatoniinipitoisuuksia (AUC-arvot suurenevat 17-kertaisiksi ja seerumin C_max-arvot 12-kertaisiksi). Yhdistelmän käyttöä tulee välttää.
• Varovaisuutta tulee noudattaa, jos potilas käyttää 5- tai 8-metoksipsoraleenia (5- ja 8-MOP), sillä nämä aineet estävät melatoniinin metaboliaa ja suurentavat sen pitoisuuksia.
• Varovaisuutta tulee noudattaa, jos potilas käyttää simetidiiniä (CYP2D:n estäjä), sillä aine estää melatoniinin metaboliaa ja suurentaa sen pitoisuuksia plasmassa.
• Tupakointi indusoi CYP1A2‑entsyymin toimintaa ja saattaa näin pienentää melatoniinipitoisuuksia.
• Varovaisuutta tulee noudattaa, jos potilas käyttää estrogeeneja (esim. ehkäisyvalmisteet tai hormonikorvaushoito), sillä estrogeenit estävät melatoniinin CYP1A1- ja CYP1A2-välitteistä metaboliaa ja suurentavat näin melatoniinipitoisuuksia.
• CYP1A2-estäjät kuten kinolonit voivat suurentaa melatoniinialtistusta.
• CYP1A2-indusorit kuten karbamatsepiini ja rifampisiini saattavat pienentää melatoniinin pitoisuuksia plasmassa.
• Adrenergiagonistien/-antagonistien, opiaattiagonistien/-antagonistien, masennuslääkkeiden, prostaglandiinin estäjien, bentsodiatsepiinien, tryptofaanin ja alkoholin vaikutuksista endogeeniseen melatoniinieritykseen on runsaasti julkaistua tietoa. Näiden aineiden mahdollista vaikutusta Circadinin farmakodynamiikkaan tai farmakokinetiikkaan tai päinvastoin ei kuitenkaan ole tutkittu.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

• Alkoholia ei tule käyttää yhdessä Circadinin kanssa, sillä se heikentää Circadinin vaikutusta nukkumiseen.
• Circadin saattaa voimistaa bentsodiatsepiinien ja muiden unilääkkeiden (kuten tsaleplonin, tsolpideemin ja tsopiklonin) sedatiivisia vaikutuksia. Eräässä kliinisessä tutkimuksessa saatiin selvää näyttöä Circadinin ja tsolpideemin tilapäisestä farmakodynaamisesta yhteisvaikutuksesta tunnin kuluttua molempien lääkeaineiden annosta. Valmisteiden samanaikainen anto heikensi tarkkaavuutta, muistia ja koordinaatiokykyä voimakkaammin kuin pelkkä tsolpideemi.
• Tutkimuksissa Circadinia on annettu samanaikaisesti keskushermostoon vaikuttavien lääkeaineiden tioridatsiinin ja imipramiinin kanssa. Kummassakaan tapauksessa ei havaittu kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Circadinin samanaikainen anto lisäsi kuitenkin rauhallisuuden tunnetta ja vaikeutti tehtävien suorittamista verrattuna pelkkään imipramiiniin. Se lisäsi myös tokkuraisuuden tunnetta verrattuna pelkkään tioridatsiiniin.

Raskaus

Melatoniinin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä tietoa. Eläinkokeiden perusteella ei ole saatu tietoa suorista tai epäsuorista haitallisista vaikutuksista raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Kliinisten tietojen puutteen vuoksi valmisteen käyttö ei ole suositeltavaa raskauden aikana tai raskautta suunniteltaessa.

Imetys

Endogeenista melatoniinia on todettu ihmisen rintamaidossa, joten eksogeeninen melatoniini erittyy todennäköisesti maitoon ihmisellä. Eläinmalleista (mm. jyrsijät, lampaat, nautaeläimet, kädelliset) saadut tiedot viittaavat siihen, että melatoniini kulkeutuu emosta sikiöön istukan kautta tai maidossa . Tästä syystä imettäminen ei ole suositeltavaa melatoniinihoidon aikana.

Circadin-valmisteella on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Circadin saattaa aiheuttaa uneliaisuutta, joten valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos uneliaisuus aiheuttaa todennäköisesti turvallisuusriskejä.

Tiivistelmä turvallisuusprofiilista

Kliinisissä tutkimuksissa (joissa yhteensä 1 931 potilasta hoidettiin Circadinilla ja 1 642 potilasta lumelääkkeellä) 48,8 % Circadin-hoitoa saaneista potilaista ja 37,8 % lumeryhmän potilaista ilmoitti huomanneensa haittavaikutuksia. Lumeryhmässä haittavaikutuksia ilmoitettiin 5,743 potilaalla 100 potilasviikkoa kohti. Circadin-hoitoa saaneilla potilailla haittavaikutuksia ilmoitettiin harvemmin, 3,013 potilaalla 100 potilasviikkoa kohti. Yleisimpiä haittavaikutuksia olivat päänsärky, nenänielun tulehdus, selkäkipu ja nivelkipu. Ne olivat MedDRA-luokituksen mukaan yleisiä sekä Circadin‑ryhmässä että lumeryhmässä.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavia haittavaikutuksia ilmoitettiin kliinisten tutkimusten aikana ja spontaaniraporteissa lääkkeen markkinoille tulon jälkeen. Kliinisissä tutkimuksissa haittavaikutuksia ilmoitettiin yhteensä 9,5 %:lla Circadin-hoitoa saaneista potilaista, kun taas lumeryhmässä vastaava osuus oli 7,4 %. Alla mainitaan ainoastaan ne haittavaikutukset, joita kliinisten tutkimusten aikana ilmoitettiin esiintyneen Circadin-ryhmän potilailla yhtä yleisesti tai yleisemmin kuin lumeryhmässä.

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Hyvin yleiset (≥ 1/10); Yleiset (≥ 1/100, < 1/10); Melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100); Harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000); Hyvin harvinaiset (< 1/10 000); Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Useita ilmoituksia yliannostuksista on annettu markkinoille tulon jälkeen. Uneliaisuus oli ilmoitetuin haittatapahtuma. Suurin osa niistä oli lieviä tai kohtalaisia.Kliinisissä tutkimuksissa Circadinia on annettu 5 mg vuorokausiannoksina yli 12 kuukauden ajan, eikä ilmoitettujen haittavaikutusten tyypissä ole tapahtunut merkitseviä muutoksia.

Julkaistuissa raporteissa on kerrottu tapauksista, joissa potilaille on annettu jopa 300 mg vuorokausiannoksia melatoniinia ilman kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia.

Mahdollisen yliannostuksen yhteydessä ilmenee oletettavasti uneliaisuutta. Vaikuttava aine puhdistuu todennäköisesti elimistöstä 12 tunnin kuluessa sen ottamisesta suun kautta. Erityistä hoitoa ei tarvita.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Psykoosi- ja neuroosilääkkeet sekä unilääkkeet, melatoniinireseptoriagonistit, ATC‑koodi: N05CH01

Melatoniini on käpylisäkkeen tuottama, elimistössä luontaisesti esiintyvä hormoni, joka muistuttaa rakenteeltaan serotoniinia. Fysiologisesti melatoniinin eritys lisääntyy pian pimeyden tulon jälkeen, on huipussaan kello 02–04 välillä aamulla ja vähenee yön loppupuolella. Melatoniini on yhteydessä vuorokausirytmin säätelyyn ja valo-pimeärytmiin. Se vaikuttaa myös unettavasti ja lisää nukahtamisalttiutta.

Vaikutusmekanismi

Melatoniini vaikuttaa MT1-, MT2- ja MT3-reseptoreihin. Tällä on arveltu olevan yhteys aineen unta edistävään vaikutukseen, sillä kyseiset reseptorit (lähinnä MT1 ja MT2) osallistuvat vuorokausirytmin ja unen säätelyyn.

Käyttöperusteet

Melatoniini vaikuttaa unen ja vuorokausirytmin säätelyyn. Endogeeninen melatoniinituotanto vähenee iän myötä, joten melatoniini saattaa parantaa tehokkaasti unen laatua etenkin yli 55-vuotiailla potilailla, joilla on primaarista unettomuutta.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kun kliinisiin tutkimuksiin osallistuneet potilaat, joilla oli primaarista unettomuutta, saivat 2 mg Circadinia joka ilta 3 viikon ajan, Circadin-hoitoa saaneiden potilaiden todettiin hyötyneen hoidosta lumeryhmään verrattuna sekä (objektiivisesti ja subjektiivisesti mitatun) unilatenssin suhteen että subjektiivisen unenlaadun ja päiväsaikaisen toimintakyvyn (virkistävän unen) suhteen. Päiväsaikainen tarkkaavuus ei kuitenkaan heikentynyt.

Polysomnografiatutkimuksessa, johon kuului 2 viikon lääkkeetön aloitusvaihe (yksöissokko lumehoito), 3 viikon hoitovaihe (kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, rinnakkaisryhmissä toteutettu tutkimus) ja 3 viikkoa kestänyt lääkehoidon lopetusvaihe, unilatenssi lyheni 9 minuutilla verrattuna lumelääkkeeseen. Circadin ei vaikuttanut unen rakenteeseen eikä REM-unen kestoon. Circadin 2 mg ei vaikuttanut päiväsaikaiseen toimintaan.

Polikliinisessa tutkimuksessa, johon kuului 2 viikon aloitusjakso lumelääkkeellä lähtötilanteessa, 3 viikkoa kestänyt satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, rinnakkaisryhmissä toteutettu hoitojakso ja 2 viikon lääkehoidon lopetusjakso lumelääkkeellä, sekä unenlaatu että aamuinen tarkkaavuus paranivat kliinisesti merkitsevässä määrin 47 %:lla Circadin-ryhmän potilaista ja 27 %:lla lumeryhmän potilaista. Lisäksi unenlaatu ja aamuinen tarkkaavuus paranivat merkitsevästi Circadin-hoidon aikana verrattuna lumelääkkeeseen. Unimuuttujat palautuivat vähitellen lähtötilanteen kaltaisiksi, oireiden pahenemista hoidon lopettamisen jälkeen (rebound-ilmiö) ei esiintynyt, eivätkä haittavaikutukset eivätkä vieroitusoireet lisääntyneet.

Toisessa polikliinisessa tutkimuksessa, johon kuului 2 viikon aloitusjakso lumelääkkeellä lähtötilanteessa ja 3 viikkoa kestänyt satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, rinnakkaisryhmissä toteutettu hoitojakso, sekä unenlaatu että aamuinen tarkkaavuus paranivat kliinisesti merkitsevässä määrin 26 %:lla Circadin-ryhmän potilaista ja 15 %:lla lumeryhmän potilaista. Circadin lyhensi potilaiden ilmoittamaa unilatenssia 24,3 minuuttia ja lumelääke 12,9 minuuttia. Myös potilaiden ilmoittamassa unenlaadussa, öisten heräämiskertojen määrässä ja aamuisessa tarkkaavuudessa tapahtui Circadin-hoidon aikana merkitsevää paranemista verrattuna lumelääkkeeseen. Elämänlaatu parani Circadin 2 mg -hoidon aikana merkitsevästi verrattuna lumelääkkeeseen.

Satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa (n=600) verrattiin Circadinin ja lumelääkkeen vaikutusta enimmillään 6 kuukauden ajan. Potilaat satunnaistettiin uudelleen 3 viikon kohdalla. Tutkimuksessa havaittiin unilatenssin, unen laadun ja aamuisen tarkkaavuuden kohenevan, eikä potilailla ollut vieroitusoireita eikä unettomuuden pahenemista. Kolmen hoitoviikon jälkeen havaittu hyöty säilyi tutkimuksessa 3 kuukauteen asti, mutta 6 kk kohdalla ei primaarisessa analyysiryhmässä havaittu hyötyä. Kolmen kuukauden kohdalla vielä 10 % Circadin-hoitoryhmästä sai vasteen.

Pediatriset potilaat

Pediatrisessa tutkimuksessa (n=125) tutkittiin 2, 5 ja 10 mg:n melatoniiniannoksia annettuna 1 mg:n minidepottabletteina (ikään nähden soveltuva lääkemuoto). Tutkimukseen kuului 2 viikon aloitusjakso lumelääkkeellä lähtötilanteessa ja 13 viikkoa kestänyt satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, rinnakkaisryhmissä toteutettu hoitojakso. Tutkimuksessa kokonaisuniaika (total sleep time, TST) parani 13 viikon kaksoissokkoutetun hoidon jälkeen; aktiivista hoitoa saaneet nukkuivat enemmän (508 minuuttia) kuin lumelääkettä saaneet (488 minuuttia).

Myös unilatenssi lyheni aktiivista hoitoa saaneilla (61 minuuttia) lumelääkkeeseen verrattuna (77 minuuttia) 13 viikon kaksoissokkoutetun hoidon jälkeen ilman, että heräämisaika aikaistui.

Sen lisäksi aktiivista hoitoa saaneiden ryhmässä oli vähemmän tutkimuksen keskeyttäneitä (9 potilasta; 15,0 %) kuin lumelääkeryhmässä (21 potilasta; 32,3 %). Aktiiviryhmän potilaista 85 % ja lumelääkeryhmän potilaista 77 % ilmoitti saaneensa hoidosta johtuneita haittavaikutuksia. Hermosto‑oireet olivat yleisempiä aktiiviryhmän potilailla (42 %) kuin lumelääkeryhmän potilailla (23 %). Tämä johtui pääosin aktiiviryhmässä yleisemmin esiintyneistä uneliaisuudesta ja päänsärystä.

Imeytyminen

Suun kautta otettu melatoniini imeytyy aikuisilla täydellisesti, mutta iäkkäillä potilailla imeytyminen saattaa olla jopa 50 % vähäisempää. Melatoniinin kinetiikka on lineaarinen 2–8 mg annosvälillä.

Biologinen hyötyosuus on noin 15%. Ensikierron metabolian vaikutus on huomattava, ja ensikierron metabolian arvellaan olevan noin 85 %. T_max on 3 tunnin kuluttua, kun lääke otetaan ruoan yhteydessä. Ruoka vaikuttaa melatoniinin imeytymiseen ja C_max-arvoon, kun Circadin 2 mg otetaan suun kautta. Ruoka hidasti melatoniinin imeytymistä niin, että plasman huippupitoisuudet saavutettiin myöhemmin (T_max = 3,0 h ruoan yhteydessä otettuna ja 0,75 h ilman ruokaa) ja ne olivat alhaisemmat (C_max = 1 020 pg/ml ruoan yhteydessä otettuna ja 1 176 pg/ml ilman ruokaa).

Jakautuminen

Melatoniini sitoutuu noin 60‑prosenttisesti plasman proteiineihin in vitro. Circadin sitoutuu lähinnä albumiiniin, happamaan alfa‑1‑glykoproteiiniin ja HDL‑lipoproteiiniin.

Biotransformaatio

Kokeelliset tiedot viittaavat siihen, että melatoniinin metaboliaan osallistuvat sytokromi P450‑järjestelmän isoentsyymit CYP1A1 ja CYP1A2 sekä mahdollisesti CYP2C19. Pääasiallinen metaboliitti on 6‑sulfatoksimelatoniini (6-S-MT), joka ei ole aktiivinen. Biotransformaatio tapahtuu maksassa. Metaboliitti erittyy kokonaan elimistöstä 12 tunnin kuluessa kanta-aineen nauttimisesta.

Eliminaatio

Terminaalinen eliminaation puoliintumisaika (t_½) on 3,5–4 tuntia. Eliminaatio tapahtuu erittymällä virtsaan metaboliittien muodossa. 89 % erittyy 6‑hydroksimelatoniinin sulfaatti- ja glukuronidikonjugaatteina ja 2 % kanta-aineena (muuttumattomana vaikuttavana aineena).

Sukupuoli

Naisten C_max-arvot ovat noin 3–4 kertaa miesten C_max-arvojen suuruiset. Myös saman sukupuolen edustajien C_max-arvojen välillä on todettu jopa viisinkertaista vaihtelua. Farmakodynamiikassa ei havaittu eroja miesten ja naisten välillä, vaikka pitoisuudet veressä olivatkin erilaiset.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Melatoniinin metabolian tiedetään heikentyvän iän myötä. AUC- ja C_max-arvojen on myös ilmoitettu olevan suurempia iäkkäillä potilailla kuin nuoremmilla monia eri annoksia käytettäessä, mikä osoittaa, että melatoniinin metabolia on vähäisempää iäkkäillä henkilöillä. C_max-arvot ovat noin 500 pg/ml aikuisilla (ikä 18–45 vuotta) ja noin 1 200 pg/ml iäkkäillä henkilöillä (ikä 55–69 vuotta), kun taas AUC-arvot ovat noin 3 000 pg*h/ml aikuisilla ja noin 5 000 pg*h/ml iäkkäillä henkilöillä.

Munuaisten vajaatoiminta

Arkistotiedot viittaavat siihen, että melatoniini ei kerry elimistöön toistuvia annoksia käytettäessä. Tämä on sopusoinnussa sen seikan kanssa, että melatoniinin puoliintumisaika ihmisellä on lyhyt.

Kun aineen pitoisuudet potilaiden veressä mitattiin kello 23.00 (2 tuntia lääkkeenoton jälkeen) 1 ja 3 viikkoa kestäneen päivittäisen käytön jälkeen, pitoisuudet olivat 1 viikon jälkeen 411,4 ± 56,5 pg/ml ja 3 viikon jälkeen 432,00 ± 83,2 pg/ml. Pitoisuudet ovat samankaltaisia kuin terveillä vapaaehtoisilla Circadin 2 mg -kerta-annoksen jälkeen todetut pitoisuudet.

Maksan vajaatoiminta

Melatoniinin metabolia tapahtuu pääasiassa maksassa, joten maksan vajaatoiminta suurentaa elimistön endogeenisia melatoniinipitoisuuksia.

Kirroosipotilaiden plasman melatoniinipitoisuudet olivat päivänvalon aikana merkitsevästi koholla, ja 6‑sulfatoksimelatoniinin kokonaiseritys oli merkitsevästi vähäisempää kuin verrokeilla.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Haittoja on koe-eläimissä todettu vain silloin, kun on käytetty altistusta, joka ylittää suurimman ihmisille käytettävän annostuksen niin huomattavasti, että asialla on kliinisen käytön kannalta vain vähäinen merkitys.

Rotilla tehdyssä karsinogeenisuustutkimuksessa ei todettu ihmisen kannalta merkityksellisiä vaikutuksia.

Lisääntymistoksisuutta tutkittaessa melatoniinin anto suun kautta tiineille hiirille, rotille ja kaniineille ei vaikuttanut haitallisesti jälkeläisten sikiöaikaiseen elossaoloon, luusto- ja sisäelinpoikkeavuuksien määrään, sukupuolten suhteellisiin määriin, syntymäpainoon eikä myöhempään fyysiseen, toiminnalliseen ja sukupuoliseen kehitykseen. Rotalla havaittiin vähäistä vaikutusta synnytyksen jälkeiseen kasvuun ja elossaoloon vasta hyvin suurilla annoksilla, jotka vastasivat noin 2 000 mg vuorokausiannoksia ihmisellä.

Ammoniometakrylaattikopolymeeri, tyyppi B

Kalsiumvetyfosfaattidihydraatti

Laktoosimonohydraatti

Vedetön kolloidinen piidioksidi

Talkki

Magnesiumstearaatti

Ei oleellinen.

3 vuotta

Säilytä alle 25°C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

CIRCADIN depottabletti
2 mg (L:kyllä) 30 fol (34,51 €)

PF-selosteen tieto

Tabletit on pakattu läpinäkymättömiin PVC/PVDC-läpipainopakkauksiin, joissa on alumiininen taustakalvo. Pakkauksessa on yksi läpipainopakkaus, jossa on 7, 20 tai 21 tablettia, tai kaksi läpipainopakkausta, joissa kummassakin on 15 tablettia (30 tablettia). Läpipainopakkaukset on pakattu pahvisiin ulkopakkauksiin.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai luonnonvalkoinen, pyöreä, kaksoiskupera tabletti.

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

CIRCADIN depottabletti
2 mg 30 fol

• Ei korvausta.

N05CH01

16.05.2023