VICTOZA injektioneste, liuos, esitäytetty kynä 6 mg/ml

1 ml liuosta sisältää 6 mg liraglutidia*. Yksi esitäytetty kynä sisältää 18 mg liraglutidia 3 ml:ssa.

* Ihmisen glukagonin kaltaisen peptidi 1:n (GLP-1) analogi, joka on tuotettu yhdistelmä-DNA-tekniikalla Saccharomyces cerevisiae -hiivassa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos.

Victoza on tarkoitettu aikuisille, nuorille ja 10‑vuotiaille ja sitä vanhemmille lapsille, joilla on riittämättömässä hoitotasapainossa oleva tyypin 2 diabetes, ruokavalion ja liikunnan lisänä

• monoterapiana, kun metformiinin käyttöä ei voida pitää tarkoituksenmukaisena intoleranssin tai vasta-aiheiden vuoksi.
• muiden diabeteksen hoitoon käytettävien lääkevalmisteiden lisänä.

Tutkimustulokset eri yhdistelmähoidoista, vaikutuksista glukoositasapainoon ja sydän- ja verisuonitautitapahtumiin sekä tutkimuspopulaatioista ovat luettavissa kohdissa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka.

Annostus

Gastrointestinaalisen siedettävyyden parantamiseksi aloitusannos on 0,6 mg liraglutidia vuorokaudessa. Aikaisintaan viikon kuluttua annosta tulee suurentaa 1,2 mg:aan. Jotkut potilaat hyötyvät annoksen suurentamisesta 1,2 mg:sta 1,8 mg:aan, ja kliinisen vasteen perusteella annosta voidaan suurentaa aikaisintaan viikon kuluttua 1,8 mg:aan glukoositasapainon parantamiseksi edelleen. Yli 1,8 mg:n vuorokausiannoksia ei suositella.

Kun Victoza lisätään sulfonyyliureaan tai insuliiniin, sulfonyyliurea- tai insuliiniannoksen pienentämistä tulee harkita hypoglykemiariskin pienentämiseksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Yhdistelmähoito sulfonyyliurean kanssa soveltuu vain aikuisille potilaille.

Verensokerin omaseurantaa ei tarvita Victoza-annoksen säätämiseksi. Verensokerin omaseuranta on välttämätöntä sulfonyyliurean ja insuliinin annoksen säätämiseksi, erityisesti kun Victoza-hoito aloitetaan ja insuliiniannosta pienennetään. Insuliiniannoksen pienentämiseen suositellaan asteittaista lähestymistapaa.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat (yli 65-vuotiaat)
Annosta ei tarvitse säätää iän perusteella (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Annoksen säätäminen ei ole tarpeen, jos potilaalla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. Kokemusta loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien hoidosta ei ole eikä Victoza-valmistetta sen vuoksi suositella näille potilaille (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Annoksen säätämistä ei suositella potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta. Victoza-valmistetta ei suositella käytettäväksi potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Annoksen säätäminen ei ole tarpeen nuorilla ja 10-vuotiailla ja sitä vanhemmilla lapsilla. Tietoja valmisteen käytöstä alle 10-vuotiaille lapsille ei ole saatavilla (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Antotapa

Victoza-valmistetta ei saa pistää laskimoon tai lihakseen.

Victoza annetaan kerran vuorokaudessa mihin vuorokaudenaikaan tahansa, riippumatta aterioista. Se voidaan pistää ihon alle vatsaan, reiteen tai olkavarteen. Pistoskohtaa ja -ajoitusta voidaan muuttaa tarvitsematta säätää annosta. On kuitenkin suositeltavaa, että Victoza pistetään suunnilleen samaan aikaan päivästä, kun pistokselle on valittu sopivin ajankohta. Pistoskohtia on aina vaihdeltava pistosalueen amyloidisaostumien riskin pienentämiseksi (ks. kohta Haittavaikutukset).
Lisätietoja annostuksesta on kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Liraglutidia ei saa käyttää tyypin 1 diabetes mellituksen tai diabeettisen ketoasidoosin hoitoon.

Liraglutidi ei korvaa insuliinia. Diabeettista ketoasidoosia on ilmoitettu esiintyneen insuliinista riippuvaisilla potilailla insuliinin käytön nopean keskeyttämisen tai annoksen pienentämisen jälkeen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

New York Heart Associationin (NYHA) luokan IV sydämen vajaatoimintapotilaiden hoidosta ei ole hoitokokemusta, ja sen vuoksi liraglutidia ei suositella käytettäväksi näille potilaille.

Valmisteen vaikutuksesta potilaisiin, joilla on tulehduksellinen suolistosairaus tai diabeettinen gastropareesi, on niukasti kokemusta. Liraglutidia ei suositella näille potilaille, koska sen käyttöön liittyy ohimeneviä ruoansulatuselimistön haittavaikutuksia, kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia.

Aspiraatio yleisanestesian tai syvän sedaation yhteydessä

GLP-1 -reseptoriagonisteja yleisanestesiassa tai syvässä sedaatiossa saaneilla potilailla on ilmoitettu aspiraatiopneumoniatapauksista. Siksi on otettava huomioon lisääntynyt riski mahaan jääneestä sisällöstä viivästyneen tyhjentymisen takia (ks. kohta Haittavaikutukset) ennen yleisanestesian tai syvän sedaation aikana suoritettavia toimenpiteitä.

Akuutti haimatulehdus

GLP-1-reseptoriagonistien käytön yhteydessä on todettu akuutteja haimatulehduksia. Potilaille tulee kertoa akuutille haimatulehdukselle tyypillisistä oireista. Jos haimatulehdusta epäillään, liraglutidilääkitys tulee keskeyttää. Jos akuutti haimatulehdus varmistuu, liraglutidilääkitystä ei pidä aloittaa uudelleen (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Kilpirauhassairaus

Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu esiintyneen kilpirauhaseen kohdistuvia haittatapahtumia, kuten struumaa, erityisesti potilailla, joilla on aiemmin ollut kilpirauhassairaus. Liraglutidia pitää siksi käyttää varoen näillä potilailla.

Hypoglykemia

Potilailla, jotka saavat liraglutidia yhdessä sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa, voi olla suurentunut hypoglykemian riski (ks. kohta Haittavaikutukset). Hypoglykemian riskiä voidaan pienentää sulfonyyliurea- tai insuliiniannosta pienentämällä.

Kuivuminen

Liraglutidilla hoidetuilla potilailla on raportoitu esiintyneen merkkejä ja oireita kuivumisesta, mukaan lukien munuaisten toimintahäiriötä ja akuuttia munuaisten vajaatoimintaa. Liraglutidilla hoidettaville potilaille tulee kertoa mahdollisesta kuivumisriskistä, joka liittyy ruoansulatuselimistöön kohdistuviin haittavaikutuksiin, ja heitä pitää ohjeistaa ryhtymään varotoimiin nestevajauksen estämiseksi.

Apuaineet

Victoza sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

In vitro -tutkimusten mukaan liraglutidilla on hyvin vähäinen potentiaali aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia muiden sytokromi P450 -entsyymien välityksellä metaboloituvien ja plasmaproteiinien sitoutumiseen vaikuttavien aineiden kanssa.

Liraglutidi hidastaa hieman mahan tyhjentymistä, joten se saattaa vaikuttaa suun kautta samanaikaisesti otettavien lääkkeiden imeytymiseen. Yhteisvaikutustutkimuksissa ei ole osoitettu kliinisesti merkitsevää imeytymisviivettä, ja sen vuoksi annoksen säätämistä ei tarvita. Muutama harva liraglutidilla hoidettu potilas raportoi vähintään yhdestä vaikeasta ripulijaksosta. Ripuli voi vaikuttaa samanaikaisesti suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymiseen.

Varfariini ja muut kumariinijohdokset

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Kliinisesti merkitsevää yhteisvaikutusta ei voida sulkea pois varfariinin ja muiden sellaisten vaikuttavien aineiden kanssa, jotka liukenevat heikosti tai joilla on kapea terapeuttinen indeksi. On suositeltavaa, että varfariinia tai muita kumariinijohdoksia saavien potilaiden INR-arvoa (International Normalised Ratio) seurataan useammin liraglutidihoidon alussa.

Parasetamoli

Liraglutidi ei muuttanut parasetamolin kokonaisaltistusta 1000 mg:n parasetamolikerta-annoksen jälkeen. Parasetamolin C_max pieneni 31 % ja mediaani-t_max viivästyi enintään 15 minuuttia. Samanaikaisesti annettavan parasetamolin annosta ei tarvitse muuttaa.

Atorvastatiini

Liraglutidi ei muuttanut kliinisesti merkitsevissä määrin atorvastatiinin kokonaisaltistusta 40 mg:n atorvastatiinikerta-annoksen jälkeen. Siksi atorvastatiiniannosta ei tarvitse muuttaa, kun se annetaan liraglutidin kanssa. Atorvastatiinin C_max pieneni 38 % ja mediaani-t_max viivästyi 1 tunnista 3 tuntiin, kun atorvastatiinia annettiin yhdessä liraglutidin kanssa.

Griseofulviini

Liraglutidi ei muuttanut griseofulviinin kokonaisaltistusta 500 mg:n griseofulviinikerta-annoksen jälkeen. Griseofulviinin C_max suureni 37 %, mediaani-t_max ei muuttunut. Griseofulviinin ja muiden heikosti liukenevien ja solukalvoja hyvin läpäisevien aineiden annoksia ei tarvitse muuttaa.

Digoksiini

Liraglutidin anto digoksiinin (kerta-annos 1 mg) kanssa johti digoksiinin AUC-arvon pienentymiseen 16 %:lla; C_max pieneni 31 %. Digoksiinin mediaani-t_max viivästyi 1 tunnista 1,5 tuntiin. Näiden tulosten perusteella digoksiinin annosta ei tarvitse muuttaa.

Lisinopriili

Liraglutidin anto lisinopriilin (kerta-annos 20 mg) kanssa johti lisinopriilin AUC-arvon pienentymiseen 15 %:lla; C_max pieneni 27 %. Liraglutidi viivästytti lisinopriilin mediaani-t_max:ia 6 tunnista 8 tuntiin. Näiden tulosten perusteella lisinopriilin annosta ei tarvitse muuttaa.

Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet

Liraglutidi pienensi etinyyliestradiolin C_max-arvoa 12 % ja levonorgestreelin C_max-arvoa 13 % ehkäisyvalmisteen kerta-annoksen jälkeen. Liraglutidi viivästytti kummankin aineen t_max-aikaa 1,5 h. Liraglutidilla ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta etinyyliestradiolin eikä myöskään levonorgestreelin kokonaisaltistukseen. Liraglutidin samanaikaisen käytön ei siis odoteta vaikuttavan ehkäisyvalmisteiden tehoon.

Insuliini

Liraglutidin ja detemirinsuliinin välillä ei todettu farmakokineettisiä eikä farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia, kun detemirinsuliinia annosteltiin kerta-annoksena 0,5 U/kg tyypin 2 diabeetikoille, joiden liraglutidihoito annoksella 1,8 mg oli vakaassa tilassa.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Raskaus

Ei ole olemassa tarkkoja tietoja liraglutidin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeet ovat osoittaneet reproduktiivista toksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta.

Liraglutidia ei tule käyttää raskauden aikana, ja insuliinin käyttöä suositellaan sen sijaan. Jos potilas suunnittelee raskautta tai tulee raskaaksi, Victoza-hoito tulee lopettaa.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö liraglutidi äidinmaitoon. Eläinkokeissa liraglutidin ja sitä rakenteellisesti muistuttavien metaboliittien siirtyminen äidinmaitoon on ollut vähäistä. Imeväisikäisillä rotanpoikasilla tehdyissä prekliinisissä tutkimuksissa on todettu hoitoon liittyvää neonataalivaiheen kasvun hidastumista (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Kokemuksen puutteen vuoksi Victoza-valmistetta ei tule käyttää imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Lukuunottamatta hienoista vähenemistä elävien sikiöiden lukumäärässä, eläinkokeet eivät osoittaneet haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen.

Victoza-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.
Potilaita tulee neuvoa ryhtymään varotoimiin hypoglykemian välttämiseksi autoa ajettaessa ja koneita käyttäessä. Erityisen tärkeää tämä on silloin, kun Victoza-valmistetta käytetään yhdessä sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Viidessä laajassa kliinisessä faasin 3a pitkäaikaistutkimuksessa 2 500 aikuiselle potilaalle annettiin Victoza-valmistetta joko yksinään tai yhdistettynä metformiiniin, sulfonyyliureaan (metformiinin kanssa tai ilman) tai metformiiniin ja rosiglitatsoniin.

Kliinisten tutkimusten aikana yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat ruoansulatuskanavan häiriöt: pahoinvointi ja ripuli olivat hyvin yleisiä, kun taas oksentelu, ummetus, vatsakipu ja ruoansulatushäiriö olivat yleisiä. Hoidon alussa näitä ruoansulatuskanavaan kohdistuvia haittavaikutuksia saattaa olla useammin. Nämä reaktiot vähenevät yleensä muutamassa päivässä tai viikossa hoidon jatkuessa. Myös päänsärky ja nenänielun tulehdus olivat yleisiä. Lisäksi hypoglykemia oli yleinen, ja hyvin yleinen silloin, kun liraglutidia käytettiin yhdessä sulfonyyliurean kanssa. Vakavaa hypoglykemiaa on pääasiassa havaittu yhdessä sulfonyyliurean kanssa.

Taulukoitu haittavaikutuslista

Taulukossa 1 luetellaan haittavaikutukset, jotka on raportoitu pitkäaikaisissa, kontrolloiduissa faasin 3a tutkimuksissa, LEADER-tutkimuksessa (pitkäaikainen sydän- ja verisuonivaikutustutkimus) ja spontaaneissa (kauppaantuonnin jälkeisissä) ilmoituksissa. Esiintymistiheydet kaikkiin tapahtumiin on laskettu pohjautuen niiden ilmaantuvuuteen kliinisissä faasin 3a tutkimuksissa.
Haittavaikutusten esiintymistiheydet on määritetty seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100); harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Jokaisessa esiintymistiheysryhmässä haittavaikutukset on esitetty vakavuuden mukaan vähenevässä järjestyksessä.

Taulukko 1 Haittavaikutukset faasin 3a kontrolloiduista pitkäaikaistutkimuksista, pitkäaikaisesta sydän- ja verisuonivaikutustutkimuksesta (LEADER-tutkimus) ja spontaanit (kauppaantuonnin jälkeiset) ilmoitukset

* Kontrolloiduista faasien 3b ja 4 kliinisistä tutkimuksista, joissa niitä mitattiin.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Kliinisessä tutkimuksessa, jossa liraglutidia annettiin yksinään, hypoglykemiaa raportoitiin vähemmän kuin vertailuvalmisteen (glimepiridi) yhteydessä. Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat ruoansulatuselimistön häiriöt ja infektiot.

Hypoglykemia
Kliinisissä tutkimuksissa useimmat vahvistetut hypoglykemiatapaukset olivat lieviä. Vakavia hypoglykemiatapauksia ei todettu tutkimuksessa, jossa liraglutidia käytettiin yksinään. Vakavaa hypoglykemiaa voi esiintyä melko harvinaisena, ja sitä on havaittu pääasiassa silloin, kun liraglutidia on käytetty yhdessä sulfonyyliurean kanssa (0,02 tapahtumaa potilasvuotta kohden). Vakavaa hypoglykemiaa todettiin hyvin harvoin (0,001 tapahtumaa potilasvuotta kohden), kun liraglutidia käytettiin yhdessä muiden suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden kuin sulfonyyliurean kanssa. Perusinsuliinin ja liraglutidin yhdistelmäkäytössä hypoglykemiariski on pieni (1,0 tapahtumaa per potilasvuosi, ks. kohta Farmakodynamiikka). LEADER-tutkimuksessa vakavia hypoglykemiatapauksia raportoitiin vähemmän liraglutidilla kuin lumelääkkeellä (1,0 vs. 1,5 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohden, arvioitu ilmaantuvuussuhde 0,69 [0,51–0,93]) (ks. kohta Farmakodynamiikka). Potilailla, joita hoidettiin lähtötilanteessa ja vähintään seuraavat 26 viikkoa sekoiteinsuliinilla, vakavien hypoglykemioiden määrä oli 2,2 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohden molemmilla, sekä liraglutidilla että lumelääkkeellä.

Ruoansulatuselimistön haittavaikutukset
Kun liraglutidia annettiin yhdessä metformiinin kanssa, 20,7 % potilaista raportoi ainakin yhdestä pahoinvointijaksosta ja 12,6 % raportoi ainakin yhdestä ripulijaksosta. Kun liraglutidia annettiin yhdessä sulfonyyliurean kanssa, 9,1 % potilaista raportoi ainakin yhdestä pahoinvointijaksosta ja 7,9 % raportoi ainakin yhdestä ripulijaksosta. Useimmat haittavaikutukset olivat lieviä tai keskivaikeita ja annoksesta riippuvaisia. Hoidon jatkuessa haittavaikutusten esiintymistiheys ja vaikeusaste vähenivät useimmilla pahoinvointia kokeneilla potilailla.

Yli 70-vuotiailla potilailla liraglutidi voi lisätä ruoansulatuselimistön häiriöitä.
Potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 60-90 ml/min tai 30–59 ml/min) voi olla enemmän ruoansulatuselimistön häiriöitä, kun heitä hoidetaan liraglutidilla.

Sappikivitauti ja sappirakkotulehdus
Liraglutidilla tehdyissä kontrolloiduissa faasin 3a kliinisissä pitkäaikaistutkimuksissa on raportoitu muutamia sappikivitauti- (0,4 %) ja sappirakkotulehdustapauksia (0,1 %). LEADER-tutkimuksessa sappikivitaudin ja sappirakkotulehdusten esiintymistiheys oli liraglutidilla 1,5 % ja 1,1 % ja lumelääkkeellä vastaavasti 1,1 % ja 0,7 % (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ihoamyloidoosi
Pistoskohdassa voi esiintyä ihoamyloidoosia (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Lääkityksen lopettaminen
Pitkäaikaisissa (vähintään 26 viikkoa kestäneissä), kontrolloiduissa tutkimuksissa 7,8 % liraglutidihoitoa saaneista potilaista ja 3,4 % vertailuvalmistetta saaneista lopetti lääkityksen haittavaikutusten takia. Yleisimpiä liraglutidilääkityksen lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia olivat pahoinvointi (2,8 %:lla potilaista) ja oksentelu (1,5 %:lla).

Pistoskohdan reaktiot
Kontrolloiduissa, pitkäaikaisissa (vähintään 26 viikkoa kestäneissä) tutkimuksissa pistoskohdan reaktioita raportoitiin esiintyneen noin 2 %:lla Victoza-valmistetta saaneista potilaista. Reaktiot ovat yleensä olleet lieviä.

Haimatulehdus
Joitakin harvoja (< 0,2 %) akuutteja haimatulehdustapauksia on raportoitu Victoza-valmisteella tehtyjen kontrolloitujen, faasin 3 kliinisten pitkäaikaistutkimusten yhteydessä. Haimatulehduksia on raportoitu myös kauppaantuonnin jälkeisessä käytössä. LEADER-tutkimuksessa vahvistettujen akuuttien haimatulehdusten esiintymistiheys oli liraglutidilla 0,4 % ja lumelääkkeellä vastaavasti 0,5 % (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Allergiset reaktiot
Allergisia reaktioita, mukaan lukien urtikariaa, ihottumaa ja kutinaa, on raportoitu kauppaantuodusta Victoza-valmisteesta.
Harvoja anafylaktisia reaktioita, joissa on lisäoireina esim. matalaa verenpainetta, sydämentykytystä, hengenahdistusta ja turvotusta, on raportoitu Victoza-valmisteen kauppaantuonnin jälkeisessä käytössä. Angioedeemaa on raportoitu harvoja (0,05 %) tapauksia kaikkien Victoza-valmisteen pitkäaikaistutkimusten aikana.

Pediatriset potilaat
Nuorilla ja 10-vuotiailla ja sitä vanhemmilla lapsilla todettujen haittavaikutusten esiintymistiheys, tyyppi ja vaikeusaste olivat yleisesti ottaen verrattavissa aikuisilla tehtyihin havaintoihin. Vahvistettujen hypoglykemiatapahtumien määrä oli suurempi liraglutidia saaneilla (0,58 tapahtumaa/potilasvuosi) verrattuna lumelääkkeeseen (0,29 tapahtumaa/potilasvuosi). Insuliinihoitoa ennen vahvistettua hypoglykemiatapahtumaa saaneista potilaista tapahtumien määrä oli suurempi liraglutidia saaneilla (1,82 tapahtumaa/potilasvuosi) verrattuna lumelääkkeeseen (0,91 tapahtumaa/potilasvuosi). Liraglutidiryhmässä ei ilmennyt vakavia hypoglykemiatapahtumia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Kliinisissä tutkimuksissa ja kauppaantuonnin jälkeisessä käytössä on raportoitu peräti 40-kertaisia yliannostuksia (72 mg) suositeltuun ylläpitoannokseen nähden. Raportoituja tapahtumia olivat voimakas pahoinvointi, oksentelu, ripuli ja vakava hypoglykemia.
Yliannostustapauksissa tulee aloittaa asianmukainen tukihoito potilaan kliinisten oireiden perusteella. Potilasta on tarkkailtava kuivumisen kliinisten merkkien varalta, ja verensokeria on seurattava.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diabeteslääkkeet, GLP-1-analogit. ATC-koodi: A10BJ02

Vaikutusmekanismi

Liraglutidi on GLP-1-analogi, jonka aminohappojärjestys on 97 %:sesti homologinen ihmisen GLP-1:n kanssa. Se sitoutuu GLP-1-reseptoreihin ja aktivoi niitä. GLP-1-reseptori on luontaisen GLP-1:n kohde. GLP-1 on endogeeninen inkretiinihormoni, joka lisää glukoosista riippuvaista insuliinin eritystä haiman beetasoluista. Liraglutidin farmakokineettiset ja farmakodynaamiset ominaisuudet eroavat luontaisesta GLP-1:stä siten, että liraglutidi voidaan antaa kerran vuorokaudessa. Subkutaanista antoa seuraava pitkäaikaisvaikutus perustuu kolmeen mekanismiin: molekyylien yhteenliittymiseen (joka mahdollistaa hitaan imeytymisen), albumiiniin sitoutumiseen, sekä parempaan entsymaattiseen vakauteen dipeptidyylipeptidaasi-4:ää (DPP-4) ja neutraalia endopeptidaasia (NEP) vastaan, mikä pidentää puoliintumisaikaa plasmassa.

Liraglutidin vaikutus välittyy spesifisen GLP-1-reseptori-interaktion välityksellä ja johtaa syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP) määrän lisääntymiseen. Liraglutidi stimuloi insuliinin eritystä glukoosista riippuvaisesti. Samanaikaisesti se vähentää myös glukagonin liiallista eritystä, samoin glukoosista riippuvaisesti. Kun verenglukoosi on korkea, liraglutidi stimuloi insuliinin eritystä ja estää glukagonin eritystä. Hypoglykemian aikana se puolestaan vähentää insuliinin eritystä eikä vaikuta glukagonin eritykseen. Verenglukoosia alentavaan vaikutukseen liittyy myös lievä mahan tyhjenemisen hidastuminen. Liraglutidi alentaa painoa ja vähentää kehon rasvan määrää vähentämällä näläntunnetta ja elimistön energiansaantia, GLP-1 on fysiologinen ruokahalun ja ravinnonoton säätelijä, mutta tarkkaa vaikutusmekanismia ei tunneta täysin.

Eläinkokeissa liraglutidi, perifeerisesti annettuna, kulkeutui tiettyihin aivojen alueisiin, jotka osallistuvat ruokahalun säätelyyn. Liraglutidi lisäsi GLP-1-reseptorin (GLP-1R) spesifin aktivoinnin kautta kylläisyyttä ja vähensi nälkäsignaaleja, mikä johti painon laskuun.

GLP-1-reseptorit ilmentyvät myös tietyissä kohdissa sydämessä, verisuonistossa, immuunijärjestelmässä ja munuaisissa. Ateroskleroosia tutkivissa hiirimalleissa liraglutidi ehkäisi aorttaplakin etenemistä ja vähensi plakin tulehdusta. Lisäksi liraglutidilla oli hyödyllinen vaikutus plasman lipideihin. Liraglutidi ei vähentänyt plakin kokoa jo muodostuneissa plakeissa.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Liraglutidin vaikutus kestää 24 tuntia ja se parantaa tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavien glukoositasapainoa laskemalla paastoverenglukoosia ja aterianjälkeistä verenglukoosia.

Kliininen teho ja turvallisuus

Sekä glukoositasapainon parantaminen että sydän- ja verisuonisairastavuuden ja -kuolleisuuden vähentäminen ovat olennainen osa tyypin 2 diabeteksen hoitoa.

Viidessä kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, kontrolloidussa, kliinisessä faasin 3a aikuisille tehdyssä tutkimuksessa arvioitiin liraglutidin vaikutusta glukoositasapainoon (taulukko 2). Liraglutidihoito paransi kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevästi glykohemoglobiinia (HbA_1c), paastoplasmanglukoosia ja aterianjälkeisiä glukoosiarvoja lumelääkkeeseen verrattuna.

Näihin tutkimuksiin osallistui 3 978 tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavaa potilasta (heistä 2 501 sai liraglutidia), joista miehiä oli 53,7 % ja naisia 46,3 %. Potilaista 797 oli 65-vuotiaita tai vanhempia (heistä 508 sai liraglutidia) ja 113 oli 75-vuotiaita tai vanhempia (heistä 66 sai liraglutidia).

Liraglutidilla on tehty lisätutkimuksia, joissa oli 1 901 potilasta neljässä avoimessa, satunnaistetussa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (464, 658, 323 ja 177 potilasta per tutkimus) ja yhdessä kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (potilaita, joilla oli tyypin 2 diabetes mellitus ja keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (279 potilasta)).

Liraglutidilla tehtiin myös laaja sydän- ja verisuonivaikutustutkimus (LEADER-tutkimus), jossa oli 9 340 potilasta, joilla oli tyypin 2 diabetes mellitus ja korkea sydän- ja verisuonitautien riski.

• Glukoositasapaino

Monoterapia
Potilailla, joita oli aiemmin hoidettu joko ruokavaliolla ja liikunnalla tai yhdellä suun kautta otettavalla diabeteslääkkeellä (annos korkeintaan puolet enimmäisannoksesta), 52 viikkoa kestänyt liraglutidi yksinään annettuna sai aikaan tilastollisesti merkitsevän ja pysyvän HbA_1c-arvojen laskun verrattuna glimepiridi 8 mg -valmisteeseen (-0,84 % 1,2 mg:lla, -1,14 % 1,8 mg:lla vs -0,51 % vertailuvalmisteella) (taulukko 2).

Yhdessä suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden kanssa
Kun liraglutidia annettiin 26 viikon ajan yhdistelmähoitona metformiinin, glimepiridin tai metformiinin ja rosiglitatsonin tai SGLT2:n estäjän ± metformiinin kanssa, se sai aikaan tilastollisesti merkitsevän ja pysyvän HbA_1c-arvojen laskun verrattuna potilaisiin, jotka saivat lumelääkettä (taulukko 2).

Taulukko 2 Liraglutidi kliinisissä faasin 3 -tutkimuksissa yksinään annettuna (52 viikkoa) ja yhdessä suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden kanssa (26 viikkoa)

*Paremmuus (p < 0,01) vs aktiivinen vertailuvalmiste; **Paremmuus (p < 0,0001) vs aktiivinen vertailuvalmiste; ***Paremmuus (p < 0,001) vs aktiivinen vertailuvalmiste, ^†Vertailukelpoisuus (p < 0,0001) vs aktiivinen vertailuvalmiste
¹kaikki potilaat; ²aiemmin monoterapia suun kautta otettavalla diabeteslääkkeellä; ³aiemmin ruokavaliolla hoidetut potilaat
⁵Victoza-valmistetta lisättynä SGLT2:n estäjään tutkittiin kaikilla SGLT2:n estäjän hyväksytyillä annoksilla
⁴glargininsuliinin anto oli sokkouttamatonta ja annosten säätämisessä noudatettiin Glargininsuliinin säätämisohjeet -taulukkoa. Glargininsuliinin titrauksen hoiti potilas saatuaan ensin ohjeistuksen tutkijalääkäriltä:

Glargininsuliinin säätämisohjeet

^aTutkijan edellisellä käynnillä antaman yksilöllisen suosituksen mukaan, riippuen esimerkiksi siitä onko potilaalla ollut hypoglykemioita.

Yhdessä insuliinin kanssa
104 viikkoa kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa 57 % tyypin 2 diabetespotilaista, joita hoidettiin degludekinsuliini + metformiini -yhdistelmällä, saavutti tavoitteen HbA_1c < 7 %. Loput potilaista jatkoivat avoimessa 26 viikon tutkimuksessa ja satunnaistettiin lisäämään liraglutidia tai yksittäisannoksen aspartinsuliinia (isoimman aterian yhteydessä). Degludekinsuliini + liraglutidi -ryhmässä insuliinin annosta pienennettiin 20 %:lla hypoglykemiariskin minimoimiseksi. Liraglutidin lisääminen johti tilastollisesti merkitsevästi suurempaan HbA_1c -arvon laskuun (-0,73 % liraglutidilla vs -0,40 % vertailuvalmisteella) ja painon alenemiseen (-3,03 vs 0,72 kg). Hypoglykemiatapahtumien määrä (altistuspotilasvuotta kohden) oli tilastollisesti merkitsevästi pienempi silloin, kun lisättiin liraglutidia kuin silloin, kun lisättiin yksittäisannos aspartinsuliinia (1,0 vs 8,15; suhde: 0,13; 95 % CI: 0,08-0,21).

52 viikkoa kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa detemirinsuliinin lisääminen liraglutidi 1,8 mg:aan ja metformiiniin potilaille, jotka eivät saavuttaneet verenglukoositavoitteitaan pelkällä liraglutidilla ja metformiinilla, johti 0,54 % laskuun HbA_1c-arvon lähtötasosta verrattuna 0,20 % laskuun liraglutidi 1,8 mg + metformiini -vertailuryhmässä. Saavutettu painonlasku säilyi. Lievien hypoglykemioiden määrässä oli pientä nousua (0,23 vs. 0,03 tapahtumaa/potilasvuosi).

LEADER-tutkimuksessa (katso alakohta Sydän- ja verisuonisairauksien arviointi) 873 potilasta hoidettiin lähtötilanteessa ja vähintään seuraavat 26 viikkoa sekoiteinsuliinilla (suun kautta annosteltavien diabeteslääkkeiden (OAD) kanssa tai ilman). Keskimääräinen HbA_1c-arvo oli lähtötilanteessa 8,7 % liraglutidilla ja lumelääkkeellä. Viikon 26 kohdalla, arvioitu keskimääräinen muutos HbA_1c-arvossa oli −1,4 % liraglutidille ja −0,5 % lumelääkkeelle vastaten −0,9 % [−1,00; −0,70]_{95% CI}. arvioitua hoitoeroa. Turvallisuusprofiili liraglutidin ja sekoiteinsuliinin yhdistelmälle oli vertailukelpoinen sille mitä havaittiin lumelääkkeen ja sekoiteinsuliinin yhdistelmällä (katso kohta Haittavaikutukset).

Käyttö munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla
Kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa verrattiin liraglutidi 1,8 mg tehoa ja turvallisuutta lumelääkkeeseen, joka annettiin insuliinin ja/tai suun kautta annetun diabeteslääkkeen lisänä potilaille, joilla oli tyypin 2 diabetes ja keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Liraglutidi oli 26 viikon jälkeen lumelääkettä parempi laskemaan HbA_1c-arvoa (−1,05 % vs −0,38 %).
Merkittävästi useampi potilas saavutti alle 7 %:n HbA_1c-arvon liraglutidilla kuin lumelääkkeellä (52,8 % vs. 19,5 %). Molemmissa ryhmissä todettiin painonlaskua: −2,4 kg liraglutidilla ja −1,09 kg lumelääkkeellä. Näiden kahden hoitoryhmän välillä oli vastaavat riskit hypoglykemiatapahtumiin. Liraglutidin turvallisuusprofiili oli yleisesti ottaen samanlainen kuin on todettu muissakin liraglutiditutkimuksissa.

• Niiden potilaiden osuus, joiden HbA_1c-arvo aleni
Liraglutidihoito yksinään johti tilastollisesti merkitsevästi suurempaan osuuteen potilaita, jotka saavuttivat 52 viikon aikana HbA_1c-arvon ≤ 6,5 % verrattuna potilaisiin, jotka saivat glimepiridiä (37,6 % 1,8 mg:lla ja 28,0 % 1,2 mg:lla vs 16,2 % vertailuvalmisteella).

Kun liraglutidia annettiin yhdessä metformiinin, glimepiridin, metformiinin ja rosiglitatsonin tai SGLT2:n estäjän ± metformiinin kanssa, niiden potilaiden osuus, joiden HbA_1c -arvo aleni 26 viikon kuluessa ≤ 6,5 %:iin, oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi kuin niiden potilaiden, jotka saivat pelkästään näitä lääkkeitä.

• Paastoplasman glukoosi
Liraglutidihoito yksinään ja yhdessä yhden tai kahden suun kautta otettavan diabeteslääkkeen kanssa alensi paastoplasman glukoosiarvoja 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Tämä alenema todettiin kahden ensimmäisen hoitoviikon aikana.

• Aterianjälkeinen glukoosi
Liraglutidi alensi aterianjälkeistä glukoosia kaikkien kolmen päivittäisen aterian aikana 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l).

• Beetasolufunktio
Liraglutidilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu beetasolujen toiminnan paranevan, kun mittareina on käytetty esim. beetasolutoiminnan homeostaasimallimääritystä (HOMA-B) ja proinsuliini/insuliinisuhdetta. Parantunut ensimmäisen ja toisen vaiheen insuliinieritys 52 viikon liraglutidihoidon jälkeen osoitettiin tyypin 2 diabetespotilaiden osajoukossa (n=29).

• Paino
Liraglutidihoitoon yhdessä metformiinin, metformiinin ja glimepiridin, metformiinin ja rosiglitatsonin tai SGLT2:n estäjän (metformiinin kanssa tai ilman) kanssa liittyi pysyvä 0,86–2,62 kg painon lasku verrattuna lumelääkkeeseen.

Paino laski sitä enemmän, mitä suurempi potilaan painoindeksi (BMI) oli lähtötilanteessa.

• Sydän- ja verisuonisairauksien arviointi

Kaikki keskipitkä- ja pitkäkestoiset faasin 2 ja faasin 3 tutkimukset (tutkimusten kesto 26–100 viikkoa), joissa oli 5 607 potilasta (3 651 hoidettu liraglutidilla) on analysoitu vakavien, merkittävien sydän- ja verisuoniperäisten haittavaikutusten (sydän- ja verisuonikuolema, sydäninfarkti, aivohalvaus) osalta. Post-hoc-analyyseissa ei löytynyt lisääntynyttä sydän- ja verisuoniperäisten päätetapahtumien riskiä liraglutidille (ilmaantuvuussuhde 0,75 (95 % CI 0,35; 1,63) verrattuna kaikkiin vertailuvalmisteisiin.

Liraglutidin pitkäaikainen sydän- ja verisuonivaikutustutkimus (LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcomes Results)) oli lumelääkekontrolloitu, kaksoissokkoutettu kliininen monikeskustutkimus, jossa 9 340 potilasta jaettiin satunnaisesti joko liraglutidi- (4 668) tai lumelääkeryhmään (4 672). Molemmilla ryhmillä oli tavanomainen HbA_1c -hoito ja hoito sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöihin. Ensisijainen päätetapahtuma tai vitaalitoimintojen tila tutkimuksen lopussa oli saatavilla tutkimukseen osallistuneista 99,7%:lle liraglutidi-ryhmän ja vastaavasti 99,6% lumelääkeryhmän potilaista. Altistumisen kesto oli vähintään 3,5 vuotta ja enintään 5 vuotta. Tutkimuspopulaatioon kuului ≥65 -vuotiaita potilaita (n=4 329) ja ≥75 -vuotiaita potilaita (n=836), ja potilaita joilla oli lievä (n=3 907), keskivaikea (n=1 934) tai vaikea (n=224) munuaisten vajaatoiminta. Potilaiden keski-ikä oli 64 vuotta ja keskimääräinen BMI oli 32,5 kg/m². Keskimääräinen diabeteksen kesto oli 12,8 vuotta.

Ensisijainen päätetapahtuma oli aika satunnaistamisesta ensimmäiseen mihin tahansa vakavaan sydän- ja verisuonihaittatapahtumaan (major adverse cardiovascular event, MACE): sydän- ja verisuonikuolema, ei-fataali sydäninfarkti tai ei-fataali aivohaveri. Liraglutidi oli parempi verrattuna lumelääkkeeseen MACE-tapahtumien ennaltaehkäisyssä (kuva 1). Arvioitu riskisuhde oli johdonmukaisesti alle 1 kaikissa kolmessa MACE-tapahtumassa.

Liraglutidi vähensi myös merkitsevästi laajentuneiden MACE-tapahtumien riskiä (ensisijainen MACE, sairaalahoitoon johtava epästabiili angina pectoris, sepelvaltimoiden revaskularisaatio tai sydämen vajaatoiminnasta johtuva sairaalahoito) ja muut toissijaiset päätetapahtumat (kuva 2).

Kuva 1: Kaplan Meier -kuvaaja, aika ensimmäiseen MACE-tapahtumaan – FAS-joukko

Kuva 2: Forest plot -analyysi yksittäisistä sydän- ja verisuonitapahtumien tyypeistä –FAS-joukko

Merkitsevä ja pysyvä HbA_1c-arvon lasku lähtötilanteesta 36 kuukauteen asti oli havaittavissa liraglutidilla verrattuna lumelääkkeeseen, perushoidon lisänä (−1,16% vs. −0,77%, arvioitu hoitoero [estimated treatment difference, ETD] −0,40% [−0,45; −0,34]). Lähtötilanteessa insuliininaiiveilla potilailla tarve hoidon tehostamiseen insuliinilla laski liraglutidilla 48 % verrattuna lumelääkkeeseen (HR 0,52 [0,48; 0,57]).

• Verenpaine ja sydämen syke
Faasin 3a tutkimusten aikana liraglutidi alensi systolista verenpainetta keskimäärin 2,3–6,7 mmHg lähtötasosta. Aktiiviseen vertailuvalmisteeseen nähden alenema oli 1,9–4,5 mmHg. Sydämen sykkeen keskimääräinen nousu lähtötilanteesta 2–3 lyöntiä/minuutti havaittiin liraglutidilla pitkäkestoisissa kliinisissä tutkimuksissa, mukaan lukien LEADER. LEADER-tutkimuksessa sydämen syketaajuuden kohoamisella ei havaittu olevan pitkäaikaista kliinistä vaikutusta sydän- ja verisuonitapahtumien riskiin.

• Mikrovaskulaaritapahtumien arviointi
LEADER-tutkimuksessa mikrovaskulaarisiin tapahtumiin kuuluivat nefropaattiset ja retinopaattiset päätetapahtumat. Ensimmäiseen mikrovaskulaaritapahtumaan kuluneen ajan (liraglutidi- vs. lumelääkeryhmä) riskisuhde oli HR 0,84 [0,73; 0,97]. Riskisuhde (liraglutidi- vs. lumelääkeryhmä) ensimmäiselle nefropatiatapahtumalle oli 0,78 [0,67; 0,92] ja ensimmäiselle retinopatiatapahtumalle 1,15 [0,87; 1,52].

• Immunogeenisuus
Proteiineja tai peptidejä sisältävillä lääkevalmisteilla saattaa olla immunogeenisiä vaikutuksia, joten potilaille voi kehittyä liraglutidivasta-aineita liraglutidihoidon aikana. Keskimäärin 8,6 %:lle potilaista muodostui vasta-aineita. Vasta-aineiden muodostumisen ei ole todettu heikentävän liraglutidin vaikutusta.

Pediatriset potilaat

Kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa, jossa verrattiin Victoza 1,8 mg:n tehoa ja turvallisuutta metformiinin ± insuliinin lisänä annettuun lumelääkkeeseen tyypin 2 diabetesta sairastavilla nuorilla ja 10‑vuotiailla ja sitä vanhemmilla lapsilla, Victoza oli 26 viikon jälkeen lumelääkettä parempi laskemaan HbA_1c-arvoa (-1,06, [-1,65, 0,46]). Lisäksi 26 viikon avoimen jatkovaiheen jälkeen hoitojen välinen ero HbA_1c-arvon suhteen oli 1,3 %, mikä vahvisti Victoza-valmisteen glukoositasapainoa ylläpitävän vaikutuksen.

Victoza-valmisteen teho- ja turvallisuusprofiili oli verrattavissa Victoza-hoitoa saaneilla aikuisilla todettuun profiiliin. Riittävän glukoositasapainon tai siedettävyyden perusteella 30 % tutkittavista jatkoi 0,6 mg:n annoksen käyttöä, 17 %:lla annos suurennettiin 1,2 mg:aan ja 53 %:lla annos suurennettiin 1,8 mg:aan.

Muut kliiniset tiedot

Avoimessa tutkimuksessa verrattiin liraglutidin (1,2 mg ja 1,8 mg) ja sitagliptiinin (DPP-4-estäjä, 100 mg) tehoa ja turvallisuutta potilailla, joiden hoitotasapaino oli riittämätön metformiinihoidolla (keskimääräinen HbA_1c 8,5 %). Liraglutidi oli 26 viikon jälkeen molemmilla annoksilla sitagliptiinihoitoa tilastollisesti parempi alentamaan HbA_1c-arvoa (-1,24 %, -1,50 % vs -0,90 %; p<0,0001). Liraglutidilla hoidetuilla potilailla paino laski merkittävästi verrattuna sitagliptiinilla hoidettuihin potilaisiin (-2,9 kg ja -3,4 kg vs. -1,0 kg, p<0,0001). Ohimenevää pahoinvointia koki suurempi osuus potilaista, joita hoidettiin liraglutidilla, kuin potilaista, joita hoidettiin sitagliptiinilla (liraglutidi 20,8 % ja 27,1 % vs. sitagliptiini 4,6 %). HbA_1c-arvojen lasku ja 26 viikon hoidon jälkeen todettu liraglutidin (1,2 mg ja 1,8 mg) paremmuus sitagliptiiniin nähden jatkui 52 viikon hoidon jälkeen (-1,29 % ja -1,51 % vs. -0,88 %, p<0,0001). Kun potilaita vaihtoi sitagliptiinihoidosta liraglutidihoitoon 52 hoitoviikon jälkeen, heidän HbA_1c-arvonsa laski tilastollisesti merkitsevästi lisää (-0,24 % ja -0,45 %, 95 % CI: -0,41 − -0,07 ja -0,67 − -0,23) arvioitaessa sitä viikolla 78, mutta virallista verrokkiryhmää ei ollut.

Avoimessa tutkimuksessa verrattiin kerran päivässä annetun liraglutidi 1,8 mg -annoksen ja kahdesti päivässä annetun eksenatidi 10 mikrog -annoksen tehoa ja turvallisuutta potilailla, joiden hoitotasapaino oli riittämätön metformiini- ja/tai sulfonyyliureahoidolla (keskimääräinen HbA_1c 8,3 %). Liraglutidi oli 26 viikon jälkeen eksenatidihoitoa tilastollisesti parempi alentamaan HbA_1c-arvoa (-1,12 % vs -0,79 %; arvioitu ero hoidossa: -0,33; 95 % CI: -0,47 − -0,18). Potilaista merkitsevästi useampi saavutti alle 7 % HbA_1c-arvon liraglutidilla kuin eksenatidilla (54,2 % vs 43,4 %, p=0,0015). Molemmilla hoidoilla paino laski keskimäärin noin 3 kg. Kun potilaita vaihtoi eksenatidi-hoidosta liraglutidihoitoon 26 hoitoviikon jälkeen, heidän HbA_1c-arvonsa laski tilastollisesti merkitsevästi lisää (-0,32 %, 95 % CI: -0,41 − -0,24) arvioitaessa sitä viikolla 40, mutta virallista verrokkiryhmää ei ollut. 26 viikon aikana 235:llä liraglutidia käyttävällä potilaalla esiintyi 12 vakavaa tapahtumaa (5,1 %), kun taas eksenatidia käyttäneillä 232:lla potilaalla oli 6 vakavaa haittatapahtumaa (2,6 %). Haittatapahtumat eivät kohdentuneet yhdenmukaisesti tai kaavamaisesti tiettyyn elinjärjestelmäluokkaan.

Avoimessa tutkimuksessa verrattiin liraglutidi 1,8 mg ja liksisenatidi 20 mikrog -annosten tehoa ja turvallisuutta 404 potilaalla, joiden hoitotasapaino oli riittämätön metformiinihoidolla (keskimääräinen HbA_1c 8,4 %). Liraglutidi oli 26 viikon hoidon jälkeen liksisenatidia parempi alentamaan HbA_1c-arvoa (-1,83 % vs -1,21 %, p<0,0001). Potilaista merkitsevästi useampi saavutti alle 7 % HbA_1c-arvon liraglutidilla kuin liksisenatidilla (74,2 % vs. 45,5 %, p<0,0001), samoin kuin HbA_1c-tavoitteen ≤ 6,5 % (54,6 % vs. 26,2 %, p<0,0001). Painon laskua todettiin molemmilla hoidoilla (-4,3 kg liraglutidilla ja -3,7 kg liksisenatidilla). Ruoansulatuselimistön haittavaikutuksia raportoitiin useammin liraglutidihoidossa (43,6 % vs. 37,1 %).

Imeytyminen

Liraglutidi imeytyy hitaasti subkutaanisen annon jälkeen. Huippupitoisuus saavutetaan 8-12 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta. Liraglutidin arvioitu maksimipitoisuus oli 9,4 nmol/l (keskimääräinen paino noin 73 kg), kun ihon alle annettu kerta-annos oli 0,6 mg. Annoksen ollessa 1,8 mg keskimääräinen vakaan tilan liraglutidipitoisuus (AUC_τ/24) oli noin 34 nmol/l (keskimääräinen paino noin 76 kg). Liraglutidialtistus pienenee painon noustessa. Liraglutidialtistus suureni suhteessa annokseen. Liraglutidin AUC-arvon potilaskohtainen variaatiokerroin oli kerta-annoksen jälkeen 11 %.
Liraglutidin absoluuttinen biologinen hyötyosuus ihonalaisen annon jälkeen on noin 55 %.

Jakautuminen

Ihon alle annetun annoksen näennäinen jakautumistilavuus on 11-17 l. Liraglutidin keskimääräinen jakautumistilavuus laskimonsisäisen annon jälkeen on 0,07 l/kg. Yli 98 % liraglutidista sitoutuu plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Kun terveille koehenkilöille annettiin kerta-annoksena radioleimattua [³H]-liraglutidia, 24 tunnin aikana todettu pääasiallisin ainesosa plasmassa oli muuttumatonta liraglutidia. Plasmassa havaittiin kaksi metaboliittia (≤9 % ja ≤5 % radioaktiivisesta kokonaisaltistumasta plasmassa). Liraglutidi metaboloituu samalla tavoin kuin suuret proteiinit, eikä mitään tiettyä elintä ole osoitettu pääasialliseksi eliminoitumisreitiksi.

Eliminaatio

[³H]-liraglutidiannoksen jälkeen muuttumatonta liraglutidia ei havaittu virtsassa tai ulosteessa. Vain vähäinen määrä annetusta radioaktiivisuudesta erittyi liraglutidin metaboliiteissa virtsaan (6 %) tai ulosteeseen (5 %).Radioaktiivisuus erittyi virtsaan ja ulosteisiin pääasiallisesti ensimmäisten 6-8 päivän aikana ja vastasi kolmea vähäistä metaboliittia.

Liraglutidin keskimääräinen puhdistuma ihon alle annetun kerta-annoksen jälkeen on noin 1,2 l/h ja eliminaation puoliintumisaika on noin 13 tuntia.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat
Terveille koehenkilöille suoritetun farmakokineettisen tutkimuksen sekä 18-80-vuotiaiden potilaiden farmakokineettisistä tiedoista tehdyn populaatioanalyysin perusteella iällä ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta liraglutidin farmakokinetiikkaan.

Sukupuoli
Mies- ja naispotilaista kerätyn farmakokineettisen tiedon populaatioanalyysin sekä terveille koehenkilöille suoritetun farmakokineettisen tutkimuksen perusteella sukupuolella ei ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta liraglutidin farmakokinetiikkaan.

Rotu
Valkoihoisista ja mustaihoisista sekä aasialaista ja latinalaisamerikkalaista alkuperää olevista henkilöistä tehdyn farmakokineettisen populaatioanalyysin perusteella rodulla ei ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta liraglutidin farmakokinetiikkaan.

Lihavuus
Farmakokineettisen populaatioanalyysin mukaan painoindeksillä (BMI) ei ole merkitsevää vaikutusta liraglutidin farmakokinetiikkaan.

Maksan vajaatoiminta
Kerta-annostutkimuksessa arvioitiin liraglutidin farmakokinetiikkaa potilailla, joilla oli eriasteista maksan vajaatoimintaa.Liraglutidille altistuminen oli 13-23 % pienempi, kun potilaalla oli lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta, verrattuna terveisiin koehenkilöihin.
Altistuminen oli merkittävästi vähäisempää (44 %), kun potilaalla oli vaikea maksan vajaatoiminta (Child Pugh -pisteet olivat >9).

Munuaisten vajaatoiminta
Liraglutidille altistuminen oli vähäisempää, kun potilailla oli munuaisten vajaatoimintaa, verrattuna henkilöihin, joilla oli normaali munuaistoiminta.Altistuminen liraglutidille oli 33 % vähäisempää, kun potilaalla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma CrCl 50-80 ml/min), ja 14 % vähäisempää, kun potilaalla oli keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCl 30-50 ml/min), ja 27 % vähäisempää, kun potilaalla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCl <30 ml/min) ja 26 % vähäisempää, kun potilaalla oli dialyysiä vaativa loppuvaiheen munuaissairaus.

26 viikkoa kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes ja keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCl 30–59 ml/min, ks. kohta Farmakodynamiikka), oli samalla tavalla 26 % vähäisempi altistuminen liraglutidille verrattuna erilliseen tutkimukseen tyypin 2 diabeetikoilla, joilla oli normaali munuaistoiminta tai lievä munuaisten vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat
Farmakokinetiikkaa arvioitiin kliinisissä tutkimuksissa 10‑vuotiailla ja sitä vanhemmilla tyypin 2 diabetesta sairastavilla pediatrisilla potilailla. Nuorten ja lasten liraglutidialtistus oli verrattavissa aikuisilla havaittuihin altistuksiin.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta tai genotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Rotilla ja hiirillä tehdyissä 2-vuotisissa karsinogeenisuustutkimuksissa havaittiin ei-letaaleja kilpirauhasen C-solukasvaimia. Rotilla ei todettu NOAEL-arvoa (no observed adverse effect level). Näitä kasvaimia ei havaittu apinoissa 20 kuukauden hoitojakson aikana. Jyrsijöistä tehdyt havainnot johtuvat ei-genotoksisesta, erityisestä GLP-1-reseptorivälitteisestä mekanismista, jolle jyrsijät ovat erityisen herkkiä. Merkitys ihmiselle on todennäköisesti pieni, mutta sitä ei voida sulkea täysin pois. Muita hoitoon liittyviä kasvaimia ei ole havaittu.

Eläinkokeet eivät osoittaneet suoria haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen, mutta suurimmilla annoksilla esiintyi hieman enemmän varhaisvaiheen sikiökuolemia. Kun Victoza-valmistetta annettiin sikiöiän keskivaiheilla, se aiheutti emon painon alenemista ja sikiöiden kasvun hidastumista, epäselviä kylkiluumuutoksia rotilla ja luuston rakennemuutoksia kaneissa. Victoza-valmisteelle altistettujen vastasyntyneiden rottien kasvu hidastui ja pysyi hitaana vieroituksen jälkeen niillä rotilla, jotka oli altistettu suurille annoksille. Ei ole tiedossa, johtuuko poikasten kasvun hidastuminen suoran GLP-1-vaikutuksen aiheuttamasta maidon saannin vähenemisestä vai vähentyneen energiamäärän aiheuttamasta emon maidontuotannon vähenemisestä.

Dinatriumfosfaattidihydraatti, propyleeniglykoli, fenoli, injektionesteisiin käytettävä vesi.

Victoza-valmisteeseen lisätyt aineet voivat aiheuttaa liraglutidin hajoamista. Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

30 kuukautta.

Käyttöönoton jälkeen: 1 kuukausi.

Säilytä jääkaapissa (2 °C–8 °C).
Ei saa jäätyä.
Älä säilytä lähellä jääkaapin pakastelokeroa.

Käyttöönoton jälkeen: Säilytä alle 30 °C tai säilytä jääkaapissa (2 °C–8 °C). Ei saa jäätyä.

Suojaa valmiste valolta pitämällä kynän suojus paikallaan.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

VICTOZA injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
6 mg/ml (L:ei) 2 x 3 ml (104,93 €), 3 x 3 ml (153,76 €)

PF-selosteen tieto

Sylinteriampulli (tyypin I lasia) sisältää bromobutyylistä valmistetun männän ja bromobutyylistä/polyisopreenista valmistetun laminoidun kumisulkimen. Sylinteriampulli on esitäytetyssä kynässä (kertakäyttöinen olefiinimuovista ja polyasetaalista valmistettu moniannoskynä).

Jokaisessa kynässä on 3 ml liuosta, ja kynästä saa 30 kpl 0,6 mg:n annoksia, 15 kpl 1,2 mg:n annoksia tai 10 kpl 1,8 mg:n annoksia.

Pakkauskoot ovat 1, 2, 3, 5 ja 10 esitäytettyä kynää.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas ja väritön tai melkein väritön, isotoninen liuos, pH = 8,15.

Victoza-liuosta ei tule käyttää, jos se ei ole kirkasta ja väritöntä tai melkein väritöntä.
Jäätynyttä Victoza-valmistetta ei saa käyttää.

Victoza-valmisteen pistämiseen voi käyttää enintään 8 mm:n pituisia ja ohuimmillaan 32 G läpimittaisia neuloja. Kynä on suunniteltu käytettäväksi kertakäyttöisten NovoFine- tai NovoTwist-neulojen kanssa.
Neulat eivät sisälly pakkaukseen.
Potilasta tulee neuvoa hävittämään injektioneula paikallisten vaatimusten mukaisesti aina pistoksen jälkeen ja säilyttämään kynä ilman neulaa. Näin ehkäistään kontaminoitumista, infektioita ja liuoksen vuotamista ulos kynästä. Samalla varmistetaan, että annostus on oikea.

VICTOZA injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
6 mg/ml 2 x 3 ml, 3 x 3 ml

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Dulaglutidi, eksenatidi, liraglutidi ja semaglutidi (tyypin 2 diabetes, aikuiset): Vaikeahoitoisen tyypin 2 diabeteksen hoito erityisin edellytyksin (285), Liraglutidi (tyypin 2 diabetes, lapset ja nuoret): Tyypin 2 diabeteksen hoito erityisin edellytyksin (295).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Dulaglutidi, eksenatidi, liraglutidi ja semaglutidi (tyypin 2 diabetes, aikuiset): Vaikeahoitoisen tyypin 2 diabeteksen hoito erityisin edellytyksin (346), Liraglutidi (tyypin 2 diabetes, lapset ja nuoret): Tyypin 2 diabeteksen hoito erityisin edellytyksin (3022).

A10BJ02

19.11.2024