ORENCIA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 250 mg

Yksi injektiopullo sisältää 250 mg abataseptia.
Liuottamisen jälkeen 1 ml sisältää 25 mg abataseptia.

Abatasepti on yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjojen soluissa tuotettu fuusioproteiini.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

natrium: 0,375 mmol (8,625 mg) / injektiopullo.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos.

Nivelreuma
Orencia on tarkoitettu metotreksaattiin yhdistettynä:

• aikuispotilaiden kohtalaisen tai vaikean aktiivisen nivelreuman hoitoon, kun vaste aikaisempiin hoitoihin yhdellä tai useammalla tautiprosessia hidastavalla reumalääkkeellä (DMARD), joihin on kuulunut metotreksaatti (MTX) tai tuumorinekroositekijä-alfan (TNF-alfa) estäjä, on ollut riittämätön.
• erittäin aktiivisen ja progressiivisen nivelreuman hoitoon aikuispotilailla, joita ei ole aiemmin hoidettu metotreksaatilla.

Nivelvaurioiden etenemisen on osoitettu hidastuvan ja fyysisen toimintakyvyn paranevan abataseptin ja metotreksaatin yhdistelmähoidon aikana.

Psoriaasiartriitti

Orencia on tarkoitettu yksin tai metotreksaattiin (MTX) yhdistettynä aikuispotilaiden aktiivisen psoriaasiartriitin (PsA) hoitoon, kun vaste muihin aiempiin tautiprosessia hidastaviin reumalääkkeisiin (DMARD), mukaan lukien metotreksaatti, on ollut riittämätön ja kun potilas ei tarvitse systeemistä lisähoitoa ihon psoriaasiin.

Juveniili idiopaattinen polyartriitti

Orencia on tarkoitettu metotreksaattiin yhdistettynä kohtalaisen tai vaikean aktiivisen juveniilin idiopaattisen polyartriitin (pJIA) hoitoon 6‑vuotiaille ja sitä vanhemmille lapsille, kun aiempi tautiprosessia hidastava reumalääkehoito (DMARD) ei ole tehonnut riittävän hyvin.

Orencia-valmistetta voidaan antaa monoterapiana, jos potilas ei siedä metotreksaattia tai metotreksaattihoito ei ole asianmukaista.

Nivelreuman tai juveniilin idiopaattisen polyartriitin diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen erikoislääkärin on aloitettava hoito ja valvottava sen toteuttamista.

Nivelreuman tai pJIA:n diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen erikoislääkärin on aloitettava hoito ja valvottava sen toteuttamista.
Ellei hoitovastetta havaita 6 kuukauden kuluessa abataseptihoidon aloittamisesta, hoidon jatkamista on syytä arvioida uudelleen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Annostus
Nivelreuma
Aikuiset
Annetaan 30 minuutin infuusiona laskimoon taulukossa 1 esitettyjä annostusohjeita noudattaen. Ensimmäisen annoksen jälkeen seuraavat Orencia-annokset annetaan 2 ja 4 viikon kuluttua ensimmäisestä infuusiosta ja sitten 4 viikon välein.

Taulukko 1: Orencia-annos^a

^a Noin 10 mg/kg.
^b Yksi injektiopullo sisältää 250 mg abataseptia.

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, kun valmistetta käytetään yhdessä muiden tautiprosessia hidastavien reumalääkkeiden (DMARD), kortikosteroidien, salisylaattien, tulehduskipulääkkeiden tai analgeettien kanssa.

Psoriaasiartriitti

Aikuiset

Annetaan 30 minuutin infuusiona laskimoon taulukossa 1 esitettyjä annostusohjeita noudattaen. Ensimmäisen annoksen jälkeen seuraavat Orencia‑annokset annetaan 2 ja 4 viikon kuluttua ensimmäisestä infuusiosta ja sitten 4 viikon välein.

Pediatriset potilaat

Juveniili idiopaattinen polyartriitti
Orencian suositeltu annos juveniilin idiopaattisen polyartriitin hoidossa 6–17 -vuotiaille, alle 75 kg painaville potilaille, on 10 mg/kg, joka lasketaan potilaan painon perusteella jokaisella antokerralla. Vähintään 75 kg tai sitä enemmän painaville lapsipotilaille annetaan Orenciaa aikuisten annostuksella ylittämättä maksimiannosta 1 000 mg. Orenciaa annetaan 30 minuutin infuusiona laskimoon. Ensimmäisen annoksen jälkeen seuraavat Orencia-annokset annetaan 2 ja 4 viikon kuluttua ensimmäisestä infuusiosta ja sitten 4 viikon välein.

Laskimoon annettavan Orencian turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu alle 6-vuotiailla lapsilla ja sen vuoksi laskimoon annettavaa Orenciaa ei suositella alle 6-vuotiaille lapsille.

Orencia-injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa ‑valmiste ihonalaista annostelua varten on saatavilla 2‑vuotiaille ja sitä vanhemmille lapsille pJIA:n hoitoon (ks. Orencia-injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa ‑valmisteen valmisteyhteenveto).

Erityisryhmät
Iäkkäät potilaat
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta
Orencia-hoitoa ei ole tutkittu näissä potilasryhmissä. Annossuosituksia ei voida antaa.

Antotapa

Laskimoon
Valmiiksi laimennettu Orencia-liuos on annettava kokonaan 30 minuutin kuluessa käyttäen infuusiolaitteistoa ja steriiliä, pyrogeenitonta, niukasti proteiinia sitovaa suodatinta (huokoskoko 0,2–1,2 μm). Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet valmisteen käyttökuntoon saattamisesta ja laimentamisesta ennen sen antamista potilaalle.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Vaikeat ja hallitsemattomat infektiot, kuten sepsis ja opportunistiset infektiot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yhdistelmähoito TNF:n estäjien kanssa
Kokemukset abataseptin käytöstä yhdessä TNF:n estäjien kanssa ovat vähäisiä (ks. kohta Farmakodynamiikka). Kliinisissä lumevertailututkimuksissa infektioiden kokonaismäärä ja vakavien infektioiden määrä oli TNF:n estäjien ja abataseptin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla suurempi kuin TNF:n estäjiä ja lumevalmistetta saaneilla potilailla (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Abataseptin yhteiskäyttöä TNF:n estäjien kanssa ei suositella.

Siirryttäessä TNF:n estäjistä Orencia-hoitoon potilaita on tarkkailtava infektioon viittaavien oireiden havaitsemiseksi (ks. kohta Yhteisvaikutukset, tutkimus VII).

Allergiset reaktiot
Allergisia reaktioita on raportoitu melko harvoin, kun abataseptia on käytetty kliinisissä tutkimuksissa, joissa potilaille ei annettu esilääkitystä allergisten reaktioiden ehkäisemiseksi (ks. kohta Haittavaikutukset). Anafylaksiaa tai senkaltaisia reaktioita voi ilmetä ensimmäisen infuusion jälkeen, ja ne voivat olla henkeä uhkaavia. Ilmoitusten mukaan Orencia-valmisteen markkinoille tulon jälkeen yksi potilas on kuollut anafylaksiaan ensimmäisen infuusion jälkeen. Jos potilaalle ilmaantuu vakava allerginen tai anafylaktinen reaktio, laskimoon tai ihon alle annettu Orencia-hoito on heti keskeytettävä, aloitettava asianmukaiset hoitotoimenpiteet eikä Orencia-valmistetta saa enää koskaan käyttää.

Vaikutukset immuunijärjestelmään
Immuunijärjestelmään vaikuttavat lääkevalmisteet, myös Orencia, voivat heikentää potilaan immuunipuolustusta infektioita ja pahanlaatuisia sairauksia vastaan ja vaikuttaa rokotusvasteeseen.

Orencia-valmisteen käyttö yhdessä biologisten immunosuppressiivisten tai immunomodulatoristen aineiden kanssa voi voimistaa abataseptin vaikutuksia immuunijärjestelmään (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

Infektiot
Vakavia infektioita, mukaan lukien sepsis ja pneumonia, on esiintynyt abataseptin käytön yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Osa näistä infektioista on johtanut kuolemaan. Monet vakavista infektioista ovat esiintyneet potilailla, jotka saivat samanaikaisesti immuunivastetta heikentävää hoitoa, mikä perussairauden lisäksi saattoi lisätä potilaiden altistumista infektioille. Jos potilaalla on aktiivinen infektio, Orencia-hoitoa ei pidä aloittaa, ennen kuin infektio on saatu hallintaan. Varovaisuutta on noudatettava harkittaessa Orencia-hoidon aloittamista, jos potilaalla on aiemmin esiintynyt uusiutuvia infektioita tai hänellä on infektioalttiutta lisäävä perussairaus. Potilaan tilaa on seurattava tarkoin, jos Orencia-hoidon aikana ilmaantuu jokin uusi infektio. Jos potilaalle kehittyy vakava infektio, Orencia-hoito on lopetettava.

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa ei havaittu tuberkuloosin lisääntymistä; kaikki Orencia-potilaat seulottiin kuitenkin tuberkuloosin varalta. Ei tiedetä, onko Orencia-valmisteen käyttö turvallista piilevää tuberkuloosia sairastaville. Tuberkuloosia on raportoitu Orencia-hoitoa saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Piilevän tuberkuloosin mahdollisuus on suljettava pois ennen Orencia-hoidon aloittamista. Käytettävissä olevat hoitosuositukset on myös otettava huomioon.

Hepatiitti-B:n uudelleenaktivoituminen on yhdistetty reumalääkkeiden käyttöön. Siksi paikallisten suositusten mukaiset seulontatutkimukset virushepatiitin toteamiseksi on tehtävä ennen Orencia-hoidon aloittamista.

Immunosuppressiiviseen hoitoon, kuten Orenciaan, saattaa liittyä progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML). Jos PML:aan viittaavia neurologisia oireita esiintyy Orencia-hoidon aikana, on Orencia-hoito keskeytettävä ja tarvittavat diagnostiset määritykset on aloitettava.

Maligniteetit
Kliinisissä lumevertailututkimuksissa maligneja sairauksia todettiin 1,2 prosentilla abataseptia ja 0,9 prosentilla lumevalmistetta saaneista potilaista (ks. kohta Haittavaikutukset). Näihin kliinisiin tutkimuksiin ei otettu potilaita, joilla oli aikaisemmin todettu jokin maligni sairaus. Hiirillä tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa todettiin lymfoomien ja nisäkasvainten lisääntymistä. Tämän havainnon kliinistä merkitystä ei tunneta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Abataseptin mahdollista vaikutusta ihmisten malignien sairauksien, myös lymfoomien, kehittymiseen ei tiedetä. Orencia-valmistetta saaneilla potilailla on raportoitu muita ihosyöpiä kuin melanoomaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Kaikille potilaille ja erityisesti niille, joilla on ihosyövän riskitekijöitä, suositellaan ajoittaista ihotutkimusta.

Rokotukset
Orencia-hoitoa saaville potilaille voidaan antaa samanaikaisesti rokotteita, lukuun ottamatta eläviä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita. Eläviä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita ei tulisi antaa abataseptihoidon aikana eikä 3 kuukauden aikana sen päättymisen jälkeen. Immuunijärjestelmään vaikuttavat lääkevalmisteet, myös abatasepti, voivat heikentää joidenkin rokotusten tehoa.
Suositellaan, että juveniilia idiopaattista artriittia sairastaville potilaille annetaan kaikki ajantasaiset rokotukset voimassaolevien rokotussuositusten mukaisesti ennen Orencia-hoidon aloittamista (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Iäkkäät potilaat
Abataseptia on annettu kliinisissä lumevertailututkimuksissa yhteensä 404:lle 65 vuotta täyttäneelle potilaalle, joista 67 oli yli 75-vuotiaita. Hoidon teho oli näillä potilailla samanlainen kuin nuoremmillakin potilailla. Vakavien infektioiden ja pahanlaatuisten sairauksien esiintyvyys lumeryhmään verrattuna oli yli 65-vuotiailla abataseptia saaneilla potilailla suurempi kuin alle 65-vuotiailla. Koska infektioiden ja pahanlaatuisten sairauksien ilmaantuvuus on yleisesti suurempi iäkkäässä väestössä, varovaisuutta on noudatettava iäkkäitä potilaita hoidettaessa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Autoimmuuniprosessit
Teoriassa on mahdollista, että abataseptihoito voisi lisätä autoimmuuniprosessien riskiä, esimerkiksi multippeliskleroosin pahenemisvaiheita aikuisilla ja lapsilla. Kliinisissä lumevertailututkimuksissa abataseptihoito ei lisännyt autovasta-aineiden, kuten tumavasta-aineiden ja natiivi-DNA-vasta-aineiden, muodostusta lumehoitoon verrattuna (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Verenglukoosin mittaus
Maltoosia sisältävät lääkevalmisteet voivat vaikuttaa verenglukoosimittarin ilmoittamiin lukemiin, jos mittarissa käytetään glukoosidehydrogenaasipyrrolokinoliinikinoniin (GDH-PQQ) perustuvia koeliuskoja. GDH-PQQ-pohjaiset glukoosin mittausmenetelmät voivat reagoida Orencia-valmisteen sisältämän maltoosin kanssa, mikä voi johtaa vääriin korkeisiin verenglukoosilukemiin infuusiopäivänä. Verenglukoosin seurantaa tarvitsevia potilaita on kehotettava käyttämään Orencia-hoidon aikana menetelmiä, jotka eivät reagoi maltoosin kanssa, kuten glukoosidehydrogenaasinikotiiniadeniinidinukleotidiin (GDH-NAD), glukoosioksidaasiin tai glukoosiheksokinaasiin perustuvia mittausmenetelmiä.

Vähäsuolaista ruokavaliota noudattavat potilaat
Tämä lääkevalmiste sisältää 34,5 mg natriumia per 4 injektiopullon enimmäisannos (8,625 mg natriumia/injektiopullo), joka vastaa 1,7 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Yhteiskäyttö TNF:n estäjien kanssa
Kokemukset abataseptin ja TNF:n estäjien yhteiskäytöstä ovat vähäisiä (ks. kohta Farmakodynamiikka). Kliinisissä lumevertailututkimuksissa TNF:n estäjät eivät vaikuttaneet abataseptin puhdistumaan. Abataseptin ja TNF:n estäjien yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla esiintyi enemmän infektioita ja vakavia infektioita kuin pelkkiä TNF:n estäjiä saaneilla potilailla. Siksi abataseptin ja TNF:n estäjien samanaikaista käyttöä ei suositella.

Yhteiskäyttö muiden lääkevalmisteiden kanssa
Populaatiopohjaisissa farmakokineettisissä analyyseissä metotreksaatin, tulehduskipulääkkeiden ja kortikosteroidien ei havaittu vaikuttavan abataseptin puhdistumaan (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Merkittäviä turvallisuusongelmia ei tullut esiin, kun abataseptia annettiin yhdessä sulfasalatsiinin, hydroksiklorokiinin tai leflunomidin kanssa.

Yhteiskäyttö muiden immuunijärjestelmään vaikuttavien lääkevalmisteiden ja rokotteiden kanssa
Abataseptin käyttö yhdessä biologisten immunosuppressiivisten tai immunomodulatoristen aineiden kanssa voi voimistaa abataseptin vaikutuksia immuunijärjestelmään. Abataseptin turvallisuutta ja tehoa yhteiskäytössä anakinran tai rituksimabin kanssa ei voida arvioida riittämättömien tietojen vuoksi (ks. kohta varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rokotukset
Eläviä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita ei tulisi antaa abataseptihoidon aikana eikä 3 kuukauden aikana sen päättymisen jälkeen. Käytettävissä ei ole tutkimustietoa sekundaarisista infektiotartunnoista eläviä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita saaneista ihmisistä abataseptihoitoa saaviin potilaisiin. Immuunijärjestelmään vaikuttavat lääkevalmisteet, myös abatasepti, voivat heikentää joidenkin rokotusten tehoa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Hedelmällisyys, raskaus ja imetys).

Kokeellisissa tutkimuksissa on arvioitu abataseptin vaikutusta rokotuksen tuottamaan vasta-ainevasteeseen terveillä henkilöillä ja influenssa- ja pneumokokkirokotteiden tuottamaan vasta-ainevasteeseen nivelreumapotilailla. Tulokset viittasivat siihen, että abatasepti saattaa vaimentaa immuunivasteen tehokkuutta. Abatasepti ei kuitenkaan estänyt merkitsevästi kykyä kehittää kliinisesti merkitsevä tai positiivinen immuunivaste.

Abataseptia arvioitiin avoimessa tutkimuksessa, jossa nivelreumapotilaille annettiin 23 valenttinen pneumokokkirokote. Pneumokokkirokotuksen jälkeen 62 abataseptilla hoidetuista 112:sta potilaasta sai pneumokokki-polysakkaridirokotteeseen riittävän immuunivasteen, jossa vasta-ainepitoisuus vähintään kaksinkertaistui.

Abataseptia arvioitiin myös avoimessa tutkimuksessa, jossa nivelreumapotilaille annettiin kolmivalenttinen influenssaviruksen kausirokote. Influenssarokotuksen jälkeen 73 abataseptilla hoidetuista 119:stä potilaasta, joiden vasta-ainepitoisuus ei ollut suojaava lähtötilanteessa, sai kolmivalenttiseen influenssavirus-kausirokotteeseen riittävän immuunivasteen, jossa vasta-ainepitoisuus vähintään nelinkertaistui lähtöpitoisuuteen verrattuna.

Raskaus ja naiset, jotka voivat tulla raskaaksi
Abataseptin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole riittävää tietoa. Prekliinisissä tutkimuksissa ei havaittu alkion/sikiönkehitykseen kohdistuvia haitallisia vaikutuksia käytettäessä annoksia, jotka olivat AUC-arvon perusteella enintään 29-kertaisia verrattuna potilaiden hoidossa käytettävään 10 mg/kg annokseen. Pre- ja postnataalista kehitystä seuranneessa tutkimuksessa rotilla havaittiin vähäisiä immuunitoimintojen muutoksia käytettäessä annoksia, jotka olivat AUC-arvon perusteella 11-kertaa suurempia potilaiden hoidossa käytettävään 10 mg/kg annokseen verrattuna (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Orencia-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei raskaana olevan potilaan kliininen tila edellytä hoitoa abataseptilla. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vielä 14 viikon ajan viimeisen abataseptiannoksen jälkeen.

Abatasepti voi läpäistä istukan ja kulkeutua abataseptihoitoa raskauden aikana saaneiden naisten vastasyntyneiden seerumiin. Tämän seurauksena näillä imeväisikäisillä voi olla suurentunut infektioriski. Eläviä taudinaiheuttajia sisältävien rokotteiden turvallisuus on tuntematon imeväisikäisillä, jotka ovat altistuneet abataseptille kohdussa. Näille imeväisikäisille ei suositella eläviä taudinaiheuttajia sisältävien rokotteiden antamista 14 viikkoon äidin viimeisestä raskauden aikaisesta abataseptialtistuksesta.

Imetys
Abataseptin on todettu erittyvän rotan maitoon.

Ei tiedetä, erittyykö abatasepti ihmisen rintamaitoon.

Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

Rintaruokinta on lopetettava Oriencia-hoidon ajaksi ja 14 viikon ajaksi abataseptihoidon viimeisen annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys
Tutkimuksia abataseptihoidon vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tehty.
Rotilla tehdyissä tutkimuksissa abatasepti ei vaikuttanut haitallisesti urosten eikä naaraiden fertiliteettiin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Abataseptilla ei vaikutusmekanisminsa vuoksi ole odotettavasti vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn tai vaikutus on vähäinen. Orencia-valmisteella hoidetuilla potilailla on kuitenkin ilmoitettu yleisenä haittavaikutuksena heitehuimausta ja melko harvinaisena haittavaikutuksena näöntarkkuuden heikentymistä. Jos potilaalla ilmenee tällaisia oireita, on ajamista ja koneiden käyttöä vältettävä.

Turvallisuusprofiilin tiivistelmä nivelreumaa sairastavilla

Abataseptia on tutkittu kliinisissä lumevertailututkimuksissa aktiivista nivelreumaa sairastavien potilaiden hoidossa (2 653 potilaalle annosteltiin abataseptia ja 1 485 lumevalmistetta).

Kliinisissä lumevertailututkimuksissa haittavaikutuksia todettiin 49,4 prosentilla abataseptia ja 45,8 prosentilla lumevalmistetta saaneista potilaista. Abataseptia saaneiden potilaiden yleisimmin raportoidut haittavaikutukset (≥ 5 %) olivat päänsärky, pahoinvointi ja ylähengitystieinfektiot (mukaan lukien sinuiitti). Hoidon keskeytti haittavaikutusten vuoksi 3,0 % abataseptia ja 2,0 % lumevalmistetta saaneista potilaista.

Turvallisuusprofiilin tiivistelmä psoriaasiartriittia sairastavilla

Abataseptia on tutkittu kahdessa kliinisessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa aktiivista psoriaasiartriittia sairastavien potilaiden hoidossa (341 potilasta sai abataseptia ja 253 lumevalmistetta) (ks. kohta Farmakodynamiikka). Laajemman tutkimuksen, PsA‑II:n, 24 viikkoa kestäneen lumekontrolloidun jakson aikana haittavaikutuksia saaneiden potilaiden osuus oli samankaltainen abataseptia ja lumevalmistetta saaneissa hoitoryhmissä (abataseptiryhmässä 15,5 % ja lumevalmisteryhmässä 11,4 %). Yksikään haittavaikutus ei ilmennyt ≥ 2 %:lla kummassakaan ryhmässä 24 viikkoa kestäneen lumekontrolloidun jakson aikana. Kokonaisturvallisuusprofiili oli tutkimusten PsA‑I ja PsA‑II välillä samankaltainen ja yhdenmukainen nivelreumaa sairastavien turvallisuusprofiilin kanssa (taulukko 2).

Haittavaikutustaulukko
Taulukossa 2 luetellaan kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinoille tulon jälkeen havaitut haittavaikutukset elinryhmittäin, ja ne on jaettu oireiden yleisyyden mukaan seuraaviin luokkiin: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2: Haittavaikutukset

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Infektiot
Infektioita, joiden yhteys hoitoon oli vähintään mahdollinen, raportoitiin 22,7 prosentilla abataseptia ja 20,5 prosentilla lumevalmistetta saaneista potilaista kliinisissä tutkimuksissa abataseptista.

Vakavia infektioita, joiden yhteys hoitoon oli vähintään mahdollinen, raportoitiin 1,5 prosentilla abataseptia ja 1,1 prosentilla lumevalmistetta saaneista potilaista. Vakavien infektioiden tyyppi oli samankaltainen abataseptia ja lumevalmistetta saaneissa hoitoryhmissä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kaksoissokkoutetuissa tutkimuksissa vakavien infektioiden ilmaantuvuus (95 %:n luottamusväli) oli abataseptilla hoidetuilla potilailla 3,0 (2,3, 3,8) tapausta 100 potilasvuotta kohden ja lumevalmisteella hoidetuilla potilailla 2,3 (1,5, 3,3) tapausta 100 potilasvuotta kohden.

Kliinisten tutkimusten kumulatiivisessa vaiheessa 7 044 potilaalle annosteltiin abataseptia 20 510 potilasvuoden aikana, ja vakavien infektioiden ilmaantuvuus oli 2,4 tapausta 100 potilasvuotta kohden ja vuosikohtainen ilmaantuvuus pysyi vakaana.

Maligniteetit

Kliinisissä lumevertailututkimuksissa pahanlaatuisia sairauksia todettiin 1,2 prosentilla (31/2 653) abataseptia saaneista potilaista ja 0,9 prosentilla (14/1 485) lumevalmistetta saaneista potilaista. Pahanlaatuisten sairauksien ilmaantuvuus oli abataseptilla hoidetuilla potilailla 1,3 (0,9, 1,9) tapausta 100 potilasvuotta kohden ja lumevalmisteella hoidetuilla potilailla 1,1 (0,6, 1,9) tapausta 100 potilasvuotta kohden.

Kumulatiivisessa vaiheessa 7 044 potilaalle annosteltiin abataseptia 21 011 potilasvuoden aikana (potilaista yli 1 000 sai hoitoa abataseptilla yli 5 vuoden ajan). Pahanlaatuisten sairauksien esiintyvyys oli 1,2 (1,1, 1,4) tapausta 100 potilasvuotta kohti, ja vuosikohtainen ilmaantuvuus pysyi vakaana.

Yleisimmin raportoitu pahanlaatuinen sairaus oli lumekontrolloitujen kliinisten tutkimusten kumulatiivisessa vaiheessa ei‑melanoottinen ihosyöpä; abataseptilla hoidetuilla potilailla 0,6 (0,3, 1,0) 100 potilasvuotta kohden ja lumevalmisteella hoidetuilla potilailla 0,4 (0,1, 0,9) 100 potilasvuotta kohden ja kumulatiivisessa vaiheessa 0,5 (0,4, 0,6) 100 potilasvuotta kohden.

Lumekontrolloitujen kliinisten tutkimusten abataseptilla hoidetuilla potilailla raportoitiin kiinteiden kasvainten syövistä eniten keuhkosyöpää 0,17 (0,05, 0,43) tapausta 100 potilasvuotta kohti, lumevalmisteella hoidetuilla potilailla 0 ja kumulatiivisessa vaiheessa 0,12 (0,08, 0,17) tapausta 100 potilasvuotta kohti. Tavallisin raportoitu pahanlaatuinen hematologinen sairaus oli lymfooma, jota oli abataseptilla hoidetuilla potilailla 0,04 (0, 0,24) tapausta 100 potilasvuotta kohti, lumevalmisteella hoidetuilla potilailla 0 ja kumulatiivisessa vaiheessa 0,06 (0,03, 0,1) tapausta 100 potilasvuotta kohti.

Infuusioreaktiot

Seitsemästä tutkimuksesta (tutkimukset II, III, IV ja V, ks. kohta Farmakodynamiikka), joissa valmistetta käytettiin laskimonsisäisesti ), koottujen tietojen perusteella akuutit infuusioreaktiot (haitalliset reaktiot, jotka ilmaantuivat tunnin kuluessa infuusion alkamisesta) olivat abataseptia saaneilla potilailla yleisempiä (5,2 %) kuin lumevalmistetta saaneilla (3,7 %). Yleisimmin raportoitu tapahtuma (1–2 %) abataseptia saaneilla potilailla oli huimaus.

Akuutteja infuusioreaktioita, joita raportoitiin > 0,1 ja ≤ 1 prosentilla abataseptia saaneista potilaista, olivat sydän- ja keuhko-oireet, kuten hypotensio, verenpaineen lasku, takykardia, bronkospasmi ja hengenahdistus. Muita oireita olivat lihaskipu, pahoinvointi, ihon punoitus, kasvojen ja kaulan punoitus, nokkosihottuma, yliherkkyys, kutina, puristava tunne kurkussa tai rintakehässä, kylmänväreet, infuusiokohdan ekstravasaatio, kipu tai turvotus, infuusioon liittyvä reaktio ja ihottuma. Useimmat näistä reaktioista olivat lieviä tai kohtalaisia.

Anafylaksia pysyi harvinaisena kaksoissokkoutetun ja kumulatiivisen vaiheen aikana. Yliherkkyydestä raportoitiin harvoin. Muut lääkeaineyliherkkyyteen liittyvät vaikutukset, kuten hypotensio, nokkosihottuma ja hengenahdistus, joita esiintyi 24 tunnin kuluessa Orencia–infuusion antamisen jälkeen, olivat melko harvinaisia.

Akuutti infuusioreaktio johti hoidon keskeyttämiseen 0,3 prosentilla abataseptia ja 0,1 prosentilla lumevalmistetta saaneista potilaista.

Haittavaikutukset keuhkoahtaumatautia (COPD) sairastavilla potilailla

Tutkimuksessa IV oli mukana 37 keuhkoahtaumatautia sairastavaa potilasta, jotka saivat abataseptia laskimoon, ja 17 potilasta, jotka saivat lumevalmistetta. Abataseptia saaneilla keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla esiintyi haittavaikutuksia useammin (51,4 %) kuin lumevalmistetta saaneilla (47,1 %). Hengityselimistön oireita esiintyi abataseptia saaneilla potilailla useammin (10,8 %) kuin lumevalmistetta saaneilla (5,9 %), ja niitä olivat keuhkoahtaumataudin paheneminen ja hengenahdistus. Suuremmalle osalle abataseptia (5,4 %) kuin lumevalmistetta saaneista potilaista (0 %) kehittyi vakavia haittavaikutuksia, joita olivat keuhkoahtaumataudin paheneminen (1 potilaalla 37:stä [2,7 %]) ja keuhkoputkentulehdus (1 potilaalla 37:stä [2,7 %]).

Autoimmuunitapahtumat

Abataseptihoito ei lisännyt autovasta-aineiden kuten tumavasta-aineiden ja natiivi-DNA-vasta-aineiden muodostumista lumevalmisteeseen verrattuna.

Autoimmuunisairauksien ilmaantuvuus oli abataseptilla hoidetuilla potilailla kaksoissokkoutetun vaiheen aikana 8,8 (7,6, 10,1) 100 altistusvuotta kohden ja lumevalmisteella hoidetuilla potilailla 9,6 (7,9, 11,5) 100 altistusvuotta koden. Ilmaantuvuus oli abataseptilla hoidetuilla potilailla kumulatiivisessa vaiheessa 3,8 100 henkilövuotta kohden. Kumulatiivisen vaiheen aikana yleisimmin raportoituja autoimmuunisairauksia olivat tutkittavan indikaation ohella psoriaasi, reumakyhmy ja Sjögrenin oireyhtymä.

Immunogeenisuus
Abataseptimolekyyliä kohtaan reagoivia vasta-aineita määritettiin ELISA-menetelmällä 3 985 nivelreumapotilaalta, jotka olivat saaneet abataseptihoitoa enintään 8 vuoden ajan. Näistä 3 877 potilaasta 187:lle (4,8 %) kehittyi abataseptin vasta-aineita hoidon aikana. 1 888 potilaalta määritettiin abataseptin vasta-aineet abataseptihoidon lopettamisen jälkeen (> 42 päivää viimeisen annoksen jälkeen), ja näistä potilasta 103 (5,5 %) oli seropositiivisia.

Näytteistä, joissa oli todettu sitoutumisaktiivisuutta CTLA 4:ään, analysoitiin neutraloivat vasta-aineet. Merkittävää neutraloivaa aktiivisuutta todettiin analysoitavissa olevista 48 potilaasta 22:lla. Neutraloivien vasta-aineiden muodostumisen mahdollista kliinistä merkitystä ei tunneta.

Yleisesti ei havaittu selvää korrelaatiota vasta-aineiden kehittymisen ja kliinisen vasteen tai haittatapahtumien välillä. Potilaita, joille kehittyi vasta-aineita on kuitenkin liian vähän, jotta voitaisiin tehdä luotettavia arvioita. Koska immunogeenisuustutkimukset ovat valmistekohtaisia, vasta-aineiden esiintymistä ei voida verrata muiden valmisteiden vastaaviin lukuihin.

Lääkeaineluokkaan liittyvät turvallisuustiedot

Abatasepti on ensimmäinen selektiivinen kostimulaation modulaattori. Kohdassa Farmakodynamiikka on tiivistelmä suhteellisesta turvallisuudesta kliinisessä tutkimuksessa, jossa valmistetta verrattiin infliksimabiin.

Pediatriset potilaat

Abataseptia on tutkittu kahdessa kliinisessä tutkimuksessa pJIA:a sairastavien potilaiden hoidossa (pJIA SC ‑tutkimus ja pJIA IV ‑tutkimus). pJIA SC ‑tutkimuksessa oli 46 potilasta 2–5‑vuotiaiden kohortissa ja 173 potilasta 6–17‑vuotiaiden kohortissa. pJIA IV ‑tutkimuksessa oli 190 potilasta 6–17‑vuotiaiden kohortissa. Ensimmäisen 4 kuukauden avoimen vaiheen aikana näiden 409:n pJIA‑potilaan kokonaisturvallisuusprofiili oli samankaltainen nivelreumapotilailla havaitun kokonaisturvallisuusprofiilin kanssa, lukuun ottamatta seuraavia poikkeuksia pJIA‑potilailla:

• Yleiset haittavaikutukset: kuume
• Melko harvinaiset haittavaikutukset: verivirtsaisuus, korvatulehdus (välikorva- ja ulkokorvatulehdus).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Infektiot
Infektiot olivat yleisimmin raportoidut haittatapahtumat pJIA:a sairastavilla potilailla. Infektiot olivat yhdenmukaisia sen kanssa, mitä avohoidossa olevalla lapsiväestöllä yleensä havaitaan. Ensimmäisen 4 kuukauden hoitovaiheen aikana, jolloin 409 pJIA‑potilasta sai abataseptia laskimoon ja ihon alle, yleisimmät haittavaikutukset olivat nenänielun tulehdus (3,7 %:lla potilaista) ja ylähengitystieinfektio (2,9 %:lla potilaista). Kaksi vakavaa infektiota (vesirokko ja sepsis) raportoitiin abataseptihoidon ensimmäisten 4 kuukauden aikana.

Infuusioon liittyvät reaktiot
Orencia-hoitoa laskimoon saaneista 190 potilaasta, jotka sairastavat juveniilia idiopaattista polyartriittia (pJIA), yhdellä (0,5 %) potilaalla hoito keskeytettiin ei peräkkäisten infuusioreaktioiden (bronkospasmi ja urtikaria) vuoksi. Jaksojen A, B ja C aikana akuuttien infuusioon liittyvien reaktioiden esiintymistiheydet olivat 4 %, 2 % ja 4 % tässä järjestyksessä, ja ne olivat yhdenmukaisia aikuisilla raportoitujen reaktioiden kanssa.

Immunogeenisuus
Vasta-aineet koko abataseptimolekyyliä kohtaan tai abataseptin CTLA 4 osuutta kohtaan määritettiin ELISA-menetelmällä juveniilia idiopaattista polyartriittia (pJIA) sairastavilta potilailta, jotka olivat saaneet toistuvasti Orencia-hoitoannoksia laskimoon. Kun potilaat saivat abataseptihoitoa, seropositiivisuuden osuus oli 0,5 % (1/189) jakson A aikana; 13,0 % (7/54) jakson B aikana; ja 12,8 % (19/148) jakson C aikana. Seropositiivisuuden osuus jakson B aikana niillä potilailla, jotka saivat lumelääkettä (minkä vuoksi hoito lopetettiin enintään 6 kuukauden ajaksi), oli 40,7 % (22/54). Anti-abatasepti vasta-aineet olivat yleisesti ottaen lyhytaikaisia ja niiden pitoisuudet olivat pieniä. Samanaikaisesti annettavan metotreksaatin (MTX) puuttuminen ei vaikuttanut liittyvän jakson B lumelääkettä saaneiden tutkittavien korkeampaan seropositiivisuusosuuteen. Vasta-aineiden esiintyminen ei ollut yhteydessä haittavaikutuksiin, infuusioreaktioihin, tehon muutoksiin tai seerumin abataseptipitoisuuden muutoksiin. Niillä 54 potilaalla, joiden Orencia-hoito keskeytettiin kaksoissokkoutetun enintään 6 kuukauden jakson aikana, ei yhdelläkään havaittu infuusioreaktiota Orencia-hoidon uudelleen aloittamisen jälkeen.

Pitkäaikainen jatkotutkimus

pJIA‑tutkimusten jatkotutkimusvaiheiden aikana (20 kuukautta pJIA SC ‑tutkimuksessa ja 5 vuotta pJIA IV ‑tutkimuksessa) 6–17‑vuotiaiden pJIA‑potilaiden turvallisuusprofiili oli samankaltainen kuin aikuisilla potilailla havaittu turvallisuusprofiili. Yhdellä potilaalla diagnosoitiin MS‑tauti pJIA IV ‑tutkimuksen jatkotutkimusvaiheen aikana. pJIA SC ‑tutkimuksen 20 kuukauden jatkotutkimusvaiheen aikana ilmoitettiin yksi vakava infektiohaittavaikutus (paise raajassa) 2–5‑vuotiaiden kohortissa.

Pitkän aikavälin turvallisuutta koskevia tietoja 2–5‑vuotiaiden pJIA-potilaiden kohortissa oli vain vähän, mutta olemassa olevien tietojen perusteella ei havaittu mitään uusia turvallisuuteen liittyviä haittoja tässä nuoremmassa pediatrisessa potilasryhmässä. 2–5‑vuotiaiden kohortissa (87,0 %) ilmoitettiin enemmän infektioita kuin 6–17‑vuotiaiden kohortissa (68,2 %) pJIA SC ‑tutkimuksen 24 kuukauden kumulatiivisen vaiheen aikana (4 kuukauden lyhytaikainen vaihe ja 20 kuukauden jatkotutkimusvaihe). Tämä johtui lähinnä ei‑vakavista ylähengitystieinfektioista 2–5‑vuotiaiden kohortissa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta -tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus
Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Selviä toksisia vaikutuksia ei ole havaittu, kun annos on ollut enintään 50 mg/kg. Yliannostustapauksissa potilaan tilaa on tarkkailtava haittavaikutuksiin viittaavien oireiden tai muutosten havaitsemiseksi ja sopiva oireenmukainen hoito on aloitettava.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, selektiiviset immunosuppressiiviset lääkeaineet, ATC‑koodi: L04AA24

Abatasepti on fuusioproteiini, joka koostuu ihmisen sytotoksiseen T-lymfosyyttiin liittyvän antigeeni 4:n (CTLA-4:n) ekstrasellulaarisesta osasta, joka on sidottu ihmisen immunoglobuliini G1:n (IgG1:n) modifioituun Fc-osaan. Abatasepti on tuotettu yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjojen soluissa.

Vaikutusmekanismi
Abatasepti muuntaa selektiivisesti kostimulatorista avainsignaalia, jota tarvitaan CD28:aa ilmentävien T-lymfosyyttien täydelliseen aktivaatioon. T-lymfosyyttien täydellinen aktivaatio vaatii antigeeniä esittelevien solujen välittämää kahta signaalia: spesifisen antigeenin tunnistusta T-solun reseptorissa (1. signaali) ja toista, kostimulatorista, signaalia. Merkittävä kostimulatorinen reitti on antigeeniä esittelevien solujen pinnan CD80- ja CD86-molekyylien sitoutuminen T-lymfosyyttien CD28-reseptoriin (2. signaali). Abatasepti estää selektiivisesti tätä kostimulatorista reittiä sitoutumalla spesifisesti CD80- ja CD86-molekyyleihin. Tutkimukset osoittavat, että abatasepti vaikuttaa enemmän naiivien T-lymfosyyttien vasteisiin kuin muisti-T-soluvasteisiin.

In vitro -tutkimukset ja eläinkoemallit osoittavat, että abatasepti moduloi T-lymfosyyteistä riippuvaisia vasta-ainevasteita ja tulehdusreaktiota. Abatasepti heikentää in vitro ihmisen T-lymfosyyttien aktivaatiota mitattuna vähentyneenä proliferaationa ja sytokiinien tuotantona. Abatasepti vähentää antigeenispesifisen TNFα:n, interferoni-γ:n, ja interleukiini-2:n tuotantoa T-lymfosyyteissä.

Farmakodynaamiset vaikutukset
Abataseptin havaittiin pienentävän annoksesta riippuvasti T-lymfosyyttien aktivaation merkkinä toimivien liukoisten interleukiini-2-reseptorien, nivelreumalle tyypillisten aktivoituneiden synoviaalisten makrofagien ja fibroblastin kaltaisten synoviosyyttien tuottaman seerumin interleukiini-6:n, plasmasolujen tuottaman autovasta-aineen, reumatekijän, ja tulehduksen akuutin vaiheen reaktantin, C-reaktiivisen proteiinin, pitoisuuksia seerumissa. Lisäksi rustotuhoa ja kudosten uudelleenmuotoutumista aiheuttavan matriksimetalloproteinaasi-3:n pitoisuus seerumissa pieneni. Seerumin TNFα-pitoisuuden havaittiin myös pienentyneen.

Kliininen teho ja turvallisuus aikuisten nivelreumassa
Laskimoon annetun abataseptin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin satunnaistetuissa kaksoissokkoutetuissa lumevertailututkimuksissa aikuisten nivelreumapotilaiden hoidossa. Potilailla oli American College of Rheumatology (ACR) -kriteerien mukaan diagnosoitu aktiivinen nivelreuma. Tutkimuksissa I, II, III, V ja VI satunnaistettavilla potilailla oli oltava vähintään 12 aristavaa ja 10 turvonnutta niveltä. Tutkimuksessa IV ei asetettu vaatimuksia aristavien tai turvonneiden nivelten määrälle.

Tutkimuksissa I, II ja V abataseptin tehoa ja turvallisuutta verrattiin lumevalmisteeseen hoidettaessa potilaita, joilla metotreksaatin teho oli ollut riittämätön ja jotka jatkoivat metotreksaattihoitoa aikaisemmalla annostuksellaan. Lisäksi tutkimuksessa V arvioitiin abataseptin tai infliksimabin turvallisuutta ja tehoa lumevalmisteeseen verrattuna. Tutkimuksessa III arvioitiin abataseptin tehoa ja turvallisuutta hoidettaessa potilaita, joilla TNF:n estäjän teho oli ollut riittämätön ja TNF:n estäjän käyttö oli lopetettu ennen satunnaistamista. Muiden reumalääkkeiden (DMARD) käyttö oli sallittua. Tutkimuksessa IV arvioitiin ensisijaisesti hoidon turvallisuutta aktiivista nivelreumaa sairastavilla potilailla, jotka tarvitsivat lisähoitoa nykyisen ei-biologisen ja/tai biologisen reumalääkityksensä (DMARD) lisäksi. Potilaat jatkoivat tutkimukseen otettaessa käytössä olleiden reumalääkkeidensä käyttöä. Tutkimuksessa VI arvioitiin abataseptin tehoa ja turvallisuutta metotreksaattia saamattomilla, reumatekijäpositiivisilla ja/tai syklisen sitrullinisoituneen peptidin vasta-ainepositiivisilla potilailla, joilla on erosiivinen nivelreuma (taudin kesto ≤ 2 vuotta) ja jotka satunnaistettiin saamaan abataseptia ja metotreksaattia tai metotreksaattia ja lumelääkettä. Tutkimuksessa SC-II selvitettiin ihon alle (ilman kyllästysannosta laskimoon) annetun abatasepti- ja adalimumabihoidon suhteellista tehoa ja turvallisuutta keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista nivelreumaa sairastaneilla potilailla, jotka saivat peruslääkityksenä metotreksaattia ja joiden vaste aiempaan metotreksaattihoitoon oli riittämätön.

Tutkimuksessa SC-III arvioitiin ihon alle annettavaa abataseptia yhdistelmähoitona metotreksaatin kanssa sekä abataseptimonoterapiana, ja sitä verrattiin hoitoa seuraavien 12 kuukauden ajan metotreksaattimonoterapiaan remission induktiossa ja lääkkeen lopettamisen jälkeen mahdollisessa lääkkeettömässä remissiossa aikuispotilailla, joilla oli erittäin aktiivinen, varhainen nivelreuma (DAS28-CRP-arvon keskiarvo 5,4; oireiden keston keskiarvo alle 6,7 kuukautta) ja huono ennuste nopeasti etenevälle sairaudelle (esim. sitrullinoituja proteiineja vastaan kehittyneitä vasta-aineita [ACPA+] anti-CCP2-menetelmällä mitattuna ja/tai RF+, lähtötason niveleroosio).

Tutkimuksessa I potilaat saivat satunnaistetusti abataseptia 2 tai 10 mg/kg tai lumevalmistetta 12 kuukauden ajan. Tutkimuksissa II, III, IV ja VI potilaat saivat satunnaistetusti abataseptia kiinteänä annoksena, joka vastasi noin 10 mg/kg, tai lumevalmistetta 12 kuukauden (tutkimukset II, IV ja VI) tai 6 kuukauden ajan (tutkimus III). Abataseptiannos oli 500 mg alle 60 kg painaville, 750 mg 60–100 kg painaville ja 1000 mg yli 100 kg painaville potilaille. Tutkimuksessa V potilaat saivat satunnaistetusti tätä samaa kiinteää abataseptiannosta tai infliksimabia 3 mg/kg tai lumevalmistetta 6 kuukauden ajan. Tämän jälkeen tutkimusta V jatkettiin vielä 6 kuukautta vain abatasepti- ja infliksimabiryhmillä.

Arvioitujen aikuisten potilaiden lukumäärä oli 339 tutkimuksessa I, 638 tutkimuksessa II, 389 tutkimuksessa III, 1441 tutkimuksessa IV, 431 tutkimuksessa V, 509 tutkimuksessa VI, 646 tutkimuksessa SC-II ja 351 tutkimuksessa SC-III.

Kliininen vaste

ACR-vaste
Taulukossa 3 on esitetty niiden abataseptihoitoa saaneiden potilaiden osuudet, jotka saavuttivat ACR20-, -50 tai -70-vasteen tutkimuksessa II (potilaat, joilla metotreksaatti ei ollut tehonnut riittävän hyvin) ja tutkimuksessa III (potilaat, joilla TNF:n estäjä ei ollut tehonnut riittävän hyvin) ja tutkimuksessa VI (metotreksaattia saamattomat potilaat).

Tutkimuksissa II ja III abataseptiryhmän potilailla havaittiin ACR20-vasteen paraneminen, joka oli tilastollisesti merkitsevä lumevalmisteeseen verrattuna jo ensimmäisen annoksen jälkeen (15. päivänä), ja tämä ero säilyi merkitsevänä tutkimusten koko keston ajan. Tutkimuksessa VI havaittiin tilastollisesti merkitsevä ACR20-vasteen paraneminen 29. päivän kohdalla abataseptia ja metotreksaattia saaneilla potilailla verrattuna metotreksaattia ja lumelääkettä saaneisiin potilaisiin, ja tämä säilyi koko tutkimuksen ajan. Tutkimuksessa II niistä potilaista, jotka eivät saavuttaneet ACR20-vastetta 6 kuukauden kuluessa, 43 % saavutti ACR20-vasteen 12 kuukauden kuluessa.

Taulukko 3: Kliiniset vasteet lumevertailututkimuksissa

* p < 0,05, abatasepti lumevalmisteeseen verrattuna.
** p < 0,01, abatasepti lumevalmisteeseen verrattuna.
*** p < 0,001, abatasepti lumevalmisteeseen verrattuna.
† p < 0,01, abatasepti plus MTX lumevalmisteeseen plus MTX:ään verrattuna.
‡ p < 0,001, abatasepti plus MTX lumevalmisteeseen plus MTX:ään verrattuna.
†† p < 0,05, abatasepti plus MTX lumevalmisteeseen plus MTX:ään verrattuna.
^a Kiinteä annos, joka vastaa noin annosta 10 mg/kg (ks. kohta Annostus ja antotapa).
^b Samanaikaisesti käytettyihin reumalääkkeisiin kuului yksi tai useampia seuraavista: metotreksaatti, klorokiini/hydroksiklorokiini, sulfasalatsiini, leflunomidi, atsatiopriini, kulta ja anakinra.
^c Merkittävän kliinisen vasteen kriteeri oli ACR70-vaste yhtäjaksoisesti 6 kuukauden jakson ajan.
^d 6 kuukauden kuluttua potilaille tarjottiin mahdollisuutta siirtyä avoimeen tutkimukseen.
^e DAS28-CRP-remission määritelmänä on DAS28-CRP-arvo <2,6.

Tutkimusten I, II ja III ja VI avoimessa jatkotutkimuksessa havaittiin kestävä ja jatkuva ACR20-, ACR50- ja ACR70-vaste 7 vuotta (tutkimuksessa I), 5 vuotta (tutkimuksessa II), 5 vuotta (tutkimuksessa III) ja 2 vuotta (tutkimuksessa IV) jatkuneen abataseptihoidon ajan. Tutkimuksessa I arvioitiin ACR-vaste 7 vuoden kuluttua 43 potilaalla, joista 72 prosentilla todettiin ACR20-vaste, 58 prosentilla ACR50-vaste ja 44 prosentilla ACR70-vaste. Tutkimuksessa II arvioitiin ACR-vaste 5 vuoden kuluttua 270 potilaalla, joista 84 prosentilla todettiin ACR20-vaste, 61 prosentilla ACR50-vaste ja 40 prosentilla ACR70-vaste. Tutkimuksessa III arvioitiin ACR-vaste 5 vuoden kuluttua 91 potilaalla, joista 74 prosentilla todettiin ACR20-vaste, 51 prosentilla ACR50-vaste ja 23 prosentilla ACR70-vaste. Tutkimuksessa VI arvioitiin ACR-vaste 2 vuoden kuluttua 232 potilaalla, joista 85 prosentilla todettiin ACR20-vaste, 74 prosentilla ACR50-vaste ja 54 prosentilla ACR70-vaste.

Muut nivelreuman aktiivisuutta mittaavat muuttujat, jotka eivät sisälly ACR-vastekriteereihin, kuten aamujäykkyys, korjaantuivat enemmän abataseptiryhmässä kuin lumeryhmässä.

DAS28-vaste
Sairauden aktiivisuutta arvioitiin myös DAS28-asteikolla (DAS28 ESR). DAS-indeksi parani merkitsevästi lume- tai vertailuryhmään verrattuna tutkimuksissa II, III, V ja VI.

Tutkimuksessa VI, jossa oli mukana vain aikuisikäisiä tutkimushenkilöitä, merkitsevästi suurempi osuus potilaista abatasepti ja metotreksaattiryhmässä (41 %) saavutti DAS28 (CRP) remission (score < 2,6) kuin metotreksaatti ja lumelääkeryhmässä (21 %) ensimmäisenä vuotena. Ensimmäisen vuoden kohdalla saavutettu vaste säilyi abataseptiryhmässä toisena vuotena.

Tutkimuksen VI alatutkimukseen pääsivät mukaan ne potilaat, joilla oli saavutettu remissio (DAS28 ESR < 2,6) toisen hoitovuoden kohdalla ja jotka olivat saaneet vähintään vuoden abataseptihoitoa tutkimuksessa VI. Tässä alatutkimuksessa 108 tutkimushenkilöstä puolet (1:1) satunnaistettiin kaksoissokkoutetusti saamaan noin 10 mg/kg:n abataseptiannosta (ABA 10) ja puolet 5 mg:n abataseptiannosta (ABA 5). Yhden vuoden hoidon jälkeen remission säilymistä arvioitiin suhteessa relapseihin. Relapsin ilmenemiseen kulunut aika ja relapsoituneiden potilaiden osuus olivat kummassakin annosryhmässä samaa luokkaa.

Tutkimus V: abatasepti tai infliksimabi lumehoitoon verrattuna
Satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa arvioitiin abataseptin tai infliksimabin turvallisuutta ja tehoa lumevalmisteeseen verrattuna potilailla, joilla metotreksaatti ei ollut tehonnut riittävän hyvin (tutkimus V). Päätulosmuuttuja oli sairauden aktiivisuuden muutoksen keskiarvo abataseptia saaneessa ryhmässä lumeryhmään verrattuna 6 kuukauden kuluttua ja kaksoissokkoutettu arvio abataseptin ja infliksimabin turvallisuudesta ja tehosta 12 kuukauden kuluttua. Tutkimuksen lumevertailuosassa DAS28-indeksi parani abataseptiryhmässä ja infliksimabiryhmässä enemmän kuin lumeryhmässä (p<0,001) kuuden kuukauden kuluessa. Abatasepti- ja infliksimabiryhmän tulokset olivat samanlaiset. ACR-vasteet vastasivat DAS28-indeksiä tutkimuksessa V. Kahdentoista kuukauden kuluttua abataseptiryhmän tulokset olivat parantuneet edelleen. Kuuden kuukauden kuluttua infektioista johtuneiden haittatapahtumien ilmaantuvuus oli abataseptiryhmässä 48,1 % (75), infliksimabiryhmässä 52,1 % (86) ja lumeryhmässä 51,8 % (57) ja infektioista johtuneiden vakavien haittatapahtumien ilmaantuvuus vastaavasti 1,3 % (2), 4,2 % (7) ja 2,7 % (3). Kahdentoista kuukauden kuluttua infektioista johtuneiden haittatapahtumien ilmaantuvuus oli abataseptiryhmässä 59,6 % (93) ja infliksimabiryhmässä 68,5 % (113) ja infektioista johtuneiden vakavien haittatapahtumien ilmaantuvuus vastaavasti 1,9 % (3) ja 8,5 % (14). Tutkimuksen avoimen vaiheen avulla voitiin arvioida abataseptin tehokkuuden pysyvyyttä potilailla, jotka satunnaistettiin alun perin saamaan abataseptia, ja niiden potilaiden tehokkuusvaste, jotka siirrettiin saamaan abataseptia infliksimabihoidon jälkeen. DAS28-arvon keskiarvon pienentyminen perustasosta päivän 365 jälkeen (–3,06) pysyi yllä päivään 729 asti (–3,34) potilailla, jotka saivat yhä abataseptia. Potilailla, jotka saivat aluksi infliksimabia ja jotka sitten siirrettiin saamaan abataseptia, DAS28-arvon keskiarvon pienentyminen oli 3,29 päivän 729 jälkeen ja 2,48 päivän 365 jälkeen.

Tutkimus SC-II: abatasepti verrattuna adalimumabiin
Satunnaistetussa sokkoutetussa (tutkija) vertailukelpoisuustutkimuksessa (non-inferioriteetti) verrattiin kerran viikossa ihon alle (s.c.) annetun abataseptin (ilman abataseptin kyllästysannosta laskimoon (i.v.) ja joka toinen viikko ihon alle annetun adalimumabin turvallisuutta ja tehoa potilailla, jotka saivat peruslääkityksenä metotreksaattia ja joiden vaste metotreksaattiin oli riittämätön (tutkimus SC-II). Vertailukelpoisuus (ennalta määritelty marginaali 12 %) osoitettiin päävastemuuttujan eli ACR20-vasteen suhteen 12 hoitokuukauden jälkeen 64,8 %:lla (206/318) abataseptia ihon alle saaneessa ryhmässä ja 63,4 %:lla (208/328) adalimumabia ihon alle saaneessa ryhmässä. Hoitovasteen ero oli 1,8 % (95 %:n luottamusväli −5,6 – 9,2), ja vaste säilyi vastaavanlaisena koko 24 kuukauden ajanjakson ajan. 24 hoitokuukauden kohdalla ACR20-vaste todettiin 59,7 %:lla (190/318) abataseptia ihon alle saaneessa ryhmässä ja 60,1 %:lla (197/328) adalimumabia ihon alle saaneessa ryhmässä. 12 ja 24 kuukauden kohdalla ACR50- ja ACR70-vasteet olivat abatasepti- ja adalimumabihoidoissa yhdenmukaiset ja samankaltaiset. DAS28-arvon (CRP) korjattu keskimääräinen muutos (keskivirhe, SE) lähtötilanteesta oli 24 kuukauden kohdalla −2,35 (SE 0,08; 95 %:n luottamusväli −2,51 – −2,19) abataseptia ihon alle saaneessa ryhmässä ja −2,33 (SE 0,08; 95 %:n luottamusväli −2,50 – −2,17) adalimumabia ihon alle saaneessa ryhmässä ajan myötä ilmenneiden muutosten ollessa samankaltaisia. DAS28-arvon < 2,6 saavutti 24 kuukauden kohdalla 50,6 % (127/251) (95 %:n luottamusväli 44,4–56,8) abataseptiryhmästä ja 53,3 % (130/244) (95 %:n luottamusväli 47,0–59,5) adalimumabiryhmästä. Myös HAQ-DI-indeksillä mitattuna paraneminen lähtötilanteesta oli 24 kuukauden kohdalla ja ajan myötä samaa luokkaa ihon alle annetun abataseptin ja adalimumabin välillä.

Turvallisuutta ja rakenteellisia vaurioita arvioitiin yhden ja kahden vuoden kuluttua tutkimuksen aloittamisesta. Kokonaisturvallisuusprofiili oli haittavaikutusten suhteen näiden kahden ryhmän välillä samankaltainen 24 kuukauden ajanjaksolla. 24 kuukauden jälkeen haittavaikutuksia ilmoitettiin 41,5 %:lla (132/318) abataseptia ja 50 %:lla (164/328) adalimumabia saaneista. Vakavia haittavaikutuksia ilmoitettiin 3,5 %:lla (11/318) abataseptia ja 6,1 %:lla (20/328) adalimumabia saaneista. 24 kuukauden kohdalla 20,8 % (66/318) abataseptia ja 25,3 % (83/328) adalimumabia saaneista oli lopettanut hoidon.
Tutkimuksessa SC-II vakavia infektioita ilmoitettiin 3,8 %:lla (12/318) abataseptia ihon alle viikoittain saaneista (yhdenkään hoitoa ei tarvinnut lopettaa) ja 5,8 %:lla (19/328) adalimumabia ihon alle joka toinen viikko saaneista (9:n hoito lopetettiin 24 kuukauden ajanjakson aikana).
Paikallisia pistokohdan reaktioita ilmeni 12 kuukauden kohdalla 3,8 %:lla (12/318) abataseptia ihon alle saaneista ja 9,1 %:lla (30/328) adalimumabia ihon alle saaneista (p = 0,006) ja 24 kuukauden kohdalla 4,1 %:lla (13/318) abataseptia ihon alle saaneista ja 10,4 %:lla (34/328) adalimumabia ihon alle saaneista. Tämän kahden vuoden tutkimusjakson aikana 3,8 % (12/318) abataseptia ihon alle saaneista ja 1,5 % (5/328) adalimumabia ihon alle saaneista ilmoitti saaneensa lieviä tai keskivaikeita autoimmuunihäiriöitä (esim. psoriaasi, Raynaud’n oireyhtymä, erythema nodosum).

Tutkimus SC-III: Remission induktio nivelreumapotilailla, jotka eivät aiemmin ole saaneet metotreksaattia

Satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa arvioitiin ihon alle annettavaa abataseptia yhdistelmähoitona metotreksaatin kanssa (abatasepti + MTX), ihon alle annettavaa abataseptimonoterapiaa ja metotreksaattimonoterapiaa (MTX-ryhmä) hoitoa seuraavien 12 kuukauden ajan remission induktiossa ja lääkkeen lopettamisen jälkeen lääkkeettömässä remissiossa aikuispotilailla, joita ei ollut aiemmin hoidettu metotreksaatilla ja joilla oli erittäin aktiivinen, varhainen nivelreuma ja huono ennuste. Lääkehoidon lopettaminen pysäytti remission (sairauden aktiivisuus palautui) suurimmalla osalla kaikkien kolmen hoitohaaran potilaista (abatasepti–metotreksaatti sekä abatasepti tai metotreksaatti yksittäin annettuna) (taulukko 4).

^a DAS28-asteikolla määritelty remissio (DAS28-CRP < 2,6)

^b SDAI-kriteerit (SDAI ≤ 3,3)

Tutkimuksessa SC-III kolmen tutkimusryhmän (abatasepti + MTX, abataseptimonoterapia, MTX‑ryhmä) turvallisuusprofiilit olivat samankaltaiset. 12 kuukauden hoitojaksolla yhdistelmähoitoryhmässä haittavaikutuksia raportoitiin 44,5 prosentilla potilaista (53/119), abataseptimonoterapiaryhmässä 41,4 prosentilla (48/116) ja metotreksaattimonoterapiaryhmässä 44,0 prosentilla (51/116) potilaista. Vakavia haittavaikutuksia raportoitiin yhdistelmähoitoryhmässä 2,5 prosentilla (3/119) potilaista, abataseptimonoterapiaryhmässä 2,6 prosentilla (3/116) ja metotreksaattimonoterapiaryhmässä 0,9 prosentilla (1/116) potilaista. Vakavia infektioita raportoitiin yhdistelmähoitoryhmässä 0,8 prosentilla (1/119) potilaista, abataseptimonoterapiaryhmässä 3,4 prosentilla (4/116) ja metotreksaattimonoterapiaryhmässä 0 prosentilla (0/116) potilaista.

Radiologinen vaste
Tutkimuksessa II ja VI rakenteelliset nivelvauriot arvioitiin radiologisesti yli kahden vuoden ajalta. Tulokset mitattiin käyttäen Genantin muunnelmaa Sharp-luokittelusta (Genant-modified Total Sharp Score, TSS) ja sen komponentteja, eroosioastetta ja nivelraon madaltumaa (JSN).

Tutkimuksessa II TSS-lähtöarvon mediaani oli abataseptia saaneilla potilailla 31,7 ja lumeryhmän potilailla 33,4. Abatasepti/metotreksaatti hidasti rakenteellisten vaurioiden etenemistä lume/metotreksaattihoitoon verrattuna 12 kuukauden kuluessa taulukossa 5 kuvatulla tavalla. Rakenteellisten vaurioiden eteneminen oli abataseptiryhmään satunnaistetuilla potilailla merkitsevästi hitaampaa 2 vuoden kuluttua kuin 1 vuoden kuluttua (p<0,0001). Potilaat, jotka osallistuivat pitkäaikaiseen jatkotutkimukseen 1 vuoden kaksoissokkoutetun hoidon jälkeen, saivat kaikki abataseptihoitoa, ja heillä seurattiin röntgenologista progressiota vuoden 5 loppuun asti. Tiedot analysoitiin havaintoanalyysilla käyttämällä kokonaisarvon keskimääräistä muutosta edellisen vuoden käyntiin verrattuna. Keskimääräinen muutos potilailla, jotka oli alun perin satunnaistettu saamaan abataseptia ja metotreksaattia, oli 0,41 vuodesta 1 vuoteen 2 (n=290), 0,37 vuodesta 2 vuoteen 3 (n=293), 0,34 vuodesta 3 vuoteen 4 (n=290) ja muutos oli 0,26 (n=233) vuodesta 4 vuoteen 5. Keskimääräinen muutos potilailla, jotka oli alun perin satunnaistettu saamaan abataseptin tai lumelääkkeen lisäksi metotreksaattia, oli 0,74 vuodesta 1 vuoteen 2 (n=130), 0,68 vuodesta 2 vuoteen 3 (n=130), 0,43 vuodesta 3 vuoteen 4 (n=128) ja muutos oli 0,29 (n=114) vuodesta 4 vuoteen 5.

Taulukko 5: Radiologisten muutosten keskiarvo 12 kuukauden aikana tutkimuksessa II

^a Perustuu non-parametriseen analyysiin.

Tutkimuksessa VI TSS:n keskimääräinen muutos 12 kuukauden jälkeen oli merkittävästi pienempi potilailla, joita oli hoidettu abataseptilla ja metotreksaatilla kuin potilailla, joita oli hoidettu metotreksaatilla ja lumelääkkeellä. 12 kuukauden jälkeen 61 prosentilla (148/242) abataseptilla ja metotreksaatilla hoidetuista potilaista ja 53 prosentilla (128/242) metotreksaatilla ja lumelääkkeellä hoidetuista potilaista ei ollut progressiota (TSS≤0). Rakenteellisten vaurioiden progressio oli pienempi potilailla, jotka saivat jatkuvasti abataseptia ja metotreksaattia (24 kuukauden ajan) verrattuna potilaisiin, jotka saivat aluksi metotreksaattia ja lumelääkettä (12 kuukauden ajan) ja jotka siirrettiin sitten saamaan abataseptia ja metotreksaattia seuraavan 12 kuukauden ajaksi. Niiden potilaiden joukossa, jotka osallistuivat avoimeen 12 kuukauden vaiheeseen, progressiota ei ollut 59 prosentilla (125/213) potilaista, jotka saivat jatkuvasti abataseptia ja metotreksaattia, ja 48 prosentilla (92/192) potilaista, jotka saivat alun perin metotreksaattia ja jotka siirrettiin sitten saamaan abataseptia ja metotreksaattia.

Tutkimuksessa SC-III rakenteellisia nivelvaurioita arvioitiin MR-kuvista. Abatasepti–metotreksaattiryhmässä rakenteelliset vauriot eivät olleet edenneet yhtä pitkälle kuin metotreksaattimonoterapiaryhmässä, kuten yhdistelmähoidon ja MTX-hoidon keskiarvojen erot osoittavat (taulukko 6).

Fyysiseen toimintakykyyn perustuva vaste
Fyysisen toimintakyvyn paranemista mitattiin HAQ-DI-indeksillä (Health Assessment Questionnaire Disability Index) tutkimuksissa II, III, IV, V ja VI ja modifioidulla HAQ-DI-indeksillä tutkimuksessa I. Taulukossa 7 esitetään tutkimusten II, III ja VI tulokset.

Taulukko 7: Fyysisen toimintakyvyn paraneminen lumevertailututkimuksissa

*** p<0,001, abatasepti lumevalmisteeseen verrattuna.
† p<0,05, abatasepti plus MTX lumevalmisteeseen plus MTX:ään verrattuna.
^a Kiinteä annos, joka vastaa noin annosta 10 mg/kg (ks. kohta Annostus ja antotapa).
^b Samanaikaisesti käytettyihin reumalääkkeisiin kuului yksi tai useampia seuraavista: metotreksaatti, klorokiini/hydroksiklorokiini, sulfasalatsiini, leflunomidi, atsatiopriini, kulta ja anakinra.
^c Health Assessment Questionnaire; 0 = paras, 3 = huonoin; 20 kysymystä; 8 ryhmää: pukeutuminen ja siisteys, seisomaan nousu, syöminen, kävely, hygienia, liikelaajuus, puristusvoima ja päivittäiset toiminnot.
^d HAQ-DI-indeksi pienentynyt ≥0,3 yksikköä lähtötasosta.
^e 6 kuukauden kuluttua potilaille tarjottiin mahdollisuutta siirtyä avoimeen tutkimukseen.

Tutkimuksessa II potilaista, joilla todettiin kliinisesti merkittävää paranemista 12 kuukauden kuluttua, 88 prosentilla vaste oli säilynyt 18 kuukauden kuluttua ja 85 prosentilla 24 kuukauden kuluttua. Tutkimusten I, II ja III ja VI avoimissa jatkotutkimuksissa fyysisen toimintakyvyn paraneminen on säilynyt 7 vuoden ajan tutkimuksessa I, 5 vuoden ajan tutkimuksessa II, 5 vuoden ajan tutkimuksessa III ja 2 kuukauden ajan tutkimuksessa VI.

Tutkimuksessa SC-III yhdistelmähoitoryhmän potilailla HAQ-vaste kliinisesti merkittävän fyysisen kunnon kohenemisen mittarina (HAQ-DI-indeksin pienentyminen lähtötasosta > 0,3) oli 12 kuukauden kohdalla suurempi kuin MTX-ryhmän potilailla (65,5 % vs. 44 %; hoitoero vs. MTX-ryhmä 21,6 % [95 %:n luottamusväli: 8,3, 34,9]).

Terveydentilaan perustuvat tulokset ja elämänlaatu
Terveydentilaan perustuvaa elämänlaatua arvioitiin SF-36-terveyskyselyllä 6 kuukauden kuluttua tutkimuksissa I, II ja III ja 12 kuukauden kuluttua tutkimuksissa I ja II. Näissä tutkimuksissa abataseptiryhmässä havaittiin kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevää paranemista lumeryhmään verrattuna SF-36-kyselyn kaikissa 8 muuttujassa (4 fyysistä muuttujaa: fyysinen toimintakyky, fyysinen rooli, kipu, yleinen terveydentila; ja 4 psyykkistä muuttujaa: vireys, sosiaalinen toimintakyky, tunneperäinen rooli ja psyykkinen terveydentila) sekä fyysisen osion (PCS) että psyykkisen osion (MCS) yhteenvedossa. Tutkimuksessa VI havaittiin sekä PCS:n että MCS:n parantumista kuukauden 12 jälkeen abatasepti-metotreksaattiryhmässä verrattuna metotreksaatti-lumelääkeryhmään ja tämä säilyi 2 vuoden ajan.

Tutkimus VII: Abataseptin turvallisuus potilailla, joilla riittämätön vaste joko aiemmalle tai nykyiselle TNF:N estäjähoidolle
Avoin tutkimus, jossa annettiin abataseptia ja ei-biologisia tautiprosessia hidastavia reumalääkkeitä, tehtiin potilailla, joilla oli aktiivinen nivelreuma ja riittämätön vaste aiemmalle (lääkkeetön vaihe vähintään 2 kuukautta, n=449) tai nykyiselle (ei lääkkeetöntä vaihetta, n=597) TNF:n estäjähoidolle (tutkimus VII). Ensisijainen tulos, haittavaikutusten, vakavien haittavaikutusten ja haittavaikutuksista johtuvien keskeytysten esiintyvyys 6 kuukauden hoidon aikana, oli samanlainenekä nykyisten että aikaisemmin TNF:n estäjiä käyttäneiden välillä, kuten oli myös vakavien infektioiden yleisyys.

Kliininen teho ja turvallisuus aikuisten psoriaasiartriitissa

Abataseptin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kahdessa satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa (tutkimukset PsA‑I ja PsA‑II) 18‑vuotiailla ja sitä vanhemmilla aikuispotilailla. Potilailla oli aktiivinen psoriaasiartriitti (≥ 3 turvonnutta niveltä ja ≥ 3 aristavaa niveltä), vaikka heitä oli aiemmin hoidettu muulla tautiprosessia hidastavalla reumalääkkeellä (DMARD), sekä iholla yksi halkaisijaltaan vähintään 2 cm:n kokoinen psoriaasiläiskä, joka oli edellytys tutkimukseen osallistumiselle.

PsA‑I‑tutkimuksessa 170 potilasta sai lumelääkettä tai abataseptia laskimoon päivinä 1, 15, 29, ja sen jälkeen 28 päivän välein kaksoissokkoutetusti 24 viikon ajan, minkä jälkeen he saivat avoimessa vaiheessa abataseptia 10 mg/kg laskimoon 28 päivän välein. Potilaat oli satunnaistettu saamaan lumelääkettä tai abataseptia 3 mg/kg, 10 mg/kg tai kaksi 30 mg/kg ‑annosta ja sen jälkeen 10 mg/kg, 24 viikon ajan keskeytyksettä. Tämän jälkeen kaikki saivat avoimessa vaiheessa abataseptia 10 mg/kg laskimoon kuukausittain. Tutkimuksen aikana potilailla oli lupa saada samanaikaisesti muuttumattomia annoksia metotreksaattia, pieniannoksisia kortikosteroideja (vastaten ≤ 10 mg:aa prednisonia) ja/tai tulehduskipulääkkeitä.

PsA‑II‑tutkimuksessa puolet (1:1) 424 potilaasta satunnaistettiin kaksoissokkoutetusti saamaan viikoittain ihon alle lumelääkettä tai abataseptia 125 mg ilman latausannosta 24 viikon ajan, minkä jälkeen he saivat avoimessa vaiheessa abataseptia 125 mg ihon alle viikoittain. Tutkimuksen aikana potilailla oli lupa saada samanaikaisesti muuttumattomia annoksia metotreksaattia, sulfasalatsiinia, leflunomidia, hydroksiklorokiinia, pieniannoksisia kortikosteroideja (vastaten ≤ 10 mg:aa prednisonia) ja/tai tulehduskipulääkkeitä. Potilaat, joiden turvonneiden ja aristavien nivelten määrässä ei viikkoon 16 mennessä ollut tapahtunut parenemista vähintään 20 %:lla lähtötilanteeseen verrattuna, siirtyivät avoimeen vaiheeseen saamaan abataseptia 125 mg ihon alle viikoittain.

Sekä PsA‑I‑ että PsA‑II‑tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat ACR 20 ‑vasteen viikon 24 kohdalla (päivä 169).

Kliininen vaste

Merkit ja oireet

Taulukossa 8 alla on esitetty niiden potilaiden prosenttiosuudet, jotka saavuttivat ACR 20‑, 50‑ tai 70 ‑vasteet suositellulla abataseptiannoksella tutkimuksissa PsA‑I (10 mg/kg laskimoon) ja PsA‑II (125 mg ihon alle).

Taulukko 8: ACR‑vasteen saaneiden osuudet viikolla 24 tutkimuksissa PsA‑I ja PsA‑II

* p < 0,05 lumevalmisteeseen verrattuna, p‑arvoja ei arvioitu ACR 50:n ja ACR 70:n osalta.

^a 37 %:a potilaista oli aiemmin hoidettu TNF:n estäjällä.

^b 61 %:a potilaista oli aiemmin hoidettu TNF:n estäjällä.

^c Potilaat, joiden turvonneiden ja aristavien nivelten määrässä ei viikkoon 16 mennessä ollut tapahtunut parenemista vähintään 20 %:lla lähtötilanteeseen verrattuna, siirtyivät avoimeen vaiheeseen, ja heidän ei katsottu saavan hoidosta vastetta.

Merkitsevästi suurempi osuus koko tutkimuspopulaation potilaista saavutti ACR 20 ‑vasteen viikon 24 kohdalla PsA‑I‑tutkimuksen abataseptiryhmässä laskimoon annetulla annoksella 10 mg/kg ja PsA‑II‑tutkimuksen abataseptiryhmässä ihon alle annetulla annoksella 125 mg lumelääkkeeseen verrattuna. Molemmissa tutkimuksissa havaittiin parempia ACR 20 ‑vasteita abataseptiryhmissä verrattuna lumelääkeryhmiin riippumatta potilaiden mahdollisesta aiemmin saadusta TNF‑estäjähoidosta. Pienemmässä tutkimuksessa, PsA‑I:ssä, ACR 20 ‑vasteet potilailla, joita ei ollut aiemmin hoidettu TNF‑estäjällä, olivat abataseptia 10 mg/kg laskimoon saaneilla 55,6 % ja lumelääkettä saaneilla 20,0 %. Potilailla, joita oli aiemmin hoidettu TNF‑estäjällä, vasteet olivat abataseptia 10 mg/kg laskimoon saaneilla 30,8 % ja lumelääkettä saaneilla 16,7 %. PsA‑II‑tutkimuksessa ACR 20 ‑vasteet potilailla, joita ei ollut aiemmin hoidettu TNF‑estäjällä, olivat abataseptia 125 mg ihon alle saaneilla 44,0 % ja lumelääkettä saaneilla 22,2 % (21,9 [8,3, 35,6], arvioitu ero [95 %:n luottamusväli]). Potilailla, joita oli aiemmin hoidettu TNF‑estäjällä, vasteet olivat abataseptia 125 mg ihon alle saaneilla 36,4 % ja lumelääkettä saaneilla 22,3 % (14,0 [3,3, 24,8], arvioitu ero [95 %:n luottamusväli]).

PsA‑II‑tutkimuksessa havaittiin parempia ACR 20 ‑vasteita abataseptia 125 mg ihon alle saaneilla kuin lumelääkettä saaneilla riippumatta siitä, saivatko potilaat samanaikaisesti muuta ei‑biologista tautiprosessia hidastavaa reumalääkettä (DMARD). ACR 20 ‑vasteet potilailla, jotka eivät saaneet muuta ei‑biologista tautiprosessia hidastavaa reumalääkettä (DMARD), olivat abataseptia 125 mg ihon alle saaneilla 27,3 % ja lumelääkettä saaneilla 12,1 % (15,15 [1,83, 28,47], arvioitu ero [95 %:n luottamusväli]). Potilailla, jotka saivat muuta ei‑biologista tautiprosessia hidastavaa reumalääkettä (DMARD), vasteet olivat abataseptia 125 mg ihon alle saaneilla 44,9 % ja lumelääkettä saaneilla 26,9 % (18,00 [7,20, 28,81], arvioitu ero [95 %:n luottamusväli]). Kliiniset vasteet pysyivät ennallaan tai paranivat enintään yhteen vuoteen mennessä PsA‑I‑ ja PsA‑II‑tutkimuksessa.

Radiologinen vaste

PsA‑II‑tutkimuksessa niiden potilaiden osuus, joiden tauti ei ollut edennyt radiologisesti arvioituna (≤ 0 muutos lähtötilanteeseen verrattuna) röntgentutkimuksissa PsA‑modifioidulla SHS‑asteikolla, oli viikon 24 kohdalla suurempi abataseptia 125 mg ihon alle saaneilla (42,7 %) kuin lumelääkettä saaneilla (32,7 %) (10,0 [1,0, 19,1] arvioitu ero [95 %:n luottamusväli]).

Fyysiseen toimintakykyyn perustuva vaste

PsA‑I‑tutkimuksessa niiden potilaiden osuus, joiden HAQ-DI‑pistemäärä oli laskenut ≥ 0,30 lähtötilanteesta, oli abataseptia laskimoon saaneilla 45,0 % ja lumelääkettä saaneilla 19,0 % (26,1 [6,8, 45,5], arvioitu ero [95 %:n luottamusväli]) viikon 24 kohdalla. PsA‑II‑tutkimuksessa niiden potilaiden osuus, joiden HAQ-DI‑pistemäärä oli laskenut ainakin ≥ 0,35 lähtötilanteesta, oli abataseptia saaneilla 31,0 % ja lumelääkettä saaneilla 23,7 % (7,2 [-1,1, 15,6], arvioitu ero [95 %:n luottamusväli]). HAQ-DI‑tulos pysyi ennallaan tai parani sekä PsA‑I‑ että PsA‑II‑tutkimuksissa enintään yhteen vuoteen asti, kun abataseptihoitoa jatkettiin.

PASI‑pisteissä ei havaittu merkittäviä muutoksia abataseptilla hoidetuilla potilailla 24 viikon kaksoissokkoutetun jakson aikana. Kahteen PsA‑tutkimukseen otetuilla potilailla oli lievä tai keskivaikea psoriaasi, ja heidän PASI‑pisteensä olivat keskimäärin 8,6 PsA‑I‑tutkimuksessa ja 4,5 PsA‑II‑tutkimuksessa. PsA‑I‑tutkimuksessa niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat PASI 50 ‑vasteen, oli abataseptia saaneilla 28,6 % ja lumelääkettä saaneilla 14,3 % (14,3 [-15,3, 43,9], arvioitu ero [95 %:n luottamusväli]). Niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat PASI 75 ‑vasteen, oli abataseptia saaneilla 14,3 % ja lumelääkettä saaneilla 4,8 % (9,5 [-13,0, 32,0], arvioitu ero [95 %:n luottamusväli]). PsA‑II‑tutkimuksessa niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat PASI 50 ‑vasteen, oli abataseptia saaneilla 26,7 % ja lumelääkettä saaneilla 19,6 % (7,3 [-2,2, 16,7], arvioitu ero [95 %:n luottamusväli]). Niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat PASI 75 ‑vasteen, oli abataseptia saaneilla 16,4 % ja lumelääkettä saaneilla 10,1 % (6,4 [-1,3, 14,1], arvioitu ero [95 %:n luottamusväli]).

Juveniilia idiopaattista polyartriittia sairastavat lapsipotilaat
Tutkimukseen osallistui kohtalaista tai vaikeaa aktiivista juveniilia idiopaattista polyartriittia (pJIA) sairastavia 6–17 -vuotiaita lapsia ja nuoria, jotka joko eivät saaneet riittävää tehoa tautiprosessia hidastavista reumalääkkeistä (DMARD) tai eivät sietäneet vähintään yhtä (DMARD:ia), mukaan lukien biologiset valmisteet. Laskimoon annetun abataseptin turvallisuutta ja tehoa arvioitiin kolmiosaisessa tutkimuksessa. Jakso A oli 4 kuukauden avoin aloitustutkimus, joka suunniteltiin indusoimaan ACR Pedi 30 -vaste. Potilaat, jotka saavuttivat jakson A lopussa vähintään ACR Pedi 30 -vasteen, satunnaistettiin kaksoissokkoutettuun vieroitusjaksoon (jakso B), ja heille annettiin joko abataseptia tai lumelääkettä 6 kuukauden ajan tai kunnes pJIA-sairauden pahenemisvaihe ilmeni tutkimuksessa kuvatun mukaisesti. Jollei hoitoa lopetettu turvallisuussyistä, kaikille loppuun asti jatkaneille potilaille ja niille, joilla oli sairauden pahenemisvaihe jakson B aikana tai joille ei saatu aikaan vastetta jakson A aikana, tarjottiin pääsyä jaksoon C, avoimeen jatkotutkimukseen, jossa arvioitiin pitkän aikavälin turvallisuutta ja tehoa.

Jakson A aikana kaikki potilaat saivat 10 mg/kg abataseptia päivinä 1, 15, 29, 57 ja 85 ja heidät arvioitiin päivänä 113. Jakson A aikana 74 % potilaista sai metotreksaattia (annoksen keskiarvo tutkimuksen alkaessa 13,2 mg/m²/viikko) kun taas 26 % jakson A potilaista sai abataseptia monoterapiana. Tutkimukseen osallistuneista 190 potilaasta 57 (30 %) potilasta oli aikaisemmin saanut anti-TNF:n estäjähoitoa.

Jakson A lopussa ACR Pedi 30 -vasteen saavuttaneet satunnaistettiin jaksoon B, kaksoissokkoutettuun vieroitusjaksoon ja heille annettiin joko abataseptia tai lumelääkettä 6 kuukauden ajan tai kunnes heillä oli JIA:n pahenemisvaihe.
Pahenemisvaihe määriteltiin seuraavasti:

• ≥ 30 % huonontuminen vähintään kolmessa pJIA:n kuudesta keskeisestä kriteeristä
• ≥ 30 % parantuminen enintään yhdessä pJIA:n kuudesta keskeisestä kriteeristä
• ≥ 2 cm:n (mahdollisesti jopa 10 cm:n) huonontuminen, kun pahenemisvaiheen määrittämiseen käytettiin lääkärin tai lapsen vanhemman tekemää kokonaisarviota (PGA)
• huonontumista ≥ 2 nivelessä, jos aktiivisten nivelten määrää tai rajoitetusti liikkuvien nivelten määrää käytettiin pahenemisvaiheen määrittämiseen

Tutkimukseen osallistuneiden potilaiden iän keskiarvo oli 12,4 vuotta ja taudin keskimääräinen kestoaika oli 4,4 vuotta. Potilailla oli aktiivinen sairaus, lähtötason keskiarvo oli 16 aktiivista niveltä ja 16 rajoitetusti liikkuvaa niveltä, kohonnut C-reaktiivisen proteiinin (CRP) taso (keskiarvo 3,2 mg/dl) ja lasko (ESR) (keskiarvo 32 mm/h). pJIA:n alatyypit sairauden alkaessa olivat: oligoartikulaarinen (16 %), polyartikulaarinen (64 %; joista 20 %:lla oli positiivinen nivelreumatekijä) ja systeeminen (20 %).

Tutkimukseen osallistuneista 190 potilaasta 170 suoritti loppuun jakson A, 65 % (123/190) saavutti ACR Pedi 30 -vasteen ja 122 satunnaistettiin jaksoon B. Vasteet olivat samankaltaisia kaikille tutkituille pJIA:n alatyypeille ja potilaille jotka joko saivat tai eivät saaneet metotreksaattia. Niistä 133 (70 %) potilaasta, jotka eivät aikaisemmin olleet saaneet TNF:n estäjähoitoa, 101 (76 %) saavutti vähintään ACR Pedi 30 -vasteen; ja niistä 57 potilaasta, jotka olivat aikaisemmin saaneet TNF:n estäjähoitoa, 22 (39 %) saavutti vähintään ACR Pedi 30 -vasteen.

Jakson B aikana taudin pahenemisvaihe tuli esiin merkittävästi lyhyemmässä ajassa lumelääkeryhmään satunnaistetuilla potilailla kuin niillä potilailla, jotka satunnaistetusti saivat abataseptia (ensisijainen päätetapahtuma, p=0,0002, log-rank testi). Merkittävästi useampi lumelääkettä jakson B aikana saaneista potilaista sai pahenemisvaiheen oireita (33/62; 53 %), kuin ne potilaat, jotka saivat abataseptia jakson B aikana (12/60; 20 %; chi-square p<0,001). Riski sairauden pahenemisvaiheesta oli abataseptihoitoa edelleen jatkaneilla potilailla pienempi kuin yksi kolmasosa lumelääkettä saaneiden ryhmään verrattuna (riskisuhteen arvio = 0,31; 95 %:n luottamusväli 0,16, 0,59).

Useimmat jaksoon B satunnaistetut potilaat osallistuivat jaksoon C (58/60 jakson B aikana abataseptihoitoa saaneista; 59/62 jakson B aikana lumelääkettä saaneista) ja samoin 36 potilasta niistä 47 potilaasta, jotka eivät saaneet vastetta jakson A aikana (potilaiden kokonaismäärä n=153).

Taulukossa 9 on esitetty vasteet jakson A lopussa, jakson B lopussa ja jaksossa C 5 vuoden altistumisen jälkeen:

^a Päivä 169 viimeinen havainnointi (LOCF), jota jatkettiin jaksossa C hoidetuille potilaille
^{b Havaintojen mukaan}

Jaksoon C osallistuneista potilaista päivä 1 765 sisälsi 33 jakson B abataseptia saaneista 58:sta potilaasta, 30 jakson B lumelääkettä saaneista 59:stä potilaasta, ja 13 jakson A ei-vastetta saaneista 36:sta potilaasta. Abataseptihoidon keston mediaani jakson C aikana oli 1815 päivää (vaihteluväli 57–2 415 päivää; lähes 61 kuukautta). Satakaksi (67 %) tutkittavaa oli saanut vähintään 1 080 päivää (~ 36 kuukautta) abataseptihoitoa jaksossa C. Kaikki potilaat olivat saaneet abataseptihoitoa vähintään 4 kuukautta aloitusvaiheen avoimessa jaksossa A.

Abataseptia on tutkittu aktiivista juveniilia idiopaattista polyartriittia (pJIA) sairastavilla potilailla myös ihonalaisesti annosteltuna lääkemuotona kohtalaista tai vaikeaa pJIA:a sairastavilla 2–17‑vuotiailla lapsilla ja nuorilla, jotka eivät joko saaneet riittävää tehoa vähintään yhdestä tautiprosessia hidastavasta reumalääkkeestä (DMARD) tai eivät sietäneet vähintään yhtä DMARD:ia, mukaan lukien biologiset valmisteet. Abataseptin teho ja turvallisuus käynnissä olevassa SC-tutkimuksessa olivat samankaltaiset abataseptin IV-tutkimuksessa havaittujen tulosten kanssa (ks. kuvaus tutkimuksesta ja tiedot tuloksista Orencia-injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa ‑valmisteen valmisteyhteenvedon kohdasta Farmakodynamiikka).

Aikuisten nivelreuma

Nivelreumapotilailla, jotka saivat abataseptia toistuvina annoksina infuusiona laskimoon (1., 15. ja 30. päivänä ja sen jälkeen 4 viikon välein), abataseptin C_max- ja AUC-arvot suurenivat suorassa suhteessa annokseen annosalueella 2-10 mg/kg. Annostasolla 10 mg/kg loppuvaiheen puoliintumisajan keskiarvo oli 13,1 vuorokautta ja vaihteluväli 8-25 vuorokautta. Jakautumistilavuuden (V_ss) keskiarvo oli 0,07 L/kg ja vaihteluväli 0,02-0,13 L/kg. Systeeminen puhdistuma oli noin 0,22 ml/h/kg. Tasapainotilan (steady state) aikana minimipitoisuuksien keskiarvo oli noin 25 mikrog/ml ja C_max-arvojen keskiarvo noin 290 mikrog/ml. Abataseptin systeemistä kumuloitumista ei esiintynyt nivelreumapotilailla, jotka saivat jatkuvaa hoitoa toistuvina annoksina 10 mg/kg kuukauden välein.

Populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä ei havaittu viitteitä abataseptin puhdistuman suurenemisesta painavammilla potilailla. Ikä ja sukupuoli (painon suhteen korjattuna) eivät vaikuttaneet puhdistumaan. Metotreksaatin, tulehduskipulääkkeiden, kortikosteroidien ja TNF:n estäjien ei havaittu vaikuttavan abataseptin puhdistumaan. Munuaisten ja maksan vajaatoiminnan vaikutuksia abataseptin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Aikuisten psoriaasiartriitti

PsA‑I‑tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin saamaan laskimoon joko lumelääkettä tai abataseptia 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg) tai kaksi 30 mg/kg ‑annosta, ja sen jälkeen 10 mg/kg (30/10 mg/kg), päivinä 1, 15, 29, ja sen jälkeen 28 päivän välein. Tässä tutkimuksessa abataseptin vakaan tilan pitoisuudet olivat annosriippuvaisia. C_min‑arvojen geometrinen keskiarvo (CV %) oli päivän 169 kohdalla 7,8 mikrog/ml (56,3 %) hoitoannoksella 3/3 mg/kg, 24,3 mikrog/ml (40,8 %) annoksella 10/10 mg/kg ja 26,6 mikrog/ml (39,0 %) annoksella 30/10 mg/kg.

PsA‑II‑tutkimuksessa, kun abataseptia oli annosteltu 125 mg ihon alle viikoittain, abataseptin vakaa tila saavutettiin päivänä 57 ja C_min‑arvojen geometrinen keskiarvo (CV %) vaihteli päivän 57 arvosta 22,3 (54,2 %) mikrog/ml päivän 169 arvoon 25,6 (47,7 %) mikrog/ml.

Abataseptin populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä psoriaasiartriittipotilailla havaittiin viitteitä abataseptin puhdistuman (l/h) suurenemisesta painavammilla potilailla. Tämä tulos on yhdenmukainen nivelreumapotilailla aiemmin havaittujen tulosten kanssa.

Pediatriset potilaat
Kun populaation farmakokineettisessä analyysissä tutkittiin abataseptin pitoisuutta seerumissa pJIA:a sairastavilla 6-17-vuotiailla potilailla laskimoon annetun abataseptiannoksen 10 mg/kg jälkeen, havaittiin, että abataseptin arvioitu puhdistuma, kun se suhteutettiin lähtötason kehon painoon, oli suurempi pJIA-potilailla (0,4 ml/h/kg 40 kg painavalla lapsella) kuin aikuisilla nivelreumaa sairastavilla potilailla. Tyypilliset arviot jakautumistilavuudelle ja eliminaation puoliintumisajalle olivat 0,12 L/kg ja 11,4 vuorokautta 40 kiloa painavalle lapselle. pJIA-potilaiden suuremman kehon painoon suhteutetun puhdistuman ja jakautumistilavuuden vuoksi ennustettu ja havaittu systeeminen altistuminen abataseptille olivat alhaisempia kuin aikuisilla havaitut, siten, että havaittu keskimääräinen (vaihteluväli) pitoisuuden huippulukema oli 204 (66-595) mikrog/ml ja havaittu keskimääräinen (vaihteluväli) alhaisin pitoisuus oli 10,6 (0,15-44,2) mikrog/ml alle 40 kg painavilla potilailla ja vastaavasti 229 (58-700) mikrog/ml ja 13,1 (0,34-44,6) mikrog/ml vähintään tai yli 40 kg painavilla potilailla.

In vitro -tutkimusten sarjassa ei havaittu abataseptin mutageenisuuteen eikä klastogeenisuuteen viittaavia merkkejä. Hiirillä tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa todettiin pahanlaatuisten lymfoomien ja nisäkasvainten (naarailla) lisääntymistä. Abataseptia saaneiden hiirien lymfoomien ja nisäkasvainten lisääntyminen on saattanut liittyä vastustuskyvyn heikkenemiseen hiiren leukemiavirusta ja hiiren nisäkasvainvirusta vastaan pitkään jatkuneen immunomodulaation aikana. Abataseptilla ei ollut merkittäviä toksisia vaikutuksia cynomolgus-apinoilla tehdyssä vuoden kestäneessä toksisuustutkimuksessa. Korjautuvia farmakologisia vaikutuksia olivat vähäinen ja ohimenevä seerumin IgG-pitoisuuden lasku ja lievä, kohtalainen tai vaikea lymfoidisten solujen häviäminen pernan ja/tai imusolmukkeiden itukeskuksista. Lymfoomiin viittaavia tai preneoplastisia morfologisia muutoksia ei havaittu, vaikka apinoilla esiintyi virus (lymfokryptovirus), jonka tiedetään aiheuttavan tällaisia muutoksia tämän tutkimuksen kestoa vastaavan ajan kuluessa, jos apinan immuunivaste on heikentynyt. Näiden löydösten merkitystä abataseptin kliinisen käytön kannalta ei tiedetä.

Abatasepti ei vaikuttanut haitallisesti uros- eikä naarasrottien fertiliteettiin. Alkion- ja sikiönkehitystä tutkittiin hiirillä, rotilla ja kaniineilla, joille annetut abataseptiannokset olivat 20-30-kertaisia ihmisten 10 mg/kg:n annokseen verrattuina. Jälkeläisiin kohdistuneita haitallisia vaikutuksia ei havaittu. Rotilla ja kaniineilla abataseptialtistus oli AUC-arvon perusteella enintään 29-kertainen verrattuna ihmisen 10 mg/kg:n annoksen aiheuttamaan altistukseen. Abatasepti läpäisee rottien ja kaniinien istukan. Rottien pre- ja postnataalista kehitystä koskevissa tutkimuksissa ei havaittu poikasiin kohdistuneita haitallisia vaikutuksia, kun emoille annettiin abataseptia enintään 45 mg/kg, jonka aiheuttama altistus on 3-kertainen ihmisen 10 mg/kg:n annokseen verrattuna AUC-arvon perusteella. Annostasolla 200 mg/kg, jonka aiheuttama altistus on AUC-arvon perusteella 11 kertainen ihmisen 10 mg/kg:n annokseen verrattuna, havaittiin vähäisiä immuunivasteen muutoksia (9-kertainen nousu T-soluperäisen vasta-ainevasteen keskiarvossa naaraspoikasilla ja kilpirauhastulehdus yhdellä naaraspoikasella tutkituista kymmenestä uros- ja kymmenestä naaraspoikasesta tällä annostasolla).

Muut kuin kliiniset tutkimukset, joilla on merkitystä käytettäessä valmistetta lapsille
Rotilla tehdyt abataseptin altistustutkimukset ovat osoittaneet immuunijärjestelmän poikkeavuuksia mukaan lukien kuolemaan johtaneet infektiot, joiden ilmaantuvuus oli pieni (nuoret rotat). Lisäksi kilpirauhasen ja haiman inflammaatioita havaittiin yleisesti sekä nuorilla että aikuisilla abataseptille altistetuilla rotilla. Nuoret rotat vaikuttivat olevan herkempiä kilpirauhasen lymfosyyttisille inflammaatioille. Aikuisilla hiirillä ja apinoilla tehdyissä tutkimuksissa ei havaittu samankaltaisia löydöksiä. On todennäköistä, että nuorien rottien lisääntynyt alttius opportunistisille infektioille liittyy abataseptialtistumiseen ennen muistivasteen kehittymistä. Näiden tulosten merkitys ihmisille on tuntematon.

Maltoosi, natriumdivetyfosfaattimonohydraatti, natriumkloridi.

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. Orencia-valmistetta ei saa infusoida yhtä aikaa muiden lääkevalmisteiden kanssa saman laskimoletkun kautta.
Orencia-valmisteen kanssa EI saa käyttää silikonoituja injektioruiskuja (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Avaamaton injektiopullo

3 vuotta.

Liuottamisen jälkeen

Kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan 24 tuntia 2–8 °C:ssa. Mikrobiologiselta kannalta on suositeltavaa, että valmis liuos laimennetaan heti liuottamisen jälkeen.

Laimentamisen jälkeen

Kun valmis liuos laimennetaan heti liuottamisen jälkeen, laimennetun infuusioliuoksen kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan 24 tuntia 2–8 °C:ssa. Mikrobiologiselta kannalta on suositeltavaa, että valmiste käytetään heti.

Säilytä jääkaapissa ( 2–8 °C).
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.
Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ORENCIA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
250 mg 250 mg (485,89 €)

PF-selosteen tieto

Injektiopullo (15 ml, tyypin I lasia), jossa on tulppa (halobutyylikumia) ja repäisykorkki (alumiinia).

Pakkauksissa on 1 injektiopullo ja 1 silikoniton injektioruisku (polyetyleeniä). Monipakkauksissa on 2 tai 3 injektiopulloa ja 2 tai 3 silikonitonta injektioruiskua (2 tai 3 yksittäispakkausta).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kuiva-aine on valkoinen tai kellertävä kokonainen tai rikkoutunut kakku.

Liuottaminen ja laimentaminen on tehtävä hyviä toimintatapoja koskevien ohjeiden mukaisesti, erityisesti aseptiikan osalta.

Liuottaminen
1. Määritä annos ja tarvittava Orencia-injektiopullojen määrä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

2. Liuota aseptisissa olosuhteissa jokaisen injektiopullon sisältö 10 ml:aan injektionesteisiin käytettävää vettä. Käytä jokaisen injektiopullon mukana toimitettavaa kertakäyttöistä silikonitonta injektioruiskua (ks. kohta Yhteensopimattomuudet) ja 18-21 G:n neulaa.

• Poista injektiopullon repäisykorkki ja pyyhi tulppa alkoholilla kostutetulla vanulla.
• Työnnä injektioruiskuun kiinnitetty neula kumitulpan keskikohdan läpi injektiopulloon ja suuntaa injektionesteisiin käytettävä vesi injektiopullon lasiseinämään.
• Älä käytä injektiopulloa, ellei pullossa ole tyhjiötä.
• Vedä injektioruisku ja neula pois, kun olet injisoinut injektiopulloon 10 ml injektionesteisiin käytettävää vettä.
• Jotta Orencia-liuoksiin muodostuisi mahdollisimman vähän vaahtoa, injektiopulloa on pyöriteltävä varovasti akselinsa ympäri, kunnes sisältö on kokonaan liuennut. Älä ravista. Vältä pitkäaikaista tai voimakasta heiluttelua.
• Kun kuiva-aine on liuennut täydellisesti, injektiopullo on ilmattava neulalla, jotta mahdollinen pulloon muodostunut vaahto häviää.
• Valmiin liuoksen tulee olla kirkasta ja väritöntä tai vaaleankeltaista. Älä käytä liuosta, jos siinä on sameita hiukkasia, värimuutoksia tai muita vieraita hiukkasia.

Laimentaminen
3. Konsentraatti on jatkolaimennettava heti liuottamisen jälkeen 100 millilitraan 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionestettä.

• Poista 100 ml:n infuusiopussista tai -pullosta injektiopullojen valmiiksi liuotettua sisältöä vastaava määrä 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionestettä.
• Lisää hitaasti valmis Orencia-liuos jokaisesta injektiopullosta infuusiopussiin tai pulloon käyttäen samaa jokaisen injektiopullon mukana toimitettavaa silikonitonta kertakäyttöistä injektioruiskua.
• Sekoita varovasti. Lopullinen abataseptin pitoisuus pussissa tai pullossa riippuu lisätyn vaikuttavan aineen määrästä, mutta pitoisuus on enintään 10 mg/ml.
• Injektiopulloihin jäänyt käyttämätön valmiste on hävitettävä heti paikallisten vaatimusten mukaisesti.

4. Kun liuottaminen ja laimentaminen on tehty aseptisissa olosuhteissa, Orencia-infuusioliuos voidaan käyttää heti tai 24 tunnin kuluessa, jos sitä säilytetään jääkaapissa 2–8 °C:ssa. Orencia-liuos on tarkastettava silmämääräisesti ennen antamista mahdollisten hiukkasten ja värimuutosten havaitsemiseksi. Hävitä liuos, jos havaitset hiukkasia tai värimuutoksia.

• Älä säilytä käyttämättä jäänyttä infuusioliuosta myöhempää käyttöä varten.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ORENCIA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
250 mg 250 mg

• Ei korvausta.

L04AA24

26.06.2023