AUBAGIO tabletti, kalvopäällysteinen 7 mg, 14 mg

Lääketurva

Riskienminimointimateriaalit

Potilas
Terveydenhuollon ammattilainen

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

AUBAGIO 7 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 7 mg teriflunomidia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan
Yksi tabletti sisältää 72 mg laktoosia (monohydraattina).

AUBAGIO 14 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 14 mg teriflunomidia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan
Yksi tabletti sisältää 72 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

AUBAGIO on tarkoitettu sellaisten aikuispotilaiden ja vähintään 10‑vuotiaiden pediatristen potilaiden hoitoon, joilla on aaltomainen multippeliskleroosi (MS-tauti).
(katso kohdasta Farmakodynamiikka tärkeää tietoa populaatioista, joilla teho on osoitettu).

Ehto

Hoito tulee aloittaa MS-taudin hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Hoito on aloitettava multippeliskleroosin hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Aikuiset
Aikuisilla teriflunomidin suositeltu annos on 14 mg kerran vuorokaudessa.

Pediatriset potilaat (vähintään 10-vuotiaat)
Pediatrisilla potilailla (vähintään 10-vuotiailla) suositeltu annos perustuu painoon seuraavasti:

  • pediatriset potilaat, joiden paino on > 40 kg: 14 mg kerran vuorokaudessa
  • pediatriset potilaat, joiden paino on ≤ 40 kg: 7 mg kerran vuorokaudessa.

Kun pediatristen potilaiden paino vakiintuu yli 40 kg:aan, heidän tulee siirtyä käyttämään 14 mg:n annosta kerran vuorokaudessa.

Kalvopäällysteiset tabletit voidaan ottaa joko ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat
AUBAGIO-valmistetta on käytettävä varoen 65-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille, koska tietoja turvallisuudesta ja tehosta ei ole riittävästi.

Munuaisten toimintahäiriö
Jos potilaalla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten toimintahäiriö eikä potilas saa dialyysihoitoa, annosta ei tarvitse muuttaa.
Potilaita, joilla on vaikea munuaisten toimintahäiriö ja jotka saavat dialyysihoitoa, ei ole arvioitu. Sen vuoksi teriflunomidi on vasta-aiheinen tälle ryhmälle (ks. kohta Vasta-aiheet).

Maksan toimintahäiriö
Jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan toimintahäiriö, annosta ei tarvitse muuttaa. Teriflunomidi on vasta-aiheinen potilaille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö (ks. kohta Vasta-aiheet).

Pediatriset potilaat (alle 10 vuoden ikäiset)
Teriflunomidin turvallisuutta ja tehoa alle 10 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu.
Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Kalvopäällysteiset tabletit on otettava suun kautta. Tabletit on nieltävä kokonaisina veden kera.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Potilaat, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö (Child–Pughin luokka C).

Raskaana olevat naiset tai naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, mutta eivät käytä luotettavaa ehkäisymenetelmää teriflunomidihoidon aikana ja sen jälkeen niin kauan kuin pitoisuudet plasmassa ovat yli 0,02 mg/l (ks. kohta Raskaus ja imetys). Raskaus on suljettava pois ennen hoidon aloittamista (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Imettävät naiset (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Potilaat, joilla on vaikeita immuunipuutostiloja, kuten hankinnainen immuunikato-oireyhtymä (AIDS).

Potilaat, joilla on merkittävästi heikentynyt luuytimen toiminta tai merkittävä anemia, leukopenia, neutropenia tai trombosytopenia.

Potilaat, joilla on vaikea aktiivinen infektio, kunnes infektio on parantunut (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Potilaat, joilla on vaikea munuaisten toimintahäiriö ja jotka saavat dialyysihoitoa, koska tästä potilasryhmästä ei ole riittävästi kliinistä kokemusta.

Potilaat, joilla on vaikea hypoproteinemia, esim. nefroottinen oireyhtymä.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Monitorointi

Ennen hoitoa
Ennen teriflunomidihoidon aloittamista on arvioitava seuraavat:

  • verenpaine
  • alaniiniaminotransferaasi / seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi (ALAT/SGPT)
  • täydellinen verenkuva, mukaan lukien valkosolujen ja verihiutaleiden määrä.

Hoidon aikana
Teriflunomidihoidon aikana on seurattava säännöllisesti:

  • verenpainetta
    • tarkista määräajoin
  • alaniiniaminotransferaasi / seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi (ALAT/SGPT) –arvoa
    • Maksaentsyymiarvot on arvioitava vähintään 4 viikon välein hoidon ensimmäisten 6 kuukauden aikana ja säännöllisesti sen jälkeen.
    • Lisäseurantaa on harkittava, jos AUBAGIO-valmistetta annetaan potilaalle, jolla on ollut aiemmin maksasairaus, tai jos sitä käytetään muiden mahdollisesti maksatoksisten lääkkeiden kanssa tai kliinisten oireiden ja löydösten, kuten selittämättömän pahoinvoinnin, oksentelun, vatsakivun, väsymyksen, anoreksian, keltaisuuden ja/tai tumman virtsan perusteella. Maksaentsyymiarvot on arvioitava 2 viikon välein hoidon ensimmäisten 6 kuukauden aikana ja sen jälkeen 8 viikon välein tai useammin vähintään 2 vuoden ajan hoidon aloittamisesta.
    • ALAT (SGPT) -arvon kohoaminen 2‑3‑kertaiseksi normaaliarvon ylärajaan verrattuna edellyttää viikottaista seurantaa.
  • täydellistä verenkuvaa kliinisten oireiden ja löydösten perusteella (esim. infektiot).

Nopeutettu elimistöstä poistaminen

Teriflunomidi eliminoituu hitaasti plasmasta. Ilman nopeutettua elimistöstä poistamista vie keskimäärin 8 kuukautta saavuttaa alle 0,02 mg:n/l pitoisuus plasmassa, vaikka aineen yksilöllisen puhdistuman vaihtelun vuoksi se voi viedä jopa 2 vuotta. Nopeutettua elimistöstä poistamista voidaan käyttää koska tahansa teriflunomidihoidon lopettamisen jälkeen (ks. tarkemmat ohjeet kohdista Raskaus ja imetys ja Farmakokinetiikka).

Maksavaikutukset

Maksaentsyymiarvojen kohoamista on havaittu teriflunomidia saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Nämä kohoamiset ilmenivät useimmiten hoidon ensimmäisten 6 kuukauden aikana.

Teriflunomidihoidon aikana on havaittu lääkeaineen aiheuttamia maksavauriotapauksia, jotka ovat joskus olleet hengenvaarallisia. Useimmissa tapauksissa lääkeaineen aiheuttama maksavaurio ilmaantui useiden viikkojen tai useiden kuukausien kuluttua teriflunomidihoidon aloittamisesta, mutta lääkeaineen aiheuttamia maksavaurioita voi myös ilmetä pitkäaikaisen käytön yhteydessä.

Maksaentsyymiarvojen kohoamisen ja teriflunomidin aiheuttaman maksavaurion riski saattaa olla suurentunut potilailla, joilla on aiemmin ollut maksasairaus ja/tai jotka käyttävät samanaikaisesti muita maksatoksisia lääkkeitä ja/tai jotka käyttävät suuria määriä alkoholia. Siksi potilaita on seurattava tarkasti maksavaurion oireiden ja löydösten varalta.

Teriflunomidihoito on keskeytettävä ja teriflunomidin nopeutettua poistamista elimistöstä on harkittava, jos maksavauriota epäillään. Jos maksaentsyymiarvot ovat vahvistetusti koholla (yli kolminkertaiset verrattuna normaalin ylärajaan), teriflunomidihoito on keskeytettävä.

Jos teriflunomidihoito keskeytetään, maksa-arvojen seurantaa on jatkettava, kunnes transaminaasiarvot ovat normalisoituneet.

Hypoproteinemia

Koska teriflunomidi sitoutuu runsaasti proteiineihin ja koska sitoutuminen riippuu albumiinipitoisuuksista, plasman sitoutumattoman teriflunomidipitoisuuden odotetaan suurenevan hypoproteinemiapotilailla, esim. nefroottista oireyhtymää sairastavilla. Teriflunomidia ei saa käyttää potilaille, joilla on vaikea hypoproteinemia.

Verenpaine

Verenpaine voi kohota teriflunomidihoidon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset). Verenpaine on tarkistettava ennen teriflunomidihoidon aloittamista ja säännöllisesti sen aikana. Verenpaineen kohoaminen on saatava hallintaan ennen teriflunomidihoitoa ja sen aikana.

Infektiot

Teriflunomidihoidon aloittamista on viivytettävä, jos potilaalla on vaikea aktiivinen infektio, kunnes infektio on parantunut.
Lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa ei havaittu vakavien infektioiden lisääntymistä (ks. kohta Haittavaikutukset). Teriflunomidin immunomodulatorisen vaikutuksen perusteella hoidon keskeyttämistä on harkittava, jos potilaalle kehittyy vakava infektio, ja hyödyt ja riskit on uudelleenarvioitava ennen hoidon aloittamista uudelleen. Pitkän puoliintumisajan takia voidaan harkita nopeutettua elimistöstä poistamista kolestyramiinilla tai aktiivihiilellä.
AUBAGIO-valmistetta saavia potilaita on neuvottava ilmoittamaan infektio-oireista lääkärille. Potilaat, joilla on aktiivisia akuutteja tai kroonisia infektioita, eivät saa aloittaa AUBAGIO-hoitoa, ennen kuin infektiot ovat parantuneet.
Teriflunomidin turvallisuutta henkilöillä, joilla on latentti tuberkuloosi-infektio, ei ole varmistettu, koska tuberkuloosiseulontaa ei suoritettu systemaattisesti kliinisissä tutkimuksissa. Jos potilas saa positiivisen tuloksen tuberkuloosiseulonnassa, tuberkuloosi on hoidettava tavanomaisen kliinisen käytännön mukaisesti ennen hoidon aloittamista.

Hengitysreaktiot

Teriflunomidiin liittyvää interstitiaalista keuhkosairautta (ILD) sekä keuhkoverenpainetautitapauksia on ilmoitettu myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä seurannassa. Riski saattaa olla suurempi potilailla, joilla on aiemmin ollut ILD.

ILD voi ilmaantua akuutisti missä tahansa hoidon vaiheessa vaihtelevin kliinisin oirein.
ILD voi johtaa kuolemaan. Keuhko-oireiden, kuten jatkuva yskä ja hengenahdistus, uusi puhkeaminen tai paheneminen voi olla hoidon keskeytyksen ja lisätutkimusten syy tarpeen mukaan. Jos lääkkeen keskeyttäminen on tarpeen, on harkittava nopeutettua elimistöstä poistamista.

Hematologiset vaikutukset

Valkosolumäärän laskua, keskimäärin alle 15 % lähtötilanteen tasoilta, on havaittu (ks. kohta Haittavaikutukset). Varotoimena on oltava saatavilla, ennen hoidon aloittamista, äskettäinen täydellinen verenkuva, mukaan lukien valkosolu- ja verihiutalemäärä, ja täydellinen verenkuva on arvioitava hoidon aikana kliinisten oireiden ja löydösten (kuten infektioiden) perusteella.

Hematologisten sairauksien vaara on suurentunut potilailla, joilla on aiempi anemia, leukopenia ja/tai trombosytopenia, sekä potilailla, joiden luuytimen toiminta on heikentynyt tai joilla on luuydinlaman vaara. Jos näitä vaikutuksia esiintyy, nopeutettua elimistöstä poistamista(ks. edellä) teriflunomidipitoisuuden pienentämiseksi plasmassa on harkittava.
Jos vaikeita hematologisia reaktioita, kuten pansytopeniaa, ilmenee, AUBAGIO ja samanaikainen muu myelosuppressiivinen hoito on keskeytettävä ja teriflunomidin nopeutettua poistamista elimistöstä on harkittava.

Ihoreaktiot

Vakavia ja joskus kuolemaan johtaneita ihoreaktiotapauksia, mukaan lukien Stevens–Johnsonin oireyhtymää (SJS), toksista epidermaalista nekrolyysiä (TEN) ja lääkkeeseen liittyvää yleisoireista eosinofiilista oireyhtymää (DRESS), on ilmoitettu AUBAGIO-valmisteen käytön yhteydessä.

Jos havaitaan iho- ja/tai limakalvoreaktioita (haavainen stomatiitti), jotka antavat aihetta epäillä vaikeaa yleistynyttä ihoreaktiota (Stevens–Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi eli Lyellin oireyhtymä tai lääkkeeseen liittyvä yleisoireinen eosinofiilinen oireyhtymä), teriflunomidi ja muu mahdollinen liitännäishoito on keskeytettävä ja nopeutettu elimistöstä poistaminen aloitettava välittömästi. Näissä tapauksissa potilaita ei saa hoitaa uudelleen teriflunomidilla (ks. kohta Vasta-aiheet).

Psoriaasin (myös pustulaarisen psoriaasin) puhkeamisesta ja psoriaasin pahenemisesta on raportoitu teriflunomidin käytön yhteydessä. Hoidon keskeyttämistä ja nopeutetun eliminaatioprosessin aloittamista voidaan harkita ottaen huomioon potilaan sairaus ja anamneesi.

Perifeerinen neuropatia

Perifeeristä neuropatiaa on ilmoitettu AUBAGIO-valmistetta saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Useimpien potilaiden tila parani AUBAGIO-hoidon keskeyttämisen jälkeen. Tosin ennusteessa esiintyi laajaa vaihtelua siten, että joillakin potilailla neuropatia parani ja joillekin jäi pysyviä oireita. Jos AUBAGIO-valmistetta käyttävälle potilaalle kehittyy varmistettu perifeerinen neuropatia, AUBAGIO-hoidon keskeyttämistä ja nopeutettua elimistöstä poistamista on harkittava.

Rokotus

Kahdessa kliinisessä tutkimuksessa on osoitettu, että inaktivoitua neoantigeenia sisältävät rokotteet (ensirokotus) tai tehosterokotus (uudelleenaltistus) olivat turvallisia ja tehokkaita AUBAGIO-hoidon aikana. Koska eläviä heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältävien rokotteiden käyttöön saattaa liittyä infektioriski, niitä ei pidä käyttää.

Immunosuppressio- tai immunomodulaatiohoidot

Koska leflunomidi on teriflunomidin emoyhdiste, teriflunomidin ja leflunomidin samanaikaista antoa ei suositella.
Samanaikaista käyttöä MS-taudin hoidossa käytettävien antineoplastisten tai immunosuppressiivisten hoitojen kanssa ei ole arvioitu. Turvallisuustutkimukset, joissa teriflunomidia annettiin samanaikaisesti beetainterferonin tai glatirameeriasetaatin kanssa enintään vuoden ajan, eivät paljastaneet erityisiä turvallisuushaittoja, mutta korkeampi haittavaikutusten määrä verrattuna pelkkään teriflunomidihoitoon havaittiin. Näiden yhdistelmähoitojen pitkäaikaisturvallisuutta MS-taudin hoidossa ei ole varmistettu.

Vaihtaminen AUBAGIO-hoitoon tai pois siitä

Samanaikaiseen teriflunomidin ja beetainterferonin tai glatirameeriasetaatin käyttöön liittyvien kliinisten tietojen perusteella ei tarvita odotusjaksoa, kun aloitetaan teriflunomidihoito beetainterferonin tai glatirameeriasetaatin jälkeen tai kun aloitetaan beetainterferoni- tai glatirameeriasetaattihoito teriflunomidihoidon jälkeen.

Natalitsumabin pitkän puoliintumisajan takia samanaikaista altistusta natalitsumabille ja teriflunomidille, ja siten samanaikaisia immuunivaikutuksia saattoi esiintyä jopa 2–3 kuukauden ajan natalitsumabihoidon keskeyttämisen jälkeen, jos AUBAGIO-hoito aloitettiin välittömästi ilman hoitotaukoa. Tämän vuoksi on noudatettava varovaisuutta vaihdettaessa potilaita natalitsumabista AUBAGIO-hoitoon.

Fingolimodin puoliintumisajan perusteella fingolimodihoidon keskeytyksen jälkeen tarvitaan 6 viikon hoidoton jakso, jotta valmiste poistuu verenkierrosta, ja 1–2 kuukauden jakso, jotta lymfosyyttimäärä palautuu normaalille vaihteluvälille. AUBAGIO-hoidon aloittaminen tällä aikavälillä aiheuttaa samanaikaisen altistuksen fingolimodille ja teriflunomidille. Tämä voi aiheuttaa lisääntyneen immuunijärjestelmään kohdistuvan vaikutuksen ja sen vuoksi varovaisuus on tarpeen.

MS-potilailla mediaani-t1/2z oli noin 19 päivää toistuvien 14 mg:n annosten jälkeen. Jos AUBAGIO-hoito päätetään lopettaa, muiden hoitojen aloittaminen 5 puoliintumisajan (noin 3,5 kuukautta, vaikkakin aika voi olla pidempi joillakin potilailla) aikana aiheuttaa samanaikaisen altistuksen AUBAGIO-valmisteelle. Tämä voi aiheuttaa lisääntyneen immuunijärjestelmään kohdistuvan vaikutuksen, ja sen vuoksi varovaisuus on tarpeen.

Häiriö ionisoituneen kalsiumin pitoisuuden määrittämisessä

Ionisoituneen kalsiumin pitoisuuden mittaustulokset saattavat olla virheellisen matalia leflunomidi- ja/tai teriflunomidi- (leflunomidin aktiivinen aineenvaihduntatuote) –hoidon aikana riippuen ionisoidun kalsiumin mittaamisessa käytetyn analysaattorin tyypistä (esimerkiksi verikaasuanalysaattori). Siksi havaitun matalan ionisoituneen kalsiumin pitoisuuden uskottavuutta on epäiltävä potilailla, jotka saavat leflunomidi- tai teriflunomidihoitoa. Jos mittaustulokset epäilyttävät, suositellaan määrittämään seerumin kalsiumin pitoisuus suhteutettuna kokonaisalbumiiniin.

Pediatriset potilaat

Haimatulehdus
Pediatrisilla potilailla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa teriflunomidia saaneilla potilailla on todettu haimatulehdustapauksia, joista jotkin olivat akuutteja (ks. kohta Haittavaikutukset). Kliinisiin oireisiin kuuluivat vatsakipu, pahoinvointi ja/tai oksentelu. Näillä potilailla seerumin amylaasi- ja lipaasiarvot olivat koholla. Ilmaantumisaika vaihteli muutamista kuukausista kolmeen vuoteen. Potilaille on kerrottava haimatulehduksen tyypillisistä oireista. Jos haimatulehdusta epäillään, haimaentsyymiarvot ja muut asiaankuuluvat laboratorioarvot on määritettävä. Jos haimatulehdusdiagnoosi vahvistuu, teriflunomidihoito on lopetettava ja teriflunomidin nopeutettu elimistöstä poistaminen on aloitettava (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Laktoosi
Koska AUBAGIO-tabletit sisältävät laktoosia, potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.

Natrium
Tämä lääkevalmiste sisältää natriumia alle 1 mmol (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Muiden valmisteiden farmakokineettiset yhteisvaikutukset teriflunomidin kanssa

Teriflunomidin ensisijainen biotransformaatioreitti on hydrolyysi ja vähäisempi reitti on oksidaatio.

Vahvat sytokromi P450:n (CYP) ja transportterien indusoijat
Toistuvien (600 mg kerran vuorokaudessa 22 päivän ajan) rifampisiiniannosten (CYP2B6-, 2C8-, 2C9-, 2C19-, 3A-indusoija) sekä efluksitransportterien P-glykoproteiinin [P-gp] ja rintasyöpäresistentin proteiinin [BCRP] indusoijien samanaikainen käyttö teriflunomidin (70 mg:n kerta-annos) kanssa aiheutti noin 40 %:n laskun teriflunomidipitoisuudessa. Rifampisiinia ja muita tunnettuja vahvoja CYP- ja transportteri-indusoijia, kuten karbamatsepiinia, fenobarbitaalia, fenytoiinia ja mäkikuismaa, on käytettävä varoen teriflunomidihoidon aikana.

Kolestyramiini tai aktiivihiili
On suositeltavaa, että teriflunomidihoitoa saavia potilaita ei hoideta kolestyramiinilla tai aktiivihiilellä, koska tämä aiheuttaa nopean ja merkittävän pitoisuuden pienenemisen plasmassa, ellei nopeutettua elimistöstä poistamista haluta. Mekanismin uskotaan olevan teriflunomidin enterohepaattisen kiertokulun ja/tai gastrointestinaalisen dialyysin estyminen.

Teriflunomidin farmakokineettiset yhteisvaikutukset muihin aineisiin

Teriflunomidin vaikutus CYP2C8-substraattiin: repaglinidi
Keskimääräinen Cmax- ja AUC-arvo nousivat (1,7- ja 2,4-kertaisiksi) toistuvien teriflunomidiannosten jälkeen, mikä viittaa siihen, että teriflunomidi on CYP2C8-inhibiittori in vivo. Siksi CYP2C8:n metaboloimia lääkevalmisteita, kuten repaglinidiä, paklitakselia, pioglitatsonia tai rosiglitatsonia, on käytettävä varoen teriflunomidihoidon aikana.

Teriflunomidin vaikutus suun kautta otettaviin ehkäisyvalmisteisiin: etinyyliestradioli 0,03 mg ja levonorgestreeli 0,15 mg
Keskimääräinen etinyyliestradiolin Cmax- ja AUC0–24-arvo nousivat (1,58- ja 1,54-kertaisiksi) ja levonorgestreelin Cmax- ja AUC0–24-arvo nousivat (1,33- ja 1,41-kertaisiksi) toistuvien teriflunomidiannosten jälkeen. Vaikka tämän teriflunomidin yhteisvaikutuksen ei odoteta haittaavan suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden tehoa, yhteisvaikutus on otettava huomioon valittaessa tai muutettaessa teriflunomidihoidon aikana käytettävää oraalista hoitoa ehkäisyvalmisteella.

Teriflunomidin vaikutus CYP1A2-substraattiin: kofeiini
Kofeiinin (CYP1A2-substraatti) keskimääräinen Cmax- ja AUC-arvo laskivat 18 % ja 55 % toistuvien teriflunomidiannosten jälkeen, mikä viittaa siihen, että teriflunomidi voi olla heikko CYP1A2:n indusori in vivo. Siksi CYP1A2:n metaboloimia lääkevalmisteita (kuten duloksetiini, alosetroni, teofylliini ja titsanidiini) on käytettävä varoen teriflunomidihoidon aikana, koska se voi johtaa näiden lääkevalmisteiden tehon heikkenemiseen.

Teriflunomidin vaikutus varfariiniin
Toistuvilla teriflunomidiannoksilla ei ollut vaikutusta S-varfariinin farmakokinetiikkaan, mikä viittaa siihen, ettei teriflunomidi ole CYP2C9:n inhibiittori tai indusoija. INR-huippuarvossa havaittiin kuitenkin 25 %:n lasku, kun teriflunomidia annettiin samanaikaisesti varfariinin kanssa verrattuna pelkkään varfariiniin. Siksi, jos varfariinia annetaan yhtä aikaa teriflunomidin kanssa, tarkka INR-seuranta on suositeltavaa.

Teriflunomidin vaikutus orgaanisten anionien kuljettaja 3:n (OAT3) substraatteihin
Keskimääräinen kefaklorin Cmax- ja AUC-arvo nousivat (1,43- ja 1,54-kertaisiksi) toistuvien teriflunomidiannosten jälkeen, mikä viittaa siihen, että teriflunomidi on OAT3-inhibiittori in vivo. Kun teriflunomidia annetaan samanaikaisesti OAT3:n substraattien, kuten kefaklorin, bentsyylipenisilliinin, siprofloksasiinin, indometasiinin, ketoprofeenin, furosemidin, simetidiinin, metotreksaatin tai tsidovudiinin kanssa, on suositeltavaa noudattaa varovaisuutta.

Teriflunomidin vaikutus BCRP:hen ja/tai orgaanisten anionien kuljettaja polypeptidi B1:n ja B3:n (OATP1B1/B3) substraatteihin
Keskimääräiset rosuvastatiinin Cmax- ja AUC-arvot nousivat (2,65- ja 2,51-kertaisiksi) toistuvien teriflunomidiannosten jälkeen. Tällä plasman rosuvastatiinimäärän suurenemisella ei kuitenkaan ollut ilmeistä vaikutusta HMG-CoA-reduktaasin aktiviteettiin. Rosuvastatiinin annosta suositellaan pienennettäväksi 50 % annettaessa sitä samanaikaisesti teriflunomidin kanssa. Myös muiden BCRP-perheen substraattien (esim. metotreksaatti, topotekaani, sulfasalatsiini, daunorubisiini, doksorubisiini) ja OATP-perheen substraattien, erityisesti HMG-Co-reduktaasi-inhibiittorien (esim. simvastatiini, atorvastatiini, pravastatiini, metotreksaatti, nateglinidi, repaglinidi, rifampisiini) käyttäminen samanaikaisesti teriflunomidin kanssa on tehtävä varoen. Potilaita on tarkkailtava liiallisen lääkealtistuksen oireiden ja löydösten varalta ja harkittava näiden lääkkeiden annoksen pienentämistä.

Raskaus ja imetys

Käyttö miehille

Miesten teriflunomidihoidon välittämä riski alkio- tai sikiötoksisuudelle katsotaan pieneksi (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Raskaus

On vain vähän tietoja teriflunomidin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Teriflunomidi voi aiheuttaa vakavia syntymävaurioita, jos sitä käytetään raskauden aikana. Teriflunomidin käyttö on vasta-aiheista raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, täytyy käyttää tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja sen jälkeen niin kauan kuin plasman teriflunomidipitoisuudet ovat yli 0,02 mg/l. Tämän ajanjakson aikana naisten on keskusteltava kaikista ehkäisyn käytön lopettamis- tai muuttamissuunnitelmista hoitavan lääkärin kanssa. Tytöille ja/tai tyttöjen vanhemmille / tyttöjä hoitaville henkilöille on kerrottava, että hoitavaan lääkäriin on otettava yhteys, kun AUBAGIO-valmistetta käyttävän tytön ensimmäiset kuukautiset alkavat. Kun raskauden alkaminen tulee potilaan kohdalla mahdolliseksi, hänelle on kerrottava ehkäisystä ja sikiöön mahdollisesti kohdistuvista riskeistä. Lähetettä gynekologille on harkittava.

Potilasta on kehotettava lopettamaan AUBAGIO-valmisteen käyttö ja ottamaan heti yhteys lääkäriin, jos kuukautisten alkaminen viivästyy tai on jokin muu syy epäillä raskautta, jotta voidaan teettää raskaustesti. Jos testi on positiivinen, lääkärin ja potilaan on keskusteltava raskaudelle aiheutuvasta riskistä. On mahdollista, että veren teriflunomidipitoisuuden pienentäminen nopeasti käyttämällä jäljempänä kuvattua nopeutettua elimistöstä poistamista kuukautisten ensimmäisen viivästymisen sattuessa voi pienentää sikiöön kohdistuvaa vaaraa.
Jos teriflunomidia saava nainen haluaa tulla raskaaksi, hoito on keskeytettävä, ja on suositeltavaa aloittaa nopeutettu elimistöstä poistaminen, jotta voidaan nopeammin saavuttaa alle 0,02 mg:n/l pitoisuus (ks. jäljempänä).

Jos nopeutettua elimistöstä poistamista ei käytetä, plasman teriflunomidipitoisuuksien voidaan odottaa olevan yli 0,02 mg/l keskimäärin 8 kuukauden ajan. Joillakin potilailla voi kuitenkin viedä jopa 2 vuotta saavuttaa alle 0,02 mg:n/l pitoisuudet plasmassa. Siksi plasman teriflunomidipitoisuudet on mitattava, ennen kuin nainen yrittää tulla raskaaksi. Kun plasman teriflunomidipitoisuuden määritetään olevan alle 0,02 mg/l, pitoisuus plasmassa on määritettävä uudelleen vähintään 14 päivän jälkeen. Jos molemmat pitoisuudet ovat alle 0,02 mg/l plasmassa, sikiöön ei odoteta kohdistuvan vaaraa.
Lisätietoja näytteen testauksesta antaa myyntiluvan haltija tai sen paikallinen edustaja.

Nopeutettu elimistöstä poistaminen

Teriflunomidihoidon lopettamisen jälkeen:

  • kolestyramiinia annetaan 8 g kolme kertaa vuorokaudessa 11 päivän ajan tai 4 g kolestyramiinia kolme kertaa vuorokaudessa, jos 8 mg kolestyramiinia kolmesti vuorokaudessa ei ole hyvin siedetty.
  • vaihtoehtoisesti voidaan antaa 50 g aktiivihiilijauhetta 12 tunnin välein 11 päivänä.

Myös nopeutetun elimistöstä poistamisen jälkeen on tehtävä kaksi erillistä tarkistustestiä 14 päivän välein, lisäksi ensimmäisen alle 0,02 mg:n/l plasman teriflunomidipitoisuuden ja hedelmöittymisen välillä on kuluttava 1,5 kuukautta.
Sekä kolestyramiini että aktiivihiilijauhe voivat vaikuttaa estrogeenien ja progestogeenien imeytymiseen niin, että luotettavaa ehkäisyä oraalisilla ehkäisyvalmisteilla ei ehkä voida taata kolestyramiinilla tai aktiivihiilijauheella suoritetun nopeutetun elimistöstä poistamisen aikana. Vaihtoehtoisten ehkäisymenetelmien käyttö on suositeltavaa.

Imetys

Eläinkokeet ovat osoittaneet teriflunomidin erittyvän rintamaitoon. Teriflunomidi on vasta-aiheinen imetyksen aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa ei ole havaittu vaikutuksia hedelmällisyyteen (katso kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Vaikka tiedot ihmisistä ovat puutteellisia, vaikutuksia miesten ja naisten hedelmällisyyteen ei odoteta.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

AUBAGIO-valmisteella on vähän tai ei lainkaan haitallisia vaikutuksia ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.
Jos potilaalla ilmenee haittavaikutuksia, kuten huimausta, jota on ilmoitettu emoyhdiste leflunomidin käytön yhteydessä, potilaan keskittymis- ja reagointikyky voivat olla heikentyneet. Tällöin potilaan ei pidä ajaa autolla tai käyttää koneita.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia teriflunomidilla (7 mg ja 14 mg) hoidetuilla potilailla olivat päänsärky (17,8 % potilailla, jotka saivat 7 mg teriflunomidia, ja 15,7 % potilailla, jotka saivat 14 mg teriflunomidia), ripuli (13,1 % ja 13,6 %), kohonnut ALAT-arvo (13 % ja 15 %), pahoinvointi (8 % ja 10,7 %) ja hiustenlähtö (9,8 % ja 13,5 %). Päänsärky, ripuli, pahoinvointi ja hiustenlähtö olivat yleensä lieviä tai keskivaikeita, ohimeneviä ja johtivat harvoin hoidon keskeytykseen.

Teriflunomidi on leflunomidin päämetaboliitti. Leflunomidin turvallisuusprofiili nivelreumaa tai nivelpsoriaasia sairastavilla potilailla voi olla merkityksellinen määrättäessä teriflunomidia MS-potilaille.

Haittavaikutustaulukko
Teriflunomidia arvioitiin yhteensä 2 267 potilaalla, jotka saivat teriflunomidia (1 155 teriflunomidia 7 mg ja 1 112 teriflunomidia 14 mg) kerran vuorokaudessa mediaanikeston ollessa noin 672 päivää neljässä lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa (1 045 potilasta sai teriflunomidia 7 mg ja 1 002 potilasta 14 mg) ja yhdessä aktiivisen vertailuyhdisteen tutkimuksessa (110 potilasta kussakin teriflunomidihoitoryhmässä). Tutkimuksiin osallistui aikuispotilaita, joilla oli MS-taudin aaltomainen muoto (relapsoiva multippeliskleroosi, RMS).

Alla luetellaan aikuispotilailla tehdyissä AUBAGIO-valmisteen lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa ilmoitetut haittavaikutukset, joita ilmoitettiin kliinisissä tutkimuksissa teriflunomidia 7 mg tai 14 mg saaneilla aikuisilla. Esiintyvyydet on määritetty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on järjestetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elinjärjes-telmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

Hyvin harvinainen

Tuntematon

Infektiot

 

influenssa,

ylähengitys-tieinfektio,

virtsatiein-fektio,

bronkiitti,

sinuiitti,

faryngiitti,

kystiitti,

virusgastro-enteriitti,

suun herpes,

hammasin-fektio,

laryngiitti,

jalkasilsa

vaikeat infektiot, mukaan lukien sepsisa

 

 

 

Veri ja imukudos

 

neutropeniab, anemia

lievä trombosyto-penia (trombosyyt-tejä < 100 g/l)

 

 

 

Immuunijär-jestelmä

 

lievät allergiset reaktiot

yliherkkyys­reaktiot (välittömät tai viivästyneet), mukaan lukien anafylaksia ja angioedeema

 

 

 

Psyykkiset häiriöt

 

ahdistus

 

 

 

 

Hermosto

päänsärky

parestesia, iskiasoire-yhtymä,

rannekanava-oireyhtymä

 

hyperestesia,

neuralgia,

perifeerinen neuropatia

 

 

 

Sydän

 

palpitaatio

 

 

 

 

Verisuonisto

 

hypertensiob

 

 

 

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

 

interstitiaali­nen keuhkosai­raus

 

 

keuhkove­renpainetauti

Ruoansulatuselimistö

ripuli,

pahoinvointi

haimatulehdusb,c, ylävatsakipu, oksentelu,

hammas-särky

stomatiitti, koliitti

 

 

 

Maksa ja sappi

alaniiniaminotransferaasiarvon (ALAT) nousub

gammaglutamyylitransferaasiarvon (GGT) nousub, aspartaattiaminotransferaasiarvon nousub

 

akuutti hepatiitti

 

lääkeaineen aiheuttama maksavaurio

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

 

dyslipidemia

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

hiustenlähtö

ihottuma,

akne

kynsihäiriöt, psoriaasi (myös pustulaarinena,b), vaikeat ihoreaktiota

 

 

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

tuki- ja liikuntaeli-mistön kipu,

lihaskipu, nivelkipu

 

 

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

 

tiheävirtsai-suus

 

 

 

 

Sukupuolielimet ja rinnat

 

runsas kuukautis-vuoto

 

 

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

kipu, asteniaa

 

 

 

 

Tutkimukset

 

painon lasku,

neutrofiili-määrän pienenemi-nenb,

valkosolu-määrän pienenemi-nenb, veren kreatiinifosfokinaasiarvon suurenemi-nen

 

 

 

 

Vammat ja myrkytykset

 

 

post-traumaatti-nen kipu

 

 

 

a ks. lisätietoja kohdasta, jossa on esitetty valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
b ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
c esiintyvyys on lapsilla ”yleinen”, mikä perustuu pediatrisilla potilailla tehtyyn kontrolloituun kliiniseen tutkimukseen, aikuisilla esiintyvyys on ”melko harvinainen”

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista

Hiustenlähtö
Hiustenlähtöä ilmoitettiin hiusten ohenemisena, hiusten tiheyden pienenemisenä, hiustenlähtönä, mihin saattoi liittyä hiusten koostumuksen muutos, 13,9 %:lla potilaista, joita hoidettiin 14 mg:n teriflunomidiannoksella, verrattuna 5,1 %:iin lumelääkkeellä hoidetuista potilaista. Useimmat tapaukset kuvattiin hajanaisiksi tai yleistyneiksi päänahassa (täydellistä hiustenlähtöä ei ilmoitettu) ja tapahtuivat useimmiten ensimmäisten 6 kuukauden aikana ja 121 potilaalla 139:stä (87,1 %) parantui spontaanisti ilman hoidon keskeytystä. Keskeytyksiä hiustenlähdön takia tapahtui 1,3 %:lla 14 mg:n teriflunomidiannosta saaneilla verrattuna lumelääkeryhmän 0,1 %:iin.

Maksavaikutukset
Aikuispotilailla tehdyissä lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa havaittiin seuraavaa:

ALAT-arvon nousu (laboratoriotietojen perusteella) lähtötilanteeseen nähden – turvallisuuspopulaatio lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa

 

lumelääke

(N = 997)

teriflunomidi 14 mg

(N = 1 002)

> 3 ULN

66/994 (6,6 %)

80/999 (8,0 %)

> 5 ULN

37/994 (3,7 %)

31/999 (3,1 %)

> 10 ULN

16/994 (1,6 %)

9/999 (0,9 %)

> 20 ULN

4/994 (0,4 %)

3/999 (0,3 %)

ALAT > 3 ULN ja kokonais-Bil > 2 ULN

5/994 (0,5 %)

3/999 (0,3 %)

*(upper limit of normal) normaaliarvojen yläraja

Lieviä transaminaasiarvon nousuja, ALAT alle tai tasan 3-kertainen verrattuna normaalin ylärajaan, havaittiin useammin teriflunomidilla hoidetuissa ryhmissä verrattuna lumelääkkeeseen. Yli 3-kertaisen ja sitä suurempien nousujen esiintyvyys verrattuna normaalin ylärajaan oli tasapainoista eri hoitoryhmissä. Nämä transaminaasiarvojen nousut ilmenivät useimmiten ensimmäisten 6 kuukauden aikana ja korjaantuivat hoidon lopettamisen jälkeen. Palautumisaika vaihteli kuukausista vuosiin.

Vaikutukset verenpaineeseen
Aikuispotilailla tehdyissä lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa määritettiin seuraavaa:

  • systolinen verenpaine oli > 140 mmHg 19,9 %:lla potilaista, jotka saivat teriflunomidia 14 mg/vrk, verrattuna 15,5 %:iin potilaista, jotka saivat lumelääkettä;
  • systolinen verenpaine oli > 160 mmHg 3,8 %:lla potilaista, jotka saivat teriflunomidia 14 mg/vrk, verrattuna 2,0 %:iin potilaista, jotka saivat lumelääkettä;
  • diastolinen verenpaine oli > 90 mmHg 21,4 %:lla potilaista, jotka saivat teriflunomidia 14 mg/vrk, verrattuna 13,6 %:iin potilaista, jotka saivat lumelääkettä.

Infektiot
Aikuispotilailla tehdyissä lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa ei havaittu vakavien infektioiden lisääntymistä, kun 14 mg teriflunomidia (2,7 %) verrattiin lumelääkkeeseen (2,2 %). Vakavia opportunistisia infektioita esiintyi 0,2 %:lla kummassakin ryhmässä. Markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu vakavia, joskus kuolemaan johtaneita infektioita, kuten sepsistä.

Hematologiset vaikutukset
Keskimääräinen valkosolumäärän lasku (< 15 % lähtötilanteen tasolta, pääasiassa neutrofiilien ja lymfosyyttien määrän lasku) havaittiin lumelääkekontrolloiduissa AUBAGIO-tutkimuksissa aikuispotilailla, vaikkakin joillakin potilailla havaittiin suurempi lasku. Keskimääräinen valkosolumäärän lasku lähtötilanteesta ilmeni ensimmäisten 6 viikon aikana ja vakautui ajan myötä hoidon aikana, mutta tasot pysyivät lähtötilannetta alhaisempina (alle 15 %:n lasku lähtötilanteesta). Vaikutus punasolu- (< 2 %) ja verihiutalemääriin (< 10 %) oli pienempi.

Perifeerinen neuropatia
Aikuispotilailla tehdyissä lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa perifeeristä neuropatiaa, mukaan lukien sekä polyneuropatiaa että mononeuropatiaa (esim. rannekanavaoireyhtymä), ilmoitettiin esiintyvän useammin teriflunomidia kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Lumekontrolloiduissa keskeisissä tutkimuksissa perifeerisen neuropatian esiintyvyys, joka vahvistettiin hermon johtumistutkimuksilla, oli 1,9 % (17 potilasta 898 potilaasta) 14 mg:n teriflunomidiannosta saaneilla verrattuna 0,4 %:iin (4 potilasta 898 potilaasta) lumelääkettä saaneista. Viiden 14 mg teriflunomidia saaneen potilaan hoito keskeytettiin perifeerisen neuropatian vuoksi. Hoidon keskeytyksen jälkeen toipumista ilmoitettiin neljällä potilaalla.

Hyvän- ja pahanlaatuiset sekä määrittelemättömät kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)
Kliinisissä tutkimuksissa teriflunomidiin ei näytä liittyvän suurentunutta pahanlaatuisten kasvaimien vaaraa. Riski saada pahanlaatuinen, erityisesti lymfoproliferatiivinen sairaus on suurentunut joitakin muita immuunijärjestelmään vaikuttavia aineita käytettäessä (luokkavaikutus).

Vaikeat ihoreaktiot
Vaikeita ihoreaktiotapauksia on ilmoitettu teriflunomidia saaneilla potilailla markkinoille tulon jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Astenia
Lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa aikuispotilailla astenian esiintyvyys oli 2,0 % lumelääkeryhmässä, 1,6 % teriflunomidi 7 mg -ryhmässä ja 2,2 % teriflunomidi 14 mg -ryhmässä.

Psoriaasi
Lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa psoriaasin esiintyvyys oli 0,3 % lumelääkeryhmässä, 0,3 % teriflunomidi 7 mg ‑ryhmässä ja 0,4 % teriflunomidi 14 mg ‑ryhmässä.

Ruoansulatuskanavan häiriöt
Teriflunomidia saaneilla aikuisilla on ilmoitettu myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä seurannassa harvoin haimatulehdusta, myös nekrotisoivaa haimatulehdusta ja haiman pseudokystia. Haimaan liittyviä tapahtumia saattaa ilmetä milloin tahansa teriflunomidihoidon aikana, ja ne saattavat edellyttää sairaalahoitoa ja/tai korjaavaa hoitoa.

Pediatriset potilaat

Havaittu turvallisuusprofiili pediatrisilla potilailla (10–17-vuotiailla), jotka saivat teriflunomidia päivittäin, oli yleisesti samankaltainen kuin aikuispotilailla todettu. Pediatrisilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa (166 potilasta: 109 teriflunomidiryhmässä ja 57 lumelääkeryhmässä) kuitenkin ilmoitettiin kaksoissokkoutetussa vaiheessa haimatulehdustapauksia 1,8 %:lla (2/109) teriflunomidia saaneista potilaista, mutta ei yhdelläkään lumelääkeryhmän potilaalla. Yksi näistä tapahtumista johti sairaalahoitoon ja edellytti korjaavaa hoitoa. Pediatrisilla potilailla, jotka saivat teriflunomidia tutkimuksen avoimessa vaiheessa, ilmoitettiin lisäksi 2 haimatulehdustapausta (toinen ilmoitettiin vakavana tapahtumana ja toinen ei-vakavana, vaikeusasteeltaan lievänä tapahtumana) ja yksi vakava akuutti haimatulehdustapaus (johon liittyi pseudopapillooma). Kahdella näistä kolmesta potilaasta haimatulehdus johti sairaalahoitoon. Näillä potilailla kliinisiin oireisiin kuuluivat vatsakipu, pahoinvointi ja/tai oksentelu sekä seerumin amylaasi- ja lipaasiarvojen kohoaminen. Kaikki potilaat toipuivat, kun hoito keskeytettiin, teriflunomidi poistettiin elimistöstä nopeutetusti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) ja potilaille annettiin korjaavaa hoitoa.

Seuraavia haittavaikutuksia ilmoitettiin yleisemmin pediatrisilla potilailla kuin aikuisilla:

  • Hiustenlähtöä ilmoitettiin 22,0 %:lla teriflunomidihoitoa saaneista potilaista ja 12,3 %:lla lumelääkettä saaneista.
  • Infektioita ilmoitettiin 66,1 %:lla teriflunomidihoitoa saaneista potilaista ja 45,6 %:lla lumelääkettä saaneista. Teriflunomidia saaneilla potilailla yleisemmin ilmoitettuja infektioita olivat nasofaryngiitti ja ylähengitystieinfektiot.
  • Kreatiinikinaasipitoisuuden suurenemista ilmoitettiin 5,5 %:lla teriflunomidia saaneista potilaista ja 0 %:lla lumelääkettä saaneista. Useimmat tapauksista liittyivät dokumentoituun fyysiseen rasitukseen.
  • Parestesiaa ilmoitettiin 11,0 %:lla teriflunomidihoitoa saaneista potilaista ja 1,8 %:lla lumelääkettä saaneista.
  • Vatsakipua ilmoitettiin 11,0 %:lla teriflunomidia saaneista potilaista ja 1,8 %:lla lumelääkettä saaneista.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Oireet

Teriflunomidin yliannostuksesta tai -myrkytyksestä ei ole kokemusta ihmisillä. Teriflunomidia annettiin 70 mg:n vuorokausiannoksella jopa 14 päivää terveille tutkimushenkilöille. Haittavaikutukset olivat yhdenmukaisia MS-potilailla havaitun teriflunomidin turvallisuusprofiilin kanssa.

Hoito

Jos potilaalla ilmenee yliannostus tai toksisuutta, kolestyramiinia tai aktiivihiiltä on suositeltavaa antaa elimistöstä poistamisen nopeuttamiseksi. Suositeltu tapa nopeutettuun elimistöstä poistamiseen on antaa kolestyramiinia 8 g kolme kertaa vuorokaudessa 11 päivän ajan. Jos tätä annosta ei siedetä hyvin, voidaan antaa 4 g:n kolestyramiiniannos kolme kertaa vuorokaudessa 11 päivän ajan. Vaihtoehtoisesti, kun kolestyramiinia ei ole saatavilla, voidaan antaa myös aktiivihiiltä 50 g kaksi kertaa vuorokaudessa 11 päivän ajan. Lisäksi, jos siedettävyyssyistä on tarpeellista, kolestyramiinia tai aktiivihiiltä ei tarvitse antaa peräkkäisinä päivinä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, selektiiviset immunosuppressantit, ATC-koodi: L04AA31.

Vaikutusmekanismi

Teriflunomidi on immunomodulatorinen aine, jolla on tulehdusta estäviä ominaisuuksia ja joka selektiivisesti ja palautuvasti estää mitokondrioissa olevaa entsyymiä dihydro-orotaattidehydrogenaasia (DHODH), jonka toiminta liittyy hengitysketjuun. Tämän estävän vaikutuksen ansiosta teriflunomidi yleensä vähentää sellaisten nopeasti jakautuvien solujen proliferaatiota, joiden jakautuminen on riippuvaista pyrimidiinin uudismuodostuksesta. Tarkkaa mekanismia, jolla teriflunomidi tuottaa hoitovaikutuksen MS-taudissa, ei täysin tiedetä, mutta siihen sisältyy vähentynyt lymfosyyttien määrä.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Immuunijärjestelmä
Vaikutukset veren immuunisolujen määrään: Lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa 14 mg:n teriflunomidiannos kerran vuorokaudessa otettuna aiheutti lievän keskimääräisen lymfosyyttimäärän vähenemisen (alle 0,3 x 109/l) lähtötilanteesta, mikä tapahtui hoidon ensimmäisten 3 kuukauden aikana. Tasot pysyivät samanlaisina hoidon loppuun asti.

Mahdollisuus QT-välin pitenemiseen
Lumelääkekontrolloidussa perusteellisessa QT-aikatutkimuksessa, johon osallistui terveitä tutkimushenkilöitä, keskimääräisillä vakailla pitoisuuksilla teriflunomidi ei osoittanut aiheuttavan mahdollista QTcF-välin pitenemistä verrattuna lumelääkkeeseen: suurin aikatäsmäytetty keskimääräinen ero teriflunomidin ja lumelääkkeen välillä oli 3,45 ms ja 90 %:n luottamusvälin yläraja oli 6,45 ms.

Vaikutus munuaistubulusten toimintaan
Lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa teriflunomidilla hoidetuilla potilailla havaittiin keskimääräinen 20–30 % seerumin virtsahappomäärän lasku verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin. Seerumin fosforimäärä laski keskimäärin 10 % teriflunomidiryhmässä verrattuna lumelääkkeeseen. Näiden vaikutusten katsotaan liittyvän munuaistubulusten erittymisen lisääntymiseen eikä glomerulustoiminnan muutoksiin.

Kliininen teho ja turvallisuus

AUBAGIO-valmisteen teho osoitettiin kahdessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa, TEMSO:ssa ja TOWER:ssa, joissa arvioitiin aaltomaista MS-tautia (RMS) sairastavilla aikuispotilailla 7 mg:n ja 14 mg:n teriflunomidiannosta kerran päivässä otettuna.

Yhteensä 1 088 RMS-potilasta satunnaistettiin TEMSO-tutkimuksessa saamaan joko 7 mg (n = 366), 14 mg (n = 359) teriflunomidia tai lumelääkettä (n = 363) 108 viikon ajan. Kaikilla potilailla oli varmistettu MS-taudin diagnoosi (McDonald v. 2001 kriteereiden mukaan), heillä esiintyi relapsoiva kliininen tila, johon saattoi liittyä taudin etenemistä, ja heillä oli esiintynyt ainakin yksi relapsi vuoden sisällä tai ainakin kaksi relapsia kahden vuoden sisällä ennen tutkimusta. Lähtötilanteessa potilaiden EDSS-pisteet (Expanded Disability Status Scale) olivat ≤ 5,5.
Tutkimukseen osallistuneiden potilaiden keski-ikä oli 37,9 vuotta. Valtaosalla potilaista oli aaltomainen MS-tauti (91,5 %), mutta osalla potilaita oli toissijaisesti etenevä (4,7 %) tai etenevä aaltomainen (3,9 %) MS-tauti. Relapseja oli vuoden sisällä ennen tutkimuksen sisäänottoa ollut keskimäärin 1,4 ja 36 %:lla potilaista oli gadoliniumilla tehostuvia leesioita lähtötilanteessa. Lähtötilanteen EDSS-pisteiden keskiarvo oli 2,5; 249 potilaalla (22,9 %) EDSS-pisteet olivat > 3,5. Taudin keskimääräinen kesto ensimmäisten oireiden alkamisesta oli 8,7 vuotta. Valtaosa potilaista (73 %) ei ollut saanut taudin kulkuun vaikuttavaa hoitoa 2 vuoden sisällä ennen tutkimukseen tuloa. Tutkimustulokset on esitetty taulukossa 1.

TEMSO-pitkäaikaisturvallisuusjatkotutkimuksen pitkäaikaisseurantatulokset (kokonaishoitojakson mediaani oli noin 5 vuotta, pisin hoitojakso noin 8,5 vuotta) eivät tuoneet esiin mitään uutta tai odottamatonta turvallisuuslöydöstä.

Yhteensä 1 169 RMS-potilasta satunnaistettiin TOWER-tutkimuksessa saamaan joko 7 mg (n = 408) tai 14 mg (n = 372) teriflunomidia tai lumelääkettä (n = 389) vaihtelevan pituisen hoidon ajaksi siten, että tutkimus päättyi 48 viikkoa viimeisen potilaan satunnaistamisen jälkeen. Kaikilla potilailla oli varmistettu MS-taudin diagnoosi (McDonald-kriteereiden v. 2005 mukaan ), kaikilla esiintyi aaltomainen MS-tauti, johon saattoi liittyä etenemistä, ja kaikilla oli esiintynyt ainakin yksi relapsi vuoden sisällä tai ainakin kaksi relapsia kahden vuoden sisällä ennen tutkimusta. Lähtötilanteessa potilaiden EDSS-asteikon (Expanded Disability Status Scale) pisteet olivat ≤ 5,5.
Tutkimukseen osallistuneiden potilaiden keski-ikä oli 37,9 vuotta. Valtaosalla potilaista oli aaltomainen MS-tauti (97,5 %), mutta osalla potilaita oli toissijaisesti etenevä (0,8 %) tai etenevä aaltomainen (1,7 %) MS-tauti. Relapseja oli vuoden sisällä ennen tutkimuksen sisäänottoa ollut keskimäärin 1,4. Gadoliniumilla tehostuvien leesioiden määrää ei ollut arvioitu lähtötilanteessa. Lähtötilanteen EDSS-pisteiden keskiarvo oli 2,5 ja 298 potilaalla (25,5 %) EDSS-pisteet olivat > 3,5. Taudin keskimääräinen kesto ensimmäisten oireiden alkamisesta oli 8,0 vuotta. Valtaosa potilaista (67,2 %) ei ollut saanut taudin kulkuun vaikuttavaa hoitoa 2 vuoden sisällä ennen tutkimukseen tuloa. Tutkimustulokset on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1. Pääasialliset tulokset (hyväksytyllä annoksella, ITT-populaatio)

 TEMSO-tutkimusTOWER-tutkimus
 Teriflunomidi
14 mg
LumelääkeTeriflunomidi
14 mg
Lumelääke
N358363370388
Kliiniset päätetapahtumat
Vuosittainen relapsimäärä0,370,540,320,50
Riski ero (CI95%)

-0,17 (-0,26; -0,08)***

-0,18 (-0,27; -0.09)****
Relapsittomia potilaita viikolla 10856,5 %45,6 %57,1 %46,8 %
Hasardisuhde (CI95%)0,72 (0,58; 0,89)**0,63 (0,50; 0,79)****
3-kk pysyvä toimintakyvyn heikkeneminen viikolla 10820,2 %27,3 %15,8 %19,7 %
Hasardisuhde (CI95%)0,70 (0,51; 0,97)*0,68 (0,47; 1,00)*
6-kk pysyvä toimintakyvyn heikkeneminen viikolla 10813,8 %18,7 %11,7 %11,9 %
Hasardisuhde (CI95%)0,75 (0,50; 1,11)0,84 (0,53; 1,33)
Magneettikuvauksen päätetapahtumat
Tautitaakan muutos viikolla 108(1)0,722,21  
Muutos lumelääkkeeseen verrattuna67 %***  
Gd-tehostuvien leesioiden keskimäärä viikolla 1080,381,18  
Muutos lumelääkkeeseen verrattuna (CI95%)-0,80 (-1,20; -0,39)****  
Gd-tehostuvat leesiot ja uudet T2-painotteiset muutokset0,752,46  
Muutos lumelääkkeeseen verrattuna (CI95%)69 % (59 %; 77 %)****  

****p < 0,0001 ***p < 0,001 **p < 0,01 *p < 0,05 lumelääkkeeseen verrattuna
(1) Leesioiden kokonaistilavuus (T2-hyper- ja T1-hypointensiiviset) ml:na

Teho potilailla, joilla on erittäin aktiivinen tautimuoto:
TEMSO-tutkimuksen alaryhmän potilailla, joilla oli erittäin aktiivinen tautimuoto (n = 127), hoidon havaittiin tehoavan johdonmukaisesti relapseihin ja 3 kuukautta pysyvään toimintakyvyn heikkenemiseen. Tutkimusasetelman mukaan erittäin aktiivinen tautimuoto määritettiin seuraavasti: 2 tai useampi relapsi vuoden aikana ja yksi tai useampi Gadolinium-tehostuva leesio aivojen magneettikuvantamisessa (MK). Samankaltaista alaryhmäanalyysia ei tehty TOWER-tutkimuksesta, koska siinä ei kerätty tietoa MK:stä. Tietoja ei ole saatavilla potilaista, joilla ei saavutettu vastetta täydelliseen ja asianmukaiseen (tavallisesti vähintään yhden vuoden hoito) beeta-interferonihoitojaksoon, jolloin potilailla oli ainakin 1 relapsi edeltävänä hoitovuonna ja ainakin 9 T2-hyperintensiivistä leesiota aivojen MK:ssä tai vähintään 1 Gd-tehostuva leesio, tai relapsien määrä jatkui muuttumattomana tai lisääntyi edellisenä vuonna kahteen edeltävään vuoteen verrattuna.

Kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa TOPIC-tutkimuksessa arvioitiin kerran vuorokaudessa 108 viikon ajan annettavaa teriflunomidin 7 mg:n ja 14 mg:n annoksia potilailla, joilla oli ensimmäinen kliininen myeliinikatotapahtuma (keski-ikä 32,1 vuotta). Ensisijainen päätetapahtuma oli aika seuraavaan kliiniseen tapahtumaan (relapsi). Yhteensä 618 potilasta satunnaistettiin saamaan joko 7 mg (n = 205) tai 14 mg (n = 216) teriflunomidia tai lumelääkettä (n = 197). Toisen kliinisen tapahtuman riski kahden vuoden aikana oli lumelääkettä saaneessa ryhmässä 35,9 % ja teriflunomidia 14 mg saaneessa ryhmässä 24 % (riskisuhde: 0,57, 95 %:n luottamusväli: 0,38–0,87, p = 0,0087). TOPIC-tutkimuksen tulokset vahvistivat teriflunomidin tehon aaltomaisessa multippeliskleroosissa (mukaan lukien ensimmäinen kliininen myeliinikatotapahtuma varhaisessa aaltomaisessa multippeliskleroosissa ja MRI-leesioiden disseminoituminen ajassa ja paikassa).

Teriflunomidin tehoa verrattiin ihon alle annetun interferoni beeta-1a:n (suositeltu annos 44 µg kolme kertaa viikossa) tehoon tutkimuksessa (TENERE), johon osallistui 324 satunnaistettua potilasta ja jossa hoidon minimikesto oli 48 viikkoa (maksimikesto 114 viikkoa). Hoidon epäonnistumisen vaara (vahvistettu relapsi tai pysyvä hoidon keskeytys, näistä ensin tapahtunut) oli ensisijainen päätetapahtuma. 22 potilaalla 111:sta (19,8 %) hoito keskeytyi pysyvästi 14 mg:n teriflunomidiryhmässä. Syitä hoidon keskeytymiseen olivat haittatapahtumat (10,8 %), tehon puute (3,6 %), muut syyt (4,5 %) ja seurannasta pudonneet (0,9 %). 30 potilaalla 104:stä (28,8 %) hoito keskeytyi pysyvästi ryhmässä, jossa annettiin ihon alle annettavaa interferoni beeta-1a:ta. Syitä hoidon keskeytymiseen olivat haittatapahtumat (21,2 %), tehon puute (1,9 %), muut syyt (4,8 %) ja huono sitoutuminen tutkimusohjelmaan (1 %). Teriflunomidin 14 mg:n vuorokausiannos ei ollut tilastollisesti ylivertainen interferoni beeta-1a:han verrattuna ensisijaisen päätetapahtuman osalta: niiden potilaiden arvioitu prosenttimäärä, joilla esiintyi hoidon epäonnistuminen 96 viikon kohdalla, laskettuna Kaplan–Meierin menetelmällä, oli 41,1 % vs. 44,4 % (teriflunomidi 14 mg vs. interferoni beeta-1a ryhmä, p = 0,595).

Pediatriset potilaat

Lapset ja nuoret (10–17-vuotiaat)
Tutkimus EFC11759/TERIKIDS oli aaltomaista MS-tautia sairastavilla 10–17-vuotiailla pediatrisilla potilailla tehty kansainvälinen, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus. Tutkimuksessa arvioitiin kerran vuorokaudessa annettavia teriflunomidiannoksia enintään 96 viikon ajan, minkä jälkeen toteutettiin avoin jatkovaihe. Teriflunomidiannoksia muutettiin niin, että altistus vastasi aikuisilla 14 mg:n annoksella saavutettavaa altistusta. Kaikilla tutkittavilla oli esiintynyt ainakin yksi relapsi vuoden sisällä tai ainakin kaksi relapsia kahden vuoden sisällä ennen tutkimusta. Neurologiset arvioinnit tehtiin seulonnan yhteydessä ja 24 viikon välein tutkimuksen päättymiseen asti sekä epäiltyjen relapsien vuoksi toteutetuilla ylimääräisillä käynneillä. Potilaat, joilla todettiin kliininen relapsi tai MK:ssa todettavaa voimakasta tautiaktiivisuutta eli vähintään 5 uutta tai laajenevaa T2-leesiota kahdessa peräkkäisessä kuvantamistutkimuksessa, siirrettiin ennen viikkoa 96 avoimeen jatkovaiheeseen aktiivisen hoidon saamisen varmistamiseksi. Ensisijainen päätetapahtuma oli aika ensimmäiseen kliiniseen relapsiin satunnaistamisen jälkeen. Aika ensimmäiseen vahvistettuun kliiniseen relapsiin tai MK:ssa todettavaan voimakkaaseen tautiaktiivisuuteen sen mukaan, kumpi toteutui ensin, määriteltiin etukäteen herkkyysanalyysiksi, sillä siinä otetaan huomioon sekä kliiniset että magneettikuvauksella todettavat tilat, joiden perusteella tutkittavat voivat siirtyä tutkimuksen avoimeen vaiheeseen.

Yhteensä 166 potilasta satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan teriflunomidia (n = 109) tai lumelääkettä (n = 57). Tutkimukseen ottamisen yhteydessä tutkittavien EDSS-pisteet olivat ≤ 5,5, ikä oli keskimäärin 14,6 vuotta, keskimääräinen paino oli 58,1 kg, taudin keskimääräinen kesto diagnoosiajankohdasta oli 1,4 vuotta ja Gd-tehostuvia T1-leesioita oli lähtötilanteessa magneettikuvausta kohti keskimäärin 3,9. Kaikilla tutkittavilla oli aaltomainen MS-tauti, ja EDSS-pisteiden mediaani oli lähtötilanteessa 1,5. Hoidon keskimääräinen kesto oli lumelääkkeen käytön yhteydessä 362 päivää ja teriflunomidin käytön yhteydessä 488 päivää. Siirtyminen kaksoissokkoutetusta vaiheesta avoimeen hoitoon MK:ssa todettavan voimakkaan tautiaktiivisuuden vuoksi oli odotettua yleisempää, ja sitä tapahtui yleisemmin ja aikaisemmin lumelääkeryhmässä kuin teriflunomidiryhmässä (26 % lumelääkeryhmässä ja 13 % teriflunomidiryhmässä).

Teriflunomidi pienensi kliinisen relapsin riskiä 34 % verrattuna lumelääkkeeseen, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (p = 0,29) (taulukko 2). Ennalta määritellyssä herkkyysanalyysissä teriflunomidi pienensi kliinisen relapsin tai MK:ssa todettavan voimakkaan tautiaktiivisuuden yhdistettyä riskiä tilastollisesti merkitsevästi, 43 %, verrattuna lumelääkkeeseen (p = 0,04) (taulukko 2).

Teriflunomidi vähensi merkitsevästi sekä uusien ja laajenevien T2-leesioiden määrää 55 %:lla kuvausta kohti (p = 0,0006) (34 % post hoc ‑analyysissä, jossa tiedot korjattiin myös lähtötilanteen T2-leesiomäärän mukaan, p = 0,0446), että Gd-tehostuvien T1-leesioiden määrää 75 %:lla kuvausta kohti (p < 0,0001) (taulukko 2).

Taulukko 2 – EFC11759/TERIKIDS-tutkimuksen kliiniset tulokset ja MK-tulokset

EFC11759-tutkimus, ITT-populaatio

Teriflunomidi

(N = 109)

Lumelääke

(N = 57)

Kliiniset päätetapahtumat

Aika ensimmäiseen vahvistettuun kliiniseen relapsiin

Vahvistetun relapsin todennäköisyys (CI95 %) viikolla 96

Vahvistetun relapsin todennäköisyys (CI95 %) viikolla 48

 

0,39 (0,29; 0,48)

0,30 (0,21; 0,39)

 

0,53 (0,36; 0,68)

0,39 (0,30; 0,52)

Hasardisuhde (CI95 %)

0,66 (0,39; 1,11)^

Aika ensimmäiseen vahvistettuun kliiniseen relapsiin tai MK:ssa todettavaan voimakkaaseen tautiaktiivisuuteen

Vahvistetun relapsin tai MK:ssa todettavan voimakkaan tautiaktiivisuuden todennäköisyys (CI95 %) viikolla 96

Vahvistetun relapsin tai MK:ssa todettavan voimakkaan tautiaktiivisuuden todennäköisyys (CI95 %) viikolla 48

 

 

0,51 (0,41; 0,60)

 

0,38 (0,29; 0,47)

 

 

0,72 (0,58; 0,82)

 

0,56 (0,42; 0,68)

Hasardisuhde (CI95 %)

0,57 (0,37; 0,87)*

Tärkeimmät magneettikuvauksen päätetapahtumat

 

 

Uusien tai laajenevien T2-muutosten korjattu lukumäärä

Arvio (CI95 %)

Arvio (CI95%), post hoc ‑analyysi, jossa tiedot korjattiin myös lähtötilanteen T2-leesiomäärän suhteen

 

4,74 (2,12; 10,57)

3,57 (1,97; 6,46)

 

10,52 (4,71; 23,50)

5,37 (2,84; 10,16)

Suhteellinen riski (CI95 %)

Suhteellinen riski (CI95%), post hoc ‑analyysi, jossa tiedot korjattiin myös lähtötilanteen T2-leesiomäärän suhteen

0,45 (0,29; 0,71)**

0,67 (0,45; 0,99)*

Gd-tehostuvien T1-leesioiden korjattu määrä

Arvio (CI95 %)

 

1,90 (0,66; 5,49)

 

7,51 (2,48; 22,70)

Suhteellinen riski (CI95 %)

0,25 (0,13; 0,51)***

^ p ≥ 0,05 verrattuna lumelääkkeeseen, * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001

Todennäköisyys perustui Kaplan–Meier-estimaattoriin, ja viikko 96 oli tutkimushoidon päättymisajankohta.


Euroopan lääkevirasto luopui velvoitteesta toimittaa alle 10-vuotiailla lapsilla tehtyjen AUBAGIO-tutkimusten tuloksia MS-taudin hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Mediaaniaika, jolloin saavutetaan suurimmat pitoisuudet plasmassa, on 1–4 tuntia toistuvan oraalisen teriflunomidiannoksen jälkeen. Biologinen hyötyosuus on suuri (noin 100 %).

Ruoalla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta teriflunomidin farmakokinetiikkaan.

Keskimääräisissä ennustetuissa farmakokineettisissä parametreissa, jotka on laskettu populaatiofarmakokinetiikka-analyysistä käyttämällä terveiden vapaaehtoisten ja MS-tautipotilaiden tietoja, esiintyy hidas vakaan tilan pitoisuuden lähestyminen (ts. noin 100 päivää (3,5 kuukautta), ennen kuin saavutetaan 95 % vakaan tilan pitoisuudesta) ja arvioitu AUC-kertymissuhde on noin 34-kertainen.

Jakautuminen

Teriflunomidi sitoutuu runsaasti plasman proteiineihin (> 99 %), todennäköisesti albumiiniin, ja jakautuu pääasiassa plasmaan. Jakaantumistilavuus on 11 l yhden laskimonsisäisen annoksen jälkeen. Tämä on kuitenkin todennäköisesti aliarvio, sillä rotilla havaittiin runsasta jakaantumista elimiin.

Biotransformaatio

Teriflunomidi metaboloituu kohtalaisesti ja on ainoa plasmassa havaittava yhdiste. Teriflunomidin ensisijainen biotransformaatioreitti on hydrolyysi ja vähäisempi reitti oksidaatio. Toissijaisiin reitteihin liittyy oksidaatio, N-asetylaatio ja sulfaattikonjugaatio.

Eliminaatio

Teriflunomidi erittyy ruoansulatuskanavaan pääasiassa sapen kautta muuttumattomana vaikuttavana aineena ja todennäköisimmin suoraan erittymällä. Teriflunomidi on effluksitransportteri BCRP:n substraatti. BCRP voi olla osallisena suorassa erittymisessä. 21 päivän aikana 60,1 % annetusta annoksesta erittyy ulosteiden (37,5 %) ja virtsan (22,6 %) kautta. Nopean kolestyramiinilla tapahtuvan elimistöstä poistamisen jälkeen ylimääräiset 23,1 % oli löydettävissä (suurin osa ulosteista). Kun käytettiin teriflunomidin PopPK-mallia terveisiin vapaaehtoisiin ja MS-potilaisiin, farmakokineettisten parametrien yksilöllisen ennusteen perusteella mediaani-t1/2z oli noin 19 päivää toistuvien 14 mg:n annosten jälkeen. Yhden laskimonsisäisen annoksen jälkeen teriflunomidin kokonaispuhdistuma kehosta on 30,5 ml/h.

Nopeutettu elimistöstä poistaminen: kolestyramiini ja aktiivihiili
Teriflunomidin poistumista verenkierrosta voidaan nopeuttaa antamalla kolestyramiinia tai aktiivihiiltä, mikä oletettavasti keskeyttää uudelleenimeytymisen suolistossa. 11 päivän pituisen elimistöstä poistamisen aikana mitatut teriflunomidipitoisuudet, kun potilas sai joko 8 g kolestyramiinia kolme kertaa vuorokaudessa, 4 g kolestyramiinia kolme kertaa vuorokaudessa tai 50 g aktiivihiiltä kaksi kertaa vuorokaudessa teriflunomidihoidon lopettamisen jälkeen, ovat osoittaneet, että nämä hoitosuunnitelmat kiihdyttivät tehokkaasti teriflunomidin poistumista elimistöstä, mikä aiheutti yli 98 %:n laskun plasman teriflunomidipitoisuuksissa. Kolestyramiini toimi nopeammin kuin hiili. Teriflunomidihoidon keskeytyksen ja kolme kertaa vuorokaudessa annetun 8 g:n kolestyramiiniannoksen jälkeen plasman teriflunomidipitoisuus pienenee 52 % päivän 1 lopussa, 91 % päivän 3 lopussa, 99,2 % päivän 7 lopussa ja 99,9 % päivän 11 lopussa. Valinta kolmen poistamistoimenpiteen välillä on tehtävä potilaan sietokyvyn mukaan. Jos 8 g:n kolestyramiiniannos kolme kertaa vuorokaudessa ei ole hyvin siedetty, voidaan käyttää 4 g:n kolestyramiiniannosta kolme kertaa vuorokaudessa. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää aktiivihiiltä (11 päivän ei tarvitse olla peräkkäisiä, ellei ole tarpeen pienentää plasman teriflunomidipitoisuutta nopeasti).

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Systeeminen altistus kasvaa suhteessa annokseen 7–14 mg:n teriflunomidin oraaliannoksen jälkeen.

Tiettyjen potilasryhmien ominaisuudet

Sukupuoli ja iäkkäät potilaat
Useita luontaisen vaihtelevuuden lähteitä tunnistettiin terveillä tutkimushenkilöillä ja MS-potilailla PopPK-analyysin perusteella: ikä, paino, sukupuoli, rotu ja albumiini- ja bilirubiiniarvot. Niiden vaikutukset ovat kuitenkin rajalliset (≤ 31 %).

Maksan toimintahäiriö
Lievällä ja keskivaikealla maksan toimintahäiriöllä ei ollut vaikutusta teriflunomidin farmakokinetiikkaan. Siten annoksen muutosta ei odoteta, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan toimintahäiriö. Teriflunomidi on kuitenkin vasta-aiheinen potilaille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Vasta-aiheet).

Munuaisten toimintahäiriö
Vaikealla munuaisten toimintahäiriöllä ei ollut vaikutusta teriflunomidin farmakokinetiikkaan. Siten annoksen muutosta ei odoteta, jos potilaalla on lievä, keskivaikea tai vaikea maksan toimintahäiriö.

Pediatriset potilaat
Pediatrisilla potilailla, joiden paino oli > 40 kg ja jotka saivat 14 mg kerran vuorokaudessa, altistukset vakaassa tilassa olivat samalla vaihteluvälillä kuin samaa annostusta saaneilla aikuispotilailla on havaittu.
Pediatrisilla potilailla, joiden paino oli ≤ 40 kg, 7 mg kerran vuorokaudessa (rajallisten kliinisten tietojen ja simulointien perusteella) johti vakaassa tilassa altistukseen, joka oli samalla vaihteluvälillä kuin 14 mg kerran vuorokaudessa saaneilla aikuispotilailla on havaittu.
Vakaassa tilassa todetuissa minimipitoisuuksissa oli suurta yksilöllistä vaihtelua, kuten aikuisillakin MS-potilailla on havaittu.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvan altistuksen aiheuttama toksisuus

Toistuva teriflunomidin oraalinen anto hiirille, rotille ja koirille enintään 3, 6 ja 12 kuukauden ajan osoitti, että toksisuuden pääasialliset kohteet olivat luuydin, imukudoselimet, suuontelo/ruoansulatuskanava, lisääntymiselimet ja haima. Myös todisteita punasoluihin kohdistuvasta oksidatiivisesta vaikutuksesta havaittiin. Anemia, verihiutalemäärän lasku ja vaikutukset immuunijärjestelmään, kuten leukopenia, lymfopenia ja toissijaiset infektiot, liittyivät luuydin- ja/tai imukudoselinvaikutuksiin. Suurin osa vaikutuksista heijastaa yhdisteen perusvaikutustapaa (jakautuvien solujen estäminen). Eläimet ovat herkempiä teriflunomidin farmakologialle ja siten toksisuudelle kuin ihmiset. Tämän tuloksena eläinten toksisuutta havaittiin altistuksilla, jotka vastasivat ihmisten hoitotasoja tai olivat niitä pienempiä.

Genotoksisuus ja karsinogeenisuus

Teriflunomidi ei ollut mutageeninen in vitro tai klastogeeninen in vivo. In vitro havaitun klastogeenisuuden katsottiin olevan epäsuora vaikutus, joka liittyi nukleotidipoolien epätasapainoon DHODH-inhibition farmakologian vaikutuksesta. Vähäisempi metaboliitti TFMA (4-trifluorometyylianiliini) aiheutti mutageenisuutta ja klastogeenisuutta in vitro mutta ei in vivo.

Todisteita karsinogeenisuudesta ei havaittu rotilla tai hiirillä.

Lisääntymistoksisuus

Vaikutuksia rottien hedelmällisyyteen ei ilmennyt huolimatta teriflunomidin vaikutuksista urosten lisääntymiselimiin, kuten vähentyneeseen siittiömäärään. Ulkoisia epämuodostumia ei havaittu niiden urosrottien jälkeläisillä, jotka saivat teriflunomidia ennen pariutumista hoitamattomien naarasrottien kanssa. Teriflunomidi oli alkiotoksinen ja teratogeeninen rotille ja kaniineille ihmisen terapeuttisilla annoksilla. Jälkeläisiin kohdistuvia haittavaikutuksia havaittiin myös, kun teriflunomidia annettiin raskaana oleville rotille raskauden ja imetyksen aikana. Miesten teriflunomidin kautta välittämän alkio- tai sikiötoksisuuden vaara katsotaan pieneksi. Hoidetun potilaan siemennesteen kautta aiheutuvan arvioidun naisten plasma-altistuksen odotetaan olevan 100 kertaa pienempi kuin plasma-altistuksen 14 mg:n suun kautta otetun teriflunomidiannoksen jälkeen.

Toksisuus nuorilla yksilöillä

Nuorilla rotilla, jotka saivat teriflunomidia suun kautta 7 viikon ajan vieroituksesta sukukypsyyteen asti, ei todettu kasvuun, fyysiseen tai neurologiseen kehitykseen, oppimiseen, muistiin, lokomotoriseen aktiivisuuteen, sukupuolikehitykseen eikä hedelmällisyyteen kohdistuneita haittavaikutuksia. Havaittuja haittavaikutuksia olivat anemia, lymfaattisen reaktiivisuuden väheneminen, annosriippuvaisesti heikentynyt T‑soluista riippuvainen vasta-ainevaste ja IgM- ja IgG-pitoisuuksien huomattava pieneneminen. Nämä havainnot vastasivat yleisesti aikuisilla rotilla tehtyjen toistuvien annosten toksisuutta määrittävien tutkimusten löydöksiä. Nuorilla rotilla kuitenkin todettiin B-solujen lisääntymistä, jota ei todettu aikuisilla rotilla. Tämän eron merkitystä ei tunneta, mutta muutoksen todettiin olevan täysin palautuva, kuten useimpien muidenkin löydösten. Koska eläimet ovat erittäin herkkiä teriflunomidille, nuorten rottien altistus oli pienempi kuin lasten ja nuorten altistus käytettäessä ihmisille suositeltua enimmäisannosta.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin

laktoosimonohydraatti
maissitärkkelys
mikrokiteinen selluloosa
natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A)
hydroksipropyyliselluloosa
magnesiumstearaatti

Tabletin päällyste

7 mg:n kalvopäällysteiset tabletit
hypromelloosi
titaanidioksidi (E171)
talkki
makrogoli 8000
indigokarmiini alumiinilakka (E132)
keltainen rautaoksidi (E172)

14 mg:n kalvopäällysteiset tabletit
hypromelloosi
titaanidioksidi (E171)
talkki
makrogoli 8000
indigokarmiini alumiinilakka (E132)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

AUBAGIO tabletti, kalvopäällysteinen
7 mg 28 fol (462,53 €)
14 mg 28 fol (815,09 €)

PF-selosteen tieto

AUBAGIO 7 mg kalvopäällysteiset tabletit

Polyamidi/alumiini/poly(vinyylikloridi)-alumiiniläpipainopakkaukset asetettuina taskuihin (28 kalvopäällysteistä tablettia) ja pakattuna pahvikoteloihin, joissa on 28 kalvopäällysteistä tablettia.

AUBAGIO 14 mg kalvopäällysteiset tabletit

Polyamidi/alumiini/poly(vinyylikloridi)-alumiiniläpipainopakkaukset asetettuina taskuihin (14 ja 28 kalvopäällysteistä tablettia) ja pakattuna pahvikoteloihin, joissa on 14, 28, 84 (kolme 28 tabletin taskua) ja 98 (seitsemän 14 tabletin taskua) kalvopäällysteistä tablettia.

Yksittäispakatut polyamidi/alumiini/poly(vinyylikloridi)-alumiiniläpipainopakkaukset pahvikoteloissa, joissa on 10 x 1 kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

AUBAGIO 7 mg kalvopäällysteiset tabletit

Hyvin vaalean vihertävän/sinertävän harmaat tai vaalean vihertävän siniset, kuusikulmaiset, 7,5 mm:n kokoiset kalvopäällysteiset tabletit, joiden toisella puolella on painatus (”7”) ja toisella puolella kaiverrettu yrityksen logo.

AUBAGIO 14 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vaaleansiniset tai pastellinsiniset, viisikulmaiset, 7,5 mm:n kokoiset kalvopäällysteiset tabletit, joiden toisella puolella on painatus ("14") ja toisella puolella kaiverrettu yrityksen logo.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

AUBAGIO tabletti, kalvopäällysteinen
7 mg 28 fol
14 mg 28 fol

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Dimetyylifumaraatti, diroksimeelifumaraatti, glatirameeriasetaatti, interferoni beeta, ofatumumabi ja teriflunomidi: Aaltoilevan tai aaltoilevaan läheisesti rinnastettavan MS-taudin hoito erityisin edellytyksin (157).
  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Dimetyylifumaraatti, diroksimeelifumaraatti, glatirameeriasetaatti, interferoni beeta, ofatumumabi, ponesimodi ja teriflunomidi: Aaltoilevan ja aaltoilevaan läheisesti rinnastettavan MS-taudin hoito erityisin edellytyksin (303).

ATC-koodi

L04AA31

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

21.11.2022

Yhteystiedot

SANOFI OY
Revontulenkuja 1
02100 Espoo


0201 200 300
www.sanofi.fi

Etsi vertailtava PF-seloste.