JAVLOR infuusiokonsentraatti, liuosta varten 25 mg/ml

Yksi millilitra konsentraattia sisältää 25 mg vinfluniinia (ditartraattina).

Yksi 2 millilitran injektiopullo sisältää 50 mg vinfluniinia (ditartraattina).
Yksi 10 millilitran injektiopullo sisältää 250 mg vinfluniinia (ditartraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Javlor on tarkoitettu käytettäväksi yksittäishoitona sellaisten aikuisten potilaiden hoitoon, joilla on levinnyt tai metastaattinen transitionaalinen uroteelin solusyöpä ja joiden aiempi platinaa sisältävä hoito on epäonnistunut.

Vinfluniinin tehokkuutta ja turvallisuutta ei ole tutkittu potilailla, joilla on suorituskykyluokka ≥ 2.

Hoitavan lääkärin tulee olla perehtynyt syövän hoitoon.

Vinfluniinihoito on aloitettava syöpälääkitykseen perehtyneen lääkärin vastuulla ja annetaan yksiköissä, jotka ovat erikoistuneet sytotoksisen kemoterapian antamiseen.

Koska neutropenia, trombosytopenia ja anemia ovat yleisiä vinfluniinin haittavaikutuksia, absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC), verihiutaleiden määrä ja hemoglobiini on varmistettava ennen jokaista hoitojaksoa tarkistamalla suuri verenkuva.

Annostus
Suositeltu annos on 320 mg/m² vinfluniinia 20 minuutin laskimonsisäisenä infuusiona kolmen viikon välein.

Jos WHO-/ECOG-suorituskykyluokka (PS) on 1 tai PS on 0 ja potilas on saanut aiemmin lantion alueen sädehoitoa, hoito on aloitettava annoksella 280 mg/m². Jos ensimmäisen hoitojakson aikana ei havaita hematologista toksisuutta, joka aiheuttaa hoidon viivästymistä tai annoksen pienentämisen tarvetta, annos nostetaan myöhempiä hoitojaksoja varten 320 mg/m²:aan kolmen viikon välein.

Suositeltu samanaikainen lääkitys
Ummetuksen ehkäisemiseksi suositellaan käytettäväksi laksatiiveja ja oikeanlaista ruokavaliota, suun kautta annettava nestehoito mukaan lukien, päivästä 1 päivään 5 tai 7 jokaisen vinfluniiniannoksen antamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annoksen siirtäminen myöhemmäksi tai hoidon lopettaminen toksisuuden takia

Taulukko 1. Annoksen siirtäminen seuraaviin hoitojaksoihin toksisuuden takia

Annoksen muuttaminen toksisuuden takia

Taulukko 2. Annoksen muuttaminen toksisuuden takia

* National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria, versio 2.0 (NCI CTC v. 2.0)

¹ NCI CTC:n määritelmän mukaan asteen 2 ummetus on laksatiivia vaativa ummetus, aste 3 on käsin tai peräruiskeen avulla tapahtuvaa tyhjentämistä vaativa ummetus ja aste 4 on obstruktiivinen tai toksinen megakoolon. Asteen 2 mukosiitti on ”kohtalainen”, asteen 3 ”vakava” ja asteen 4 ”henkeä uhkaava” mukosiitti.
² NCI CTC:n määritelmän mukaan pahoinvointi on astetta 3, kun potilas ei voi ottaa juuri mitään suun kautta, vaan tarvitaan laskimonsisäistä nesteytystä. Asteen 3 oksentelu on ≥ 6 oksennuskertaa 24 tunnin kuluessa esilääkityksestä huolimatta tai laskimonsisäisen nesteytyksen vaativa oksentelu.

Erityispotilasryhmät

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta
Potilailla, joiden maksan toimintaa mittaavissa kokeissa on muutoksia, on valmistunut farmakokineettinen ja vaiheen I siedettävyystutkimus (ks. kohta Farmakokinetiikka). Vinfluniinin farmakokinetiikka ei muuttunut näillä potilailla, kuitenkin maksan biologisissa parametreissa (gammaglutamyylitransferaasi [GGT], transaminaasi, bilirubiini) vinfluniinin antamisen jälkeen tapahtuvien muutosten perusteella annossuositukset ovat seuraavat:

- Annoksen sovittamista ei tarvita potilailla:

• joilla protrombiiniaika on > 70 % NV (normaaliarvo) ja joilla täyttyy ainakin yksi seuraavista kriteereistä: [ULN (normaaliarvon yläraja) < bilirubiini ≤ 1,5 × ULN ja/tai 1,5 × ULN < transaminaasit ≤ 2,5 × ULN ja/tai ULN < GGT ≤ 5 × ULN]
• joilla transaminaasit ovat ≤ 2,5 × ULN (< 5 × ULN vain, jos on maksametastaaseja).

- Vinfluniinin suositeltu annos on 250 mg/m² kolmen viikon välein lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla (Child-Pugh-luokka A) tai potilailla, joilla protrombiiniaika on ≥ 60 % NV ja 1,5 × ULN < bilirubiini ≤ 3 × ULN, ja joilla täyttyy ainakin yksi seuraavista kriteereistä: [transaminaasit > ULN ja/tai GGT > 5 × ULN].

- Vinfluniinin suositeltu annos on 200 mg/m² kolmen viikon välein kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla (Child-Pugh-luokka B) tai potilailla, joilla protrombiiniaika on ≥ 50 % NV ja bilirubiini on > 3 × ULN ja transaminaasit > ULN ja GGT > ULN.

Vinfluniinin käytön vaikutuksia ei ole arvioitu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C) tai potilailla, joilla protrombiiniaika < 50 % NV tai bilirubiini > 5 × ULN tai transaminaasit > 2,5 × ULN (≥ 5 × ULN vain, jos on maksametastaaseja) tai GGT > 15 × ULN.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta
Kliinisissä tutkimuksissa mukana olleita potilaita, joiden CrCl-arvo (kreatiniinipuhdistuma) oli > 60 ml/min, hoidettiin suositellulla annoksella.
Potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (40 ml/min ≤ CrCl ≤ 60 ml/min), suositeltu annos on 280 mg/m² kolmen viikon välein.
Potilaille, joilla on vakava munuaisten vajaatoiminta (20 ml/min ≤ CrCl < 40 ml/min), suositeltu annos on 250 mg/m² kolmen viikon välein (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Jos hoito aiheuttaa toksisia oireita, seuraavilla hoitojaksoilla annosta sovitetaan taulukossa 3 esitetyllä tavalla.

Iäkkäät potilaat (yli 75-vuotiaat)
Annosta ei tarvitse sovittaa iän vuoksi potilaille, jotka ovat alle 75-vuotiaita (ks. kohta Farmakokinetiikka). Vähintään 75-vuotiaille potilaille suositellaan seuraavia annoksia:

• potilaille, jotka ovat vähintään 75-vuotiaita mutta alle 80-vuotiaita, vinfluniinin annos on 280 mg/m² joka 3. viikko.
• potilaille, jotka ovat 80-vuotiaita tai vanhempia, vinfluniinin annos on 250 mg/m² joka 3. viikko.

Seuraavilla hoitojaksoilla annos tulisi sovittaa mahdollisen toksisuuden mukaan, kuten taulukossa 3 esitetään:

Taulukko 3. Annoksen sovittaminen toksisuuden takia munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla tai iäkkäillä potilailla

* National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria, versio 2.0 (NCI CTC v. 2.0)
¹ NCI CTC:n määritelmän mukaan asteen 2 ummetus on laksatiivia vaativa ummetus, aste 3 on käsin tai peräruiskeen avulla tapahtuvaa tyhjentämistä vaativa ummetus, aste 4 on obstruktiivinen tai toksinen megakoolon, asteen 2 mukosiitti on ”kohtalainen”, asteen 3 ”vakava” ja asteen 4 ”henkeä uhkaava” mukosiitti.
² NCI CTC:n määritelmän mukaan pahoinvointi on astetta 3, kun potilas ei voi ottaa juuri mitään suun kautta, vaan tarvitaan laskimonsisäistä nesteytystä. Asteen 3 oksentelu on ≥ 6 oksennuskertaa 24 tunnin kuluessa esilääkityksestä huolimatta tai laskimonsisäisen nesteytyksen vaativa oksentelu.

Pediatriset potilaat
Javlor-valmiste ei ole tarkoitettu käytettäväksi pediatrisilla potilailla.

Antotapa
Ennen lääkkeen käsittelyä tai antoa huomioon otettavat varotoimet
Javlor on laimennettava ennen antamista. Javlor on kertakäyttöinen.
Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Javlorin saa antaa VAIN laskimonsisäisesti.
Javlor on annettava 20 minuutin laskimonsisäisenä infuusiona. Sitä EI saa antaa nopeana laskimonsisäisenä bolusinjektiona.

Vinfluniini voidaan antaa joko perifeerisen kanyylin tai keskuslaskimokatetrin kautta. Perifeerisen laskimon kautta infusoitaessa vinfluniini saattaa aiheuttaa laskimoärsytystä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Keskuslaskimokatetrin käyttö saattaa olla suositeltavaa, jos laskimot ovat pienet tai kovettuneet, jos potilaalla on lymfedeema tai jos potilaalla on äskettäin ollut injektiokanyyli samassa suonessa. Ekstravasaatioiden välttämiseksi on tärkeää varmistaa, että neula asetetaan oikein ennen infuusion aloittamista.

Laskimo on huuhdeltava laimennetun Javlor-infuusioliuoksen antamisen jälkeen vähintään yhtä suurella määrällä 9 mg/ml natriumkloridia (0,9 %) sisältävää infuusioliuosta tai 50 mg/ml glukoosia (5 %) sisältävää infuusioliuosta.
Tarkat ohjeet antamista varten ovat kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai muille vinka-alkaloideille.
Potilaalla äskettäinen (kahden viikon aikana ollut) tai parhaillaan oleva vakava infektio.
Alkutilanteen ANC < 1500/mm³ ennen ensimmäistä lääkkeen antoa, lähtötason ANC < 1000/mm³ ennen seuraavien lääkeannosten antoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Verihiutaleiden määrä < 100000/mm³ (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Imetys (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Hematologinen toksisuus
Neutropenia, leukopenia, anemia ja trombosytopenia ovat yleisiä vinfluniinin haittavaikutuksia. ANC-arvo on varmistettava ennen jokaista vinfluniini-infuusiota tarkistamalla suuri verenkuva (ks. kohta Vasta-aiheet).
Vinfluniinihoitoa ei saa aloittaa, jos lähtötasolla ennen hoitoa ANC on < 1500/mm³ tai verihiutaleiden määrä < 100000/mm³. Seuraavia annoksia ei saa antaa, jos lähtötasolla on ANC < 1000/mm³ tai verihiutaleiden määrä < 100000/mm³.
Suositeltua annosta tulee pienentää potilailla, joilla on hematologinen toksisuus (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Ruoansulatuselimistö
Asteen ≥ 3 ummetusta ilmeni 15,3 prosentilla hoidetuista potilaista. NCI CTC:n määritelmän mukaan asteen 3 ummetus on käsin tai peräruiskeen avulla tapahtuvaa tyhjentämistä vaativa ummetus. Asteen 4 ummetus on obstruktiivinen tai toksinen megakoolon. Ummetus on ohimenevää ja sitä voidaan ehkäistä noudattamalla erityistä ruokavaliota, kuten suun kautta annettavaa nestehoitoa ja kuituja ja antamalla suolta stimuloivia tai ulostetta pehmentäviä laksatiiveja hoitojakson päivästä 1 päivään 5 tai 7. Potilaille, joilla on suuri ummetuksen riski (samanaikainen hoito opiaateilla, peritoneaaliset karsinoomat, vatsan massat, aiempi suuri vatsaleikkaus), on annettava osmoottista laksatiivia päivästä 1 päivään 7 kerran vuorokaudessa aamuisin ennen aamiaista.
Jos potilaalla on laksatiivihoitoa vaativaa asteen 2 ummetusta viiden päivän ajan tai kauemmin tai asteen ≥ 3 ummetusta kuinka kauan tahansa, vinfluniiniannosta on muutettava (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jos potilaalla on asteen ≥ 3 ruoansulatuskanavan toksisuutta (lukuun ottamatta oksentelua tai pahoinvointia) tai mukosiittia (aste 2 viiden päivän ajan tai kauemmin tai aste ≥ 3 kuinka kauan tahansa), annosta on muutettava. Asteen 2 toksisuus on ”kohtalaista”, asteen 3 ”vakavaa” ja asteen 4 ”henkeä uhkaavaa” (ks. taulukko 2 kohdassa Annostus ja antotapa).

Sydän
Joitakin harvoja QT-ajan pidentymisiä on havaittu vinfluniinin antamisen jälkeen. Tämä voi johtaa suurentuvaan kammioarytmian riskiin, vaikkakaan kammioarytmiaa ei ole vinfluniinin yhteydessä havaittu. Vinfluniinin käytössä on kuitenkin noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on kasvanut rytmihäiriöriski (esimerkiksi kongestiivinen sydänvika, QT-ajan pidentymiseen liittyvää historiatietoa, hypokalemia) (ks. kohta Haittavaikutukset). Kahden tai useamman QT/QTc-aikaa pidentävän lääkeaineen samanaikainen käyttö ei ole suositeltavaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Tilanne, jossa vinfluniinia annetaan potilaille, joilla on aiemmin todettu sydäninfarkti/iskemia tai angina pectoris (ks. kohta Haittavaikutukset), vaatii erityistä tarkkuutta. Sydämen iskeemisiä tapahtumia saattaa esiintyä erityisesti potilailla, joilla on taustalla oleva sydänsairaus. Tämän vuoksi lääkäreiden on seurattava Javloria saavia potilaita tarkasti sydäntapahtumien varalta. Kun hoidetaan potilaita, joilla on todettu sydänsairaus, on noudatettava varovaisuutta. Hyöty-riskisuhde on säännöllisesti arvioitava huolellisesti. Javlor-hoidon keskeyttämistä on harkittava, mikäli potilaalle kehittyy sydämen iskemia.

Posteriorinen palautuva enkefalopatia -oireyhtymä (PRES)
PRES-tapauksia on havaittu vinfluniinin annon jälkeen.
Tyypillisiä eriasteisia kliinisiä oireita ovat: neurologiset (päänsärky, sekavuus, kouristuskohtaukset, näköhäiriöt), systeemiset (verenpaineen nousu) ja gastrointestinaaliset (pahoinvointi, oksentelu) oireet.
Radiologisia löydöksiä ovat valkean aineen epänormaalit löydökset aivojen posteriorisilla alueilla.
Verenpaine tulisi tarkistaa potilailla, joille kehittyy PRES-oireyhtymän oireita. Diagnoosin varmistamiseksi suositellaan aivojen kuvausta.
Kliiniset ja radiologiset löydökset yleensä katoavat nopeasti jälkiä jättämättä, kun hoito lopetetaan.
Vinfluniinihoidon keskeyttämistä tulisi harkita potilailla, joille kehittyy PRES-oireyhtymään liittyviä oireita (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hyponatremia
Vinfluniinin käytön yhteydessä on todettu vaikeaa hyponatremiaa, myös antidiureettisen hormonin epäasianmukaisen erityksen oireyhtymästä (SIADH-oireyhtymä) johtuvia tapauksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Tästä syystä on suositeltavaa, että seerumin natriumpitoisuutta seurataan säännöllisesti vinfluniinihoidon aikana.

Maksan vajaatoiminta
Suositeltua annosta on pienennettävä potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Munuaisten vajaatoiminta
Suositeltua annosta on pienennettävä potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Iäkkäät potilaat (yli 75-vuotiaat)
Suositeltua annosta on pienennettävä 75 vuotta täyttäneillä ja vanhemmilla potilailla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Yhteisvaikutukset
Vahvojen CYP3A4-estäjien tai -induktoreiden samanaikaista käyttöä vinfluniinin kanssa on vältettävä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Anto
Javlorin antaminen intratekaalisesti saattaa johtaa kuolemaan.
Kun vinfluniinia infusoidaan perifeerisen laskimon kautta, se saattaa aiheuttaa asteen 1 laskimoärsytystä (22 prosentilla potilaista, 14,1 prosentissa hoitojaksoista), asteen 2 laskimoärsytystä (11,0 prosentilla potilaista, 6,8 prosentissa hoitojaksoista) tai asteen 3 laskimoärsytystä (0,8 prosentilla potilaista, 0,2 prosentissa hoitojaksoista). Kaikki tapaukset paranivat nopeasti hoidon keskeytymättä. Hoito on annettava kohdan Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeiden mukaan.

Raskauden ehkäisy
Lisääntymisiässä olevien miesten ja naisten on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon kestäessä ja kolmen kuukauden ajan viimeisen vinfluniiniannoksen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

In vitro -tutkimuksissa on osoitettu, ettei vinfluniinilla ollut CYP1A2-, CYP2B6- tai CYP3A4-entsyymejä indusoivaa vaikutusta eikä CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- ja CYP3A4-entsyymejä estävää vaikutusta.

In vitro -tutkimuksissa on osoitettu, että vinfluniini on muiden vinka-alkaloidien tapaan Pgp-substraatti, mutta sen affiniteetti on pienempi. Tämän vuoksi kliinisesti merkittävien yhteisvaikutusten riski on melko epätodennäköinen.
Potilailla ei havaittu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia, kun vinfluniinia annettiin yhdessä joko sisplatiinin, karboplatiinin, kapesitabiinin tai gemsitabiinin kanssa.
Potilailla ei havaittu farmakokineettisia yhteisvaikutuksia, kun vinfluniinia annettiin yhdessä doksorubisiinin kanssa. Tähän yhdistelmään liittyi kuitenkin erityisen suuri hematologisen toksisuuden riski.

Vaiheen I tutkimuksessa, jossa arvioitiin ketokonatsolihoidon (voimakas CYP3A4-estäjä) vaikutusta vinfluniinin farmakokinetiikkaan, osoitettiin, että ketokonatsolin samanaikainen antaminen (400 mg suun kautta kerran vuorokaudessa kahdeksan päivän ajan) aiheutti 30 %:n lisäyksen verialtistuksessa vinfluniinille ja 50 %:n lisäyksen verialtistuksessa vinfluniinin metaboliitille, 4-O-diasetyylivinfluniinille (DVFL).

Tämän vuoksi vinfluniinin samanaikaista käyttöä voimakkaiden CYP3A4-estäjien (esimerkiksi ritonaviirin, ketokonatsolin, itrakonatsolin ja greippimehun) tai voimakkaiden induktoreiden (esimerkiksi rifampisiinin ja mäkikuisman [Hypericum perforatum]) kanssa on vältettävä, sillä ne saattavat lisätä tai vähentää vinfluniinin ja DVFL:n pitoisuuksia (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Vinfluniinin samanaikaista käyttöä muiden QT/QTc-aikaa pidentävien lääkevalmisteiden kanssa tulee välttää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vinfluniinin ja pegyloidun/liposomaalisen doksorubisiinin välillä havaittiin farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia, jotka aiheuttivat 15-30 %:n ilmeisen lisäyksen vinfluniinialtistuksessa ja 2-3-kertaisen ilmeisen alenemisen doksorubisiinin AUC-arvossa. Vaikutusta doksorubisinolimetaboliitin pitoisuuksiin ei sen sijaan havaittu. Tällaiset muutokset saattavat in vitro -tutkimuksen mukaan liittyä vinfluniinin adsorboitumiseen liposomien pintaan sekä kummankin yhdisteen muuttuneeseen jakautumiseen veressä. Tämän vuoksi tulee noudattaa varovaisuutta tällaista yhdistelmää käytettäessä.

Viitteitä paklitakselin ja dosetakselin (CYP3-substraatteja) mahdollisesta yhteisvaikutuksesta on saatu eräässä in vitro -tutkimuksessa (lievä vinfluniinin metabolismin estäminen). Erityisiä kliinisiä tutkimuksia vinfluniinin antamisesta yhdistelmänä näiden yhdisteiden kanssa ei ole vielä tehty.

Samanaikainen käyttö opioidien kanssa saattaa lisätä ummetuksen riskiä.

Ehkäisy miehillä ja naisilla
Sekä mies- että naispotilaiden on käytettävä riittäviä ehkäisymenetelmiä hoidon aikana ja kolmen kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus
Tietoja vinfluniinin käytöstä raskauden aikana ei ole. Eläinkokeissa on havaittu sikiötoksisuutta ja teratogeenisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Eläinkokeiden tulosten ja lääkevalmisteen farmakologisten vaikutusten perusteella alkion ja sikiön epämuodostumien riski on olemassa.
Tämän vuoksi vinfluniinia ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei käyttö ole selvästi välttämätöntä. Jos raskaus alkaa hoidon aikana, potilaalle on kerrottava syntymättömälle lapselle aiheutuvista riskeistä, ja potilaan tilaa on seurattava huolellisesti. Perinnöllisyysneuvontaa on harkittava. Perinnöllisyysneuvontaa suositellaan myös potilaille, jotka toivovat lapsia hoidon jälkeen.

Imetys
Ei tiedetä, erittyvätkö vinfluniini tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Imetys on vasta-aiheista vinfluniinihoidon aikana pikkulapsille aiheutuvien mahdollisten hyvin haitallisten vaikutusten takia (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys
Sperman tallettamisesta on syytä neuvotella ennen hoitoa, sillä vinfluniinihoito saattaa aiheuttaa pysyvää hedelmättömyyttä.

Javlor saattaa aiheuttaa haittavaikutuksia, kuten väsymystä (hyvin yleinen) ja huimausta (yleinen), joilla voi olla vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Jos ilmenee haittavaikutuksia, jotka voivat vaikuttaa kyseisten toimintojen suorittamiseen (ks. kohta Haittavaikutukset), ajamista tai koneiden käyttöä ei suositella.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Kahdessa vaiheen II tutkimuksessa ja yhdessä vaiheen III tutkimuksessa, joissa oli mukana potilaita, joilla oli transitionaalinen uroteelin solusyöpä (450 vinfluniinilla hoidettua potilasta), yleisimmät ilmoitetut hoitoon liittyvät haittavaikutukset olivat hematologiset häiriöt, pääasiassa neutropenia ja anemia; ruoansulatuskanavan häiriöt, erityisesti ummetus, anoreksia, pahoinvointi, stomatiitti/mukosiitti, oksentelu, vatsakipu ja ripuli, ja yleisoireet, esimerkiksi astenia/väsymys).

Haittavaikutustaulukko
Haittavaikutukset on esitetty seuraavassa taulukossa elinjärjestelmän, esiintymistiheyden ja vakavuuden mukaan (NCI CTC -versio 2.0). Haittavaikutusten esiintymistiheys on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 4. Havaitut haittavaikutukset vinfluniinilla hoidetuilla potilailla, joilla on transitionaalinen uroteelin solusyöpä

^a myyntiluvan myöntämisen jälkeen ilmoitetut haittavaikutukset
^b esiintymistiheys arvioitu ei-TCCU kliinisen tutkimuksen perusteella

Haittavaikutukset kaikissa käyttöaiheissa
Seuraavassa on kuvattu mahdollisesti vakavia vinka-alkaloidien luokkavaikutuksiin kuuluvia haittavaikutuksia, joita esiintyy transitionaalista uroteelin solusyöpää sairastavilla potilailla ja potilailla, joilla on jokin muu kuin valmisteen käyttöaiheen mukainen sairaus.

Veri ja imukudos
Asteen 3 tai 4 neutropenia havaittiin 43,8 prosentilla potilaista. Vakava anemia ja trombosytopenia olivat vähemmän yleisiä (8,8 ja 3,1 prosenttia). 5,2 prosentilla potilaista havaittiin kuumeinen neutropenia, johon liittyi ANC-arvo < 1000/mm³ ja kuume ≥ 38,5 °C, jonka aiheuttaja oli tuntematon ja johon ei liittynyt kliinisesti mikrobiologisesti dokumentoitua infektiota (NCI CTC -versio 2.0). Infektio, johon liittyi asteen 3 tai 4 neutropenia, havaittiin 2,8 prosentilla potilaista.
Kaikkiaan 8 potilasta (0,6 prosenttia hoidetusta populaatiosta) kuoli neutropenian aikana komplikaationa ilmenneen infektion seurauksena.

Ruoansulatuselimistö
Ummetus on vinka-alkaloidien lääkeluokkaan liittyvä vaikutus. 11,8 prosentilla potilaista ilmeni vaikeaa ummetusta vinfluniinihoidon aikana. 1,9 prosentilla potilaista ilmoitettu asteen 3 tai 4 ileus oli ohimenevä, kun se hoidettiin lääketieteellisesti. Ummetus hoidetaan asianmukaisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hermosto
Sensorinen perifeerinen neuropatia on vinka-alkaloidien lääkeluokkaan liittyvä vaikutus. Astetta 3 havaittiin 0,6 prosentilla potilaista. Kaikki paranivat tutkimuksen aikana.
Yksittäisiä posteriorisen palautuvan enkefalopatian tapauksia on ilmoitettu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Sydän ja verisuonisto
Sydänvaikutukset ovat tunnettuja vinka-alkaloidien lääkeluokkaan liittyviä vaikutuksia. 0,5 prosenttia potilaista sai sydäninfarktin tai iskemian. Suurimmalla osalla näistä potilaista oli aiemmin todettu sydän- ja verisuonisairaus tai siihen liittyviä riskitekijöitä. Yksi potilas kuoli sydäninfarktin jälkeen, ja toinen potilas kuoli sydän-keuhkopysähdyksen takia.
Vinfluniinin antamisen jälkeen on harvoin havaittu QT-ajan pidentymistä.

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina
Hengenahdistusta ilmeni 3,2 prosentilla potilaista, mutta se oli harvoin vakavaa (aste 3 tai 4: 1,2 %).
Yksi potilas, joka sai vinfluniinihoitoa eri asetelmassa kuin käyttöaihe, sai bronkospasmin.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista: www.fimea.fi

Pääasiallinen vinfluniinin yliannostuksen toksinen vaikutus on luuydinsuppressio, johon liittyy vakavan infektion riski.
Vinfluniinin yliannostukseen ei ole tunnettua vastalääkettä. Yliannostuksen sattuessa potilaan elintoimintoja on valvottava tarkasti erikoisyksikössä. Muihin asianmukaisiin toimiin on ryhdyttävä (verensiirto, antibioottien ja kasvutekijöiden antaminen).

Farmakoterapeuttinen ryhmä: solunsalpaajat, vinka-alkaloidit ja analogit, ATC-koodi: L01CA05.

Vaikutusmekanismi
Vinfluniini sitoutuu tubuliiniin siihen kohtaan tai sen kohdan lähelle, johon vinka sitoutuu, ja estää sen polymerisaation mikrotubuluksiksi. Tämä johtaa kiertävään (treadmilling) suppressioon, mikrotubulusten dynamiikan häiriöihin, mitoosin pysähtymiseen ja apoptoosiin. In vivo vinfluniinilla on osoitettu olevan merkittäviä antituumorivaikutuksia monenlaisissa ihmisestä hiireen siirretyissä ksenografteissa: elinikä on pidentynyt ja tuumorin kasvu estynyt.

Kliininen teho ja turvallisuus
Yksi vaiheen III ja kaksi vaiheen II tutkimusta tukevat Javlorin käyttöä levinneen tai metastaattisen transitionaalisen uroteelin solusyövän hoitoon toissijaisena hoitona aiemman platinaa sisältävän hoidon epäonnistuttua.

Kahdessa avoimessa, yhden haaran, vaiheen II kliinisessä monikeskustutkimuksessa hoidettiin yhteensä 202 potilasta vinfluniinilla.

Avoimessa, kontrolloidussa, vaiheen III kliinisessä monikeskustutkimuksessa satunnaistettiin 253 potilasta haaraan, jossa annettiin vinfluniinia ja parasta tukihoitoa (BSC), ja 117 potilasta BSC-haaraan. Keskimääräinen eloonjäämisaika oli 6,9 kuukautta (vinfluniini + BSC) ja 4,6 kuukautta (BSC), mutta ero ei ollut tilastollisesti merkittävä. Vaarasuhde (HR) oli 0,88 (95 %, luottamusväli (CI) 0,69-1,12). Taudin etenemisestä vapaassa eloonjäämisessä (PFS) todettiin kuitenkin tilastollisesti merkittävä vaikutus. Mediaani PFS oli 3,0 kuukautta (vinfluniini + BSC) ja 1,5 kuukautta (BSC) (p = 0,0012).

ITT-potilasjoukolle tehty ennalta määritetty monimuuttuja-analyysi osoitti lisäksi, että vinfluniinilla oli tilastollisesti merkittävä hoitovaikutus (p = 0,036) yleiseen eloonjäämiseen, kun ennustetekijät (suorituskyky (PS), syövän leviäminen sisäelimiin, alkaliset fosfataasit, hemoglobiini, lantion alueen sädehoito) otettiin huomioon. Vaarasuhde (HR) oli 0,77 (95 %, luottamusväli 0,61-0,98). Myös yleisessä eloonjäämisessä (OS) todettiin tilastollisesti merkittävä ero (p = 0,040) hoitoon soveltuvassa potilasjoukossa (lähtötasolla poissuljettiin 13 potilasta, joiden todettiin poikkeavan kliinisesti merkittävällä tavalla tutkimussuunnitelmasta ja joille hoito ei soveltunut). Vaarasuhde oli 0,78 (95 %, luottamusväli (CI) 0,61-0,99). Tätä pidetään vaikutusanalyysin olennaisimpana potilasryhmänä, koska se vastaa eniten sitä potilasryhmää, jolle hoito on tarkoitettu.

Valmisteen todettiin tehoavan aiempaa sisplatiinihoitoa saaneisiin potilaisiin tai sisplatiinia saamattomiin potilaisiin. Kun hoitoon soveltuvan potilasjoukon alaryhmien analyyseissa verrattiin aiemman sisplatiinihoidon ja BSC:n vaikutusta yleiseen eloonjäämiseen (OS), todettiin, että aiempaa sisplatiinihoitoa saamattomien ryhmässä vaarasuhde (HR) oli (95 % CI) = [0,64 (0,40-1,03), p = 0,0821], ja aiempaa sisplatiinihoitoa saaneiden ryhmässä HR oli (95 % CI) = [0,80 (0,60-1,06), p = 0,1263]. Kun eloonjäämisanalyysien (OS) tulokset muokattiin vastaamaan ennustetekijöitä, aiempaa sisplatiinihoitoa saamattomien HR oli (95 % CI) = [0,53 (0,32-0,88); p = 0,0143] ja aiempaa sisplatiinihoitoa saaneiden HR oli (95 % CI) = [0,70 (0,53-0,94); p = 0,0174].
Kun alaryhmien analyyseissä vertailtiin aiemman sisplatiinihoidon ja BSC:n vaikutusta taudin etenemisestä vapaaseen eloonjäämiseen (PFS), tulokset olivat seuraavanlaiset: aiempaa sisplatiinihoitoa saamattomien HR oli (95 % CI) = [0,55 (0,34-0,89); p = 0,0129], ja sisplatiinihoitoa saaneiden HR oli (95 % CI) = [0,64 (0,48-0,85); p = 0,0040]. Kun analyysien tulokset muokattiin vastaamaan ennustetekijöitä, aiempaa sisplatiinihoitoa saamattomien HR oli (95 % CI) = [0,51 (0,31-0,86); p = 0,0111], ja aiempaa sisplatiinihoitoa saaneiden HR oli (95 % CI) = [0,63 (0,48-0,84); p = 0,0016].

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Javlor-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa virtsanjohtimen ja virtsarakon syövässä ja rintasyövässä (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Vinfluniinin farmakokinetiikka on lineaarinen annetuilla annoksilla (30-400 mg/m²) syöpäpotilailla.
Verialtistus vinfluniinille (AUC) korreloi merkittävästi leukopenian, neutropenian ja vaikean väsymyksen kanssa.

Jakautuminen
Vinfluniini sitoutuu kohtalaisesti ihmisen plasmaproteiineihin (67,2 ± 1,1 %), kun plasman ja kokoveripitoisuuden suhde on 0,80 ± 0,12. Proteiiniin sitoutuminen koskee pääasiassa HDL (high density lipoprotein) -lipoproteiineja ja seerumin albumiinia, ja se on saturoitumaton potilailla havaituilla vinfluniinipitoisuuksilla. Sitoutuminen happamaan alfa-1-glykoproteiiniin ja verihiutaleisiin on vähäistä (< 5 %).
Lopullinen jakautumisvolyymi on suuri, 2422 ± 676 litraa (noin 35 l/kg), mikä viittaa laajaan jakautumiseen kudoksiin.

Biotransformaatio
Kaikki tunnistetut metaboliitit ovat muodostuneet sytokromi CYP3A4-isoentsyymin kautta, lukuun ottamatta useiden esteraasien avulla muodostunutta 4-O-diasetyylivinfluniinia (DVFL), joka on ainoa aktiivinen ja pääasiallinen metaboliitti veressä.

Eliminaatio
Vinfluniini eliminoituu monieksponentiaalisen pitoisuuden laskun seurauksena, ja sen terminaalinen puoliintumisaika (t_½) on noin 40 tuntia. DVFL muodostuu hitaasti ja eliminoituu hitaammin kuin vinfluniini (t_½ noin 120 tuntia).
Vinfluniini ja sen metaboliitit erittyvät ulosteeseen (2/3) ja virtsaan (1/3).
372 potilaan populaation farmakokineettisessa analyysissä (656 farmakokineettista profiilia) veren kokonaispuhdistuma oli 40 l/t. Vaihtelu yksilöittäin ja yksilöiden välillä oli vähäistä (25 % ja 8 % muutoksen kertoimena ilmaistuna).
Farmakokinetiikka erityispopulaatioissa

Maksan vajaatoiminta
Muutoksia vinfluniinin ja DVFL:n farmakokinetiikassa ei havaittu 25 potilaalla, joilla oli eriasteista maksan vajaatoimintaa, verrattuna potilaisiin, joilla maksan toiminta oli normaalia. Tätä vahvisti entisestään populaation farmakokineettinen analyysi (ei riippuvuussuhdetta vinfluniinin poistuman ja maksan vajaatoiminnan biologisten markkereiden välillä). Annosta on kuitenkin suositeltavaa muuttaa potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Munuaisten vajaatoiminta
Vaiheen I farmakokineettinen tutkimus tehtiin kahdella potilasryhmällä, joilla oli kreatiniinipuhdistumalla (CrCl) määritetty munuaisten vajaatoiminta: ryhmän 1 potilailla (n = 13 potilasta) oli keskivaikea vajaatoiminta (40 ml/min ≤ CrCl ≤ 60 ml/min), ja ryhmän 2 potilailla (n = 20 potilasta) oli vaikea vajaatoiminta (20 ml/min ≤ CrCl ≤ 40 ml/min). Tutkimuksen farmakokineettiset tulokset osoittivat, että vinfluniinin puhdistuma pienenee, kun kreatiniinipuhdistuma (CrCl) heikkenee. Tätä tukee populaation farmakokineettinen analyysi (56 potilasta, joilla CrCl on 20-60 ml/min), joka osoittaa, että kreatiniinipuhdistuma-arvo (Cockcroft-Gault-kaava) vaikuttaa vinfluniinin poistumaan. Annosta on suositeltavaa muuttaa potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Iäkkäät (yli 75-vuotiaat)
Iäkkäillä potilailla (n = 46) suoritettiin vaiheen I farmakokineettinen tutkimus vinfluniinilla. Vinfluniinin annokset sovitettiin kolmessa ikäryhmässä seuraavasti:

Vinfluniinin puhdistuma oli merkitsevästi pienentynyt yli 80-vuotiailla potilailla verrattuna nuorempien, alle 70-vuotiaiden potilaiden, kontrolliryhmään.
Vinfluniinin farmakokinetiikka ei ollut muuttunut 70-75-vuotiailla ja 75-80-vuotiailla potilailla.
Farmakokineettisen ja turvallisuusaineiston perusteella suositellaan annoksen pienentämistä iäkkäillä: 75-80-vuotiailla ja yli 80-vuotiailla. Seuraavien hoitojaksojen aikana annos tulisi sovittaa mahdollisen toksisuuden mukaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Muut
Populaation farmakokineettisen analyysin perusteella sukupuoli ja suorituskykyluokka (ECOG-piste) eivät vaikuta vinfluniinin poistumaan, joka on suoraan suhteessa kehon pinta-alaan.

Kuvaustekniikoin tehty jakautumistutkimus radioaktiivisen vinfluniinin annon jälkeen rotilla osoitti, että yhdisteen määrä keuhkoissa, munuaisissa, maksassa, sylki- ja umpirauhasissa sekä ruoansulatuskanavassa oli nopeasti suurempi kuin veressä.

Prekliiniset tiedot paljastivat keskivaikean tai vaikean neutropenian ja lievän anemian kaikilla lajeilla, joilla tutkimuksia tehtiin, sekä maksan toksisuutta koirilla ja rotilla (ominaista oli annosvasteinen lisääntyminen maksan transaminaaseissa sekä maksan nekroosi tai maksan solumuutokset suurilla annoksilla). Nämä toksiset vaikutukset olivat annoksesta riippuvia ja täysin tai osittain paranevia. Toipuminen vei yhden kuukauden. Vinfluniini ei aiheuttanut perifeerista neuropatiaa eläimillä.
Vinfluniinin on osoitettu olevan klastogeeninen (aiheuttaa kromosomin hajoamista) rotilla tehdyssä in vivo -mikrotumatutkimuksessa sekä mutageeninen ja klastogeeninen hiirellä tehdyssä lymfoomakokeessa (ilman metabolista aktivointia).

Vinfluniinin karsinogeenista vaikutusta ei ole tutkittu.
Lisääntymistutkimuksissa vinfluniini vaikutti olevan alkiolle vahingollinen ja teratogeeninen kaneilla ja teratogeeninen rotilla.
Rotilla tehdyn syntymää edeltävän ja syntymän jälkeisen kehittymisen tutkimuksessa vinfluniini aiheutti epämuodostumia kohdussa ja emättimessä kahdella naaraalla, sillä oli haitallisia vaikutuksia paritteluun ja/tai munasolun kiinnittymiseen, ja se vähensi merkittävästi hedelmöittymisten määrää.

Injektionesteisiin käytettävä vesi.

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Avaamaton injektiopullo
3 vuotta.
Laimennettu liuos
Laimennetun lääkevalmisteen kemiallinen ja fysikaalinen käytönaikainen stabiilius on osoitettu seuraavasti:

• polyeteeni- tai polyvinyylikloridi-infuusiopussissa valolta suojattuna korkeintaan kuusi päivää jääkaapissa (2-8 °C) tai korkeintaan 24 tuntia 25 °C:ssa
• polyeteeni- tai polyvinyylikloridi-infuusiosetissä 25 °C:ssa valolle altistettuna korkeintaan yhden tunnin ajan.

Mikrobiologisesta näkökulmasta valmiste on käytettävä välittömästi laimentamisen jälkeen. Jos laimennettua valmistetta ei käytetä välittömästi, käyttövalmiin valmisteen säilytysaika ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla. Säilytysaika on normaalisti korkeintaan 24 tuntia 2-8 °C:ssa, ellei valmistetta ole laimennettu valvotuissa ja vahvistetuissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytä jääkaapissa (2-8 °C).
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

JAVLOR infuusiokonsentraatti, liuosta varten
25 mg/ml 2 ml (312,59 €), 10 ml (1459,06 €)

PF-selosteen tieto

Kirkas tyypin I injektiopullo (lasipullo), joka on suljettu harmaalla butyyli- tai mustalla klorobutyylikumitulpalla ja sinetöity puristetulla alumiinisinetillä ja korkilla. Yksi injektiopullo sisältää 2 ml (50 mg vinfluniinia) tai 10 ml (250 mg vinfluniinia) infuusiokonsentraattia, liuosta varten.

Saatavana yhden injektiopullon pakkauksina.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön tai vaaleankeltainen liuos.

Yleiset varotoimet lääkkeen valmistelussa ja antamisessa
Vinfluniini on sytotoksinen syöpälääkevalmiste. Kuten muidenkin mahdollisesti toksisten yhdisteiden suhteen, Javloria käsiteltäessä on noudatettava varovaisuutta. Syöpälääkevalmisteiden asianmukaisia käsittely- ja hävittämismenettelyjä on noudatettava. Kaikissa siirtotoimenpiteissä on tarkasti noudatettava aseptiikkaa, mieluimmin käyttämällä pystysuoraa laminaarivirtausta ja vetokaappia. Javlor-infuusioliuosta saa valmistella ja antaa vain sytotoksisten aineiden käsittelyyn asianmukaisesti koulutettu henkilökunta. Raskaana olevat henkilökunnan jäsenet eivät saa käsitellä Javloria. On suositeltavaa käyttää suojakäsineitä, suojalaseja ja suojavaatetusta.
Jos liuosta joutuu iholle, iho on pestävä välittömästi huolellisesti saippualla ja vedellä. Jos liuosta joutuu limakalvoille, limakalvot on huuhdeltava perusteellisesti vedellä.

Konsentraatin laimentaminen
Laskettua vinfluniiniannosta vastaava määrä Javloria (konsentraattia) on sekoitettava 100 ml 0,9 prosenttista natriumkloridia (9 mg/ml) sisältävään infuusioliuospussiin. Myös 50 mg/ml glukoosia (5 %) sisältävää infuusioliuosta voidaan käyttää. Laimennettu liuos tulee suojella valolta siihen asti, kunnes se käytetään (ks. kohta Kestoaika).

Antotapa
Javlor on tarkoitettu VAIN laskimonsisäiseen käyttöön.
Javlor on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten.
Kun Javlor-konsentraatti on laimennettu, infuusioliuos annetaan seuraavasti:

• Laskimoyhteys on avattava 500 millilitran pussia varten suureen laskimoon, mieluiten kyynärvarren yläosaan, tai keskuslaskimon kautta. Pussi sisältää natriumkloridia 9 mg/ml (0,9 %) sisältävää injektioliuosta tai glukoosia 50 mg/ml (5 %) sisältävää infuusioliuosta. Kädenselän ja nivelten lähellä olevia laskimoita on vältettävä.
• Aloita laskimonsisäinen infuusio laskimon huuhtelulla käyttämällä puolet 500 ml:n (250 ml) infuusioliuospussista, joka sisältää joko 9 mg/ml natriumkloridia (0,9 %) tai glukoosia 50 mg/ml (5 %). Liuoksen annetaan virrata painovoiman avulla.
• Lisää Javlor-infuusioliuos sivuinjektioporttiin, joka on lähinnä 500 ml:n pussia, jolloin Javlor laimenee edelleen infuusion aikana.
• Infusoi Javlor-infuusioliuos 20 minuutin kuluessa.
• Tarkista vuotamattomuus usein ja ylläpidä ekstravasaation varotoimenpiteitä koko infuusion ajan.
• Infuusion päätyttyä infusoi loput 250 ml infuusioliuospussista, joka sisältää joko natriumkloridia 9 mg/ml (0,9 %) tai glukoosia 50 mg/ml (5 %), virtausnopeudella 300 ml/t. Laskimo on huuhdeltava aina Javlor-infuusioliuoksen antamisen jälkeen vähintään yhtä suurella määrällä natriumkloridia 9 mg/ml (0,9 %) sisältävää infuusioliuosta tai glukoosia 50 mg/ml (5 %) sisältävää infuusioliuosta.

Hävittäminen
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten sytotoksisia lääkevalmisteita koskevien vaatimusten mukaisesti.

JAVLOR infuusiokonsentraatti, liuosta varten
25 mg/ml 2 ml, 10 ml

• Ei korvausta.

L01CA05

02.02.2022