REBIF injektioneste, liuos, esitäytetty kynä 44 mikrog

Jokainen esitäytetty kynä sisältää 44 mikrogrammaa (12 MIU*) interferonibeeta‑1a:ta** 0,5 ml:ssa liuosta.

*miljoonaa kansainvälistä yksikköä, määritettynä valmistajan omalla biologisella sytopaattista vaikutusta (CPE) mittaavalla menetelmällä interferonibeeta‑1a standardiin nähden. Referenssinä käytetään kansainvälisellä NIH‑standardilla (GB‑23‑902‑531) kalibroitua standardia.

** tuotettu yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO‑K1).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Sisältää 2,5 mg bentsyylialkoholia per 0,5 ml:n annos.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos, esitäytetty kynä.

Rebif on tarkoitettu

• potilaille, joilla on yksittäinen demyelinoiva tapahtuma johon liittyy aktiivinen tulehdusprosessi, jos muut diagnoosit on poissuljettu ja jos heillä katsotaan olevan suuri kliinisesti varman multippeliskleroosin kehittymisriski (ks. kohta Farmakodynamiikka)
• relapsoivaa multippeliskleroosia sairastaville potilaille. Kliinisissä tutkimuksissa määritelmänä käytettiin kahta tai useampaa akuuttia pahenemisvaihetta edeltävien kahden vuoden aikana (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Tehoa ei ole osoitettu potilaille, joilla on sekundaaris-progressiivinen multippeliskleroosi ilman jatkuvaa relapsoivaa aktiivisuutta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoito tulee aloittaa MS-taudin hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Hoito tulee aloittaa MS-taudin hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Rebif-valmistetta on saatavissa kolmena vahvuutena: 8,8 mikrogrammaa, 22 mikrogrammaa ja 44 mikrogrammaa. Rebif-hoidon aloittaville potilaille Rebif 8,8 mikrogrammaa ja Rebif 22 mikrogrammaa ovat saatavissa ensimmäisen kuukauden tarvetta vastaavassa pakkauksessa.

Annostus

Aloitettaessa hoito Rebif-valmisteella, jotta takyfylaksia lääkeaineen haittavaikutuksille pääsisi kehittymään ja haittavaikutukset olisivat mahdollisimman vähäiset, potilaiden suositellaan aloittavan 8,8 mikrogramman annoksella ihon alle, minkä jälkeen annosta nostetaan 4 viikon aikana tavoiteannokseen saakka seuraavan aikataulun mukaisesti:

Ensimmäinen demyelinoiva tapahtuma

Annostus potilaille, joilla on ilmennyt ensimmäinen demyelinoiva tapahtuma, on 44 mikrogrammaa Rebif-valmistetta kolmesti viikossa injektiona ihon alle.

Relapsoiva multippeliskleroosi

Rebif-valmisteen suositeltu annostus on 44 mikrogrammaa kolmesti viikossa ihonalaisena injektiona. Matalampaa annosta 22 mikrogrammaa, joka annetaan niin ikään kolmesti viikossa ihonalaisena injektiona, suositellaan potilaille, joille korkeampi annos ei hoitavan lääkärin mielestä sovi.

Pediatriset potilaat

Lapsilla tai nuorilla ei ole tehty virallisia kliinisiä tai farmakokineettisiä tutkimuksia. Kuitenkin, eräässä pediatrisessa retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa kerättiin turvallisuustietoja potilaskertomuksista liittyen Rebif-valmisteen käyttöön lapsilla (n=52) ja nuorilla (n=255). Tämän tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että Rebif 22 mikrogrammaa‑ tai 44 mikrogrammaa ‑valmisteiden turvallisuusprofiili käytettynä ihon alle kolmesti viikossa lapsille (2‑11‑vuotiaat) ja nuorille (12‑17‑vuotiaat) on samankaltainen kuin aikuisilla.

Rebif-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 2-vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Rebif-valmistetta ei tulisi käyttää tälle ikäryhmälle.

Antotapa

RebiDose on käyttövalmis esitäytetty kynä ihonalaista injektiota varten. Se on tarkoitettu yhtä käyttökertaa varten ja sitä tulee käyttää ainoastaan sen jälkeen, kun potilaalle ja/tai hänen hoitajalleen on annettu riittävä opastus.

Annosteltaessa Rebif-valmistetta RebiDose-kynällä on noudatettava pakkausselosteessa annettuja ohjeita.

Ennen injektiota sekä 24 tunnin ajan jokaisen injektion jälkeen on suositeltavaa käyttää antipyreettistä analgeettia Rebifin antoon liittyvien flunssankaltaisten oireiden vähentämiseksi.

Tällä hetkellä ei tiedetä, kuinka kauan potilaiden lääkehoitoa tulisi jatkaa. Rebif- valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu neljää vuotta pidempään kestäneessä hoidossa. Hoidon tuloksellisuuden arviointi suositellaan tehtäväksi vähintään joka toinen vuosi neljän vuoden ajan Rebif-hoidon aloittamisen jälkeen, ja päätös pidempiaikaisesta hoidosta tulisi sitten tehdä potilaskohtaisesti hoitavan lääkärin toimesta.

• Yliherkkyys luonnolliselle tai rekombinantille interferonibeetalle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Vakava masennus ja/tai itsemurha-ajatukset (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset)

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Yleinen suositus

Potilaille on kerrottava yleisimmistä interferonibeeta-hoitoon liittyvistä haittavaikutuksista, kuten flunssan kaltaisesta oireyhtymästä (ks. kohta Haittavaikutukset). Haittavaikutusoireet ovat yleensä voimakkaimmillaan hoitoa aloitettaessa, ja lievittyvät ja harvenevat hoidon jatkuessa.

Tromboottinen mikroangiopatia (TMA)

Interferonibeetavalmisteiden käytön yhteydessä on raportoitu tromboottista mikroangiopatiaa, joka on ilmennyt tromboottisena trombosytopeenisenä purppurana (TTP) tai hemolyyttis-ureemisenä oireyhtymänä (HUS), myös kuolemaan johtaneina tapauksina. Tapahtumia on ilmoitettu eri ajankohtina hoidon aikana ja niitä saattaa esiintyä useita viikkoja tai useita vuosia interferonibeetahoidon aloittamisen jälkeen. Varhaisia kliinisiä oireita ovat trombosytopenia, hypertension ilmaantuminen, kuume, keskushermosto-oireet (esim. sekavuus, pareesi) ja munuaisten vajaatoiminta. Tromboottiseen mikroangiopatiaan viittaavia laboratoriolöydöksiä ovat pienentynyt trombosyyttimäärä, hemolyysistä johtuva suurentunut seerumin laktaattidehydrogenaasi (LDH) ‑pitoisuus ja skistosyytit (punasolufragmentit) veren sivelyvalmisteessa. Jos tromboottisen mikroangiopatian kliinisiä oireita näin ollen havaitaan, trombosyyttitasojen, seerumin LDH:n, sivelyvalmisteiden ja munuaisten toiminnan lisätutkimukset ovat suositeltavia. Jos tromboottinen mikroangiopatia todetaan, hoito on aloitettava välittömästi (plasmanvaihtoa on harkittava) ja interferonibeetavalmisteen välitöntä lopettamista suositellaan.

Masennus ja itsemurha-ajatukset

Rebifi-valmistetta tulisi antaa varoen potilaille, joilla on ollut tai on parhaillaan masentuneisuushäiriö ja erityisesti niille, joilla on ollut aiemmin itsemurha-ajatuksia (ks. kohta Vasta-aiheet). Masentuneisuutta ja itsemurha-ajatuksia esiintyy tavallista useammin multippeliskleroosipotilailla ja interferonien käytön yhteydessä. Rebif-hoitoa saavia potilaita tulee neuvoa ilmoittamaan mahdollisista masennusoireista ja/tai itsemurha-ajatuksista välittömästi hoitavalle lääkärille. Potilaita, joilla ilmenee masennusoireita tulee seurata tarkkaan Rebif-hoidon aikana ja hoitaa asianmukaisesti. Rebif-hoidon keskeyttämistä on harkittava (ks. kohdat Vasta-aiheet ja 4.8).

Kouristustaudit

Rebif-valmistetta tulee antaa varoen potilaille, joilla on aiemmin esiintynyt kouristuskohtauksia ja potilaille, jotitahoidetaan epilepsialääkkeillä, erityisesti mikäli epilepsia ei pysy riittävästi hallinnassa lääkehoidolla. (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset).

Sydäntauti

Potilaita, joilla on sydäntauti kuten angina pectoris, sydämen vajaatoiminta tai rytmihäiriö tulee seurata interferonibeeta‑1a-hoidon aloittamisen jälkeen mahdollisen kliinisen tilan heikkenemisen varalta. Interferonibeeta‑1a-hoidon mahdollisesti aiheuttamat flunssankaltaiset oireet saattavat altistaa potilaita sydänoireille.

Pistoskohdan nekroosi

Pistoskohdan nekroosia on raportoitu potilailla, jotka ovat käyttäneet Rebif-valmistetta (ks. kohta Haittavaikutukset). Pistoskohdan nekroosin riskin minimoimiseksi potilaita tulee opastaa seuraavasti:

• käytä aseptista pistostekniikkaa
• vaihda pistoskohtaa joka annoksen jälkeen

Pistostekniikka tulee kerrata säännöllisesti itse lääkkeensä annostelevien potilaiden kanssa varsinkin, jos pistoskohdan reaktioita esiintyy.

Jos potilaalla esiintyy ihon rikkoutumista, joka liittyy mahdollisesti pistoskohdan turvotukseen tai eritevuotoon, on potilaan käännyttävä lääkärin puoleen ennen kuin hän jatkaa Rebif-pistoksia. Jos potilaalla esiintyy useita ihorikkoja, tulee Rebif-hoito keskeyttää kunnes ne ovat parantuneet. Potilaat, joilla on yksittäinen haavauma, voivat jatkaa hoitoa sillä edellytyksellä, että nekroosi ei ole kovin laaja.

Maksan toimintahäiriö

Rebif-valmisteella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa oireeton maksan transaminaasien (erityisesti alaniiniaminotransferaasin (ALAT)) nousu oli yleistä, ja 1‑3 %:lla potilaista maksan transaminaasit nousivat yli 5‑kertaisiksi normaaliin viitearvon ylärajaan nähden. Kliinisten oireiden puuttuessa seerumin ALAT-tasoja tulisi tarkkailla ennen hoidon aloittamista, yhden, kolmen ja kuuden kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta sekä määräajoin sen jälkeen. Rebif-annoksen alentamista tulisi harkita, jos ALAT-taso kohoaa yli 5‑kertaiseksi normaaliin viitearvon ylärajaan nähden, ja nostaa uudelleen asteittain, kun entsyymiarvot ovat normalisoituneet. Rebif-hoito tulisi aloittaa varoen potilailla, joilla on taustana merkittävä maksasairaus, aktiivisen maksasairauden kliininen löydös, alkoholin väärinkäyttöä tai kohonnut seerumin ALAT-taso (>2,5‑kertainen normaaliin viitearvon ylärajaan nähden). Rebif-hoito tulisi keskeyttää jos ilmenee ikterusta tai muita maksan toimintahäiriön kliinisiä oireita.

Muiden interferonibeeta-valmisteiden tavoin Rebif voi mahdollisesti aiheuttaa vaikea-asteisen maksavaurion, kuten akuutin maksan vajaatoiminnan (ks. kohta Haittavaikutukset). Suurin osa vaikea-asteisista maksavauriotapauksista ilmeni hoidon ensimmäisten kuuden kuukauden aikana. Harvinaisen oireisen maksan toimintahäiriön mekanismia ei tunneta. Erityisiä riskitekijöitä näille tapauksille ei ole identifioitu.

Munuaiset ja virtsatiet

Nefroottinen oireyhtymä

Interferonibeeta-hoidon aikana on raportoitu nefroottisen oireyhtymän tapauksia, joiden taustalla on ollut erilaisia nefropatioita, kuten kokoonpainuva fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi (FSGS), vähämuutoksinen munuaiskerästulehdus (MCD), membranoproliferatiivinen munuaiskerästulehdus (MPGN) ja membranoosi munuiskerässairaus (MGN). Tapahtumia ilmoitettiin eri ajankohtina hoidon aikana ja niitä saattaa esiintyä useita vuosia kestäneen interferonibeeta-hoidon jälkeen. Varhaisten merkkien tai oireiden, esim. edeeman, proteinurian ja munuaisten vajaatoiminnan, säännöllinen tarkkailu on suositeltavaa, erityisesti potilailla, joilla on suuri munuaissairauden riski. Nefroottista oireyhtymää on ryhdyttävä hoitamaan nopeasti ja Rebif-hoidon lopettamista on harkittava.

Laboratorioarvojen muutokset

Interferonit aiheuttavat muutoksia laboratorioarvoihin. Näiden ilmaantuvuus on Rebif 44 mikrogrammaa -valmisteella jonkin verran korkeampi kuin Rebif 22 mikrogrammaa -valmisteella. Tästä syystä, kliinisten oireiden puuttuessa, multippeliskleroosipotilaiden tavanomaisten laboratoriomääritysten ja maksaentsyymien seurannan lisäksi täydellinen verenkuva, verisolujen erittelylaskenta ja verihiutalearvojen määritys on suositeltavaa säännöllisin väliajoin (1, 3 ja 6 kuukautta) interferonibeeta‑1a‑hoidon aloittamisesta ja määräajoin sen jälkeen. Aloitettaessa hoito Rebif 44 mikrogrammaa -valmisteella tulee nämä tehdä useammin.

Kilpirauhasen toimintahäiriöt

Rebif-hoitoa saaville potilaille saattaa joskus kehittyä kilpirauhasen toimintaa kuvaavien laboratoriotulosten poikkeavuuksia tai olemassa olevien poikkeavuuksien pahenemista. Kilpirauhaskokeet suositellaan otettavaksi ennen hoidon aloitusta, ja mikäli havaitaan poikkeavuutta, joka 6.‑12. kuukausi hoidon aloittamisen jälkeen. Jos kilpirauhasen toiminta on normaali ennen hoidon aloitusta, rutiininomaisia testauksia ei tarvita, mutta kokeet tulisi ottaa jos ilmenee kilpirauhasen toimintahäiriöön viittaavia kliinisiä löydöksiä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Vaikea-asteinen munuaisten tai maksan vajaatoiminta ja vaikea-asteinen myelosupressio

Varovaisuutta ja huolellista seurantaa tulee noudattaa, kun interferonibeeta‑1a:ta annetaan potilaille, joilla on vaikea-asteinen munuaisten tai maksan vajaatoiminta tai vaikea-asteinen myelosupressio (luuytimen vajaatoiminta).

Neutraloivat vasta-aineet

Interferonibeeta‑1a:lle saattaa kehittyä seerumin neutraloivia vasta-aineita. Vasta-aineiden tarkka esiintyvyys on toistaiseksi epäselvä. Kliinisen kokemuksen mukaan 24‑48 kk:n jälkeen noin 13‑14 % Rebif 44 mikrogrammaa -valmisteella hoidetuista potilaista kehittää interferonibeeta‑1a:lle pysyviä vasta-aineita. Vasta-aineiden on todettu heikentävän interferonibeeta‑1a:n farmakodynaamista vastetta (beeta‑2-mikroglobuliini ja neopteriini). Vaikka vasta-aineiden muodostumisen kliinistä merkitystä ei ole täysin selvitetty, liittyy neutraloivien vasta-aineiden kehittyminen heikentyneeseen tehoon sekä kliinisten että MRI-muuttujien suhteen. Mikäli potilas reagoi huonosti Rebif-hoitoon sekä kehittää neutraloivia vasta-aineita, hoitavan lääkärin tulisi uudelleen arvioida Rebif-hoidon jatkamisen hyöty- ja haittasuhde.

Tutkittaessa seerumin vasta-aineiden syntymistä ja ilmenemistä, erilaisten menetelmien ja vasta-ainepositiivisuusmääritelmien käyttäminen rajoittaa mahdollisuutta verrata antigeenisyyttä eri valmisteiden välillä.

Multippeliskleroosin muut muodot

Tietoa turvallisuudesta ja tehosta liikuntakyvyttömien multippeliskleroosipotilaiden kohdalla on saatavilla vain niukasti. Rebif-valmistetta ei ole vielä tutkittu potilailla, joilla on primaaristi etenevä multippeliskleroosi, eikä lääkettä tule käyttää näille potilaille.

Apuaineet

Natriumpitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Bentsyylialkoholi

Tämä lääkevalmiste sisältää bentsyylialkoholia. Bentsyylialkoholi saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita.

Alle 3-vuotiaita potilaita on seurattava hengitysoireiden varalta.

Kerro raskaana oleville ja imettäville potilaille apuaineen, bentsyylialkoholin, aiheuttamasta potentiaalisesta riskistä, sillä sitä voi kertyä elimistöön suuria määriä, jolloin se voi aiheuttaa metabolista asidoosia. Käytä varoen potilailla, joilla on heikentynyt maksan tai munuaisten toiminta, koska apuainetta, bentsyylialkoholia, voi ajan myötä kertyä elimistöön suuria määriä, jolloin se voi aiheuttaa metabolista asidoosia.

Yhteisvaikutustutkimuksia interferonibeeta‑1a-valmisteilla ei ole tehty ihmisillä.

Interferonien on raportoitu vähentävän joidenkin maksan sytokromi P‑450:sta riippuvien entsyymien aktiivisuutta ihmisillä ja eläimillä. Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa Rebif-valmistetta yhdessä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joilla on kapea terapeuttinen indeksi ja suuressa määrin maksan sytokromi P‑450 -järjestelmästä riippuva metaboloituminen, esim. epilepsialääkkeet ja eräät depressiolääkkeet.

Rebif-valmisteen yhteisvaikutusta kortikosteroidien tai adrenokortikotrooppisen hormonin (ACTH) kanssa ei ole tutkittu järjestelmällisesti. Kliiniset tutkimukset osoittavat, että multippeliskleroosipotilaat voivat käyttää Rebif-valmistetta ja kortikosteroideja tai ACTH:ta relapsien aikana.

Raskaus

Raskausrekistereistä ja markkinoille tulon jälkeisistä kokemuksista saadut laajat tiedot (yli 1 000 raskaudesta) eivät viittaa merkittävien synnynnäisten poikkeavuuksien suurentuneeseen riskiin hedelmöittymistä edeltäneenä aikana beetainterferonille tapahtuneen altistuksen jälkeen tai ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana tapahtuneen altistuksen jälkeen. Altistuksen kesto ensimmäisen kolmanneksen aikana on kuitenkin epävarma, koska tiedot kerättiin beetainterferonin käytön ollessa vasta-aiheista raskauden aikana ja hoito todennäköisesti keskeytettiin, kun raskaus havaittiin ja/tai varmistettiin. Kokemusta toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikaisesta altistuksesta on erittäin niukasti.

Eläinkokeista saatujen tietojen perusteella (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta) spontaanin keskenmenon riski saattaa olla lisääntynyt. Tällä hetkellä saatavissa olevien tietojen perusteella ei spontaanien keskenmenojen riskiä raskaana olevilla, beetainterferonille altistuneilla naisilla voida arvioida riittävän hyvin, mutta tähän mennessä tiedot eivät viittaa suurentuneeseen riskiin.

Rebif-valmisteen käyttöä raskauden aikana voi harkita, jos se on kliinisesti tarpeen.

Imetys

Saatavilla olevat niukat tiedot interferonibeeta-1a:n kulkeutumisesta rintamaitoon sekä interferonibeetan kemialliset/fysikaaliset ominaisuudet viittaavat siihen, että ihmisen rintamaitoon erittyvät interferonibeeta‑1a‑määrät ovat mitättömiä. Ei ole odotettavissa haitallisia vaikutuksia vastasyntyneisiin tai imeväisiin.

Rebif-valmistetta voi käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Rebif-valmisteen vaikutusta hedelmällisyyteen ei ole tutkittu.

Interferonibeetan käyttöön liittyvät keskushermostovaikutukset (esim. huimaus) saattavat vaikuttaa potilaiden ajokykyyn tai koneidenkäyttökykyyn (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät Rebif-hoidon aiheuttamat haittavaikutukset liittyvät flunssankaltaisiin oireisiin. Flunssankaltaiset oireet ovat merkittävimpiä hoidon alkuvaiheessa ja niiden esiintyvyys vähenee jatkuvassa hoidossa. Noin 70 %:lla Rebif-hoitoa saavista potilaista voidaan odottaa ilmenevän tyypillisiä interferonien aiheuttamia flunssankaltaisia oireita ensimmäisten kuuden kuukauden aikana hoidon aloittamisesta. Noin 30 %:lla potilaista ilmenee myös pistoskohdan reaktioita, pääasiassa lievää tulehdusta tai punoitusta. Oireeton maksan toimintakokeiden laboratorioarvojen kohoaminen tai leukosyyttiarvon aleneminen on myös yleistä.

Suurin osa interferonibeeta‑1a:n käytön yhteydessä havaituista haitallisista reaktioista on tavallisesti lieviä ja ohimeneviä, ja annoksen pienentäminen auttaa niihin hyvin. Jos haittavaikutukset ovat vaikea-asteisia tai jatkuvat pitkään, Rebif-annosta voidaan väliaikaisesti pienentää tai hoito väliaikaisesti keskeyttää lääkärin harkinnan mukaan.

Haittavaikutusten luettelo

Esitetyt haittavaikutukset on identifioitu kliinisistä tutkimuksista sekä markkinoilletulon jälkeisistä raporteista (tähtimerkki [*] ilmaisee, että haittavaikutus on havaittu markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa). Seuraavia määritelmiä käytetään jäljempänä kuvaamaan esiintymistiheyttä:

• hyvin yleinen (≥ 1/10)
• yleinen (≥ 1/100 – < 1/10)
• melko harvinainen (≥ 1/1 000 – < 1/100)
• harvinainen (≥ 1/10 000 – < 1/1 000)
• hyvin harvinainen (< 1/10 000)
• tuntematon esiintyvyys (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen: neutropenia, lymfopenia, leukopenia, trombosytopenia, anemia

Harvinainen: tromboottinen mikroangiopatia, mukaan lukien ttromboottinen trombosytopeeninen purppura/hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä* (interferonibeetavalmisteiden luokkamerkintä; ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), pansytopenia*

Umpieritys

Melko harvinainen: kilpirauhasen toimintahäiriö, joka ilmenee useimmiten hypotyroidismina tai hypertyroidismina

Immuunijärjestelmä

Harvinainen: anafylaktiset reaktiot*

Maksa ja sappi

Hyvin yleinen: oireeton transaminaasiarvon kohoaminen

Yleinen: transaminaasiarvon voimakas kohoaminen

Melko harvinainen: hepatiitti, johon saattaa liittyä ikterus*

Harvinainen: maksan vajaatoiminta* (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), autoimmuunihepatiitti*

Psyykkiset häiriöt

Yleinen: masennus, unettomuus

Harvinainen: itsemurhayritys*

Hermosto

Hyvin yleinen: päänsärky

Melko harvinainen: kouristuskohtaukset*

Tuntematon esiintyvyys: ohimenevät neurologiset oireet (joita ovat tuntoaistin epäherkkyys, lihaskouristukset, tuntoharhat, kävelyvaikeudet, liikuntaelimistön jäykkyys) jotka saattavat muistuttaa MS-taudin pahenemisvaihetta*

Silmät

Melko harvinainen: verkkokalvon verisuonihäiriöt (esim. retinopatia, mikroinfarktit ja verkkokalvon laskimo- tai valtimotukos)*

Verisuonisto

Melko harvinainen: tromboemboliset tapahtumat*

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Melko harvinainen: hengenahdistus*

Tuntematon esiintyvyys: keuhkoverenpainetauti* (interferonivalmisteita koskeva luokkavaikutus, ks. keuhkoverenpainetauti-kohta jäljempänä)

Ruoansulatuselimistö

Yleinen: ripuli, oksentelu, pahoinvointi

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen: kutina, ihottuma, punoittava ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, hiustenlähtö*

Melko harvinainen: nokkosihottuma*

Harvinainen: Quincken edeema (angioedeema)*, erythema multiforme*, erythema multiformea muistuttavat ihoreaktiot*, Stevens-Johnsonin oireyhtymä*

Luusto, lihakset ja sidekudos

Yleinen: lihaskipu, nivelkipu

Harvinainen: lääkeaineen aiheuttama lupus erythematosus*

Munuaiset ja virtsatiet

Harvinainen: nefroottinen oireyhtymä*, glomeruloskleroosi* (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen: pistoskohdan tulehdus, pistoskohdan reaktiot, influenssaa muistuttavat oireet

Yleinen: pistoskohdan kipu, väsymys, vilunväristykset, kuume

Melko harvinainen: pistoskohdan nekroosi, pistoskohdan kyhmy, pistoskohdan märkäpesäke, pistoskohdan tulehdukset*, hikoilun lisääntyminen*

Harvinainen: pistoskohdan selluliitti*

Tuntematon esiintyvyys: pannikuliitti (esiintyi pistoskohdassa)

Pediatriset potilaat

Lapsilla tai nuorilla ei ole tehty muodollisia kliinisiä tai farmakokineettisiä tutkimuksia. Rajalliset turvallisuustiedot viittaavat siihen, että turvallisuusprofiili Rebif 22 mikrogrammaa‑ tai 44 mikrogrammaa ‑valmistetta kolmesti viikossa saavilla lapsilla ja nuorilla (2‑17-vuotiaat) on samankaltainen kuin aikuisilla.

Lääkeryhmävaikutukset

Interferonien käyttöön on liittynyt anoreksiaa, huimausta, ahdistuneisuutta, rytmihäiriöitä, vasodilataatiota, palpitaatiota, menorragiaa ja metrorragiaa.

Autovasta-aineiden muodostuminen voi lisääntyä interferonibeetahoidon aikana.

Keuhkoverenpainetauti

Beetainterferonihoidon yhteydessä on ilmoitettu keuhkoverenpainetautitapauksia. Tapauksia ilmoitettiin eri ajankohtina, jopa useita vuosia beetainterferonihoidon aloittamisen jälkeen.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

Yliannostustapauksessa potilas tulee toimittaa sairaalahoitoon seurantaa ja tarvittaessa annettavaa oireenmukaista hoitoa varten.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: immunostimulantit, interferonit, ATC-koodi: L03AB07

Interferonit ovat endogeenisiä glykoproteiineja, joilla on immuunivastetta sääteleviä, antiviraalisia ja antiproliferatiivisia vaikutuksia.

Rebif (interferonibeeta‑1a) on aminohapposekvenssiltään endogeenisen humaani-interferonibeetan kaltainen. Rebif tuotetaan nisäkässoluissa (kiinanhamsterin munasarjasoluissa) ja on siksi glykosyloitu kuten luonnollinen proteiini.

Antotavasta riippumatta Rebif saa aikaan selvät farmakodynaamiset muutokset. 24 tunnin kuluessa kerta-annoksen jälkeen lisääntyy sekä solunsisäinen että seerumin 2‑5A-syntetaasin aktiivisuus ja seerumin beeta‑2-mikroglobuliini- ja neopteriinipitoisuudet nousevat ja alkavat laskea kahden päivän kuluessa. Lihakseen ja ihon alle annetuilla annoksilla saadaan aikaan täysin samanlainen vaikutus. 48 tunnin välein neljästi toistetussa ihonalaisessa annostelussa nämä biologiset vasteet säilyvät ilman merkkejä toleranssin kehittymisestä.

Annettaessa valmistetta terveille vapaaehtoisille ihon alle, interferonibeeta‑1a muodostaa biologisia responssi markkereita (esim. 2’,5’-OAS-aktiivisuus, neopteriini ja beeta2‑mikroglobuliini). Yhden ihonalaisen injektion jälkeen huippupitoisuudet neopteriinilla, beeta2‑mikroglobuliinilla ja 2’5’-OAS:llä saavutettiin 24–48 tunnissa, MX1:llä 12 tunnissa ja OAS1:llä ja OAS2:lla 24 tunnissa. Vastaavan korkuisia ja pituisia huippupitoisuuksia havaittiin useimmilla näistä markkereista ensimmäisen ja kuudennen annon jälkeen.

Rebif-valmisteen tarkkaa vaikutusmekanismia multippeliskleroosissa tutkitaan edelleen.

Yksittäinen kliininen multippeliskleroosiin viittaava tapahtuma

Yksi 2‑vuotinen kontrolloitu kliininen Rebif-tutkimus tehtiin potilailla, joilla oli yksittäinen kliininen multippeliskleroosista johtuvaan demyelinaatioon viittaava tapahtuma. Tutkimukseen osallistuneilla potilailla oli T2‑painotetussa magneettikuvauksessa vähintään kaksi kliinisesti oireetonta leesiota, joiden koko on vähintään 3 mm ja joista vähintään yksi on ovoidinen, periventrikulaarinen tai infratentoriaalinen. Muut sairaudet kuin multippeliskleroosi, jotka voisivat paremmin selittää potilaan oireet, oli suljettava pois.

Potilaat satunnaistettiin kaksoissokkoutetusti saamaan joko Rebif 44 mikrogrammaa kolmesti viikossa, Rebif 44 mikrogrammaa kerran viikossa tai lumelääkettä. Jos potilaalla ilmeni varman multippeliskleroosin vahvistava toinen kliininen demyelinoiva tapahtuma, potilaat vaihtoivat suositeltuun annostukseen Rebif 44 mikrogrammaa kolmesti viikossa avoimessa asetelmassa siten, että alkuperäisen satunnaistamisen sokkoutus säilytettiin.

Tässä tutkimuksessa saadut kolmesti viikossa annetun Rebif 44 mikrogrammaa -valmisteen tehoa koskevat tulokset lumelääkkeeseen verrattuna ovat seuraavat:

Farmakoterapeuttinen ryhmä: immunostimulantit, interferonit, ATC-koodi: L03AB07

Interferonit ovat endogeenisiä glykoproteiineja, joilla on immuunivastetta sääteleviä, antiviraalisia ja antiproliferatiivisia vaikutuksia.

Rebif (interferonibeeta 1a) on aminohapposekvenssiltään endogeenisen humaani-interferonibeetan kaltainen. Rebif tuotetaan nisäkässoluissa (kiinanhamsterin munasarjasoluissa) ja on siksi glykosyloitu kuten luonnollinen proteiini.

Antotavasta riippumatta Rebif saa aikaan selvät farmakodynaamiset muutokset. 24 tunnin kuluessa kerta-annoksen jälkeen lisääntyy sekä solunsisäinen että seerumin 2 5A-syntetaasin aktiivisuus ja seerumin beeta 2-mikroglobuliini- ja neopteriinipitoisuudet nousevat ja alkavat laskea kahden päivän kuluessa. Lihakseen ja ihon alle annetuilla annoksilla saadaan aikaan täysin samanlainen vaikutus. 48 tunnin välein neljästi toistetussa ihonalaisessa annostelussa nämä biologiset vasteet säilyvät ilman merkkejä toleranssin kehittymisestä.

Annettaessa valmistetta terveille vapaaehtoisille ihon alle, interferonibeeta 1a muodostaa biologisia responssi markkereita (esim. 2’,5’-OAS-aktiivisuus, neopteriini ja beeta2 mikroglobuliini). Yhden ihonalaisen injektion jälkeen huippupitoisuudet neopteriinilla, beeta2 mikroglobuliinilla ja 2’5’-OAS:llä saavutettiin 24–48 tunnissa, MX1:llä 12 tunnissa ja OAS1:llä ja OAS2:lla 24 tunnissa. Vastaavan korkuisia ja pituisia huippupitoisuuksia havaittiin useimmilla näistä markkereista ensimmäisen ja kuudennen annon jälkeen.

Rebif-valmisteen tarkkaa vaikutusmekanismia multippeliskleroosissa tutkitaan edelleen.

Yksittäinen kliininen multippeliskleroosiin viittaava tapahtuma

Yksi 2 vuotinen kontrolloitu kliininen Rebif-tutkimus tehtiin potilailla, joilla oli yksittäinen kliininen multippeliskleroosista johtuvaan demyelinaatioon viittaava tapahtuma. Tutkimukseen osallistuneilla potilailla oli T2 painotetussa magneettikuvauksessa vähintään kaksi kliinisesti oireetonta leesiota, joiden koko on vähintään 3 mm ja joista vähintään yksi on ovoidinen, periventrikulaarinen tai infratentoriaalinen. Muut sairaudet kuin multippeliskleroosi, jotka voisivat paremmin selittää potilaan oireet, oli suljettava pois.

Potilaat satunnaistettiin kaksoissokkoutetusti saamaan joko Rebif 44 mikrogrammaa kolmesti viikossa, Rebif 44 mikrogrammaa kerran viikossa tai lumelääkettä. Jos potilaalla ilmeni varman multippeliskleroosin vahvistava toinen kliininen demyelinoiva tapahtuma, potilaat vaihtoivat suositeltuun annostukseen Rebif 44 mikrogrammaa kolmesti viikossa avoimessa asetelmassa siten, että alkuperäisen satunnaistamisen sokkoutus säilytettiin.

Tässä tutkimuksessa saadut kolmesti viikossa annetun Rebif 44 mikrogrammaa -valmisteen tehoa koskevat tulokset lumelääkkeeseen verrattuna ovat seuraavat:

Tällä hetkellä ei ole olemassa vakiintunutta määritelmää potilaille, joilla on suuri sairastumisriski, vaikka varovaisemmassa lähestymistavassa hyväksytään vähintään yhdeksän T2‑hyperintensiivistä leesiota ensimmäisessä kuvauksessa ja vähintään yksi uusi T2 tai yksi uusi gadoliniumtehosteinen leesio seurantakuvauksessa, joka on tehty vähintään 1 kuukauden kuluttua ensimmäisestä kuvauksesta. Hoitoa tulee kuitenkin joka tapauksessa harkita ainoastaan potilaille, joilla katsotaan olevan suuri sairastumisriski.

Relapsoiva remittoiva multippeliskleroosi

Rebif-valmisteen tehoa ja turvallisuutta on tutkittu relapsoivaa remittoivaa multippeliskleroosia sairastavilla potilailla annoksilla, jotka vaihtelivat 11 ja 44 mikrogramman (3–12 miljoonaa IU) välillä, annettuna ihon alle kolmesti viikossa. Rekisteröidyllä annostuksella Rebif 44 mikrogrammaa -valmisteen on todettu vähentävän kliinisten pahenemisvaiheiden ilmaantuvuutta (n. 30 % kahden vuoden aikana) ja vaikeusastetta potilailla, joilla oli vähintään kaksi pahenemisvaihetta edeltävien kahden vuoden aikana ja joiden EDSS oli tutkimuksen alkaessa 0–5,0. Niiden potilaiden osuus, joiden tauti eteni määriteltynä vähintään yhden EDSS-pisteen lisääntymisenä varmistettuna kolmen kuukauden päästä väheni 39 %:sta (lumelääke) 27 %:iin (Rebif 44 mikrogrammaa). Neljän vuoden aikana eksaserbaatiot vähenivät keskimäärin 22 % potilailla, joita hoidettiin Rebif 22 mikrogrammaa -valmisteella, ja 29 % potilailla, joita hoidettiin Rebif 44 mikrogrammaa -valmisteella, verrattuna potilasryhmään, jota hoidettiin lumelääkkeellä kaksi vuotta ja sitten joko Rebif 22 tai 44 mikrogrammaa -valmisteella seuraavien kahden vuoden ajan.

Sekundaaris-progressiivinen multippeliskleroosi

Kolmivuotisessa tutkimuksessa sekundaaris-progressiivisilla multippeliskleroosipotilailla (EDSS 3‑6,5), joilla tauti eteni edeltävien kahden vuoden aikana ja joilla ei ollut pahenemisvaiheita edeltävien kahdeksan viikon aikana, Rebif-valmisteella ei ollut merkittävää vaikutusta toimintakyvyn heikkenemiseen, mutta pahenemisvaiheiden määrä väheni noin 30 %. Mikäli potilasjoukko jaetaan kahteen alaryhmään (ne, joilla ei ollut esiintynyt pahenemisvaiheita kahden vuoden aikana ennen tutkimusta, ja ne, joilla niitä oli esiintynyt), ilman pahenemisvaiheita olleilla potilailla ei havaittu vaikutusta toimintakykyyn. Sen sijaan niiden potilaiden osuus, joiden toimintakyky oli heikentynyt tutkimuksen lopussa, väheni 70 %:sta (lumelääke) 57 %:iin (Rebif 22 mikrogrammaa ja 44 mikrogrammaa yhdessä) potilailla, joilla oli esiintynyt pahenemisvaiheita. Näihin alaryhmistä jälkikäteen saatuihin tuloksiin tulee suhtautua varovaisesti.

Primaaris-progressiivinen multippeliskleroosi

Rebif-valmistetta ei ole vielä tutkittu potilailla, joilla on primaaris-progressiivinen multippeliskleroosi, eikä sitä tule käyttää näille potilaille.

Imeytyminen

Terveillä vapaaehtoisilla laskimonsisäisen annostelun jälkeen interferonibeeta‑1a:n pitoisuus laskee nopeasti korkeamman kertaluvun kinetiikan mukaisesti. Seerumipitoisuuden taso on verrannollinen annoksen suuruuteen. Interferonibeeta‑1a-altistus on samankaltainen annosteltaessa Rebif ihon alle ja lihakseen.

Jakautuminen

Annettaessa toistetusti 22 ja 44 mikrogramman Rebif-injektio ihon alle maksimipitoisuudet havaittiin tyypillisesti 8 tunnin kuluttua, mutta tässä oli paljon vaihtelua.

Eliminaatio

Terveille vapaaehtoisille toistetusti ihon alle annettujen annosten jälkeen pääasialliset farmakokineettiset parametrit (AUC_tau ja C_max) suurenivat suhteessa annoksen suurenemiseen 22 mikrogrammasta 44 mikrogrammaan. Arvioitu näennäinen puoliintumisaika on 50–60 tuntia, joka vastaa useiden annosten jälkeen havaittavaa akkumulaatiota.

Metabolia

Interferonibeeta‑1a metaboloituu ja erittyy lähinnä maksan ja munuaisten kautta.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta sekä genotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Rebif-valmisteen karsinogeenisuutta ei ole tutkittu.

Apinoilla tehdyissä alkio- ja sikiötoksisuustutkimuksissa ei ole löytynyt merkkejä lisääntymishäiriöistä. Eläinkokeissa, joissa käytettiin interferonialfaa- ja beetaa, on raportoitu keskenmenoja lisäävää vaikutusta. Interferonibeeta‑1a:n vaikutuksista miesten fertiliteettiin ei ole tietoa.

Mannitoli

Poloksameeri 188

L‑metioniini

Bentsyylialkoholi

Natriumasetaatti

Etikkahappo pH:n säätelyyn

Natriumhydroksidi pH:n säätelyyn

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Ei oleellinen.

18 kuukautta.

Säilytä jääkaapissa (2°C‑8°C), älä säilytä jäähdytyselementin läheisyydessä. Ei saa jäätyä. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Hoidon toteuttamiseksi matkan yhteydessä voi potilas ottaa Rebif-valmisteen jääkaapista ja säilyttää sitä alle 25°C:n lämpötilassa yhden, korkeintaan 14 vuorokautta kestävän jakson ajan. Rebif täytyy laittaa sen jälkeen takaisin jääkaappiin ja käyttää ennen viimeistä käyttöpäivämäärää.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

REBIF injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
44 mikrog (L:ei) 12 x 0,5 ml (RebiDose) (786,26 €)

PF-selosteen tieto

Yhden ml:n tyypin 1 lasiruisku, jossa on neula ruostumattomasta teräksestä, sisältää 0,5 ml liuosta.

Ruisku on suljettu kertakäyttöiseen RebiDose-kynäinjektoriin.

Pakkauksessa on 1, 3 tai 12 esitäytettyä kynää.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai opaalinhohtoinen liuos, pH on 3,5‑4,5 ja osmolariteetti 250‑450 mOsm/l.

Esitäytetyssä kynässä oleva injektioneste on käyttövalmis. Ulkopakkauksessa on pakkauseloste, jossa annetaan täydelliset käyttö- ja käsittelyohjeet.

Vain yhtä käyttökertaa varten. Ainoastaan kirkasta tai opaalinhohtoista liuosta, jossa ei ole hiukkasia eikä näkyviä merkkejä pilaantumisesta, tulisi käyttää.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

REBIF injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
44 mikrog 12 x 0,5 ml

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Dimetyylifumaraatti, diroksimeelifumaraatti, glatirameeriasetaatti, interferoni beeta ja ofatumumabi: Aaltoilevan tai aaltoilevaan läheisesti rinnastettavan MS-taudin hoito erityisin edellytyksin (157).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Dimetyylifumaraatti, diroksimeelifumaraatti, glatirameeriasetaatti, interferoni beeta, ofatumumabi ja ponesimodi: Aaltoilevan ja aaltoilevaan läheisesti rinnastettavan MS-taudin hoito erityisin edellytyksin (303).

L03AB07

25.01.2023