ALDURAZYME infuusiokonsentraatti, liuosta varten 100 U/ml

1 ml sisältää 100 U (noin 0,58 mg) laronidaasia.
Kukin 5 ml:n injektiopullo sisältää 500 U laronidaasia.

Aktiivisuusyksikön (U) määritelmänä on yhden substraattimikromoolin hydrolyysi (4-MUI) minuuttia kohden.

Laronidaasi on ihmisen α-L-iduronidaasin muoto ja se on valmistettu yhdistelmä-DNA-tekniikalla jyrsijäsolulinjassa (Chinese Hamster Ovary, CHO).

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Kukin 5 ml:n injektiopullo sisältää 1,29 mmol natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten.

Aldurazyme on tarkoitettu pitkäaikaiseen entsyymin korvaushoitoon potilaille, joilla on diagnosoitu mukopolysakkaridoosi I (MPS I; α-L-iduronidaasin puutos), taudin muiden kuin neurologisten oireiden hoitoon (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoidon täytyy tapahtua sellaisen lääkärin valvonnassa, joka on perehtynyt mukopolysakkaridoosi I (MPS I) tai muita periytyviä aineenvaihduntahäiriöitä sairastavien potilaiden hoitoon.

Aldurazyme-hoidon täytyy tapahtua sellaisen lääkärin valvonnassa, joka on perehtynyt MPS I:tä tai muita periytyviä aineenvaihduntahäiriöitä sairastavien potilaiden hoitoon. Aldurazyme on annettava asianmukaisessa hoitopaikassa, missä elvytysvälineistö on helposti saatavilla hätätapausten hoitoon.

Annostus
Suositeltu Aldurazyme-annos on 100 U/kg kehon painokiloa kohden ja se annetaan kerran viikossa.

Pediatriset potilaat
Annosta ei tarvitse säätää pediatrisille potilaille.

Iäkkäät potilaat
Aldurazymen turvallisuutta ja tehoa yli 65-vuotiaille potilaille ei ole varmistettu, ja näille potilaille ei voida antaa annostelusuositusta.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta
Aldurazymen turvallisuutta ja tehoa munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa ei ole arvioitu, ja näille potilaille ei voida antaa annostelusuositusta.

Antotapa
Aldurazyme on annettava infuusiona laskimoon.

Alkuannoksen infuusionopeutta 2 U/kg/t voidaan asteittain lisätä 15 minuutin välein, jos potilas tämän sietää. Enimmäisnopeus on 43 U/kg/t. Koko annos tulisi antaa noin 3–4 tunnissa. Ks. esilääkitystiedot kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Kotona annettavat infuusiot
Aldurazyme-infuusion antamista kotona voidaan harkita potilailla, jotka sietävät infuusiot hyvin ja joilla ei ole ilmennyt keskivaikeita tai vaikeita infuusioon liittyviä reaktioita viimeksi kuluneiden kuukausien aikana. Päätös potilaan siirtämisestä kotona tapahtuvaan infuusiohoitoon on tehtävä hoitavan lääkärin tekemän arvioinnin jälkeen ja hänen suosituksestaan.

Kotona tapahtuvaa infuusioiden antoa varten täytyy olla infrastruktuuri, resurssit ja menettelyt, koulutus mukaan lukien, ja niiden täytyy olla terveydenhuollon ammattilaisten käytettävissä. Kotona annettavat infuusiot on toteutettava terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa. Terveydenhuollon ammattilaisen on oltava koko ajan tavoitettavissa kotona annettavan infuusion aikana ja tietyn ajan infuusion jälkeen. Ennen kotona annettavien infuusioiden aloittamista hoitavan lääkärin ja/tai sairaanhoitajan on annettava potilaalle ja/tai tätä hoitavalle henkilölle asianmukaiset tiedot.

Annoksen ja infuusionopeuden on pysyttävä vakioina kotona annettavan infuusion aikana, eikä niitä saa muuttaa muutoin kuin terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa.

Jos potilaalla ilmenee haittavaikutuksia kotona annettavan infuusion aikana, infuusion anto on keskeytettävä välittömästi ja asianmukainen hoito on aloitettava (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Seuraavat infuusiot on mahdollisesti annettava sairaalassa tai asianmukaisessa polikliinisessä hoitoyksikössä, kunnes tällaisia haittavaikutuksia ei enää ilmene.

Voimakasoireinen yliherkkyys (esim. anafylaktinen reaktio) vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Jäljitettävyys
Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Yliherkkyysreaktiot (anafylaksi mukaan lukien)
Aldurazyme-valmistetta saaneilla potilailla on ilmoitettu yliherkkyysreaktioita, anafylaksi mukaan lukien (ks. kohta Haittavaikutukset). Ilmoitettuja reaktioita olivat hengitysvajaus/hengitysvaikeus, hengityksen vinkuminen, ahtauttava hengitystiesairaus, hypoksia, hypotensio, bradykardia ja urtikaria. Jotkin näistä reaktioista olivat henkeä uhkaavia.

Asianmukaisten lääketieteellisten tukitoimien, puhallus-paineluelvytysvälineistö mukaan lukien, on oltava helposti saatavilla Aldurazyme-valmistetta annettaessa.
Jos potilaalla ilmenee anafylaksi tai muu vaikea yliherkkyysreaktio, Aldurazyme-infuusio on lopetettava välittömästi. Jos MPS I:tä sairastaville potilaille harkitaan käytettäväksi adrenaliinia, on noudatettava varovaisuutta, sillä tällaisilla potilailla esiintyy tavallista enemmän sepelvaltimotautia. Potilailla, joilla on ilmennyt vaikea yliherkkyys, voidaan harkita siedätystä Aldurazyme-valmisteelle. Jos valmistetta päätetään antaa uudelleen, on noudatettava erittäin suurta varovaisuutta ja asianmukaisen elvytysvälineistön on oltava saatavilla.

Jos potilaalla ilmenee lieviä tai keskivaikeita yliherkkyysreaktioita, infuusionopeutta voidaan pienentää tai infuusio voidaan tilapäisesti keskeyttää.

Kun potilas sietää infuusion, annosta voidaan suurentaa, kunnes saavutetaan hyväksytty annos.

Infuusioon liittyvät reaktiot
Aldurazyme-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu infuusioon liittyviä reaktioita, joilla tarkoitetaan mitä tahansa infuusioon liittyvää haittatapahtumaa infuusion aikana tai infuusiopäivän loppuun mennessä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Infuusioon liittyvien reaktioiden riski vaikuttaa olevan suurentunut potilailla, joilla on akuutti perussairaus Aldurazyme-infuusion aikana. Potilaiden kliininen tila on tutkittava tarkoin ennen Aldurazyme-valmisteen antamista.

Ensimmäistä Aldurazyme-annosta annettaessa tai annettaessa hoitoa uudelleen tauon jälkeen on suositeltavaa antaa potilaalle esilääke (antihistamiineja ja/tai kuumelääkkeitä) noin 60 minuuttia ennen infuusion aloittamista mahdollisten infuusioon liittyvien reaktioiden esiintymisen minimoimiseksi. Jos on kliinisesti aiheellista, esilääkityksen antamista seuraavilla Aldurazyme-infuusiokerroilla on harkittava. Koska hoidon aloittamisesta pitkän tauon jälkeen on vain vähän kokemusta, tauon jälkeen aloitettavassa hoidossa on oltava varovainen mahdollisesti suurentuneen yliherkkyysreaktion vaaran takia.

Vakavia infuusioon liittyviä reaktioita on raportoitu ilmenneen potilaille, joilla on ennestään vakava taustalla oleva ylähengitystieaffisio, ja siksi erityisesti näitä potilaita on edelleen seurattava tarkoin ja heille saa infusoida Aldurazymea vain asianmukaisessa hoitopaikassa, jossa elvytysvälineistö on helposti saatavilla hätätapausten hoitoon.

Yksittäisessä vaikeassa infuusioon liittyvässä reaktiossa infuusio on lopetettava, kunnes oireet hellittävät, ja oireenmukaista hoitoa (esim. antihistamiineilla ja kuume- tai tulehduslääkkeillä) on harkittava. Hyötyjä ja riskejä, jotka liittyvät Aldurazyme-valmisteen antamiseen uudelleen vaikean infuusioon liittyvän reaktion jälkeen, on harkittava. Infuusio voidaan aloittaa uudelleen alentamalla infuusionopeudeksi 1/2 – 1/4 siitä infuusionopeudesta, jossa reaktio esiintyi.
Uusiutuvassa kohtalaisessa infuusioon liittyvässä reaktiossa tai aloitettaessa uudelleen yksittäisen vaikean infuusioon liittyvän reaktion jälkeen on harkittava esilääkitystä (antihistamiineja ja kuume- tai tulehduslääkkeitä ja/tai kortikosteroideja) ja alennettava infuusionopeudeksi 1/2 – 1/4 siitä infuusionopeudesta, jossa aiempi reaktio esiintyi.
Lievässä tai keskivaikeassa infuusioon liittyvässä reaktiossa on harkittava oireenmukaista hoitoa (esim. antihistamiineilla ja kuume- tai tulehduslääkkeillä) ja/tai infuusionopeuden alentamista puoleen siitä infuusionopeudesta, jossa reaktio esiintyi.

Kun potilas sietää infuusion, annosta voidaan suurentaa, kunnes saavutetaan hyväksytty annos.

Immunogeenisuus
Satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun III‑vaiheen kliinisen tutkimuksen perusteella lähes kaikille potilaille odotetaan kehittyvän IgG-vasta-aineita laronidaasia kohtaan, useimmiten 3 kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta.

Kuten muitakin laskimoon annettavia proteiinilääkevalmisteita käytettäessä, vakavat allergiset yliherkkyysreaktiot ovat mahdollisia.
Infuusioon liittyviä reaktioita ja yliherkkyysreaktioita saattaa ilmetä lääkevasta-aineiden (anti-drug antibodies, ADA) kehittymisestä riippumatta.
Aldurazyme-valmistetta annettaessa on noudatettava varovaisuutta, kun hoidetaan potilaita, joille on kehittynyt vasta-aineita tai jotka ovat saaneet infuusioon liittyvien reaktioiden oireita (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Haittavaikutukset).

Aldurazyme-valmistetta saavia potilaita on seurattava tarkoin, ja kaikki infuusioon liittyvät reaktiot, myöhäiset reaktiot ja mahdolliset immunologiset reaktiot on raportoitava. Vasta-ainetilannetta, mukaan lukien IgG, IgE ja entsyymiaktiivisuutta tai entsyymien takaisinottoa neutraloivia vasta-aineita, on seurattava säännöllisesti ja siitä on raportoitava.

Kliinisissä tutkimuksissa infuusioon liittyvät reaktiot olivat yleensä hallittavissa infuusionopeutta pienentämällä ja antamalla potilaalle (esi)lääkityksenä antihistamiineja ja/tai kuumelääkettä (parasetamolia tai ibuprofeenia), jolloin potilas pystyi jatkamaan hoitoa.

Apuaineet
Tämä lääkevalmiste sisältää 30 mg natriumia per injektionpullo, mikä vastaa 1,5 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille ja se annetaan 0,9-prosenttisessa natriumkloridiliuoksessa laskimoon (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Laronidaasin metabolian perusteella sytokromi P450 -välitteiset lääkkeiden yhteisvaikutukset ovat epätodennäköisiä.

Aldurazymea ei tule antaa yhdessä klorokiinin eikä prokaiinin kanssa mahdollisen laronidaasin soluunoton häiriintymisen vaaran vuoksi.

Raskaus
Aldurazymen käytöstä raskaana olevien naisten hoitoon ei ole riittävästi tietoa. Eläinkokeiden perusteella ei ole saatu tietoa suorista tai epäsuorista haitallisista vaikutuksista raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmisille ei tiedetä. Sen vuoksi Aldurazymea ei tulisi käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi tarpeen.

Imetys
Laronidaasi saattaa erittyä maitoon. Koska vastasyntyneiden altistumisesta laronidaasille äidinmaidon kautta ei ole tietoa, imetyksen lopettaminen Aldurazyme-hoidon ajaksi on suositeltavaa.

Hedelmällisyys
Kliinisiä tietoja laronidaasin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole. Prekliiniset tiedot eivät osoittaneet merkittäviä haittoja (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

Yhteenveto turvallisuusprofiilista
Suurin osa Aldurazymen haittavaikutuksista luokiteltiin kliinisissä tutkimuksissa infuusioon liittyviksi reaktioiksi, joita havaittiin 53 prosentilla potilaista III-vaiheen tutkimuksessa (hoidettu enintään 4 vuoden ajan) ja alle 5-vuotiaille tehdyssä tutkimuksessa 35 prosentilla potilaista (hoidettu enintään yksi vuosi). Osa haittavaikutuksista oli vaikeita. Ajan kuluessa näiden reaktioiden määrä väheni. Yleisimmät haittavaikutukset olivat päänsärky, pahoinvointi, vatsakipu, ihottuma, nivelkipu, selkäkipu, raajakipu, punoitus, kuume, infuusiokohdan reaktiot, kohonnut verenpaine, happisaturaation väheneminen, takykardia ja vilunväristykset. Markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa infuusioon liittyviä reaktioita olivat syanoosi, hypoksia, takypnea, kuume, oksentelu, vilunväristykset ja eryteema. Osa näistä reaktioista oli vaikeita.

Haittavaikutustaulukko
Aldurazymen aiheuttamia haittavaikutuksia raportoitiin ilmenneen III-vaiheen tutkimuksessa ja sen jatko-osassa kaikkiaan 45:lle vähintään 5-vuotiaalle potilaalle, jotka saivat hoitoa 4 vuoden ajan. Nämä haittavaikutukset on lueteltu alla käyttämällä esiintymistiheyteen perustuvia luokkia: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100 - <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Potilaiden vähäisestä määrästä johtuu, että yhdellä potilaalla esiintynyt haittavaikutus on luokiteltu yleiseksi.

* Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa infuusio- tai injektiokohdan reaktioita olivat varsinkin turvotus, eryteema, edeema, epämukavuuden tunne, urtikaria, kalpeus, makula ja kuumoitus.

Yksi potilas, jolla oli ennestään hengitystieongelma, sai kolme tuntia infuusion aloittamisen jälkeen (hoitoviikolla 62) vaikean reaktion, johon kuului urtikaria ja trakeostomian vaatinut hengitystietukos. Tämä potilas osoittautui IgE-positiiviseksi.

Muutamalla potilaalla, joilla on aiemmin ollut vakava MPS I:een liittyvä ylähengitystie- ja keuhkoaffisio, on lisäksi esiintynyt vakavia reaktioita, kuten bronkospasmi, hengityspysähdys ja kasvoödeema (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat
Aldurazymen aiheuttamia haittavaikutuksia raportoitiin ilmenneen II-vaiheen tutkimuksessa kaikkiaan 20:lle alle 5-vuotiaalle, pääasiassa vakavan sairausmuodon potilaalle, jotka saivat hoitoa 12 kuukautta. Nämä haittavaikutukset on lueteltu alla ja ne olivat vakavuudeltaan lieviä tai kohtuullisen lieviä.

IV-vaiheen tutkimuksessa 33 MPS I -potilasta noudatti jotakin seuraavasta neljästä lääkitysohjelmasta: 100 U/kg IV joka viikko (suositeltu annos), 200 U/kg IV joka viikko, 200 U/kg IV joka toinen viikko tai 300 U/kg IV joka toinen viikko. Suositellun annosryhmän potilaille ilmeni vähiten Aldurazymen aiheuttamia haittavaikutuksia ja infuusioon liittyviä reaktioita. Infuusioon liittyvät reaktiot muistuttivat muissa kliinisissä tutkimuksissa esiintyneitä reaktioita.

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista
Immunogeenisuus
Melkein kaikki potilaat kehittivät IgG-vasta-aineita laronidaasia vastaan. Vasta-aineita muodostuu suurimmalle osalle potilaista kolmen kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta, vaikka alle 5-vuotiaille potilaille, joilla oli sairauden vaikea muoto, vasta-aineita muodostui useimmiten kuukauden kuluessa (keskiarvo 26 päivää verrattuna vähintään 5-vuotiaiden 45 päivän keskiarvoon). III-vaiheen tutkimuksen loppuun mennessä (tai tutkimuksen ennenaikaisen keskeyttämisen aikaan) 13/45 potilaalla ei havaittu RIP-analyysissä (radioimmunosaostus) vasta-aineita, mukaan luettuna 3 potilasta, joilla ei ollut koskaan tapahtunut serokonversiota. Virtsan GAG-tasossa esiintyi merkittävää alenemista potilailla, joiden vasta-ainetaso oli nolla tai alhainen. Sen sijaan virtsan GAG-tason aleneminen vaihteli potilailla, joiden vasta-ainepitoisuus oli korkea. Lisäksi MPS I ‑rekisterissä mukana olevilla potilailla, joilla oli vaikea tauti, havaittiin myös suurentuneita lääkevasta-ainepitoisuuksia. Potilailla, joiden lääkevasta-ainepitoisuudet olivat jatkuvasti suuria, virtsan GAG-taso yleensä aleni vähemmän.

II- ja III-vaiheen tutkimuksissa 60 potilaalta testattiin in-vitro vasta-aineiden neutraloivat vaikutukset. Neljällä potilaalla (kolmella III-vaiheen ja yhdellä II-vaiheen tutkimuksessa) esiintyi vähäistä laronidaasin entsymaattista inhiboivaa vaikutusta in vitro, mikä ei näyttänyt vaikuttavan kliiniseen tehoon ja/tai virtsan GAG-tasojen alenemiseen.

Jos potilaan kliinisen tilan todetaan heikentyneen, on harkittava virtsan GAG-tasojen, lääkevasta-aineiden ja neutraloivien vasta-aineiden tutkimista.

Vasta-aineiden esiintyminen ei liittynyt johdonmukaisesti infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuuteen, vaikka nämä puhkesivat tyypillisesti samaan aikaan IgG-vasta-aineiden muodostumisen kanssa. Kliinisissä tutkimuksissa ja havainnoivissa tutkimuksissa vain pieni määrä potilaista osoittautui positiiviksi IgE-vasta-aineiden suhteen. IgE-vasta-aineiden kehittymiseen saattaa liittyä yliherkkyysreaktioita tai anafylaktisia reaktioita.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Laronidaasin epäasianmukaiseen antamiseen (yliannostus ja/tai suositeltua suurempi infuusionopeus) saattaa liittyä haittavaikutuksia. Laronidaasian liian nopea antaminen saattaa aiheuttaa pahoinvointia, vatsakipua, päänsärkyä, huimausta ja hengenahdistusta.

Tällaisissa tilanteissa ja potilaan kliinisen tilan mukaan infuusio on lopetettava tai infuusionopeutta on pienennettävä välittömästi. Muita hoitotoimenpiteitä voidaan tehdä, jos lääkäri katsoo sen olevan asianmukaista.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Entsyymit.
ATC-koodi: A16AB05.

MPS I ‑sairaus
Mukopolysakkaridin kertymäsairaudet aiheutuvat glykosaminoglykaanien kataboliaan tarvittavien erityisten lysosomaalisten entsyymien puutteesta. MPS I on heterogeeninen monen elinjärjestelmän sairaus, jolle on ominaista α-L-iduronidaasin puutos. Tämä on lysosomaalinen hydrolaasi, mikä katalysoi dermataani- ja heparaanisulfaatin terminaalisen α-L-iduronihappotähteiden hydrolyysiä. Alentunut tai puuttuva α-L-iduronidaasiaktiivisuus johtaa glykosaminoglykaanien, dermataani- ja heparaanisulfaatin kertymiseen moniin solutyyppeihin ja kudokseen.

Vaikutusmekanismi
Entsyymikorvaushoidon tarkoituksena on palauttaa riittävä entsyymiaktiivisuustaso kertyneen substraatin hydrolysoimiseksi ja kertymisen estämiseksi. Laskimonsisäisen infuusion jälkeen laronidaasi poistuu nopeasti verenkierrosta ja siirtyy solujen lysosomeihin todennäköisimmin mannoosi-6-fosfaattireseptorien kautta.

Puhdistettu laronidaasi on glykoproteiini, jonka molekyylipaino on noin 83 kDa. Laronidaasi muodostuu 628 aminohaposta N-terminaalin pilkkoutumisen jälkeen. Molekyylissä on 6 muuntelukohtaa oligosakkarideille N-terminaaliin liittyen.

Kliininen teho ja turvallisuus
Aldurazymella tehtiin kolme kliinistä tutkimusta tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi. Yksi kliininen tutkimus keskittyi pääosin arvioimaan Aldurazymen vaikutusta MPS I:n systeemisiin oireisiin, kuten heikkoon fyysiseen suorituskykyyn, restriktiiviseen keuhkosairauteen, ylähengitystietukokseen, nivelliikkuvuuden heikkenemiseen, hepatomegaliaan ja näkökyvyn heikkemiseen. Yhdessä tutkimuksessa arvioitiin pääosin Aldurazymen turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa alle 5-vuotiaille potilaille, mutta tutkimuksessa oli mukana myös muutamia tehomittareita. Kolmannessa tutkimuksessa arvioitiin eri Aldurazyme-annosten farmakodynamiikkaa ja turvallisuutta. Toistaiseksi ei ole kliinisiä tietoja lääkkeen hyödyllisyydestä sairauden neurologisiin oireisiin.

Aldurazymen turvallisuus ja teho arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa III-vaiheen tutkimuksessa, johon osallistui 45 iältään 6–43-vuotiasta potilasta. Vaikka tutkimukseen osallistuneet potilaat edustivat taudin koko kirjoa, suurimmalla osalla potilaista oli taudin välimuotoinen fenotyyppi; vain yhdellä potilaalla oli taudin vaikea fenotyyppi. Tutkimukseen mukaan otetuilla potilailla nopea vitaalikapasiteetti (FVC) oli alle 80 % pituuden mukaisesta viitearvosta ja heidän oli kyettävä seisomaan 6 minuuttia ja kävelemään 5 metriä.

Potilaat saivat joko 100 U/kg Aldurazymea tai lumelääkettä kerran viikossa kaikkiaan 26 viikon ajan. Ensisijaisina tehon päätemuuttujina olivat prosenttimuutokset pituuden mukaisesta viitearvosta nopeasti ulospuhalletussa vitaalikapasiteetissa (FVC) ja kuuden minuutin kävelytestin absoluuttinen kävelymatka (6MWT = 6 minuutin kävelytesti). Kaikki potilaat osallistuivat myöhemmin avoimeen jatkotutkimukseen, jossa he saivat 100 U/kg Aldurazymea kerran viikossa vielä 3 ja puolen vuoden ajan (182 viikkoa).

26 hoitoviikon jälkeen Aldurazymea saaneiden potilaiden keuhkotoiminta parani ja kävelykyky parani lumeryhmään verrattuna, kuten alla olevassa taulukossa osoitetaan.

Avoimessa jatkotutkimuksessa nämä vaikutukset paranivat ja/tai pysyivät samoina 208 viikon ajan Aldurazyme/Aldurazyme-ryhmässä ja 182 viikon ajan lumelääke/Aldurazyme-ryhmässä, kuten alla olevassa taulukossa osoitetaan.

¹ FVC-prosenttiarvon pieneneminen ei ole kliinisesti merkitsevä tällä aikavälillä, ja kasvavien lapsipotilaiden absoluuttiset keuhkotilavuudet jatkoivat kasvamista suhteessa pituuden muutoksiin.
² Molemmat ryhmät ylittivät kliinisen vähimmäismerkitsevyysrajan (-0.24)

Tutkimuksen loppuun mennessä maksan tilavuus normalisoitui 22 (85 %) potilaalla 26:sta, joilla oli epänormaali maksan tilavuus alkutilanteessa. Virtsaan erittyvä glykosaminoglykaani (µg/mg kreatiniini) väheni nopeasti ensimmäisen 4 viikon kuluessa, ja muutos säilyi tutkimuksen loppuajan. Virtsan GAG-pitoisuudet vähenivät 77 % ja 66 % lumelääke/Aldurazyme- ja Aldurazyme/Aldurazyme-ryhmissä, ja vastaavasti kolmanneksella potilaista (15:sta 45:stä) virtsan GAG-pitoisuudet olivat normalisoituneet tutkimuksen loppuvaiheessa.

Sairauden ilmenemisen heterogeenisyyden vaikutus voidaan ottaa huomioon käyttämällä yhdistettyä päätemuuttujaa, joka yhdistää kliinisesti merkitsevät muutokset viiden vaikuttavan muuttujan avulla (FVC-prosenttiarvo, 6 minuutin kävelytestin matka, olkapään koukistusliikkuvuus, AHI-indeksi ja näöntarkkuus). Yhdistetyn päätemuuttujan perusteella tutkimuksen kokonaistulos oli seuraava: parannusta tuli 26 potilaalle (58 %), ei muutosta 10 potilaalle (22 %) ja tilan huononeminen 9 potilaalla (20 %).

Vuoden kestäneessä II-vaiheen avoimessa tutkimuksessa arvioitiin lähinnä Aldurazymen turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa. Mukana oli 20 potilasta, joiden ikä oli alle 5 vuotta tutkimuksen alkaessa (16 potilaalla oli sairauden vaikea muoto ja neljällä keskivaikea). Potilaat saivat Aldurazymeä 100 U/kg viikoittaisina infuusioina yhteensä 52 viikon ajan. Neljän potilaan annos suurennettiin tasolle 200 U/kg viikosta 26 lähtien, koska virtsan GAG-pitoisuus oli kohonnut viikolla 22. 18 potilasta oli mukana tutkimuksen loppuun saakka. Potilaiden Aldurazymen sietokyky oli hyvä kummallakin annostuksella. Virtsan keskimääräinen GAG-pitoisuus laski 50 prosentilla viikkoon 13 mennessä ja 61 prosentilla tutkimuksen loppuun mennessä. Tutkimuksen lopussa kaikkien potilaiden maksan tilavuus oli pienentynyt, ja 50 prosentilla potilaista (9/18) maksan tilavuus oli normaali. Vasemman kammion lievästä hypertrofiasta kärsivien potilaiden osuus väheni 53 prosentista (10/19) 17 prosenttiin (3/18), ja keskimääräinen vasemman kammion massa normalisoitui kehon pinta-alaan suhteutettuna vähenemällä 0,9 Z-Score-arvoa (n=17). Useiden potilaiden pituus (n=7) ja paino (n=3) kasvoi iän mukaisesti (Z-Score). Henkinen kehitys oli normaalia nuorilla potilailla (< 2,5 vuotta), joilla oli sairauden vakava fenotyyppi, ja kaikilla neljällä potilaalla, joilla oli taudin välimuotoinen fenotyyppi. Sen sijaan kehitys oli niukkaa tai olematonta vanhemmilla potilailla, joilla oli taudin vakava fenotyyppi.

IV-vaiheen tutkimuksessa arvioitiin eri Aldurazyme-annosten farmakodynaamisia vaikutuksia virtsan GAG-pitoisuuksiin, maksan tilavuuteen ja kuuden minuutin kävelytestiin. Tässä 26 viikon avoimessa tutkimuksessa 33 MPS I -potilasta noudatti jotakin seuraavasta neljästä lääkitysohjelmasta: 100 U/kg IV joka viikko (suositeltu annos), 200 U/kg IV joka viikko, 200 U/kg IV joka toinen viikko tai 300 U/kg IV joka toinen viikko. Suuremmista annoksista ei havaittu olevan selvää hyötyä suositeltuun annokseen nähden. 200 U/kg IV joka toinen viikko voi olla hyväksyttävä annos potilaille, joilla on vaikeuksia saada viikoittaisia infuusioita. Ei ole kuitenkaan mitään näyttöä siitä, että näiden kahden lääkitysohjelman pitkäaikainen kliininen tehokkuus olisi yhtä suuri.

Laskimoon annetun laronidaasin (infuusioaika 240 minuuttia, annos kehon painokiloa kohti 100 U/kg) farmakokineettiset ominaisuudet mitattiin viikoilla 1, 12 ja 26.

C_max suureni ajan kuluessa. Jakaantumistilavuus pieneni hoidon jatkuessa, mikä liittyy mahdollisesti vasta-aineiden muodostumiseen ja/tai maksan tilavuuden pienenemiseen. Laronidaasin farmakokineettinen profiili oli alle 5-vuotiaiden potilaiden verestä mitattuna samankaltainen kuin vanhemmista potilaista, joilla oli sairauden lievempi muoto, mitattu.

Laronidaasi on proteiini ja sen odotetaan hajoavan metabolisesti peptidihydrolyysin kautta. Siksi maksan toimintahäiriön ei oleteta vaikuttavan laronidaasin farmakokinetiikkaan kliinisesti merkitsevällä tavalla. Laronidaasin eliminoitumista munuaisten kautta pidetään vähäisenä puhdistumatienä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Prekliiniset tiedot, jotka perustuvat tavanomaisiin farmakologisiin turvallisuustutkimuksiin, kerta-annoksen ja toistetun altistuksen toksisuustutkimuksiin ja lisääntymistä koskeviin toksisuustutkimuksiin, eivät paljasta erityisiä vaaroja ihmisille. Genotoksisia ja karsinogeenisia vaikutuksia ei odoteta esiintyvän.

Natriumkloridi
Natriumdivetyfosfaatti, monohydraatti
Dinatriumfosfaatti, heptahydraatti
Polysorbaatti 80
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, paitsi kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet mainittujen.

Avaamattomat injektiopullot:
3 vuotta

Laimennetut liuokset:
Mikrobiologisesta turvallisuusnäkökulmasta katsoen tuote tulisi käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, ja mikäli laimennus on suoritettu kontrolloiduissa ja hyväksytyissä aseptisissa olosuhteissa, säilytyksen ei tulisi ylittää 24 tuntia 2 °C – 8 °C:ssa.

Säilytä jääkaapissa (2°C – 8°C)

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ALDURAZYME infuusiokonsentraatti, liuosta varten
100 U/ml (L:ei) 5 ml (884,31 €)

PF-selosteen tieto

5 ml infuusiokonsentraattia injektiopullossa (I-tyypin lasinen), jossa on tulppa (silikonipäällysteinen klorobutyylikumi) ja sinetti (alumiini) ja repäisykorkki (polypropeeni).

Pakkauskoot: 1, 10 ja 25 injektiopulloa.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai hieman samea, väritön tai kellertävä liuos.

Kukin Aldurazyme-injektiopullo on kertakäyttöinen. Infuusiokonsentraatti, liuosta varten on laimennettava 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuoksella aseptista tekniikkaa noudattaen. Laimennettu Aldurazyme-liuos on suositeltavaa antaa potilaalle infuusiolaitteistolla, jossa on 0,2 µm suodatin.

Kun Aldurazyme 100 U/ml, infuusiokonsentraatti, liuosta varten, on saatettu käyttökuntoon 0,9‑prosenttisella natriumkloridiliuoksella, sen osmolaalisuus on 415–505 mOsm/kg ja pH 5,2–5,9.

Aldurazyme-infuusion valmistus (noudata aseptista tekniikkaa)

• Määritä kunkin potilaan painon perusteella, kuinka monta injektiopulloa on laimennettava. Ota tarvittavat injektiopullot jääkaapista noin 20 minuuttia aikaisemmin, jotta ne tulevat huoneenlämpöisiksi (alle 30˚C).
• Ennen laimennusta tarkista jokainen injektiopullo silmämääräisesti hiukkasten tai värjääntymisen varalta. Liuoksessa, joka on kirkas tai hieman samea ja väritön tai kellertävä, ei tulisi olla näkyviä hiukkasia. Injektiopulloja, joissa on hiukkasia tai värjääntymiä, ei saa käyttää.
• Määritä potilaan painon perusteella infuusion kokonaismäärä: joko 100 ml (jos kehon paino on enintään 20 kg) tai 250 ml (jos kehon paino on yli 20 kg) 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuosta.
• Ota ja heitä pois infuusiopussista 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuosta lisättävän Aldurazymen kokonaismäärän verran.
• Ota tarvittava määrä Aldurazyme-injektiopulloista ja yhdistä otetut määrät.
• Lisää yhdistetyt Aldurazymen määrät 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuokseen.
• Sekoita infuusioliuos kevyesti.
• Ennen käyttöä tarkista liuos silmämääräisesti hiukkasten varalta. Vain kirkkaita ja värittömiä liuoksia, joissa ei ole näkyviä hiukkasia, saa käyttää.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ALDURAZYME infuusiokonsentraatti, liuosta varten
100 U/ml 5 ml

• Ei korvausta.

A16AB05

05.09.2024