ALKERAN tabletti, kalvopäällysteinen 2 mg

Melfalaani 2 mg.
Apuaineet, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen

Multippeli myelooma, pitkälle edennyt ovarioadenokarsinooma, seminoma generalisata.

Koska melfalaani on myelosuppressiivinen aine, tiheät veriarvojen mittaukset ovat olennaisia hoidon aikana ja annosta lykätään tai säädetään tarpeen mukaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Antotapa

Melfalaanin imeytyminen vaihtelee yksilöiden välillä. Annosta voidaan joutua varovaisesti nostamaan, kunnes myelosuppressio havaitaan. Näin varmistetaan se, että vaikuttavan aineen riittävä hoidollinen lääkeainepitoisuus saavutetaan. Melfalaanitabletit on nieltävä kokonaisina.

Annostus

Multippeli myelooma

Tyypillinen annos on 0,15 mg/painokiloa kohden/vrk jaettuna useampaan annokseen, neljän päivän ajan; tämä toistetaan kuuden viikon välein. On kuitenkin käytetty useita erilaisia annoskaavioita ja sen vuoksi on syytä tutustua alan kirjallisuuteen yksityiskohtien selvittämiseksi.

Melfalaanin antaminen yhdessä prednisonin kanssa voi olla tehokkaampaa kuin pelkän melfalaanin antaminen. Kombinaatiota annetaan yleensä vaihtovuoroisesti.
Hoidon jatkaminen hoitoon vastanneille potilaille yli vuoden ajan ei näytä parantavan hoitotulosta.

Levinnyt ovarioadenokarsinooma

Tyypillinen annos on 0,2 mg/painokiloa kohden/vrk viiden päivän ajan; tämä toistetaan joka neljäs - joka kahdeksas viikko, tai kun perifeerinen verenkuva on toipunut.

Koska melfalaanin jatkuva käyttö voi johtaa vakavaan myelosuppressioon, on erittäin tärkeää, että verenkuvaa seurataan säännöllisesti koko hoidon ajan ja lääkkeen antaminen keskeytetään tai annosta pienennetään tarpeen mukaan.

Pediatriset potilaat

Melfalaanin käyttö lapsille, käyttäen tavanomaista annostelua, on harvoin indikoitua eikä annossuosituksia voida antaa.

Iäkkäät

Tätä potilasryhmää koskevaa erityistietoa ei ole, vaikka melfalaania annetaan usein vanhuksille tavanomaisina annoksina.

Heikentynyt munuaistoiminta

Alkeranin puhdistuma, joka muutenkin vaihtelee henkilöstä toiseen, on heikompaa potilailla, joiden munuaistoiminta on heikentynyt (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Olemassa olevan farmakokineettisen tiedon perusteella ei voida antaa selkeitä annoksen alentamissuosituksia annosteltaessa melfalaanitabletteja potilaille, joilla on heikentynyt munuaistoiminta, mutta on perusteltua antaa alussa pienempiä annoksia, kunnes potilaan sietokyky on selvitetty.

• Myelosuppressio (kemoterapia, sädehoito).
• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Sytostaatteja ei saa antaa raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana.
• Imetys.

Melfalaani on sytostaatti, joka luetaan alkyloivien aineiden luokkaan. Vain sellaisten lääkäreiden tulee määrätä melfalaania, joilla on aikaisempaa kokemusta vastaavien aineiden käytöstä malignien tautien hoidossa.

Immunisointi eläviä organismeja sisältävällä rokotteella saattaa johtaa infektioon potilaissa, joiden immuunipuolustus on heikentynyt. Eläviä, heikennettyjä organismeja sisältävien rokotteiden käyttöä ei siksi suositella.

Seuranta

Melfalaani on myelosuppressiivien aine. Liiallisen myelosuppression ja korjautumattoman luuydinaplasian välttämiseksi on oleellista, että verenkuvaa seurataan usein hoidon aikana ja tarvittaessa annosta siirretään tai pienennetään.

Veriarvot voivat laskea vielä sen jälkeen, kun hoito on lopetettu. Sen vuoksi hoito on lopetettava välittömästi, kun havaitaan merkkejä liian suuresta leukosyyttien tai verisolujen määrän laskusta.

Melfalaania on lisääntyneen luuydintoksisuusvaaran vuoksi annettava varoen potilaille, jotka ovat vastikään saaneet muuta kemoterapiaa tai sädehoitoa.

Heikentynyt munuaistoiminta

Melfalaanin poistuminen voi vähentyä potilailla, joiden munuaistoiminta on heikentynyt ja joilla voi myös olla ureemista luuytimen suppressiota. Annoslasku voi siksi olla tarpeen (ks. kohta Annostus ja antotapa), ja näitä potilaita on seurattava tarkasti.

Mutageenisyys

Potilailla, joita on hoidettu melfalaanilla on havaittu kromosomipoikkeavuuksia.

Karsinogeenisyys (uudet primaarikasvaimet)

Akuutti myelooinen leukemia (AML) ja myelodysplastinen oireyhtymä (MDS)

Kuten muutkin alkyloivat aineet, melfalaanin on raportoitu aiheuttavan leukemiaa, erityisesti iäkkäillä potilailla pitkään jatkuneen yhdistelmähoidon ja sädehoidon jälkeen. Akuutin leukemian esiintymistä on raportoitu tapauksissa, joissa melfalaania on käytetty amyloidoosisen, malignin melanooman, multippelin myelooman, makroglobulinemian, kylmä-agglutiniinisyndrooman ja ovariokarsinooman hoitoon.

Verrattaessa alkyloivia aineita saaneita munasarjasyöpäpotilaita sellaisiin, jotka eivät saaneet niitä, havaittiin, että alkyloivien aineiden, kuten melfalaanin, käyttö lisäsi merkitsevästi akuutin leukemian esiintyvyyttä.

Ennen hoidon aloittamista leukemogeenistä riskiä (AML ja MDS) pitää verrata mahdollisiin hoidosta koituviin etuihin etenkin, jos harkitaan melfalaanin käyttöä yhdessä talidomidin tai lenalidomidin ja prednisonin kanssa. Syynä on se, että näiden yhdistelmähoitojen on osoitettu lisäävän leukemogeenistä riskiä. Lääkärin on siksi tutkittava potilas tavallisin arviointimenetelmin ennen hoitoa, hoidon aikana ja sen jälkeen, jotta syöpä voidaan havaita ajoissa ja tarvittaessa aloittaa siihen hoito.

Kiinteät kasvaimet

Alkyloivien aineiden käyttöön on liittynyt uusien primaarikasvainten kehittymistä. Melfalaanin yhteiskäyttöön etenkin lenalidomidin ja prednisonin kanssa, sekä vähemmässä määrin talidomidin ja prednisonin kanssa, on liittynyt suurentunut uusien kiinteiden primaarikasvainten riski iäkkäillä potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma.

Potilaiden ominaisuudet (esim. ikä, etninen tausta), ensisijainen käyttöaihe ja hoitoon liittyvät tekijät (esim. sädehoito, elinsiirrot) sekä ympäristön riskitekijät (esim. tupakointi) pitää arvioida ennen kuin potilas käyttää melfalaania.

Ehkäisy

Yhdistelmäehkäisytablettien käyttöä ei suositella, koska potilailla, jotka käyttävät melfalaania yhdistelmänä lenalidomidin ja prednisonin kanssa tai yhdistelmänä talidomidin ja prednisonin tai deksametasonin kanssa, on suurentunut laskimotromboembolian riski. Jos potilas käyttää parhaillaan yhdistelmäehkäisytabletteja, hänen pitää siirtyä käyttämään jotakin muuta luotettavaa ehkäisymenetelmää (esim. ovulaation estävät, pelkkää progestiinia [kuten desogestreeliä] sisältävät ehkäisytabletit, estemenetelmä tms.). Laskimotromboemboliariski jatkuu 4–6 viikon ajan yhdistelmäehkäisypillerien käytön lopettamisen jälkeen.

Muut varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet (tromboemboliset tapahtumat)

Melfalaanin käyttöön yhdistelmänä lenalidomidin ja prednisonin kanssa tai yhdistelmänä talidomidin ja prednisonin tai deksametasonin kanssa liittyy suurentunut laskimotromboembolian riski. Tromboosiprofylaksiaa on annettava vähintään 5 ensimmäisen hoitokuukauden ajan etenkin potilaille, joilla on useampia tromboosin riskitekijöitä. Päätös antitromboottisiin suojatoimiin ryhtymisestä on tehtävä sen jälkeen, kun yksittäisen potilaan perusriskitekijät on arvioitu huolella (ks. kohdat Haittavaikutukset).

Jos potilaalla on jokin tromboembolinen tapahtuma, hoito pitää keskeyttää ja normaali antikoagulaatiohoito aloittaa. Kun potilaan tila on stabiloitu antikoagulaatiohoidolla ja tromboembolisen tapahtuman mahdolliset komplikaatiot on hoidettu, hyöty-riskiarviosta riippuen potilaalle voidaan alkaa uudestaan antaa alkuperäisannoksen mukainen määrä melfalaania yhdessä lenalidomidin ja prednisonin tai talidomidin ja prednisonin tai deksametasonin kanssa. Potilaan on jatkettava antikoagulaatiohoitoa melfalaanihoitojakson ajan.

Eläviä organismeja sisältävät rokotteet
Eläviä, heikennettyjä organismeja sisältävien rokotteiden antoa ei suositella potilaille, joiden immuunipuolustus on heikentynyt (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Nalidiksiinihappo
Nalidiksiinihappo yhdessä korkea-annoksisen iv-melfalaanin kanssa on aiheuttanut lapsipotilaiden kuolemia, joissa välittömänä kuolinsyynä on ollut hemorraaginen enterokoliitti.

Busulfaani
Kun pediatrisia potilaita on hoidettu busulfaani-melfalaaniyhdistelmällä, on raportoitu, että melfalaanin anto alle 24 tuntia viimeisen suun kautta annetun busulfaaniannoksen jälkeen voi vaikuttaa toksisuuksien kehittymiseen.

Siklosporiini
Munuaisten toiminnan heikkenemistä on kuvattu luuytimensiirtopotilailla, jotka saivat esihoitona korkea-annoksista iv-melfalaania ja myöhemmin siklosporiinia käänteishyljinnän estämiseen.

Raskaus

Melfalaanin teratogeenista potentiaalia ei ole tutkittu. Sen mutageeniset ominaisuudet ja rakenteellinen samankaltaisuus teratogeenisiin yhdisteisiin huomioiden on mahdollista, että melfalaani voi aiheuttaa synnynnäisiä poikkeamia lääkeaineella hoidettavien potilaiden lapsissa.

Melfalaanin käyttöä pitää mahdollisuuksien mukaan välttää raskauden ja erityisesti ensimmäisen kolmanneksen aikana. Jokaisessa yksittäisessä tapauksessa mahdollista riskiä sikiölle on verrattava äidin mahdollisesti saamaan hyötyyn.

Kuten kaikkien sytotoksisten kemoterapioiden yhteydessä, riittäviä ehkäisykeinoja on käytettävä, kun kumpi tahansa partnereista saa melfalaanihoitoa.

Imetys

Melfalaania käyttävät äidit eivät saa imettää.

Hedelmällisyys

Melfalaani aiheuttaa munasarjojen toiminnan heikentymistä naisilla, joilla ei ole ollut vaihdevuosia, aiheuttaen amenorreaa merkittävällä määrällä potilaita.

Joidenkin eläinkokeiden perusteella on osoitettu että melfalaani voi vaikuttaa negatiivisesti spermatogeneesiin (ks. kohta Vasta-aiheet). Siksi on mahdollista, että melfalaani voi aiheuttaa tilapäistä tai pysyvää steriliteettiä miespuolisissa potilaissa. Melfalaanihoitoa saaville miehille suositellaan, että he eivät siitä lasta hoidon aikana ja kuusi kuukautta sen jälkeen ja että he keskustelevat sperman keräämisestä ennen hoidon aloittamisesta johtuen melfalaanihoidon mahdollisesti aiheuttamasta pysyvästä steriliteetistä.

Eläinkokeet ovat osoittaneet, että melfalaani voi olla letaalisti embryotoksinen ja sitä on pidettävä potentiaalisesti teratogeenisena. Sen vuoksi on mahdollista, että melfalaani aiheuttaa synnynnäisiä epämuodostumia sillä hoidettujen potilaiden jälkeläisissä.

Ei tietoja.

Alkeranille ei ole uudenaikaista kliinistä dokumentaatiota, jota voisi käyttää haittavaikutusten frekvenssien arvioinnissa. Haittavaikutusten insidenssi voi vaihdella käyttöaiheesta ja annoksesta sekä samanaikaisesti annetuista terapeuttisesti vaikuttavista aineista riippuen.

Haittavaikutusten esiintyvyys on luokiteltu seuraavasti: Hyvin yleiset: >1/10, yleiset: >1/100 - <1/10, melko harvinaiset: >1/1000 - <1/100, harvinaiset: >1/10 000 - <1/1000, hyvin harvinaiset: <1/10 000, tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

1. Melfalaanin aiheuttamia allergisia reaktioita, kuten urtikariaa, edeemaa, ihottumaa ja anafylaktista shokkia on raportoitu epätavallisina reaktioina alkuannostuksen, toistuvan annostuksen ja erityisesti laskimonsisäisen annostuksen yhteydessä. Näihin tapahtumiin liittyviä sydämen pysähdyksiä on myös raportoitu harvoin.
2. Ruoansulatuskanavaan kohdistuvia vaikutuksia, kuten pahoinvointia ja oksentelua, on raportoitu jopa 30 %:lla potilaista tavanomaisilla melfalaaniannoksilla.
3. Munuaisvaurioista kärsivien myeloomapotilaiden veren ureapitoisuuden on havaittu kohoavan tilapäisesti huomattavan paljon melfalaanihoidon alkuvaiheessa.
4. Kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia, jotka liitetään melfalaanin yhteiskäyttöön talidomidin ja prednisonin tai deksametasonin kanssa ja vähemmässä määrin melfalaanin yhteiskäyttöön lenalidomidin ja prednisonin kanssa, ovat muun muassa seuraavat: syvä laskimotromboosi ja keuhkoembolia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Oireet ja merkit

Gastrointestinaalioireet, mm. pahoinvointi, oksentelu ja ripuli ovat todennäköisimmät akuutin, oraalisen yliannostuksen ensioireet . Tärkein toksinen vaikutus on luuytimen suppressio, joka johtaa leukopeniaan, trombosytopeniaan ja anemiaan.

Hoito

Yleisiä tukihoitoja, yhdessä sopivien veren- ja verisolujensiirtojen kanssa, tulee antaa tarvittaessa ja on syytä harkita sairaalaan ottoa, tulehduksilta suojaavien lääkkeiden antamista sekä hematologisten kasvutekijöiden käyttämistä.

Melfalaanille ei ole spesifistä vasta-ainetta. Verenkuvaa on seurattava tarkoin vähintään neljän viikon ajan yliannostuksen jälkeen, kunnes toipumisesta on merkkejä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset ja immunomoduloivat aineet, antineoplastiset aineet, alkyloivat aineet, typpisinappikaasuanalogit, ATC-koodi: L01AA03.

Melfalaani on kaksitehoinen alkyloiva aine. Kummastakin bis-2-kloorietyyliryhmästä muodostuvat hiiliyhdisteet mahdollistavat alkylaation muodostamalla kovalentin sidoksen guaniinin 7-typen kanssa, liittäen kaksi DNA-rihmaa ristikkäin ja siten estäen solujen lisääntymisen .

Imeytyminen

Oraalinen annoksen jälkeen melfalaanin imeytyminen on hyvin vaihtelevaa. Tämä koskee sekä aikaa, joka kuluu ennen kuin lääke havaitaan plasmassa, että lääkkeen huippupitoisuutta plasmassa.
Keskimääräinen absoluuttinen biologinen hyötyosuus vaihteli tutkimuksissa 56 %:sta 85%:iin. Myeloablatiiviseen hoitoon liittyy suuria imeytymisvaihteluita ja näissä tilanteissa melfalaani voidaan antaa laskimoon.

Kun 18 potilaalle annettiin 0,2 - 0,25 mg/painokilo melfalaania suun kautta, maksimipitoisuudet plasmassa (jotka vaihtelivat 87 ja 350 ng/ml välillä) saavutettiin 0,5 - 2,0 tunnissa.

Melfalaanin antaminen heti ruuan jälkeen hidasti huippupitoisuuksien saavuttamista plasmassa ja pienensi AUC:tä 39 – 54 %.

Jakautuminen

Melfalaani läpäisee veriaivoesteen rajoitetusti. Useat tutkijat ovat ottaneet näytteitä selkäydinnesteestä löytämättä lääkeainetta mitattavissa määrissä. Matalia pitoisuuksia (~10 % plasman vastaavista) havaittiin yhdessä suuriannoksisessa tutkimuksessa pediatrisessa populaatiossa.

Eliminaatio

Kun 13 potilaalle annettiin melfalaania suun kautta annoksella 0,6 mg/painokilo, plasman keskimääräinen, terminaalinen eliminaatiopuoliintumisaika oli 90 57 min ja 11 % lääkeaineesta poistui virtasta 24 tunnin aikana.
Kun 18 potilaalle annettiin melfalaania suun kautta annoksella 0,2 – 0,6 mg/painokilo, plasman keskimääräinen, terminaalipuoliintumisaika oli 1,12 ± 0,15 h.

Erityiset potilasryhmät

Melfalaanin puhdistuma voi huonontua munuaisten vajaatoiminnassa (ks kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vanhukset

Iän ja melfalaanin puhdistuman tai eliminaation terminaalipuoliintumisajan välillä ei ole osoitettu korrelaatiota (katso kohta Annostus ja antotapa).

Mutageneesi

Melfalaani on sytostaatti ja siten sitä ei ole tutkittu laajalta prekliinisissä tutkimuksissa, vaikka sen on osoitettu olevan mutageeninen in vitro ja klastogeeninen in vivo.

Hedelmällisyystutkimukset

Hiirille intraperitoneaalisesti annettu melfalaaniannos 7,5 mg/kg vaikutti lisääntymiskykyyn. Vaikutukset johtuvat sytotoksisuudesta tietyissä urosten itusolujen kehitysvaiheissa, ja ne aiheuttivat dominoivia kuolemaan johtaneita mutaatioita ja perinnöllisiä translokaatioita meioosin jälkeisissä itusoluissa etenkin keski- ja myöhäisvaiheen spermatideissä.

Melfalaanin vaikutusta naarashiirten kokonaislisääntymiskykyyn tutkittiin yhdessä tutkimuksessa, jossa naarashiiret saivat intraperitoneaalisen 7,5 mg/kg:n kerta-annoksen melfalaania. Tämän jälkeen naaraat sijoitettiin samaan tilaan hoitamattoman uroshiiren kanssa lähes koko hedelmällisen iän ajaksi (vähintään 347 päiväksi hoidon jälkeen). Ensimmäisen hoidonjälkeisen jakson aikana poikueiden koko väheni huomattavasti, minkä jälkeen tilanne palasi lähes täysin ennalleen. Tämän jälkeen poikueiden koko pieneni vähitellen. Samaan aikaan lisääntymiskykyisten naaraiden osuus pieneni – löydös liitettiin pienten rakkuloiden määrän aiheutettuun vähenemiseen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Tabletin ydin: mikrokiteinen selluloosa, krospovidoni, vedetön kolloidinen piidioksidi, magnesiumstearaatti.
Kalvopäällys: hypromelloosi, titaanidioksidi (E171), makrogoli.

Ei tunneta yhteensopimattomuuksia.

3 vuotta.

Säilytä +2 - +8°C (jääkaapissa).

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ALKERAN tabletti, kalvopäällysteinen
2 mg (L:ei) 25 kpl (39,95 €)

PF-selosteen tieto

25 tablettia ruskeassa lasipurkissa, jossa on turvakorkki.

Valmisteen kuvaus:

Tabletit ovat valkoisia tai melkein valkoisia. Ne ovat pyöreitä (ø 6,5 mm) ja kaksoiskuperia; toisella puolella kaiverrus GX EH3 ja toisella A.

Alkeran-tablettien turvallinen käsittely

Alkeranin käsittelyn yhteydessä on noudatettava sytostaattien käsittelemisestä annettuja ohjeita. Jos lääkkeen pinta ei ole rikkoutunut, tabletin käsitteleminen ei aiheuta vaaraa. Alkeran tabletteja ei pidä jakaa.

Hävittäminen

Melfalaanitabletit tulee hävittää soveltuvien, paikallisten, sytotoksisten lääkeaineiden hävittämiseen liittyvien määräysvaatimusten mukaisesti.

ALKERAN tabletti, kalvopäällysteinen
2 mg 25 kpl

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Leukemiat, muut pahanlaatuiset veri- ja luuydintaudit sekä pahanlaatuiset imukudostaudit (117), Gynekologiset syövät (128), Pahanlaatuiset kasvaimet, joita ei ole edellä erikseen mainittu (130).
• Peruskorvaus (40 %).

L01AA03

16.06.2022