SELINCRO tabletti, kalvopäällysteinen 18 mg

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää nalmefeenihydroklorididihydraattia määrän, joka vastaa 18,06 mg nalmefeenia (nalmefenum).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 60,68 mg laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

Selincro on tarkoitettu alkoholinkäytön vähentämiseen aikuisille alkoholiriippuvaisille potilaille, joiden alkoholinkäyttö aiheuttaa korkean riskin (drinking risk level, DRL) (ks. kohta Farmakodynamiikka), joilla ei ole fyysisiä vieroitusoireita ja jotka eivät tarvitse välitöntä katkaisuhoitoa.

Selincro-hoitoa saa määrätä vain yhdistettynä jatkuvaan psykososiaaliseen tukeen, joka keskittyy hoitomyöntyvyyteen ja alkoholinkäytön vähentämiseen.

Selincro-hoidon saa aloittaa vain potilaille, joiden korkean riskin alkoholinkäyttö jatkuu edelleen kahden viikon kuluttua alkuarviosta.

Annostus

Aloituskäynnillä arvioidaan potilaan kliininen tila, alkoholiriippuvuus ja alkoholinkäytön määrä (potilaan ilmoituksen mukaan). Sen jälkeen potilasta pyydetään kirjaamaan alkoholinkäyttönsä noin kahden viikon ajan.

Jos DRL on jatkunut edelleen korkeana (ks. kohta Farmakodynamiikka) tämän kahden viikon jakson aikana, seuraavalla käynnillä voidaan aloittaa Selincro-hoito yhdistettynä psykososiaaliseen tukeen, joka keskittyy hoitomyöntyvyyteen ja alkoholinkäytön vähentämiseen.

Selincroa otetaan tarvittaessa. Jokaisena päivänä, jona potilas tuntee olevansa juomisriskissä, hänen pitää ottaa yksi tabletti mieluiten 1–2 tuntia ennen arvioimaansa juomisen ajankohtaa. Mikäli potilas on alkanut juoda alkoholia ottamatta Selincro-tablettia, hänen pitää ottaa yksi tabletti mahdollisimman pian.

Enimmäisannos on yksi Selincro-tabletti vuorokaudessa. Selincron voi ottaa joko ruuan kanssa tai ilman ruokaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Keskeisissä tutkimuksissa eniten paranemista havaittiin ensimmäisten neljän viikon aikana. Hoitovastetta ja tarvetta lääkehoidon jatkamiseen arvioidaan säännöllisesti (esimerkiksi kuukausittain, ks. kohta Farmakodynamiikka). Lääkäri arvioi edelleen, kuinka hyvin potilas on edistynyt alkoholinkäytön vähentämisessä, hänen yleisen toimintakykynsä, hoitomyöntyvyyden ja mahdolliset haittavaikutukset. Selincron kliinisestä käytöstä satunnaistetuissa kontrolloiduissa olosuhteissa on tietoa 6-12 kuukauden ajalta. Varovaisuutta on hyvä noudattaa, jos Selincro-hoitoa määrätään yli vuodeksi.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat (≥ 65-vuotiaat)
Tälle potilasryhmälle annoksen sovittaminen ei ole tarpeen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville annoksen sovittaminen ei ole tarpeen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville annoksen sovittaminen ei ole tarpeen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Selincron turvallisuutta ja tehoa 18-vuotiaiden ja sitä nuorempien lasten ja nuorten hoidossa ei ole tutkittu. Tietoja ei ole saatavilla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Antotapa

Selincro otetaan suun kautta.
Kalvopäällysteinen tabletti on nieltävä kokonaisena.
Kalvopäällysteistä tablettia ei saa jakaa eikä murskata, sillä nalmefeeni voi suorassa ihokosketuksessa aiheuttaa ihon herkistymistä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Opioidiagonistien käyttö (kuten opioidianalgeetit, opioidit, joita käytetään korvaushoidossa opioidiagonisteilla (esim. metadoni) tai osittaiset agonistit (esim. buprenorfiini)) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Opioidiriippuvuus parhaillaan tai lähimenneisyydessä
• Opioidien käytöstä johtuvat akuutit vieroitusoireet
• Epäily, että potilas on hiljattain käyttänyt opioideja
• Vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokitus)
• Vaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR < 30 ml/min per 1,73 m²)
• Hiljattain ollut akuutti alkoholin vieroitusoireyhtymä (johon kuuluu hallusinaatioita, kouristuskohtauksia ja delirium tremens).

Selincro ei sovi potilaille, joiden hoidon tavoitteena on välitön täysraittius. Alkoholinkäytön vähentämisen tavoitteena on vähitellen raitistuminen.

Opioidien käyttö

Jos Selincro-hoitoa saavalle potilaalle täytyy hätätilanteessa antaa opioideja, haluttuun vaikutukseen saatetaan tarvita tavallista suurempi opioidiannos. Potilasta on seurattava tarkasti opioidin annostelusta johtuvan hengityslaman sekä muiden haittavaikutusten varalta.

Jos hätätilanteessa tarvitaan opioideja, annos on aina sovitettava yksilöllisesti. Jos poikkeuksellisen suuret annokset ovat tarpeen, potilaan tarkka seuranta on välttämätöntä.

Selincro-hoito on tilapäisesti keskeytettävä viikkoa ennen opioidien suunniteltua käyttöä, esimerkiksi jos elektiivisen leikkauksen aikana käytetään mahdollisesti opioidianalgeetteja.
Selincroa määräävän lääkärin on kerrottava potilaalle, että jos opioidien käyttö osoittautuu tarpeelliseksi, on tärkeää ilmoittaa häntä hoitavalle terveydenhuollon ammattilaiselle, milloin Selincroa on viimeksi käytetty.

Opioideja sisältävien lääkevalmisteiden (kuten yskänlääkkeiden ja opioidianalgeettien) käytössä on noudatettava varovaisuutta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Muut samanaikaiset sairaudet

Psykiatriset sairaudet
Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu psykiatrisia haittavaikutuksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos potilaalle kehittyy psykiatrisia oireita, jotka eivät liity Selincro-hoidon aloitukseen tai ole ohimeneviä, lääkärin on pohdittava oireiden vaihtoehtoista syytä ja arvioitava, onko Selincro-hoitoa tarpeen jatkaa.
Selincroa ei ole tutkittu potilailla, joiden psykiatrinen sairaus ei ole vakaa. Selincron määräämisessä potilaille, joilla on samanaikainen psykiatrinen sairaus, kuten vaikea-asteinen masennus, on noudatettava varovaisuutta.

Alkoholin ja päihteiden väärinkäyttäjien (joilla voi olla myös masennusta) suurempi itsetuhoisuuden riski ei vähene nalmefeenin käytön myötä.

Kouristuskohtauksia aiheuttavat häiriöt
Valmisteen käytöstä potilailla, joilla on ollut kouristuskohtauksia aiheuttava tila, kuten alkoholivieroituksesta johtuvia kouristuksia, on niukasti kokemusta.
Tällaisilla potilailla alkoholinkäytön vähentämiseen tähtäävä hoito on aloitettava varovasti.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta
Selincro metaboloituu suurelta osin maksassa ja erittyy pääasiassa virtsaan. Siksi Selincron määräämisessä lievää tai kohtalaista maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastaville on noudatettava varovaisuutta, esimerkiksi seuraamalla potilaiden tilaa tavallista useammin.

Selincron määräämisessä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaan ALAT- tai ASAT-arvo on koholla (yli 3 × normaalin yläraja), koska tällaisia potilaita ei ole ollut mukana kliinisessä tutkimusohjelmassa.

Iäkkäät potilaat (≥ 65-vuotiaat)

Selincron käytöstä 65 vuotta täyttäneiden alkoholista riippuvaisten potilaiden hoidossa on niukasti kliinistä tietoa.

Selincron määräämisessä 65 vuotta täyttäneille on noudatettava varovaisuutta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Muut

Selincron käytössä samanaikaisesti voimakkaan UGT2B7-estäjän kanssa on hyvä noudattaa varovaisuutta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Laktoosi

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty in vivo.

In vitro -tutkimusten perusteella nalmefeenilla tai sen metaboliiteilla ja muilla samanaikaisesti annetuilla yleisimpien CYP450- ja UGT-entsyymien tai membraanitransporttereiden metaboloimilla lääkkeillä kliinisesti merkittävät yhteisvaikutukset ovat epätodennäköisiä. Käyttö samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat UGT2B7-entsyymin voimakkaita estäjiä (kuten diklofenaakki, flukonatsoli, medroksiprogesteroniasetaatti, meklofenaamihappo), voi lisätä merkittävästi nalmefeenialtistusta. Tämä tuskin aiheuttaa ongelmaa satunnaisessa käytössä, mutta jos aloitetaan pitkäaikainen, samanaikainen hoito voimakkaalla UGT2B7-estäjällä, lisääntyvän nalmefeenialtistuksen mahdollisuutta ei voi sulkea pois (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Vastaavasti samanaikainen käyttö UGT-induktorin (kuten deksametasoni, fenobarbitaali, rifampisiini, omepratsoli) kanssa saattaa johtaa plasman nalmefeenipitoisuuden alenemiseen ja terapeuttisen vaikutuksen vähenemiseen.

Jos Selincroa käytetään samanaikaisesti opioidiagonistien (kuten tietynlaisten yskän- ja flunssalääkevalmisteiden, ripulilääkevalmisteiden tai opioidianalgeettien) kanssa, potilas ei välttämättä hyödy opioidiagonistista.

Nalmefeenilla ja alkoholilla ei ole kliinisesti merkittävää farmakokineettistä yhteisvaikutusta. Kognitiivinen ja psykomotorinen suorituskyky näyttää vähän heikkenevän nalmefeenin annostelun jälkeen. Nalmefeenin ja alkoholin yhteisvaikutus ei kuitenkaan ollut suurempi kuin niiden vaikutusten summa erikseen käytettäessä.

Alkoholin ja Selincron samanaikainen käyttö ei estä alkoholin päihdyttävää vaikutusta.

Raskaus

Nalmefeenin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskautta).

Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Selincron käyttöä ei suositella raskauden aikana.

Imetys

Olemassa olevat farmakodynaamiset/toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet nalmefeenin/metaboliittien erittyvän maitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ei tiedetä, erittyykö nalmefeeni ihmisen rintamaitoon.

Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

On päätettävä lopetetaanko imetys vai lopetetaanko tai keskeytetäänkö Selincro-hoito ottaen huomioon imetyksestä aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Rotilla tehdyissä hedelmällisyystutkimuksissa nalmefeenin ei todettu vaikuttavan hedelmällisyyteen, pariutumiseen, raskauteen eikä spermaan liittyviin muuttujiin.

Haittavaikutuksia, kuten huomiokyvyn häiriöitä, näön heikkenemistä, epätavallista oloa, pahoinvointia, huimausta, uneliaisuutta, unettomuutta ja päänsärkyä, saattaa esiintyä nalmefeenin annon jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset). Useimmat näistä ovat olleet lieviä tai keskivaikeita ja niitä on esiintynyt lyhyen aikaa hoidon alussa.

Näin ollen Selincrolla saattaa olla vähäistä tai kohtalaista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn, ja potilaiden pitää noudattaa varovaisuutta erityisesti aloittaessaan Selincro-hoidon.

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Taulukossa 1 ilmoitetut haittavaikutusten yleisyydet laskettiin kolmen satunnaistetun, lumelääkekontrolloidun kaksoissokkokokeen perusteella. Tutkimuksiin osallistui alkoholista riippuvaisia potilaita.

Yleisimmät haittavaikutukset olivat pahoinvointi, huimaus, unettomuus ja päänsärky. Suurin osa näistä haittavaikutuksista oli lieviä tai keskivaikeita ja niitä esiintyi lyhyen aikaa hoidon alussa.

Kliinisissä tutkimuksissa esiintyi sekavuutta ja joissakin harvoissa tapauksissa aistiharhoja ja dissosiaatiota. Suurin osa näistä haittavaikutuksista oli lieviä tai keskivaikeita ja niitä esiintyi lyhyen aikaa (muutamasta tunnista muutamaan päivään) hoidon alussa. Useimmat näistä haittavaikutuksista olivat ohimeneviä, eivätkä uusiutuneet hoidon jatkuessa. Vaikkakin nämä haittavaikutukset olivat yleensä lyhytkestoisia, ne saattavat olla alkoholipsykoosin, alkoholin vieroitusoireyhtymän tai muun samanaikaisen psykiatrisen sairauden oireita.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Yleisyysluokat määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10000) tai tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 Fimea

Tutkimuksessa, jossa potilailla oli diagnosoitu patologinen pelihimo, käytettiin enintään 90 mg nalmefeenia vuorokaudessa 16 viikon ajan. Tutkimuksessa, jossa potilailla oli interstitiaalinen kystiitti, 20 potilasta sai 108 mg nalmefeenia vuorokaudessa yli kahden vuoden ajan. 450 mg:n kerta-annos nalmefeenia ei vaikuttanut verenpaineeseen, sydämen syketiheyteen, hengitystiheyteen tai ruumiinlämpöön.

Näissä tapauksissa ei todettu tavallisesta poikkeavia haittavaikutuksia, mutta kokemusta on niukasti.

Yliannostuksen sattuessa potilasta tarkkaillaan ja hoidetaan oireenmukaisesti.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hermostoon vaikuttavat lääkeaineet, alkoholiriippuvuuden hoitoon käytettävät lääkeaineet, ATC-koodi: N07BB05.

Vaikutusmekanismi
Nalmefeeni on opioidijärjestelmään vaikuttava lääkeaine, jolla on selvä vaikutus µ-, δ- ja κ-reseptoreihin.

• In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että nalmefeeni on selektiivinen opioidireseptorin ligandi, jolla on antagonistivaikutus μ- ja δ-reseptoreihin ja osittainen agonistivaikutus κ-reseptoriin.
• In vivo -tutkimukset ovat osoittaneet, että nalmefeeni vähentää alkoholinkulutusta, mahdollisesti vaikuttamalla kortiko-mesolimbisiin toimintoihin.

Prekliinisten ja kliinisten tutkimustulosten sekä kirjallisuuden perusteella voidaan olettaa, että Selincro ei aiheuta minkäänlaista riippuvuutta eikä väärinkäyttöä.

Kliininen teho ja turvallisuus
Selincron tehoa alkoholinkäytön vähentämisessä alkoholista riippuvaisilla potilailla (DSM-IV) arvioitiin kahdessa tutkimuksessa. Tutkimuksista suljettiin pois ne, joilla oli anamneesissa delirium tremens, hallusinaatioita, kouristuskohtauksia, merkittäviä samanaikaisia psykiatrisia sairauksia tai merkittäviä maksan toiminnan poikkeavuuksia, sekä ne, joilla oli merkittäviä fyysisiä vieroitusoireita seulonnan tai satunnaistamisen aikaan. Suurimmalla osalla (80 %) tutkimuksiin otetuista DRL oli seulonnan aikaan korkea tai hyvin korkea (WHO:n määritelmän mukaan alkoholin kulutus miehillä > 60 g/vrk ja naisilla > 40 g/vrk), ja näistä 65 prosentilla se oli edelleen korkea tai hyvin korkea seulonnan ja satunnaistamisen välillä.

Molemmat tutkimukset olivat satunnaistettuja, rinnakkaisryhmien lumelääkekontrolloituja kaksoissokkotutkimuksia, joissa Selincroa saaneet potilaat satunnaistettiin uudelleen kuuden kuukauden hoidon jälkeen saamaan joko lumelääkettä tai Selincroa yhden kuukauden lopetusjakson ajaksi. Selincron tehoa arvioitiin myös satunnaistetussa rinnakkaisryhmien lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa, joka kesti yhden vuoden. Tutkimuksissa oli mukana yhteensä 1941 potilasta, joista 1144 sai 18 mg Selincroa tarvittaessa.

Aloituskäynnillä arvioitiin potilaiden kliininen tila, sosiaalinen tilanne ja alkoholinkäyttö (potilaan ilmoituksen mukaan). Satunnaistamiskäynnillä 1-2 viikkoa myöhemmin DRL arvioitiin uudelleen ja aloitettiin Selincro-hoito yhdistettynä psykososiaaliseen interventiohoitoon (BRENDA), joka keskittyi hoitomyöntyvyyteen ja alkoholinkäytön vähentämiseen. Selincro määrättiin otettavaksi tarvittaessa, ja potilaat ottivat sitä keskimäärin noin puolena tutkimuspäivistä.

Selincro-hoidon teho mitattiin kahdella päämuuttujalla: Muutos runsaan juomisen päivien lukumäärässä (Heavy Drinking Days, HDD) kuukautta kohti kuuden kuukauden kuluttua tutkimuksen alusta ja muutos alkoholin kokonaiskulutuksessa (Total Alcohol Consumption, TAC) vuorokautta kohti kuuden kuukauden kuluttua tutkimuksen alusta. Määritelmän mukaan kyseessä oli runsaan juomisen päivä (HDD), jos mies käytti vähintään 60 g ja nainen vähintään 40 g puhdasta alkoholia vuorokaudessa.

Joillakin potilailla runsaan juomisen päivät ja alkoholin kokonaiskulutus vähenivät merkitsevästi aloituskäynnin (seulonnan) ja satunnaistamisen välillä, mikä johtui muusta kuin farmakologisesta vaikutuksesta.

18 % tutkimuksen 1 (n = 579) ja 33 % tutkimuksen 2 (n = 655) koko potilaspopulaatiosta vähensi huomattavasti alkoholinkäyttöään seulonnan ja satunnaistamisen välisenä aikana. Niistä potilaista, joiden DRL oli tutkimuksen alussa korkea tai hyvin korkea, 35 prosentilla tila parani muista kuin farmakologisista syistä ensimmäisen käynnin (seulontakäynti) ja satunnaistamisen välisenä aikana. Satunnaistamisen aikaan nämä potilaat käyttivät niin vähän alkoholia, ettei tilannetta juuri voinut enempää parantaa (”floor effect” eli lattiavaikutus). Siksi kohderyhmäksi määritettiin jälkikäteen ne potilaat, joiden DRL oli satunnaistamisen aikaan edelleen korkea tai hyvin korkea. Post hoc -populaatiossa hoitovaikutus oli suurempi kuin koko populaatiossa.

Selincro-hoidon kliininen teho ja merkitys analysoitiin niiden potilaiden osalta, joiden alkoholinkäytön aiheuttama riski oli seulonnan ja satunnaistamisen aikaan korkea tai hyvin korkea. Alussa potilailla oli keskimäärin 23 runsaan juomisen päivää kuukaudessa (11 %:lla alle 14), ja kulutus oli 106 g/vrk. Suurimmalla osalla potilaista alkoholiriippuvuus oli alkoholiriippuvuusasteikon mukaan vähäinen (55 %:lla 0-13 pistettä) tai keskivaikea (36 %:lla 14-21 pistettä).

Post hoc -tehokkuusanalyysi potilailla, joiden DRL oli satunnaistamisen aikaan edelleen korkea tai hyvin korkea
Tutkimuksessa 1 keskeyttäneiden potilaiden osuus oli suurempi Selincro-ryhmässä (50 %) kuin lumeryhmässä (32 %). Tutkimuksen alussa runsaan juomisen päiviä oli Selincro-ryhmässä (n = 171) 23 päivää kuukaudessa ja lumeryhmässä (n = 167) 23 päivää kuukaudessa. Niistä potilaista, jotka jatkoivat tutkimuksessa ja joilta saatiin tehokkuustulokset 6 kuukauden kuluttua, Selincroa saaneilla (n = 85) oli 9 ja lumetta saaneilla (n = 114) 14 runsaan juomisen päivää kuukaudessa. Tutkimuksen alussa alkoholin kokonaiskulutus oli Selincro-ryhmässä (n = 171) 102 g/vrk ja lumeryhmässä (n = 167) 99 g/vrk. Niistä potilaista, jotka jatkoivat tutkimuksessa ja joilta saatiin tehokkuustulokset 6 kuukauden kuluttua, Selincroa saaneilla (n = 85) alkoholin kokonaiskulutus oli 40 g/vrk ja lumetta saaneilla (n = 114) 57 g/vrk.
Tutkimuksessa 2 keskeyttäneiden potilaiden osuus oli suurempi Selincro-ryhmässä (30 %) kuin lumeryhmässä (28 %). Tutkimuksen alussa runsaan juomisen päiviä oli Selincro-ryhmässä (n = 148) 23 päivää kuukaudessa ja lumeryhmässä (n = 155) 22 päivää kuukaudessa. Niistä potilaista, jotka jatkoivat tutkimuksessa ja joilta saatiin tehokkuustulokset 6 kuukauden kuluttua, Selincroa saaneilla (n = 103) oli runsaan juomisen päiviä 10 päivää kuukaudessa ja lumetta saaneilla (n = 111) 12 päivää kuukaudessa. Tutkimuksen alussa alkoholin kokonaiskulutus oli Selincro-ryhmässä (n = 148) 113 g/vrk ja lumeryhmässä (n = 155) 108 g/vrk. Niistä potilaista, jotka jatkoivat tutkimuksessa ja joilta saatiin tehokkuustulokset 6 kuukauden kuluttua, Selincroa saaneilla (n = 103) alkoholin kokonaiskulutus oli 44 g/vrk ja lumetta saaneilla (n = 111) 52 g/vrk.

Taulukossa 2 on analyysi kahden tutkimuksen yhdistetyistä hoitovastetuloksista.

Taulukko 2. Tulokset hoitovasteen saaneiden yhteisanalyysistä potilailla, joiden DRL oli seulonnan ja satunnaistamisen aikaan korkea tai hyvin korkea

^a Analyysissä mukana potilaat, jotka keskeyttivät tutkimuksen hoitovasteen puuttumisen vuoksi
^b Alkoholin kokonaiskulutuksen lasku 6 kuukauden jälkeen (28 vrk:n jakso) ≥ 70 %
^c 0-4 runsaan juomisen päivää/kk 6 kuukauden kuluttua (28 vrk:n jakso).

Selincroa koskevia tietoja kertyi yhden kuukauden lopetusjaksolta vähän.

Yhden vuoden tutkimus
Tutkimuksessa oli mukana kaikkiaan 665 potilasta. 52 prosentilla heistä oli alkuun korkea tai hyvin korkea DRL - ja 52 prosentilla tästä ryhmästä taas (27 prosentilla koko populaatiosta) DRL oli satunnaistamisvaiheessa edelleen korkea tai hyvin korkea. Tässä Post hoc -kohderyhmässä useammat nalmefeenia (45 %) kuin lumetta (31 %) saaneista keskeyttivät tutkimuksen. Tutkimuksen alussa runsaan juomisen päiviä oli Selincro-ryhmässä (n = 141) 19 päivää kuukaudessa ja lumeryhmässä (n = 42) 19 päivää kuukaudessa. Niistä potilaista, jotka jatkoivat tutkimuksessa ja joilta saatiin vuoden tehokkuustulokset, Selincroa saaneilla (n = 78) oli runsaan juomisen päiviä 5 päivää kuukaudessa ja lumehoitoa saaneilla (n = 29) 10 päivää kuukaudessa. Tutkimuksen alussa alkoholin kokonaiskulutus oli Selincro-ryhmässä (n = 141) 100 g/vrk ja lumeryhmässä (n = 42) 101 g/vrk. Niistä potilaista, jotka jatkoivat tutkimuksessa ja joilta saatiin vuoden tehokkuustulokset, Selincroa saaneiden (n = 78) alkoholin kokonaiskulutus oli 24 g/vrk ja lumeryhmän (n = 29) 47 g/vrk.

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Selincron käytöstä alkoholiriippuvuuden hoitoon kaikkien pediatristen potilasryhmien osalta (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen
Nalmefeeni imeytyy nopeasti, kun sitä annetaan 18,06 mg oraalisena kerta-annoksena. Huippupitoisuus (C_max), 16,5 ng/ml, saavutetaan noin 1,5 tunnin kuluttua, ja altistus (AUC) on 131 ng*h/ml.
Nalmefeenin absoluuttinen oraalinen hyötyosuus on 41 %. Rasvaisen ruoan syöminen lisää kokonaisaltistusta (AUC) 30 % ja huippupitoisuutta (C_max) 50 %; huippupitoisuuden saavuttamiseen kuluva aika (t_max) kasvaa 30 minuutilla (t_max = 1,5 tuntia). On epätodennäköistä, että muutoksella on kliinistä merkitystä.

Jakautuminen
Keskimäärin noin 30 % nalmefeenista sitoutuu plasman proteiineihin. Arvioitu jakautumistilavuus (V_d/F) on noin 3200 l.
Nalmefeenin sitoutumista reseptoreihin tutkittiin PET-tutkimuksessa, joka tehtiin tutkittavien saatua kerta-annoksena tai toistuvasti päivittäin 18,06 mg nalmefeenia. Nalmefeenin sitoutuminen reseptoreihin kolmen tunnin kuluessa annostelusta oli 94-100 %, joten se läpäisee veri-aivoesteen helposti.

Biotransformaatio
Oraalisesti annosteltu nalmefeeni muuttuu suurelta osin nopeasti tärkeimmäksi metaboliitikseen, nalmefeeni-3-O-glukuronidiksi. Muutoksesta vastaavat pääasiassa UGT2B7-entsyymi ja pienemmältä osin UGT1A3- ja UGT1A8-entsyymit. Pieni osa nalmefeenista muuttuu nalmefeeni-3-O-sulfaatiksi, ja osa muuttuu CYP3A4/5:n vaikutuksesta nornalmefeeniksi. Nornalmefeeni muuttuu edelleen nornalmefeeni-3-O-glukuronidiksi ja nornalmefeeni-3-O-sulfaatiksi. Metaboliiteilla ei liene merkittävää farmakologista vaikutusta ihmisen opioidireseptoreihin, paitsi nalmefeeni-3-O-sulfaatilla, joka on yhtä tehokas kuin nalmefeeni. Nalmefeeni-3-O-sulfaatin pitoisuus on kuitenkin alle 10 % nalmefeenin pitoisuudesta, joten on erittäin epätodennäköistä, että se lisäisi merkittävästi nalmefeenin farmakologista vaikutusta.

Eliminaatio
Nalmefeenin ensisijainen metaboliareitti on glukuronidikonjugaatio, ja nalmefeeni ja sen metaboliitit erittyvät pääasiassa munuaisten kautta. 54 % kokonaisannoksesta erittyy virtsaan nalmefeeni-3-O-glukuronidina ja nalmefeenia ja sen muita metaboliitteja erittyy virtsaan alle 3 % kutakin.
Nalmefeenin oraalisen puhdistuman (CL/F) arvioidaan olevan 169 l/h ja terminaalisen puoliintumisajan 12,5 tuntia.
Jakautumista, metaboliaa ja erittymistä koskevien tulosten perusteella nalmefeenin maksaekstraktiosuhde lienee suuri.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus
Annoksen ollessa 18,06–72,24 mg, nalmefeenin farmakokineettinen profiili on annoksen suuruudesta riippumatta lineaarinen. C_max suurenee 4,4-kertaiseksi ja AUC_0-tau 4,3-kertaiseksi (vakaassa tilassa tai sen lähellä).
Nalmefeenin farmakokinetiikassa ei ole merkittäviä eroja eri sukupuolten, nuorten ja vanhojen eikä etnisten ryhmien välillä.
Potilaan koko näyttää kuitenkin hieman vaikuttavan nalmefeenin puhdistumaan (joka suurenee koon myötä), mutta tällä tuskin on kliinistä merkitystä.

Munuaisten vajaatoiminta
Lievä, keskivaikea- tai vaikea-asteista munuaisten vajaatoimintaa (luokiteltu käyttäen munuaiskerästen suodattumisnopeutta) sairastavilla potilailla suun kautta otettu 18,06 mg:n kerta-annos nalmefeenia lisäsi altistusta nalmefeenille verrattuna terveisiin henkilöihin. Lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla nalmefeenin AUC-arvo oli 1,1-kertainen, keskivaikea-asteista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla 1,4-kertainen ja vaikea-asteista vajaatoimintaa sairastavilla 2,4-kertainen. Lisäksi, nalmefeenin C_max ja eliminaation puoliintumisaika olivat 1,6-kertaisia vaikea-asteista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Minkään ryhmän t_max-arvossa ei todettu kliinisesti merkittäviä muutoksia. Vaikea-asteista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla epäaktiivisen metaboliitin nalmefeeni-3-O-glukuronidin, AUC-arvo oli 5,1-kertainen ja C_max-arvo 1,8-kertainen (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta
18,06 mg:n kerta-annos nalmefeenia sai lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla aikaan suuremman altistuksen kuin terveillä tutkittavilla. Lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla altistus oli 1,5-kertainen ja oraalinen puhdistuma noin 35 % pienempi. Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla altistus oli 2,9-kertainen AUC-arvon ja 1,7-kertainen C_max-arvon perusteella, ja oraalinen puhdistuma oli noin 60 % pienempi. Minkään ryhmän t_max-arvoissa tai eliminaation puoliintumisajoissa ei todettu kliinisesti merkittäviä muutoksia.
Nalmefeenin oraalisesta annostelusta vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville ei ole saatavana farmakokineettisiä tietoja (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Iäkkäät potilaat
Oraalista annostelua ei ole erikseen tutkittu 65 vuotta täyttäneillä. Yhden laskimoannostelua koskevan tutkimuksen perusteella farmakokinetiikka ei olisi iäkkäillä olennaisesti erilainen kuin muilla aikuisilla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Paikallisesti annostellun nalmefeenin todettiin aiheuttavan ihon herkistymistä hiirellä (Local Lymph Node Assay -kokeessa).

Eläinkokeiden mukaan lääkkeellä ei näyttäisi olevan suoria haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen, raskauteen, alkion- tai sikiönkehitykseen, synnytykseen tai kehitykseen syntymän jälkeen.

Kaniineilla tehdyssä alkion ja sikiön kehitystä koskevassa toksikologisessa tutkimuksessa todettiin sikiön painon laskua ja hidastunutta luutumista, mutta ei merkittäviä poikkeavuuksia. Altistuksella, joka ei aiheuta havaittavia haittavaikutuksia (NOAEL), aika-pitoisuuskäyrän alle jäävä pinta-ala (AUC) oli pienempi kuin ihmisen altistus käytettäessä suositeltuja kliinisiä annoksia.

Pre- ja postnataalista toksisuutta koskevissa tutkimuksissa rotilla todettiin kuolleena syntyneiden poikasten määrän lisääntymistä ja poikasten syntymän jälkeisen elinkykyisyyden vähenemistä. Vaikutuksen katsottiin johtuvan epäsuorasti toksisesta vaikutuksesta emoihin.

Rottakokeet ovat osoittaneet nalmefeenin tai sen metaboliittien erittyvän maitoon.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta tai karsinogeenisuutta koskevien prekliinisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Tablettiydin

Mikrokiteinen selluloosa
Laktoosi, vedetön
Krospovidoni, tyyppi A
Magnesiumstearaatti

Tabletin päällyste

Hypromelloosi
Makrogoli 400
Titaanioksidi (E171)

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SELINCRO tabletti, kalvopäällysteinen
18 mg 7 fol (37,15 €), 28 fol (139,74 €)

PF-selosteen tieto

Läpipainopakkaus: Kirkkaat PVC/PVdC-alumiiniläpipainopakkaukset pahvikoteloissa.

Pakkauskoot 7 ja 28 kalvopäällysteistä tablettia.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen, soikea, kaksoiskupera, 6,0 × 8,75 mm:n kokoinen kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä "S".

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

SELINCRO tabletti, kalvopäällysteinen
18 mg 7 fol, 28 fol

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Nalmefeeni ja naltreksoni: Opioidiriippuvuuden tai alkoholiriippuvuuden hoito erityisin edellytyksin (309).

N07BB05

16.05.2022