VALDOXAN tabletti, kalvopäällysteinen 25 mg

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 25 mg agomelatiinia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 61,8 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Valdoxan on tarkoitettu aikuisille vakavien masennustilojen hoitoon.

Annostus
Suositeltu annos on 25 mg kerran vuorokaudessa suun kautta nukkumaanmenon yhteydessä.
Jos kahden viikon hoidon jälkeen ei ole potilaan tilan kohenemista havaittavissa, annos voidaan suurentaa 50 mg:aan kerran vuorokaudessa eli kahteen 25 mg:n tablettiin yhtenä annoksena nukkumaanmenon yhteydessä.

Annosta nostettaessa on huomioitava kohonneiden transaminaasiarvojen riskin suureneminen. Annoksen suurentaminen 50 mg:aan on aina perustuttava yksittäisen potilaan hyötyjen ja riskien arviointiin ja maksan toimintakokeita on seurattava huolellisesti.

Kaikille potilaille pitää tehdä ennen hoidon aloittamista maksan toimintakokeet. Hoitoa ei saa aloittaa, jos transaminaasipitoisuus on yli kolminkertainen normaalien viitearvojen ylärajaan nähden (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Transaminaasipitoisuuksia pitää seurata hoidon aikana määräajoin, noin 3 viikon kuluttua, 6 viikon kuluttua (akuuttivaiheen päätyttyä), noin 3 kuukauden kuluttua ja 6 kuukauden kuluttua (ylläpitovaiheen päätyttyä) ja tämän jälkeen kliinisen tarpeen mukaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Hoito pitää lopettaa, jos transaminaasipitoisuus suurenee yli kolminkertaiseksi normaalien viitearvojen ylärajaan nähden (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Maksan toimintakokeet on tehtävä annoksen suurentamisen yhteydessä jälleen yhtä usein kuin hoitoa aloitettaessa.

Hoidon kesto
Masennusta sairastavaa potilasta on hoidettava riittävän pitkään, vähintään 6 kuukautta, jotta oireiden voidaan varmistaa hävinneen täysin.

Vaihto SSRI/SNRI-masennuslääkkeistä agomelatiinihoitoon
Potilailla saattaa esiintyä serotoniinin/noradrenaliinin takaisinoton estäjien eli SSRI/SNRI-masennuslääkkeiden käytön lopettamisen jälkeen lääkehoidon lopettamiseen liittyviä oireita.
Ohjeet hoidon lopettamiseen on tarkistettava käytetyn SSRI/SNRI-lääkkeen valmisteyhteenvedosta tällaisten oireiden välttämiseksi. Agomelatiinihoito voidaan aloittaa jo SSRI/SNRI-hoidon annosta pienennettäessä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoidon lopettaminen
Hoitoa lopetettaessa annosta ei tarvitse pienentää vähitellen.

Erityiset potilasryhmät
Iäkkäät
Agomelatiinin (25-50 mg/vrk) turvallisuus ja teho iäkkäiden masennuspotilaiden (< 75-vuotiaiden) hoidossa on varmistettu. Tehoa ≥ 75-vuotiaiden potilaiden hoidossa ei ole dokumentoitu. Tähän ikäryhmään kuuluvat potilaat eivät siksi saa käyttää agomelatiinia (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka). Annosta ei tarvitse iän perusteella muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden agomelatiiniin liittyvissä farmakokineettisissä muuttujissa ei ole havaittu merkityksellisiä muutoksia. Agomelatiinihoidosta vaikeaa tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla masennuspotilailla on kuitenkin vain vähän kliinistä tietoa. Agomelatiinin määräämisessä tälle potilasryhmälle on siksi oltava varovainen.

Maksan vajaatoiminta
Agomelatiini on vasta-aiheinen maksan vajaatoimintaa sairastaville (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Agomelatiinin turvallisuutta ja tehoa vähintään 2 vuoden ikäisten lasten vakavien masennustilojen hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Ei ole asianmukaista käyttää agomelatiinia vastasyntyneille – 2 vuoden ikäisille lapsille vakavien masennustilojen hoitoon.

Antotapa
Suun kautta. Valdoxan kalvopäällysteiset tabletit voidaan ottaa aterian yhteydessä tai ilman ruokailua.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
Maksan vajaatoiminta (eli kirroosi tai aktiivinen maksasairaus) tai transaminaasiarvot yli kolminkertaiset normaalien viitearvojen ylärajaan nähden (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Voimakkaiden CYP1A2-estäjien (esim. fluvoksamiinin, siprofloksasiinin) samanaikainen käyttö (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Maksan toiminnan seuraaminen
Agomelatiinihoitoa saaneilla potilailla on havaittu valmisteen markkinoille tulon jälkeen maksavauriotapauksia, mukaan lukien maksan vajaatoimintaa (muutamissa poikkeuksellisissa tapauksissa, joissa potilailla oli maksaan liittyviä riskitekijöitä, potilaan raportoitiin kuolleen tai saaneen maksansiirron), maksan entsyymipitoisuuden kohoamista yli kymmenkertaiseksi normaalien viitearvojen ylärajaan nähden, hepatiittia ja ikterusta (ks. kohta Haittavaikutukset). Suurin osa näistä tapauksista ilmaantui ensimmäisten hoitokuukausien aikana. Maksavaurio on pääasiassa hepatosellulaarista ja siihen liittyy suurentuneita seerumin transaminaasiarvoja, jotka palautuvat tavallisesti normaaleiksi agomelatiinihoidon lopettamisen jälkeen.
Hoitoa aloitettaessa pitää aina noudattaa varovaisuutta ja kaikkia potilaita pitää seurata tarkoin koko hoidon ajan, etenkin jos potilaalla on maksavaurion riskitekijöitä tai potilas käyttää samanaikaisesti sellaisia lääkevalmisteita, joihin liittyy maksavaurion vaara.

Ennen hoidon aloittamista
Valdoxan-hoitoa määrättäessä pitää arvioida tarkoin hoidon hyödyt ja riskit, jos potilaalla on maksavaurion riskitekijöitä, esim.

• liikalihavuutta/ylipainoa/alkoholiin liittymätön rasvamaksa, diabetes
• alkoholin käyttöhäiriö tai runsasta alkoholin käyttöä

tai potilas käyttää samanaikaisesti sellaisia lääkevalmisteita, joihin liittyy maksavaurion vaara.
Kaikille potilaille pitää tehdä ennen hoidon aloittamista maksan toimintakokeet eikä hoitoa saa aloittaa, jos potilaan ALAT- ja/tai ASAT-arvot ennen hoitoa ovat yli kolminkertaiset normaalien viitearvojen ylärajaan nähden (ks. kohta Vasta-aiheet). Valdoxan-hoidossa pitää olla varovainen, jos potilaan transaminaasipitoisuus on ennen hoitoa koholla (> normaalien viitearvojen ylärajan ja ≤ kolminkertaiset normaalien viitearvojen ylärajaan nähden).
Maksan toimintakokeet tehdään

• ennen hoidon aloittamista
• minkä jälkeen
  • noin 3 viikon kuluttua
  • noin 6 viikon kuluttua (akuuttivaiheen päätyttyä)
  • noin 12 ja 24 viikon kuluttua (ylläpitovaiheen päätyttyä)
  • ja tämän jälkeen kliinisen tarpeen mukaan
• Kun annosta suurennetaan, maksan toimintakokeet pitää tehdä jälleen yhtä usein kuin hoitoa aloitettaessa.

Jos potilaan seerumin transaminaasipitoisuudet kohoavat, hänelle on tehtävä uusi maksan toimintakoe 48 tunnin kuluessa.

Hoitojakson aikana
Valdoxan-hoito pitää lopettaa heti

• jos potilaalle kehittyy mahdollisen maksavaurion oireita tai löydöksiä (kuten tummaa virtsaa, vaaleita ulosteita, ihon tai silmien keltaisuutta, ylävatsan oikean puolen kipua, pitkäkestoista, uudentyyppistä ja selittämätöntä väsymystä)
• jos seerumin transaminaasipitoisuus suurenee yli kolminkertaiseksi normaalien viitearvojen ylärajaan nähden.

Maksan toimintakokeita pitää tehdä Valdoxan-hoidon lopettamisen jälkeen niin kauan, kunnes seerumin transaminaasipitoisuus palautuu normaaliksi.

Käyttö pediatrisilla potilailla
Valdoxan-valmistetta ei suositella käytettäväksi masennuksen hoitoon alle 18-vuotiailla, koska Valdoxan-valmisteen tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu tässä ikäryhmässä. Suisidaalista käyttäytymistä (itsemurhayrityksiä ja itsemurha-ajatuksia) sekä vihamielisyyttä (pääasiassa aggressiota, vastustavaa käyttäytymistä ja vihaa) havaittiin muilla masennuslääkkeillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa useammin lapsilla ja nuorilla kuin lumelääkettä saaneilla lapsilla ja nuorilla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Iäkkäät potilaat
Agomelatiinin tehoa ≥ 75-vuotiaiden potilaiden hoidossa ei ole dokumentoitu, joten agomelatiinia ei saa käyttää tähän ikäryhmään kuuluvien potilaiden hoitoon (ks. myös kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka).

Käyttö iäkkäillä dementiaa sairastavilla potilailla
Valdoxan-valmistetta ei tule käyttää dementiaa sairastavien iäkkäiden potilaiden vakavien masennustilojen hoitoon, koska Valdoxan-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu tällä potilasryhmällä.

Kaksisuuntainen mielialahäiriö/mania/hypomania
Valdoxan-valmistetta on annettava varoen potilaille, joilla on aiemmin esiintynyt kaksisuuntainen mielialahäiriö, maniaa tai hypomaniaa, ja manian oireiden kehittyessä potilaan lääkitys on keskeytettävä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Itsemurha/itsemurha-ajatukset
Masennukseen liittyy lisääntynyt alttius itsemurha-ajatuksiin, itsensä vahingoittamiseen ja itsemurhiin (itsemurhaan liittyvät tapahtumat). Tämä alttius säilyy, kunnes itse taudissa tapahtuu merkittävää paranemista. Koska paranemista ei ehkä tapahdu ensimmäisten viikkojen aikana hoidon aloituksesta, tulee potilaita seurata tarkoin siihen saakka, että paranemista tapahtuu. Kliinisen kokemuksen perusteella tiedetään, että itsemurha-alttius kasvaa taudin paranemisen alkuvaiheessa.

Potilaat, joilla on aiemmin ollut itsemurha-ajatuksia tai -käyttäytymistä tai joilla on merkittävässä määrin itsemurhaan liittyviä ajatuksia ennen hoidon aloitusta, ovat alttiimpia itsemurha-ajatuksille ja -yrityksille, ja heitä tulee tarkkailla erityisesti hoidon aikana. Meta-analyysi lumekontrolloiduilla psykiatrisilla aikuispotilailla tehdyistä masennuslääketutkimuksista osoitti, että alle 25-vuotiailla potilailla alttius itsemurhakäyttäytymiseen lisääntyi masennuslääkettä saaneilla verrattuna lumelääkettä saaneisiin.

Riskialttiita potilaita tulee seurata tarkkaan etenkin hoidon alkuvaiheessa ja kun tehdään muutoksia annostukseen. Potilaiden (ja heidän hoitajiensa) tulee kiinnittää huomiota mahdolliseen masennuksen pahenemiseen, itsemurhakäyttäytymisen tai -ajatusten lisääntymiseen tai outoon käytökseen. Jos tällaista esiintyy, tulee välittömästi hakeutua lääkärin hoitoon.

Samanaikainen käyttö CYP1A2-entsyymin estäjien kanssa (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset)
Varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä Valdoxan-valmistetta samanaikaisesti kohtalaisten CYP1A2-entsyymin estäjien (esim. propranololi, enoksasiini) kanssa, mikä voi johtaa suurentuneeseen agomelatiinialtistukseen.

Laktoosi-intoleranssi
Valdoxan sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Natriumpitoisuus
Valdoxan sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Agomelatiiniin vaikuttavat mahdolliset yhteisvaikutukset
Agomelatiini metaboloituu pääasiassa sytokromi P450 1A2 (CYP1A2) -entsyymin (90 %) ja
CYP2C9/19-entsyymin (10 %) välityksellä. Lääkeaineet, joilla esiintyy yhteisvaikutuksia näiden isoentsyymien kanssa, voivat pienentää tai suurentaa agomelatiinin biologista hyötyosuutta.
Fluvoksamiinin (voimakas CYP1A2-entsyymin ja kohtalainen CYP2C9-entsyymin estäjä) on osoitettu estävän merkittävästi agomelatiinin metaboliaa, mikä johtaa 60-kertaisesti (vaihtelualue 12-412) suurentuneeseen agomelatiinialtistukseen.

Valdoxan-valmisteen samanaikainen käyttö voimakkaiden CYP1A2-entsyymin estäjien (esim. fluvoksamiinin ja siprofloksasiinin) kanssa on siksi vasta-aiheista.

Agomelatiinin ja estrogeenien samanaikainen käyttö (kohtalaisia CYP1A2-entsyymin estäjiä) johti moninkertaisesti suurentuneeseen agomelatiinialtistukseen. Vaikka erityisiä turvallisuuteen liittyviä huomioita ei tehty hoidettaessa 800 samanaikaisesti estrogeenejä käyttävää potilasta, varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa agomelatiinia samanaikaisesti muiden kohtalaisten CYP1A2-entsyymin estäjien (esim. propranololi, enoksasiini) kanssa, kunnes kokemusta kertyy lisää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Rifampisiini, joka on kaikkien kolmen agomelatiinin metaboliaan osallistuvan sytokromin indusoija, saattaa vähentää agomelatiinin hyötyosuutta.
Tupakointi indusoi CYP1A2-entsyymiä ja sen on osoitettu vähentävän agomelatiinin hyötyosuutta, etenkin runsaasti tupakoivilla (≥ 15 savuketta/vrk) (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Agomelatiinin mahdollinen vaikutus muihin lääkeaineisiin
Agomelatiini ei indusoi CYP450-isoentsyymejä in vivo. Agomelatiini ei estä CYP1A2-entsyymiä in vivo eikä muita CYP450-isoentsyymejä in vitro. Agomelatiini ei siksi muuta altistusta CYP450-isoentsyymin välityksellä metaboloituville lääkeaineille.

Muut lääkevalmisteet
Valdoxan-valmisteella ei havaittu farmakokineettisiä eikä farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia sen kanssa samanaikaisesti mahdollisesti määrättävien lääkevalmisteiden (bentsodiatsepiinit, litium, paroksetiini, flukonatsoli ja teofylliini) välillä, kun sitä tutkittiin kohdeväestössä vaiheen I kliinisissä tutkimuksissa.

Alkoholi
Agomelatiinin ja alkoholin yhteiskäyttöä ei suositella.

ECT (sähköhoito)
Agomelatiinin ja sähköhoidon samanaikaisesta käytöstä ei ole kokemusta. Eläinkokeissa ei ole havaittu kouristusherkkyyttä lisääviä ominaisuuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Siksi samanaikaisesti agomelatiinihoidon kanssa annetusta sähköhoidosta aiheutuvien kliinisten seurausten katsotaan olevan epätodennäköisiä.

Pediatriset potilaat
Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Raskaus
Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) agomelatiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi Valdoxan-valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys
Ei tiedetä, erittyvätkö agomelatiini/metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat farmakokineettiset/toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet agomelatiinin/metaboliittien erittyvän rintamaitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Valdoxan-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys
Rotilla ja kaniineilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa agomelatiinin ei todettu vaikuttavan hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Agomelatiinilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn tai koneidenkäyttökykyyn.
Kun otetaan huomioon, että huimaus ja uneliaisuus ovat yleisiä tähän valmisteeseen liittyviä haittavaikutuksia, potilaita on varoitettava ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn kohdistuvista vaikutuksista.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Haittavaikutukset olivat tavallisesti lieviä tai keskivaikeita, ja ne esiintyivät kahden ensimmäisen hoitoviikon aikana. Yleisimmät haittavaikutukset olivat päänsärky, pahoinvointi ja huimaus.
Nämä haittavaikutukset olivat tavallisesti ohimeneviä eivätkä yleensä johtaneet hoidon keskeyttämiseen.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavassa taulukossa esitetään lumekontrolloiduissa ja aktiivisella aineella kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa havaitut haittavaikutukset.

Haittavaikutukset on esitetty seuraavan esitystavan mukaisesti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Esiintymistiheyksiä ei ole korjattu lumelääkkeen suhteen.

*Spontaaniraportoinnissa todettujen haittatapahtumien esiintyvyys arvioitu kliinisten tutkimusten perusteella.
(1) Muutamissa poikkeuksellisissa tapauksissa, joissa potilailla oli maksaan liittyviä riskitekijöitä, potilaan raportoitiin kuolleen tai saaneen maksansiirron.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www.fimea.fi.

Oireet
Agomelatiinin yliannostuksesta on vähän kokemusta. Yliannostuksesta saatu kokemus on osoittanut, että keskiylävatsakipua, uneliaisuutta, väsymystä, agitaatiota, ahdistuneisuutta, jännittyneisyyttä, huimausta, syanoosia tai huonovointisuutta on raportoitu.
Yksi potilas oli nielaissut 2450 mg agomelatiinia, ja hän oli toipunut spontaanisti ilman kardiovaskulaarisia ja biologisia poikkeavuuksia.

Hoito
Agomelatiinin spesifistä vastavaikuttajaa ei tunneta. Yliannostuksen hoidon tulee käsittää kliinisten oireiden hoidon ja rutiiniluonteisen seurannan. Lääkärin valvontaa asianmukaisessa hoitoympäristössä suositellaan.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Masennuslääkkeet, muut masennuslääkkeet, ATC-koodi: N06AX22.

Vaikutusmekanismi
Agomelatiini on melatoniinireseptorien (MT₁- ja MT₂-reseptorien) agonisti ja 5-HT_2C-antagonisti.
Sitoutumistutkimukset osoittavat, että agomelatiini ei vaikuta monoamiinin soluunottoon eikä sillä ole affiniteettia α-adrenergisiin, ß-adrenergisiin, histaminergisiin, kolinergisiin, dopaminergisiin eikä bentsodiatsepiinireseptoreihin.

Agomelatiini synkronoi eläinmalleissa vuorokausirytmin uudelleen sen häiriintymisen jälkeen.
Agomelatiini lisää noradrenaliinin ja dopamiinin vapautumista erityisesti frontaalisesta aivokuoresta eikä vaikuta solunulkoiseen serotoniinipitoisuuteen.

Farmakodynaamiset vaikutukset
Agomelatiinilla on osoitettu masennuslääkkeiden kaltainen vaikutus masennuksen eläinmalleissa (opitun avuttomuuden testissä, epätoivoa mittaavassa testissä ja lievää kroonista stressiä mittaavassa testissä) ja vuorokausirytmin desynkronointimallissa sekä stressiin ja ahdistuneisuuteen liittyvissä malleissa.
Agomelatiinilla on ihmisellä positiivinen vuorokausirytmin vaihetta siirtävä vaikutus; se aikaistaa unen, ruumiinlämmön alenemisen ja melatoniinin vaikutuksen vaihetta.

Kliininen teho ja turvallisuus
Agomelatiinin tehoa ja turvallisuutta vakavien masennustilojen hoidossa on tutkittu kliinisessä tutkimusohjelmassa 7900 agomelatiinihoitoa saaneella potilaalla.
Agomelatiinin lyhytkestoista tehoa aikuisten vakavien masennustilojen hoitoon on selvitetty kymmenessä lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, joissa käytettiin vakioannoksia ja/tai annosta titrattiin suuremmaksi. Hoidon päättymisen jälkeen (hoidon kesto 6 tai 8 viikkoa) agomelatiinin 25-50 mg:n annosten merkittävä teho oli osoitettu kuudessa kymmenestä lyhytkestoisesta kaksoissokkoutetusta lumelääkekontrolloidusta tutkimuksesta. Ensisijainen päätetapahtuma oli HAMD-17-pisteiden muutos lähtötilanteesta. Kahdessa tutkimuksessa agomelatiinilla ei havaittu eroa lumelääkkeeseen nähden, koska vaikuttava vertailuvalmiste paroksetiini tai fluoksetiini osoitti herkkyyttä näytteiden määrityksessä. Agomelatiinia ei verrattu suoraan paroksetiiniin ja fluoksetiiniin, koska nämä vertailuvalmisteet lisättiin hoitoon tutkimuksessa tehtävien määritysten herkkyyden varmistamiseksi. Kahdessa muussa tutkimuksessa ei ollut mahdollista tehdä johtopäätöksiä, koska vaikuttavat vertailuvalmisteet, paroksetiini tai fluoksetiini, eivät osoittaneet eroa lumelääkkeeseen nähden.
Näissä tutkimuksissa ei kuitenkaan ollut sallittua suurentaa agomelatiinin, paroksetiinin eikä fluoksetiinin aloitusannosta, vaikka vaste ei ollut riittävä.
Teho havaittiin myös vaikeinta masennustilaa sairastaneilla (lähtötilanteessa HAM‑D ≥ 25) kaikissa positiivisissa lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa.
Agomelatiinihoitoa saaneet saivat vasteen tilastollisesti merkitsevästi useammin lumelääkehoitoa saaneisiin verrattuna.
Paremmuus (2 tutkimuksessa) tai samanveroisuus (4 tutkimuksessa) SSRI/SNRI-valmisteisiin verrattuna (sertraliini, essitalopraami, fluoksetiini, venlafaksiini tai duloksetiini) on osoitettu kuudessa seitsemästä tehoa selvittäneestä tutkimuksesta, joissa heterogeeninen potilasjoukko koostui masennusta sairastavista aikuispotilaista. Masennusta vähentävä vaikutus arvioitiin HAMD-17-pisteiden avulla joko ensisijaisena tai toissijaisena päätetapahtumana.
Antidepressiivisen vaikutuksen säilyminen osoitettiin relapsien ehkäisytutkimuksessa. Potilaat, jotka saivat avoimessa tutkimuksessa vasteen 8/10 viikon akuutin hoidon jälkeen agomelatiiniannoksiin 25-50 mg kerran vuorokaudessa, satunnaistettiin saamaan joko agomelatiiniannos 25-50 mg kerran vuorokaudessa tai lumelääkettä seuraavien kuuden kuukauden ajan. Agomelatiinihoidolla annostuksella 25-50 mg kerran vuorokaudessa osoitettiin olevan tilastollisesti merkitsevästi parempi teho lumelääkkeeseen verrattuna (p = 0,0001) ensisijaisen päätemuuttujan osalta, masennuksen uusiutumisen estossa, mitattuna ajalla masennuksen uusiutumiseen. Masennuksen todettiin uusiutuneen kuuden kuukauden mittaisen kaksoissokkoutetun seurantajakson aikana 22 %:lla agomelatiinihoitoa saaneista ja 47 %:lla lumelääkettä saaneista.

Agomelatiini ei heikentänyt terveiden vapaaehtoisten koehenkilöiden päiväaikaista vireyttä eikä muistia. Masennusta sairastavilla potilailla agomelatiini 25 mg lisäsi hidasaaltounta vaikuttamatta REM-unen määrään tai REM-latenssiin. Agomelatiini 25 mg aikaisti nukahtamisaikaa ja sydämen vähimmäissykkeen vaihetta. Ensimmäisestä hoitoviikosta lähtien potilaat arvioivat nukahtamisen ja unen laadun parantuneen huomattavasti ilman päivällä esiintyvää kömpelyyttä.

Remission saavuttaneilla masennusta sairastavilla potilailla tehdyssä erityisesti seksuaalisia toimintahäiriöitä vertailevassa tutkimuksessa agomelatiinilla todettiin lukumääräisesti (ei tilastollisesti merkitsevästi) vähemmän seksuaaliperäisiä toimintahäiriöitä venlafaksiiniin verrattuna SEXFX-asteikon (Sex Effects Scale) kiihottumista tai orgasmia mittaavilla pisteillä mitattuna. Tutkimusten yhteisanalyysi ASEX‑asteikon avulla (Arizona Sexual Experience Scale) osoitti, että agomelatiiniin käyttöön ei liittynyt seksuaalisia toimintahäiriöitä. Terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä seksuaalinen toiminta säilyi agomelatiinihoidon yhteydessä paremmin kuin paroksetiinin yhteydessä.

Agomelatiini ei vaikuttanut kliinisissä tutkimuksissa sydämensykkeeseen eikä verenpaineeseen.

Lääkityksen lopettamiseen liittyvien oireiden arvioimiseksi DESS‑kyselyn avulla (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) suunnitellussa tutkimuksessa potilailla, joiden masennus oli saatu remissioon, agomelatiini ei aiheuttanut lääkkeen lopettamiseen liittyviä oireita lääkityksen äkillisen lopettamisen jälkeen.
Agomelatiinilla ei ole väärinkäyttöön johtavia vaikutuksia terveillä vapaaehtoisilla tehdyn tutkimuksen perusteella, jossa käytettiin erityistä visuaalista analogiasteikkoa (visual analogue scale) tai 49-kohtaista ARCI‑kyselyä (Addiction Research Center Inventory).
Lumekontrolloidussa 8 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, jossa iäkkäät (≥ 65-vuotiaat) masennuspotilaat saivat agomelatiinia 25–50 mg/vrk (N = 222, joista 151 sai agomelatiinia), osoitettiin ensisijaisessa päätetapahtumassa, HAM-D-kokonaispisteissä, 2,67 pisteen tilastollisesti merkitsevä ero. Agomelatiini osoittautui paremmaksi vastelukuanalyysissä. Hyvin iäkkäiden potilaiden (≥ 75-vuotiaita, N = 69, joista 48 sai agomelatiinia) tilassa ei havaittu kohenemista. Iäkkäät potilaat sietivät agomelatiinin yhtä hyvin kuin nuoremmat aikuiset.

Kontrolloituun 3 viikon kestoiseen tutkimukseen osallistui masennuspotilaita, jotka eivät olleet saaneet riittävää vastetta paroksetiinilla (SSRI) tai venlafaksiinilla (SNRI). Aiempi lääkitys vaihdettiin agomelatiiniin. Sekä äkillisesti että vähitellen lopetetun SSRI- tai SNRI-hoidon jälkeen ilmeni lääkehoidon lopettamisoireita. Nämä hoidon lopettamiseen liittyvät oireet saatetaan sekoittaa hyödyn puuttumiseen agomelatiinihoidon alkuvaiheessa.

Niiden potilaiden osuus, joilla esiintyi viikon kuluttua vähintään yksi SSRI/SNRI-hoidon lopettamiseen liittyvä oire, oli pienempi siinä ryhmässä, jonka hoito lopetettiin hitaasti (56,1 %, aiempi SSRI/SNRI-hoito lopetettiin 2 viikon kuluessa), verrattuna hoidon nopeasti lopettaneeseen (62,6 %, aiempi SSRI/SNRI-hoito lopetettiin 1 viikon kuluessa) tai uuteen hoitoon heti vaihtaneeseen ryhmään (79,8 %, hoidon äkillinen lopetus).

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset agomelatiinin käytöstä vakavien masennustilojen hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen ja biologinen hyötyosuus
Agomelatiini imeytyy nopeasti ja tehokkaasti (≥ 80 %) suun kautta tapahtuvan annon jälkeen.
Absoluuttinen hyötyosuus on pieni (alle 5 % suun kautta annetuilla terapeuttisilla annoksilla), ja yksilöiden välinen vaihtelu on huomattavaa. Hyötyosuus on naisilla suurempi kuin miehillä.
Hyötyosuus suurenee ehkäisytablettien käytön yhteydessä ja pienenee tupakoinnin yhteydessä. Plasmassa huippupitoisuus saavutetaan noin 1-2 tunnin kuluttua.
Agomelatiinin systeeminen altistus lisääntyy terapeuttisella annosalueella suhteessa annokseen. Suuremmilla annoksilla ilmenee ensikierron vaikutuksen saturaatiota.
Ruokailu (tavanomainen ateria tai rasvainen ateria) ei muuta hyötyosuutta eikä imeytymisnopeutta. Vaihtelu suurenee hyvin rasvapitoisen ruoan yhteydessä.

Jakautuminen
Vakaan tilan jakautumistilavuus on noin 35 l. Plasman proteiineihin sitoutuu 95 % pitoisuudesta riippumatta eivätkä ikä ja potilaan munuaisten toiminta vaikuta siihen. Vapaa osuus kuitenkin kaksinkertaistuu, jos potilaalla on maksan vajaatoimintaa.

Biotransformaatio
Kun valmistetta otetaan suun kautta, agomelatiini metaboloituu nopeasti pääasiassa maksan CYP1A2-isoentsyymin välityksellä, mutta myös CYP2C9- ja CYP2C19-isoentsyymit osallistuvat siihen vähäisessä määrin.
Pääasialliset metaboliitit, hydroksyloitunut ja demetyloitunut agomelatiini, eivät ole aktiivisia ja ne konjugoituvat ja eliminoituvat nopeasti virtsan kautta.

Eliminaatio
Eliminaatio on nopeaa, keskimääräinen puoliintumisaika plasmassa on 1-2 tuntia, ja puhdistuma on suuri (noin 1100 ml/min) ja tapahtuu pääasiassa metaboloitumalla.
Erittyminen tapahtuu pääasiassa (80 %) virtsaan metaboliittien muodossa, kun taas muuttumattomana yhdisteenä virtsaan erittyy vain hyvin pieni määrä. Kinetiikka ei muutu toistuvan annon jälkeen.

Munuaisten vajaatoiminta
Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden farmakokineettisissä ominaisuuksissa ei ole havaittu merkityksellisiä muutoksia (n = 8,25 mg:n kerta-annos), mutta potilaan hoidossa on noudatettava varovaisuutta, jos hän sairastaa vaikeaa tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa, koska tästä potilasryhmästä on vain vähän kliinistä tietoa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta
Erityisessä tutkimuksessa, johon osallistui kroonista lievää (Child-Pugh-aste A) tai keskivaikeaa (Child-Pugh-aste B) maksan vajaatoimintaa sairastavia kirroosipotilaita, altistus suureni 25 mg:n agomelatiiniannosten annon jälkeen huomattavasti (70-kertaiseksi lievän maksan vajaatoiminnan ja 140-kertaiseksi keskivaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä) verrattuna kaltaistettuihin vapaaehtoisiin (ikä, paino ja tupakointitottumukset), joilla ei esiintynyt maksan vajaatoimintaa. (Ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Iäkkäät
Iäkkäillä (≥ 65-vuotiailla) potilailla tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa osoitettiin, että 25 mg:n annos suurensi ≥ 75-vuotiaiden potilaiden keskimääräisen AUC-arvon noin nelinkertaiseksi ja keskimääräisen C_max-arvon noin 13-kertaiseksi < 75-vuotiaisiin potilaisiin verrattuna. 50 mg:n annoksia saaneiden potilaiden kokonaislukumäärä oli liian pieni, jotta johtopäätöksiä voitaisiin tehdä. Iäkkäiden potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa.

Etniset ryhmät
Rodun vaikutuksesta agomelatiinin farmakokinetiikkaan ei ole tietoa.

Hiirillä, rotilla ja apinoilla havaittiin sedatiivisia vaikutuksia suurten annosten kerta-annon ja toistetun annon jälkeen.

Jyrsijöillä todettiin huomattavaa CYP2B-induktiota ja kohtalaista CYP1A- ja CYP3A-induktiota annoksesta 125 mg/kg/vrk lähtien, kun taas apinoilla ilmeni vähäistä CYP2B- ja CYP3A-induktiota annostuksella 375 mg/kg/vrk. Toistettujen annosten toksisuutta jyrsijöillä ja apinoilla selvittävissä tutkimuksissa ei havaittu maksatoksisuutta.
Agomelatiini läpäisee tiineillä rotilla istukan ja kulkeutuu sikiöön.

Rotilla ja kaniineilla tehdyissä reproduktiotutkimuksissa agomelatiinin ei todettu vaikuttavan hedelmällisyyteen, embryofetaaliseen kehitykseen eikä prenataaliseen tai postnataaliseen kehitykseen.
Tavanomaisissa genotoksisuutta selvittävissä analyysisarjoissa in vitro ja in vivo agomelatiinilla ei todettu viitteitä mahdollisesta mutageenisuudesta tai klastogeenisuudesta.
Karsinogeenisuustutkimuksissa agomelatiini aiheutti maksakasvainten esiintyvyyden lisääntymistä rotilla ja hiirillä terapeuttiseen annokseen nähden vähintään 110-kertaisilla annoksilla.
Maksakasvaimet liittyvät todennäköisesti jyrsijöillä erityisesti esiintyvään entsyymin induktioon.
Rotilla havaittiin hyvänlaatuisten nisän fibroadenoomien esiintyvyyden lisääntymistä suurten altistusten (60-kertainen altistus terapeuttiseen annokseen nähden) yhteydessä, mutta esiintyvyys oli samansuuruista kuin verrokeilla.

Farmakologiset turvallisuustutkimukset osoittivat, että agomelatiini ei vaikuta hERG-kanavan (human Ether à-go-go Related Gene) virtaan tai koiran Purkinjen solujen aktiopotentiaaliin. Agomelatiinilla ei todettu hiirillä eikä rotilla kouristusherkkyyttä lisääviä ominaisuuksia intraperitoneaalisesti annettuina annoksina enintään 128 mg/kg.

Agomelatiinin ei havaittu vaikuttavan nuorten eläinten käyttäytymiseen, näkökykyyn eikä lisääntymistoimintoihin. Farmakologisiin ominaisuuksiin liittyi vähäistä annoksesta riippumatonta painon laskua ja jonkin verran vähäisiä vaikutuksia urosten lisääntymiselimiin, mutta tämä ei heikentänyt lisääntymiskykyä.

Tabletin ydin
Laktoosimonohydraatti, maissitärkkelys, povidoni K 30, natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A), steariinihappo, magnesiumstearaatti, kolloidinen vedetön piidioksidi.

Kalvopäällyste
Hypromelloosi, keltainen rautaoksidi (E172), glyseroli, makrogoli 6000, magnesiumstearaatti, titaanidioksidi (E171).
Painomuste sisältää shellakkaa, propyleeniglykolia ja indigokarmiinialumiinilakkaa (E132).

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

VALDOXAN tabletti, kalvopäällysteinen
25 mg 14 fol (9,23 €), 28 fol (62,01 €), 98 fol (53,64 €)

PF-selosteen tieto

Alumiini-/PVC-läpipainopakkaus kartonkisessa ulkopakkauksessa.
Kalenteripakkaukset sisältävät 14, 28, 56, 84 tai 98 kalvopäällysteistä tablettia.
Kalenteripakkaus 100 kalvopäällysteistä tablettia sairaalakäyttöön.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Keltaoranssi, pitkänomainen, 9,5 mm pitkä, 5,1 mm leveä kalvopäällysteinen tabletti, jossa toisella puolella merkintänä yhtiön logo sinisellä musteella.

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

VALDOXAN tabletti, kalvopäällysteinen
25 mg 14 fol, 98 fol

• Peruskorvaus (40 %).

VALDOXAN tabletti, kalvopäällysteinen
25 mg 28 fol

• Ei korvausta.

N06AX22

07.05.2020