AZITHROMYCIN ORION tabletti, kalvopäällysteinen 250 mg

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää atsitromysiinidihydraattia, joka vastaa 250 mg atsitromysiiniä.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: yksi tabletti sisältää 5,1 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen

Azithromycin Orion on tarkoitettu seuraavien infektioiden hoitoon aikuisille ja vähintään 45 kg painaville nuorille (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka):

• akuutti streptokokin aiheuttama tonsilliitti ja faryngiitti
• akuutti bakteerin aiheuttama sinuiitti
• akuutti bakteerin aiheuttama välikorvatulehdus
• avosyntyinen keuhkokuume
• akuutit ihon ja ihon rakenteiden bakteeri-infektiot
• virtsaputkitulehdus ja kohdunkaulan tulehdus, jonka aiheuttaja on Chlamydia trachomatis.

Azithromycin Orion on tarkoitettu aikuispotilaille kroonisen bronkiitin äkillisen pahenemisen hoitoon.

Bakteerilääkkeiden tarkoituksenmukaista käyttöä koskevat viralliset ohjeet tulee ottaa huomioon.

Annostus

Aikuiset ja vähintään 45 kg painavat nuoret

Atsitromysiiniä annetaan päivittäin kerta-annos.

Taulukko 1: Annossuositukset aikuisille ja vähintään 45 kg painaville nuorille

Unohtunut annos

Jos annoksen unohtumisesta on enintään 12 tuntia, potilasta on kehotettava ottamaan unohtunut annos mahdollisimman pian ja seuraava annos tavanomaisen aikataulun mukaisesti. Jos tavanomaisesta annoksen ottamisajankohdasta on yli 12 tuntia, potilasta on kehotettava odottamaan, kunnes on aika ottaa seuraava annos.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joiden glomerulusten suodatusnopeus (GFR) on ≥ 10 ml/min. Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa atsitromysiiniä potilaille, joiden GFR on < 10 ml/min (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä (Child–Pugh-luokka A) tai keskivaikea (Child–Pugh-luokka B) maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tietoja ei ole saatavilla potilaista, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C). Atsitromysiiniä on siksi annettava näille potilaille varoen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Iäkkäät

Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäille potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka). Iäkkäillä potilailla proarytmiset tilat ovat todennäköisempiä, joten tämän potilasryhmän hoidossa suositellaan noudattamaan erityistä varovaisuutta sydämen rytmihäiriöiden ja kääntyvien kärkien takykardian kehittymisriskin vuoksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Azithromycin Orion-valmisteen turvallisuutta ja tehoa teini-ikäisten tyttöjen sisäsynnytintulehduksen hoidossa ei ole varmistettu.

Ei ole asianmukaista käyttää Azithromycin Orion -valmistetta pediatrisille potilaille kroonisen bronkiitin äkillisen pahenemisen hoitoon.

Saatavissa on muita lääkemuotoja, jotka voivat sopia paremmin potilaille, jotka eivät pysty nielemään tabletteja, ja alle 45 kg painaville pediatrisille potilaille.

Antotapa

Suun kautta.

Tabletit tulee niellä kokonaisina päivittäin otettavana kerta-annoksena, ja ne voi ottaa ruuan kanssa tai ilman sitä. Jos lääke otetaan juuri ennen ruokaa, maha-suolikanava voi sietää sitä paremmin.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (atsitromysiini), erytromysiinille tai jollekin muulle makrolidi- tai ketolidiryhmän antibiootille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Resistenssin mahdollisuus

Atsitromysiini voi edistää resistenssin kehittymistä, koska hoidon päättymisen jälkeen plasmassa ja kudoksissa on siihen liittyviä pitkäkestoisia, pieneneviä pitoisuuksia (ks. kohta Farmakokinetiikka). Atsitromysiinihoito tulee aloittaa vasta huolellisen hyöty-riskiarvioinnin jälkeen, ottaen huomioon resistenssin paikallinen esiintyvyys, ja jos ensisijaiset hoito-ohjelmat eivät ole aiheellisia.

Vaikeat iho- ja yliherkkyysreaktiot

Atsitromysiinihoidon yhteydessä on raportoitu harvoin vakavia allergisia reaktioita, kuten angioedeemaa ja anafylaksiaa (harvoin kuolemaan johtaneita), vaikeita ihoon kohdistuvia haittavaikutuksia, kuten Stevens–Johnsonin oireyhtymää, toksista epidermaalista nekrolyysiä, lääkkeeseen liittyvää yleisoireista eosinofiilistä yliherkkyysoireyhtymää (DRESS) ja akuuttia yleistynyttä eksantematoottista pustuloosia (AGEP), jotka voivat olla hengenvaarallisia tai johtaa kuolemaan (ks. kohta Haittavaikutukset). Määrättäessä lääkettä potilaalle on kerrottava ihoreaktioiden oireista ja löydöksistä, ja niitä on seurattava tarkasti. Jotkin näistä atsitromysiiniin liittyvistä reaktioista ovat aiheuttaneet toistuvia oireita ja vaatineet pitkäaikaisempaa tarkkailua ja hoitoa. Jos ilmenee allerginen reaktio, atsitromysiinihoito on keskeytettävä ja aloitettava asianmukainen hoito. Lääkäreiden on huomioitava, että allergiset oireet voivat uusiutua, kun oireenmukainen hoito lopetetaan.

QT-ajan pidentyminen

Muilla makrolideilla, atsitromysiini mukaan lukien, toteutetussa hoidossa on esiintynyt pidentynyttä sydämen repolarisaatiota ja QT-aikaa, joihin liittyy sydämen rytmihäiriöiden ja kääntyvien kärkien takykardian kehittymisriski (ks. kohta Haittavaikutukset). Koska jäljempänä mainitut tilat voivat johtaa kammiorytmihäiriöiden riskin lisääntymiseen (kääntyvien kärkien takykardia mukaan lukien) ja kammiorytmihäiriöt voivat puolestaan johtaa sydänpysähdykseen, tulee varovaisuutta noudattaa annettaessa atsitromysiiniä potilaille (erityisesti naisille ja iäkkäille), joilla on proarytminen tila, kuten potilaille, joilla on

• synnynnäinen tai todettu pidentynyt QT-aika
• parhaillaan käytössä muita sellaisia vaikuttavia aineita sisältäviä lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset)
• elektrolyyttihäiriö, erityisesti, jos potilaalla on hypokalemia tai hypomagnesemia
• kliinisesti merkittävä bradykardia, sydämen rytmihäiriö tai vaikea sydämen vajaatoiminta.
• Iäkkäät potilaat: iäkkäät potilaat voivat olla tavallista alttiimpia lääkkeisiin liittyville QT-aikaan kohdistuville vaikutuksille.

Maksatoksisuus

Koska maksa on atsitromysiinin ensisijainen eliminaatioreitti, atsitromysiiniä pitää käyttää varoen potilaille, joilla on merkittävä maksasairaus. Fulminanttia maksatulehdusta, joka mahdollisesti johtaa hengenvaaralliseen maksan vajaatoimintaan, on raportoitu atsitromysiinin käytön yhteydessä. Myös maksatulehdusta, kolestaattista keltaisuutta, maksanekroosia ja maksan vajaatoimintaa on raportoitu atsitromysiinihoidon yhteydessä, ja ne ovat toisinaan johtaneet kuolemaan (ks. kohta Haittavaikutukset). Joillakin potilailla on saattanut olla ennestään maksasairaus tai he ovat saattaneet käyttää muita maksatoksisia lääkevalmisteita. Potilaita on kehotettava lopettamaan atsitromysiinin käyttö ja ottamaan yhteyttä hoitavaan lääkäriin, jos ilmenee maksan vajaatoiminnan oireita tai löydöksiä, kuten nopeasti kehittyvää voimattomuutta, johon liittyy keltaisuutta, tummaa virtsaa, verenvuototaipumusta tai hepatoenkefalopatian ilmeneminen. Tällaisissa tapauksissa on tehtävä välittömästi maksan toimintakokeet/tutkimukset.

Clostridioides difficile ‑ripuli, pseudomembranoottinen koliitti

Atsitromysiinin käytön yhteydessä on raportoitu Clostridioides difficile ‑ripulia ja pseudomembranoottista koliittia, joiden vaikeusaste voi vaihdella lievästä ripulista kuolemaan johtavaan koliittiin (ks. kohta Haittavaikutukset). Clostridioides difficile ‑ripulin ja pseudomembranoottisen koliitin mahdollisuus on otettava huomioon, jos potilaalla ilmenee ripulia atsitromysiinihoidon aikana tai sen jälkeen. Atsitromysiinihoidon lopettamista ja tukitoimia, mukaan lukien erityistä C. difficile ‑lääkitystä, on harkittava. Peristaltiikkaa estäviä lääkevalmisteita ei saa antaa.

Sukupuoliteitse tarttuvat infektiot

Neisseria gonorrhoeae on hyvin todennäköisesti resistentti makrolideille, mukaan lukien atsalideihin kuuluvalle atsitromysiinille (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tästä syystä atsitromysiiniä ei suositella komplisoitumattoman tippurin eikä sisäsynnytintulehduksen hoitoon, ellei taudinaiheuttajan herkkyyttä atsitromysiinille ole varmistettu laboratoriokokeilla. Jos infektiota ei hoideta tai se hoidetaan suboptimaalisesti, se voi johtaa myöhäsyntyisiin komplikaatioihin, kuten lapsettomuuteen tai kohdunulkoiseen raskauteen.

Lisäksi jos N. gonorrhoeae- tai C. trachomatis ‑bakteerin aiheuttaman virtsaputkitulehduksen tai kohdunkaulan tulehduksen hoitoon harkitaan atsitromysiinin kerta-annosta (ks. kohta Annostus ja antotapa), Mycoplasma genitalium ‑bakteerin aiheuttaman samanaikaisen virtsa- tai sukupuolielinten infektion mahdollisuus on suljettava pois, koska tätä taudinaiheuttajaa koskevan resistenssin kehittymisen riski on suuri.

Lisäksi on suljettava pois samanaikainen Treponema pallidum ‑bakteerin aiheuttama infektio, koska itämisvaiheessa olevan kupan oireet voivat peittyä, mikä hidastaa taudin toteamista.

Kaikille potilaille, joilla on sukupuoliteitse tarttuvia virtsa- tai sukupuolielinten infektioita, on aloitettava asianmukainen bakteerilääkehoito ja mikrobiologiset seurantakokeet.

Myasthenia gravis

Atsitromysiinihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu myasthenia gravis ‑oireiden pahentumista ja myasteenisen oireyhtymän ilmaantumista (ks. kohta Haittavaikutukset).

Epäherkät taudinaiheuttajat

Atsitromysiini voi johtaa epäherkkien taudinaiheuttajien liikakasvuun. Jos ilmenee superinfektio, voi olla tarpeen keskeyttää hoito ja ryhtyä muihin asianmukaisiin toimenpiteisiin.

Torajyväjohdokset

Joidenkin makrolidiryhmän antibioottien samanaikaisen annon on todettu nopeuttavan ergotismin kehittymistä potilaille, joita hoidetaan torajyväjohdoksilla. Mahdollisista torajyväjohdosten ja atsitromysiinin välisistä yhteisvaikutuksista ei ole tietoja. Ergotismin kehittyminen on kuitenkin teoreettisesti mahdollista, joten atsitromysiiniä ja torajyväjohdoksia ei pidä käyttää samanaikaisesti.

Apuaineet

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Vaikka atsitromysiini on heikko CYP450-entsyymien estäjä eikä sillä ole merkittäviä yhteisvaikutuksia CYP450-entsyymien substraattien kanssa, CYP3A4:n estymistä ei voida täysin sulkea pois. Tästä syystä on suositeltavaa noudattaa varovaisuutta annettaessa atsitromysiiniä samanaikaisesti CYP3A4:n substraattien kanssa, joilla on kapea terapeuttinen indeksi.

Atsitromysiini on P‑gp-kuljettajaproteiinin estäjä. Atsitromysiinin samanaikainen anto P‑gp:n substraattien, kuten digoksiinin ja kolkisiinin, kanssa voi lisätä niiden altistusta. Käytettäessä lääkkeitä, joilla on kapea terapeuttinen indeksi, on suositeltavaa noudattaa varovaisuutta ja toteuttaa kliininen ja/tai lääkeainepitoisuuksien seuranta ja annoksen säätäminen tarpeen mukaan. Tässä yhteydessä on otettava huomioon atsitromysiinin suhteellisen pitkä puoliintumisaika (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Lääkevalmisteet, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa

Atsitromysiiniä on annettava varoen potilaille, jotka saavat lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), kuten ryhmän IA rytmihäiriölääkkeet (esim. kinidiini ja prokaiiniamidi) ja ryhmän III rytmihäiriölääkkeet (esim. dofetilidi, amiodaroni ja sotaloli), psykoosilääkkeet (esim. pimotsidi), masennuslääkkeet (esim. sitalopraami), fluorokinolonit (esim. moksifloksasiini ja levofloksasiini), sisapridi, klorokiini ja hydroksiklorokiini.

Yhteenveto atsitromysiinin ja muiden mahdollisesti samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden yhteisvaikutuksista on jäljempänä olevassa taulukossa ja tekstissä. Kuvatut lääkkeiden yhteisvaikutukset perustuvat atsitromysiinillä tehtyihin kliinisiin lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksiin tai, jos erikseen ilmoitettu, ne ovat atsitromysiiniin mahdollisesti liittyviä lääkeyhteisvaikutuksia.

Taulukko 2: Atsitromysiinin ja muiden lääkevalmisteiden kliinisesti merkittävät lääkeyhteisvaikutukset

Altistuksessa atsitromysiinille tai samanaikaisesti annetuille lääkeaineille ei havaittu kliinisesti merkittäviä muutoksia kliinisissä tutkimuksissa, joissa arvioitiin mahdollisia lääkeyhteisvaikutuksia atsitromysiinin ja suun kautta otettavien antasidien (alumiinihydroksidi/magnesiumhydroksidi), karbamatsepiinin, setiritsiinin, simetidiinin, efavirentsin, flukonatsolin, metyyliprednisolonin, midatsolaamin, rifabutiinin, sildenafiilin, teofylliinin, triatsolaamin, trimetopriimin/sulfametoksatsolin tai tsidovudiinin välillä.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Raskaus

Eläimillä on tehty lisääntymistutkimuksia annoksilla, joista saatavat pitoisuudet ovat olleet emolle enintään kohtalaisesti toksisia. Näissä tutkimuksissa ei ole saatu näyttöä teratogeenisistä vaikutuksista. Raskaana olevilla naisilla ei ole kuitenkaan tehty riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia.

Havainnointitutkimuksista on saatavilla runsaasti tietoja altistuksesta atsitromysiinille raskausaikana (yli 7 000:sta atsitromysiinille altistuneesta raskaudesta). Useimmissa näistä tutkimuksista ei ole havaittu viitteitä suurentuneesta sikiöön kohdistuvien haittavaikutusten, kuten merkittävien synnynnäisten epämuodostumien tai kardiovaskulaaristen epämuodostumien, riskistä.

Raskauden alkuvaiheessa tapahtuneen atsitromysiinialtistuksen jälkeistä keskenmenon riskiä koskevasta epidemiologisesta näytöstä ei voida tehdä lopullisia johtopäätöksiä. Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa ei ole havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Atsitromysiiniä saa käyttää raskauden aikana vain, jos se on kliinisesti tarpeen.

Imetys

Atsitromysiini erittyy ihmisillä äidinmaitoon merkittävissä määrin. Imetetyillä lapsilla ei havaittu vakavia atsitromysiinistä aiheutuvia haittavaikutuksia, mutta joitakin haittavaikutuksia, kuten ripulia, limakalvojen sieni-infektioita ja yliherkkyyttä voi ilmetä imetetyillä vastasyntyneillä/vauvoilla myös terapeuttista annosta pienemmillä annoksilla. On päätettävä, lopetetaanko imetys vai pidättäydytäänkö atsitromysiinihoidosta, ottaen huomioon imetyksen hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Rotilla tehdyissä hedelmällisyystutkimuksissa havaittiin tiineysmäärien pienenemistä atsitromysiinin annon jälkeen. Tämän löydöksen merkitystä ihmisille ei tunneta.

Azithromycin Orion-valmisteella on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Heitehuimausta, uneliaisuutta ja kouristuksia on raportoitu osalla atsitromysiiniä käyttäneillä potilaista, ja osalla potilaista on ilmennyt näön ja/tai kuulon heikkenemistä. Tämä on otettava huomioon arvioitaessa potilaan kykyä ajaa ajoneuvoa ja käyttää koneita (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin raportoituja hoidon aikana ilmenneitä haittavaikutuksia ovat mm. ripuli, päänsärky, oksentelu, vatsakipu, pahoinvointi ja poikkeavuudet laboratoriokokeiden tuloksissa. Muita merkittäviä haittavaikutuksia ovat mm. anafylaktiset reaktiot, kääntyvien kärkien takykardia, rytmihäiriöt, kuten kammiotakykardia, pseudomembranoottinen koliitti ja maksan vajaatoiminta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Atsitromysiinihoidon yhteydessä on raportoitu vaikeita ihoon kohdistuvia haittavaikutuksia, kuten Stevens–Johnsonin oireyhtymää, toksista epidermaalista nekrolyysiä, lääkkeeseen liittyvää yleisoireista eosinofiilista yliherkkyysoireyhtymää (DRESS) ja akuuttia yleistynyttä eksantematoottista pustuloosia (AGEP) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutustaulukko

Kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinoille tulon jälkeisessä haittaseurannassa tunnistetut haittavaikutukset on esitetty jäljempänä elinjärjestelmän ja esiintyvyyden mukaan.

Haittavaikutusten esiintyvyydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin esiintyvyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 3: Haittavaikutustaulukko

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Oireet

Haittavaikutukset suositeltuja annoksia suuremmilla annoksilla olivat samankaltaisia kuin normaaliannosten jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset). Tyypillisiä atsitromysiinin yliannostuksen oireita ovat mm. maha-suolikanavan oireet eli oksentelu, ripuli, vatsakipu ja pahoinvointi.

Hoito

Yliannostustapauksessa yleiset oireenmukaiset ja vitaalitoimintoja tukevat toimenpiteet sekä tarvittaessa lääkehiilen anto tai mahahuuhtelu ovat aiheellisia.

Dialyysin vaikutuksesta atsitromysiinin eliminaatioon ei ole tietoja. Eliminoitumismekanisminsa vuoksi atsitromysiini ei kuitenkaan todennäköisesti poistu elimistöstä merkittävästi dialyysissä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset bakteerilääkkeet, makrolidit

ATC-koodi: J01FA10

Vaikutusmekanismi

Atsitromysiinin vaikutusmekanismi perustuu bakteerien proteiinisynteesin estymiseen, joka aiheutuu sitoutumisesta ribosomaaliseen 50S-alayksikköön ja peptidien translokaation estymisestä.

Farmakokineettinen/farmakodynaaminen suhde

Teho riippuu pääasiassa AUC-arvon (pitoisuus-aikakuvaajan alle jäävän pinta-alan) ja taudinaiheuttajamikrobia koskevan MIC-arvon (pienimmän bakteerin kasvua estävän pitoisuuden) välisestä suhteesta.

Resistenssimekanismi

Atsitromysiiniresistenssi voi perustua seuraaviin mekanismeihin:

• Ulosvirtaus: Solukalvon ulosvirtauspumppujen lukumäärän lisääntyminen voi johtaa resistenssiin. Tämä koskee vain makrolideja, joissa on 14- tai 15-jäseninen laktonirengas (niin kutsuttu M‑fenotyyppi).
• Kohderakenteen muutos: 23S rRNA:n metylaatio vähentää affiniteettia ribosomin sitoutumiskohtiin. Tämä johtaa makrolidi- (M), linkosamidi- (L) ja streptogramiini B (SB) ‑resistenssiin (niin kutsuttu MLS_B-fenotyyppi). Resistenssiä aiheuttavia metylaaseja koodaavat erm‑geenit. Affiniteettia ribosomin sitoutumiskohtiin vähentävät myös mutaatiot 23S rRNA:n kohderakenteessa tai mutaatiot ribosomin suuren alayksikön proteiineissa.
• Makrolidien entsymaattisella deaktivoitumisella on vain vähäinen kliininen merkitys.

M‑fenotyypillä on täydellinen ristiresistenssi atsitromysiinin, klaritromysiinin, erytromysiinin ja roksitromysiinin välillä. MLS_B-fenotyypillä on lisäksi ristiresistenssiä klindamysiinin ja streptogramiini B:n kanssa. Spiramysiinin (makrolidi, jolla 16‑jäseninen rengas) kohdalla ristiresistenssi on osittaista.

Ulomman solukalvon heikon läpäisevyyden vuoksi useimmat gramnegatiiviset lajit ovat luonnostaan resistenttejä makrolideille.

Herkkyystestauksen tulkintakriteerit

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) on vahvistanut mikrobilääkeherkkyyden testausta koskevat MIC-arvon (pienin bakteerin kasvun estävä pitoisuus) tulkintakriteerit atsitromysiinille, ja ne luetellaan täällä: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Hankitun resistenssin vallitsevuus

Joidenkin lajien kohdalla saattaa hankitun resistenssin vallitsevuudessa olla maantieteellistä ja ajallista vaihtelua, joten paikallinen tieto resistenssistä on toivottavaa, erityisesti vaikeita infektioita hoidettaessa. Tarvittaessa tulee pyytää neuvoa asiantuntijoilta, jos paikallinen resistenssin vallitsevuus on sellainen, että lääkkeen käytöstä saatava hyöty ainakin joidenkin infektiotyyppien hoidossa on kyseenalainen. Erityisesti vaikeiden infektioiden yhteydessä tai hoidon epäonnistuessa on pyrittävä tekemään mikrobiologinen diagnoosi sekä tunnistamaan taudinaiheuttaja ja määrittämään sen herkkyys atsitromysiinille.

Taulukko 4: Hankitun resistenssin vallitsevuus

°Päivitettyjä tietoja ei ollut saatavilla taulukoiden julkaisuajankohtana. Ensisijaisessa kirjallisuudessa, tavanomaisessa tieteellisessä kirjallisuudessa ja hoitosuosituksissa kyseisen mikro-organismin oletetaan olevan herkkä.

⁺Ainakin yhdellä alueella resistenssin esiintyvyys on suurempi kuin 50 % metisilliinille resistentin Staphylococcus aureus ‑bakteerin osalta.

⁺⁺Penisilliinille herkät Streptococcus pneumoniae ‑kannat ovat todennäköisemmin herkkiä atsitromysiinille kuin penisilliinille resistentit Streptococcus pneumoniae ‑kannat.

Imeytyminen

Kun terveille vapaaehtoisille annettiin paastotilassa atsitromysiiniä 500 mg oraalisuspensiona (40 mg/ml), 1000 mg jauheena oraalisuspensiota varten, 500 mg (2 x 250 mg) tabletteina tai 1000 mg (4 x 250 mg) kapseleina, huippupitoisuus seerumissa (C_max) oli oraalisuspensiota saaneilla 0,29 mg/l, jauhetta oraalisuspensiota varten saaneilla 0,75 mg/l, tabletteja saaneilla 0,34 mg/l ja kapseleita saaneilla 1,07 mg/l. Annettaessa atsitromysiiniä suun kautta aika huippupitoisuuden saavuttamiseen plasmassa (T_max) on 2–3 tuntia. Kun terveille vapaaehtoisille annettiin paastotilassa 500 mg oraalisuspensiota tai 1000 mg jauhetta oraalisuspensiota varten annospussissa, keskimääräinen absoluuttinen hyötyosuus oli 37 % oraalisuspensiota saaneilla ja 44 % jauhetta oraalisuspensiota varten saaneilla.

Ruoan vaikutus atsitromysiinin suhteelliseen oraaliseen hyötyosuuteen riippuu käytettävästä lääkemuodosta. Kun atsitromysiiniä annettiin 500 mg oraalisuspensiona (40 mg/ml), 1000 mg jauheena oraalisuspensiota varten tai 500 mg suun kautta tabletteina (2 x 250 mg), altistus runsasrasvaisen aterian jälkeen oli samankaltainen kuin altistus paastotilassa. Kun annettiin 500 mg:n (2 x 250 mg:n) kerta-annos kapseleina, keskimääräinen C_max-arvo oli runsasrasvaisen aterian jälkeen 52 % pienempi ja AUC_0–24-arvo 43 % pienempi kuin paastotilassa.

Taulukossa 5 on esitetty terveiden aikuisten vapaaehtoisten keskimääräiset (keskihajonta) farmakokineettiset parametrit tabletteja ja kapseleita koskevien tavanomaisten hoito-ohjelmien jälkeen.

Taulukko 5: Atsitromysiinin AUC_0–24- ja C_max-arvot kolmen ja viiden päivän hoito-ohjelmien viimeisen annoksen ottamispäivänä

Jakautuminen

Atsitromysiini jakautuu laajasti ja nopeasti plasmasta ekstravaskulaaritilaan, mukaan lukien kudoksiin, kuten nielurisojen ja keuhkojen kudoksiin ja gynekologisiin kudoksiin, sekä intrasellulaaritilaan, erityisesti polymorfonukleaarisiin leukosyytteihin, makrofageihin ja monosyytteihin. Farmakokineettisissä tutkimuksissa tietyissä kudoksissa on havaittu huomattavasti suurentuneita atsitromysiinipitoisuuksia (jopa 50‑kertaisia verrattuna plasmassa havaittuun huippupitoisuuteen). Tämä osoittaa, että aine sitoutuu laajasti näihin kudoksiin (vakaan tilan jakautumistilavuus on 23–31 l/kg). Intrasellulaaritilasta ekstrasellulaaritilaan ja plasmaan uudelleenjakautumisvaiheesta voi seurata, että hoidon päättymisen jälkeen on pieniä pitoisuuksia tavanomaista pidempään.

Atsitromysiini sitoutuu vähäisessä määrin plasman proteiineihin, pääasiassa happamaan alfa‑1‑glykoproteiiniin, ja sitoutuminen vähenee antibioottipitoisuuksien suurentuessa: proteiinien sitoutuminen 50 % pitoisuuden ollessa 0,05 mg/l, 23 % pitoisuuden ollessa 0,1 mg/l ja 7 % pitoisuuden ollessa 1 mg/l.

Biotransformaatio

Atsitromysiini metaboloituu minimaalisesti maksassa. Ensisijainen biotransformaatioreitti on desosamiinisokerin N‑demetylaatio. Muita reittejä ovat O‑demetylaatio, kladinoosin hydrolyysi (kladinoosisokerin dekonjugaatio) sekä desosamiinisokeri- ja makrolidirenkaiden hydroksylaatio.

Ei ole näyttöä kliinisesti merkittävästä maksan sytokromi CYP3A4 ‑entsyymin induktiosta tai estosta sytokromi-metaboliittikompleksin muodostumisen kautta. Myöskään atsitromysiinin itse indusoimaa metaboliaa tämän reitin kautta ei ole todettu.

Eliminaatio

Atsitromysiini eliminoituu pääasiassa erittymällä (aktiivisesti) sapen kautta enimmäkseen muuttumattomana lääkeaineena, mutta myös metaboliitteina, joilla ei ole antibakteerista aktiivisuutta. Erittyminen virtsaan on vähäinen eliminaatioreitti: alle 6 % suun kautta otetusta annoksesta ja noin 20 % systeemiseen verenkiertoon pääsevästä lääkeaineesta erittyy virtsaan. Yli 50 % ulosteiden kautta ja 12 % virtsan kautta erittyvästä lääkkeestä erittyy muuttumattomana yhdisteenä.

Yhden 500 mg:n atsitromysiiniannoksen annon jälkeen plasman puhdistuman arvioitiin olevan 630 ml/min ja terminaalisen puoliintumisajan noin 68 tuntia. Munuaispuhdistuma on yleensä 100–189 ml/min eli huomattavasti pienempi kuin plasmapuhdistuma, kuten oletettua, sillä munuaisreitin osuus eliminaatiossa on suhteellisen vähäinen.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Kun suun kautta annettiin välittömästi lääkeainetta vapauttavaa lääkemuotoa, AUC_0–24- ja C_max-arvojen havaittiin muuttuvan suhteessa annokseen 250–1000 mg:n annoksilla.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Atsitromysiinin farmakokinetiikkaa suun kautta annetun 1,0 g:n atsitromysiinikerta-annoksen (4 x 250 mg:n kapseli) jälkeen tutkittiin 43 aikuisella (21–85-vuotiaalla), joiden glomerulusten suodatusnopeus (GFR) oli > 80 ml/min (n = 12), 10–80 ml/min (n = 12) tai < 10 ml/min (n = 19).

Tutkittavilla, joiden GFR oli 10–80 ml/min, ei havaittu vaikutusta atsitromysiinin farmakokinetiikkaan (keskimääräinen C_max 5,1 % suurempi ja AUC_0–120 4,2 % suurempi verrattuna tutkittaviin, joiden GFR oli > 80 ml/min). Tutkittavilla, joiden GFR oli < 10 ml/min, keskimääräinen C_max oli 61 % suurempi ja AUC_0–120 oli 35 % suurempi verrattuna tutkittaviin, joiden GFR oli > 80 ml/min.

Dialyysipotilaista ei ole saatavilla tietoja, mutta eliminoitumismekanisminsa vuoksi atsitromysiini ei todennäköisesti poistu elimistöstä merkittävästi dialyysissä.

Maksan vajaatoiminta

Atsitromysiinin farmakokinetiikkaa tutkittiin 22 aikuisella sen jälkeen, kun suun kautta oli annettu 500 mg:n kerta-annos atsitromysiiniä (2 x 250 mg:n kapseli) tutkittaville, joilla oli normaali maksan toiminta (n = 6), Child–Pugh-luokka A (n = 10) tai Child–Pugh-luokka B (n = 6). Atsitromysiinin farmakokinetiikkaa tarkasteltaessa tutkittavilla, joilla oli Child–Pugh-luokka A tai B, AUC_0–inf-arvo oli 3 % (luokka A) tai 19 % (luokka B) pienempi ja C_max-arvo oli 34 % (luokka A) tai 72 % (luokka B) suurempi kuin tutkittavilla, joilla oli normaali maksan toiminta.

Iäkkäät

Iäkkäillä vapaaehtoisilla (> 65-vuotiailla), joille annettiin paastotilassa atsitromysiiniä 500 mg (2 x 250 mg kapselia) päivänä 1 ja sen jälkeen 250 mg päivinä 2–5, AUC_0–24-arvo oli 3,0 mikrog•h/ml päivänä 1 ja 2,7 mikrog•h/ml päivänä 5. Päivänä 5 havaittiin 29 % suurempia AUC_0–24-arvoja, 8 % suurempia C_max-arvoja ja 37,5 % suurempia T_max-arvoja kuin nuoremmilla vapaaehtoisilla (< 40-vuotiailla). Koska näiden erojen ei katsota oleva kliinisesti merkitseviä, iäkkäiden potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa, jos munuaisten ja maksan toiminta on normaali.

Pediatriset potilaat

Atsitromysiinioraalisuspension farmakokinetiikkaa on tutkittu 14:llä 6–15-vuotiaalla nielutulehdusta ja 7:llä 1–5-vuotiaalla välikorvatulehdusta sairastavalla lapsella. Näissä kahdessa tutkimuksessa atsitromysiiniä annettiin oraalisuspensiona 10 mg/kg päivänä 1 ja sen jälkeen 5 mg/kg päivinä 2–5. Viiden päivän hoidon jälkeen keskimääräinen AUC_0–24-arvo oli 3,1 mikrog•h/ml 6–15-vuotiailla lapsilla ja 1,8 mikrog•h/ml 1–5-vuotiailla lapsilla. 6–15-vuotiailla lapsilla keskimääräinen C_max-arvo oli 0,38 mikrog/ml ja sitä vastaava keskimääräinen T_max-arvo oli 2,4 tuntia. 1–5-vuotiailla lapsilla keskimääräinen C_max-arvo oli 0,22 mikrog/ml ja sitä vastaava keskimääräinen T_max-arvo oli 1,9 tuntia. Keskimääräiset C_max- ja AUC_0–24-arvot ovat 6–15-vuotiailla lapsilla 1,7 kertaa suurempia kuin 1–4-vuotiailla lapsilla.

Kolmen päivän hoitokuurina annetun atsitromysiinioraalisuspension farmakokinetiikkaa on arvioitu myös annettaessa oraalisuspensiota annoksena 10 mg/kg päivittäin 16:lle 6 kuukauden – 10 vuoden ikäiselle lapselle, joilla oli bakteeri-infektioita. Keskimääräinen AUC_0–24-arvo 7:llä 2–4-vuotiaalla lapsella oli 2,90 mikrog•h/ml, ja 8:lla 5–10-vuotiaalla lapsella se oli 2,08 mikrog•h/ml. Yksittäisellä 6 kuukauden – 2 vuoden ikäisten ryhmään kuuluneella lapsella ilmoitettiin pieni AUC_0–24-arvo, 0,74 mikrog•h/ml.

Atsitromysiinikerta-annoksen farmakokinetiikkaa pediatrisilla potilailla, joille on annettu 30 mg/kg:n annoksia, ei ole tutkittu.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja genotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viitanneet sellaisiin selvästi ihmisille merkityksellisiin haittavaikutuksiin, joita ei olisi jo käsitelty valmisteyhteenvedon muissa kohdissa.

Fosfolipidoosia (fosfolipidien kertymistä solujen sisään) on havaittu useissa hiirten, rottien ja koirien kudoksissa useiden atsitromysiiniannosten annon jälkeen. Fosfolipidoosia on havaittu yhtä laajasti vastasyntyneiden rottien ja koirien kudoksissa. Vaikutuksen on osoitettu menevän ohi atsitromysiinihoidon lopettamisen jälkeen. Tämän löydöksen merkitystä yleisesti ihmisille ei tunneta.

Alkiotoksisia vaikutuksia selvittäneissä eläinkokeissa, joissa käytettiin emolle enintään kohtalaisen toksisia annoksia (2–3-kertaisia annoksia verrattuna aikuisille suositeltuun päivittäiseen enimmäisannokseen 500 mg kehon pinta-alan perusteella), hiirillä ja rotilla ei havaittu teratogeenisiä vaikutuksia. Atsitromysiinin osoitettiin läpäisevän istukan. Rotilla atsitromysiiniannosten 100 mg/kg/vrk ja 200 mg/kg/vrk (2–3-kertaisten annosten verrattuna aikuisille suositeltuun päivittäiseen enimmäisannokseen 500 mg kehon pinta-alan perusteella) antaminen johti sikiön luunmuodostuksen ja emon painonnousun lievään viivästymiseen. Peri- ja postnataalitutkimuksissa rotilla havaittiin lievää jälkeenjääneisyyttä, kun niille oli annettu atsitromysiiniä annoksina 200 mg/kg/vrk (kolminkertaisia annoksia verrattuna aikuisille suositeltuun päivittäiseen enimmäisannokseen 500 mg kehon pinta-alan perusteella).

Tablettiydin:

Kalsiumvetyfosfaatti

Tärkkelys, esigelatinoitu

Kroskarmelloosinatrium

Hypromelloosi

Magnesiumstearaatti

Natriumlauryylisulfaatti

Kalvopäällyste:

Laktoosimonohydraatti

Hypromelloosi

Titaanidioksidi

Triasetiini

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

AZITHROMYCIN ORION tabletti, kalvopäällysteinen
250 mg (L:kyllä) 6 fol (20,21 €)

PF-selosteen tieto

PVC/PVdC/alumiiniläpipainopakkaus pahvikotelossa.

Pakkauskoot: 3, 4 ja 6 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai luonnonvalkoinen, kapselinmuotoinen kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella ovat merkinnät ”AZ” ja”250”. Tabletin koko on noin 13,7 x 6,8 mm.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

AZITHROMYCIN ORION tabletti, kalvopäällysteinen
250 mg 6 fol

• Peruskorvaus (40 %).

J01FA10

25.11.2025