STRIVERDI RESPIMAT inhalaationeste, liuos 2,5 mikrog

Vapautuneessa annoksessa on 2,5 mikrog olodaterolia (hydrokloridina) per suihke. Vapautunut annos on se annos, jonka potilas saa suukappaleen kautta.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:
Tämän lääkevalmisteen jokainen suihke sisältää 0,0011 mg bentsalkoniumkloridia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Inhalaationeste, liuos

Striverdi Respimat on keuhkoputkia laajentava ylläpitohoitolääke keuhkoahtaumatautipotilaille (COPD).

Annostus
Valmiste on tarkoitettu ainoastaan inhaloitavaksi. Säiliö voidaan kiinnittää vain Respimat-sumuttimeen ja sitä voidaan käyttää vain Respimat-sumuttimen kanssa.
Kaksi suihketta Respimat-sumuttimesta muodostaa yhden lääkeannoksen.

Aikuiset
Suositeltu annos on 5 mikrog olodaterolia eli kaksi suihketta Respimat-sumuttimesta kerran vuorokaudessa, aina samaan aikaan vuorokaudesta.

Suositeltua annosta ei saa ylittää.

Iäkkäät potilaat
Iäkkäät potilaat voivat käyttää Striverdi Respimat -valmistetta suositusannostusta noudattaen.

Maksan vajaatoiminta
Potilaat, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta, voivat käyttää Striverdi Respimat -sumutinta suositusannostusta noudattaen.

Striverdi Respimat -sumuttimen käytöstä potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, ei ole saatavissa tietoja.

Heikentynyt munuaistoiminta
Potilaat, joiden munuaistoiminta on heikentynyt, voivat käyttää Striverdi Respimat -sumutinta suositusannostusta noudattaen. Striverdi Respimat -sumuttimen käytöstä potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, on saatavilla rajoitetusti tietoa.

Pediatriset potilaat
Ei ole asianmukaista käyttää Striverdi Respimat -sumutinta pediatristen potilaiden (alle 18-vuotiaiden) hoidossa.

Antotapa
Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu käytettäväksi vain inhalaationa. Lääkesäiliö voidaan asettaa vain uudelleenkäytettävään Respimat-sumuttimeen ja sitä voidaan käyttää vain uudelleenkäytettävän Respimat-sumuttimen kanssa. Respimat-sumutin muodostaa inhaloitavan lääkesumun. Sumutin on tarkoitettu potilaan henkilökohtaiseen käyttöön ja sillä on tarkoitus annostella lääkesäiliöstä annoksia useita kertoja.
Uudelleenkäytettävään Respimat-sumuttimeen on mahdollista vaihtaa lääkesäiliö ja sumutinta voidaan käyttää enintään 6 lääkesäiliön kanssa.

Potilaiden pitää lukea uudelleenkäytettävän Respimat-sumuttimen käyttöohjeet, ennen kuin he aloittavat Striverdi Respimat -valmisteen käytön.
Jotta varmistetaan valmisteen asianmukainen käyttö, lääkärin tai muun terveydenhuoltohenkilökunnan tulee näyttää potilaalle, miten sumutinta käytetään.

Käyttö- ja käsittelyohjeet, ks. pakkausseloste.

Striverdi Respimat -sumuttimen käyttö on vasta-aiheista potilaille, jotka ovat yliherkkiä olodaterolille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Astma
Striverdi Respimat -sumutinta ei saa käyttää astmapotilaiden hoitoon. Olodaterolin pitkäaikaistehoa ja -turvallisuutta astmapotilailla ei ole tutkittu.

Akuutti bronkospasmi
Striverdi Respimat on kerran vuorokaudessa käytettävä bronkodilatoiva ylläpitolääke, jota ei pidä käyttää akuuttien bronkospasmiepisodien hoitona ts. kohtauslääkkeenä.

Yliherkkyys
Kuten kaikkia lääkkeitä käytettäessä, Striverdi Respimat -sumuttimen käytön jälkeen voi esiintyä välittömiä yliherkkyysreaktioita.

Paradoksaalinen bronkospasmi
Kuten muidenkin inhaloitavien lääkkeiden käyttö, myös Striverdi Respimat -sumuttimen käyttö voi johtaa paradoksaaliseen ja mahdollisesti henkeä uhkaavaan bronkospasmiin. Jos potilaalle kehittyy paradoksaalinen bronkospasmi, Striverdi Respimat hoito on lopetettava heti ja sen sijasta on aloitettava vaihtoehtoinen hoito.

Systeemiset vaikutukset
Pitkävaikutteisten beeta₂-agonistien käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on sydän- tai verisuonisairaus, etenkin iskeeminen sydänsairaus, vaikea sydämen dekompensaatio, sydämen rytmihäiriöitä, hypertrofinen obstruktiivinen kardiomyopatia, hypertensio tai aneurysma; potilailla, joilla on kouristuksia aiheuttava sairaus tai tyreotoksikoosi; potilailla, joiden QT-ajan tiedetään tai epäillään olevan pidentynyt (esim. QT > 0,44 s); ja potilailla, jotka reagoivat epätavallisen herkästi sympatomimeettisiin amiineihin.

Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu potilaita, joilla oli anamneesissa sydäninfarkti edeltävän vuoden aikana, epästabiili tai henkeä uhkaava sydämen rytmihäiriö, sydämen vajaatoiminnasta johtunut sairaalahoitojakso edeltävän vuoden aikana tai todettu paroksysmaalinen takykardia (> 100 lyöntiä/min). Näistä potilasryhmistä on siis vain vähän kokemusta. Striverdi Respimat -sumuttimen käytössä on noudatettava varovaisuutta näillä potilailla.

Kardiovaskulaariset vaikutukset
Kuten muutkin beeta2-agonistit, myös olodateroli voi aiheuttaa joillekin potilaille kliinisesti merkittäviä kardiovaskulaarivaikutuksia, jotka ilmenevät syketiheyden tai verenpaineen kohoamisena ja/tai oireiden korostumisena. Tällöin hoito on ehkä lopetettava. Beeta-agonistien on myös havaittu johtaneen EKG-muutoksiin kuten T-aallon madaltumiseen ja ST-välin laskuun. Havaintojen kliinistä merkitystä ei kuitenkaan tunneta.

Hypokalemia
Beeta₂-agonistit voivat aiheuttaa joillekin potilaille merkittävää hypokalemiaa, joka voi aiheuttaa kardiovaskulaarihaittoja. Seerumin kaliumpitoisuuksien pieneneminen on yleensä ohimenevää eikä vaadi kaliumlisän käyttöä. Vaikeaa keuhkoahtaumatautia sairastavilla hypoksia ja muu samanaikainen hoito saattavat pahentaa hypokalemiaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset), mikä voi suurentaa rytmihäiriöherkkyyttä.

Hyperglykemia
Suurten beeta₂-agonistiannosten inhaloiminen voi suurentaa plasman glukoosipitoisuuksia.

Anestesia
Jos leikkauksen aikana suunnitellaan käytettäväksi anesteettina halogenoituja hiilivetyjä, on noudatettava varovaisuutta, sillä keuhkoputkia laajentavat beeta-agonistit lisäävät alttiutta sydämen haittavaikutuksille.

Apuaineet
Bentsalkoniumkloridi voi aiheuttaa hengityksen vinkumista ja hengitysvaikeuksia. Potilailla, joilla on astma, ovat suuremmassa riskissä saada näitä haittavaikutuksia.

Striverdi Respimat -sumutinta ei pidä käyttää yhdessä minkään muun pitkävaikutteisia beeta₂-agonisteja sisältävän lääkityksen kanssa.
Jos potilas on käyttänyt inhaloitavaa, lyhytvaikutteista beeta₂-agonistia säännöllisesti (esim. neljästi vuorokaudessa), häntä on kehotettava käyttämään näitä lääkkeitä vain akuuttien hengitystieoireiden oireenmukaiseen hoitoon.

Adrenergiset aineet
Muiden adrenergisten aineiden samanaikainen käyttö (joko monoterapiana tai yhdistelmähoidon osana) voi voimistaa Striverdi Respimat -sumuttimen haittavaikutuksia.

Ksantiinijohdokset, steroidit tai diureetit
Ksantiinijohdosten, steroidien tai kaliumia säästämättömien diureettien samanaikainen käyttö voi voimistaa beeta-agonistien hypokaleemista vaikutusta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Beetasalpaajat
Beetasalpaajat saattavat heikentää tai antagonisoida Striverdi Respimat -sumuttimen vaikutusta. Striverdi Respimat -sumutinta ei siis pidä käyttää yhdessä beetasalpaajien (myöskään silmätippojen) kanssa, ellei niiden käyttöön ole pakottavaa syytä. Tässä tapauksessa on harkittava sydänselektiivisten beetasalpaajien käyttöä, mutta käytössä on silti noudatettava varovaisuutta.

MAO:n estäjät ja trisykliset masennuslääkkeet, QTc-aikaa pidentävät lääkkeet
Monoamiinioksidaasin estäjät, trisykliset masennuslääkkeet tai muut tunnetusti QTc-aikaa pidentävät lääkkeet voivat voimistaa Striverdi Respimat -sumuttimen vaikutusta verenkiertoelimistöön.

Farmakokineettiset lääkeaineyhteisvaikutukset
Lääkeaineyhteisvaikutustutkimuksissa, joissa CYP2C9-estäjän mallina käytettyä flukonatsolia annosteltiin yhdessä olodaterolin kanssa, ei havaittu oleellista vaikutusta olodaterolin systeemiseen altistumiseen.

Ketokonatsolin, joka on potentti P-gp- ja CYP-estäjä, yhtäaikainen annostelu olodaterolin kanssa lisäsi systeemistä olodaterolialtistusta noin 70 %. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.

Olodaterolin ja tiotropiumin yhtäaikaisella annostelulla ei ole oleellista vaikutusta kummankaan lääkkeen systeemiseen altistumiseen.

In vitro -kokeissa on todettu, että olodateroli ei estä CYP-entsyymien eikä lääkkeiden kuljettaja-proteiinien toimintaa, kun plasman lääkepitoisuudet ovat saavuttaneet kliinisen tason.

Raskaus
Saatavilla ei ole tietoja Striverdi Respimat -sumuttimen käytöstä raskaana oleville naisille.
Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia kliinisesti oleellisilla altistuksilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Striverdi Respimat -sumuttimen käyttöä raskauden aikana on hyvä välttää varmuuden vuoksi.

Kuten muutkin beeta₂-agonistit, olodateroli saattaa estää synnytystä relaksoimalla kohdun sileää lihasta.

Imetys
Olodaterolille altistuneista imettävistä naisista ei ole kliinisiä tietoja.

Ei tiedetä, erittyvätkö olodateroli tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Saatavilla olevat farmakokineettiset/toksikologiset eläinkoetiedot ovat osoittaneet, että olodateroli ja/tai sen metaboliitit erittyvät maitoon.

Ihmisen annoksilla (5 mikrog/vrk) imettävän naisen systeeminen altistus olodaterolille/metaboliiteille on mitättömän pieni, joten oleellisia vaikutuksia imetettävään vastasyntyneeseen/imeväiseen ei ole odotettavissa.

On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Striverdi Respimat -hoito, ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys
Striverdi Respimat -sumuttimen vaikutuksista hedelmällisyyteen ei ole kliinistä tietoa. Prekliinisissä olodaterolitutkimuksissa ei havaittu hedelmällisyyteen kohdistuvia haittoja.

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneidenkäyttökykyyn ei ole tehty.

Potilaille on kuitenkin kerrottava, että kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu heitehuimausta. Autolla ajettaessa ja koneita käytettäessä on hyvä noudattaa varovaisuutta. Jos potilasta huimaa, hänen on vältettävä mahdollisesti vaarallisia toimia kuten ajamista tai koneiden käyttöä.

a. Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Suositusannoksilla yleisimpiä haittavaikutuksia olivat nenänielutulehdus, huimaus, hypertensio, ihottuma ja nivelkipu. Ne olivat yleensä lieviä tai keskivaikeita.

b. Haittavaikutusten yhteenvetotaulukko

Alla luetelluille haittavaikutuksille annetut yleisyysluokitukset perustuvat haittavaikutusten (ts. olodateroliin liittyväksi katsottujen tapahtumien) karkeisiin esiintymistiheyksiin 5 mikrog olodateroliannoksia käyttäneessä ryhmässä (1035 potilasta). Tiedot on yhdistetty kuudesta keuhkoahtaumatautipotilailla tehdystä lumekontrolloidusta kliinisestä rinnakkaisryhmätutkimuksesta, joiden hoitovaiheiden kesto oli 4–48 viikkoa.

Yleisyysluokat on määritelty seuraavasti:
hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000), esiintymistiheys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

c. Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus
Ihottuman ilmaantumisen voidaan katsoa olevan yliherkkyysreaktio Striverdi Respimat -valmisteelle. Kuten muillakin paikallisesti imeytyvillä lääkkeillä muita yliherkkyysreaktioita saattaa kehittyä.

d. Beeta₂-agonistien haittavaikutusprofiili
Striverdi Respimat kuuluu pitkävaikutteisten beeta₂-agonistien lääkeryhmään. Beeta-agonistien ryhmään liittyvät haittavaikutukset on siis otettava huomioon (esim. takykardia, rytmihäiriöt, sydämentykytys, sydänlihasiskemia, angina pectoris, hypertensio tai hypotensio, vapina, päänsärky, hermostuneisuus, unettomuus, heitehuimaus, suun kuivuus, pahoinvointi, lihasspasmit, uupumus, huonovointisuus, hypokalemia, hyperglykemia ja metabolinen asidoosi).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‐haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Oireet
Olodateroliyliannostus johtaa todennäköisesti beeta₂-agonistien tyypillisten vaikutusten korostumiseen esim. sydänlihasiskemia, hypertensio tai hypotensio, takykardia, rytmihäiriöt, sydämentykytys, heitehuimaus, hermostuneisuus, unettomuus, ahdistuneisuus, päänsärky, vapina, suun kuivuus, lihasspasmit, pahoinvointi, uupumus, huonovointisuus, hypokalemia, hyperglykemia ja metabolinen asidoosi.

Yliannostuksen hoito
Striverdi Respimat -hoito on lopetettava. Elintoimintoja tukeva ja oireenmukainen hoito on aiheellista. Vakavissa tapauksissa potilas on otettava sairaalahoitoon. Sydänselektiivisten beetasalpaajien käyttöä voidaan harkita, mutta erittäin suuri varovaisuus on tarpeen, sillä beetasalpaajalääkityksen käyttö voi aiheuttaa bronkospasmin.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Obstruktiivisten hengitystiesairauksien lääkkeet; Selektiiviset beeta-2-reseptoriagonistit, ATC-koodi: R03AC19

Vaikutusmekanismi
Olodateroli sitoutuu suurella affiniteetilla ja erittäin selektiivisesti ihmisen beeta₂-reseptoreihin.
In vitro -kokeissa on todettu, että olodateroli agonisoi beeta₂-reseptoreja 241 kertaa voimakkaammin kuin beeta₁-reseptoreja ja 2299 kertaa voimakkaammin kuin beeta₃-reseptoreja.
Inhaloitu eli paikallisesti annettu valmiste vaikuttaa farmakologisesti sitoutumalla beeta₂-reseptoreihin ja aktivoimalla ne.
Näiden reseptorien aktivoituminen hengitysteissä stimuloi syklisen 3’,5’-adenosiinimonofosfaatin (cAMP) synteesiä välittävää solunsisäistä adenyylisyklaasientsyymiä. Suurentuneet cAMP-pitoisuudet laajentavat keuhkoputkia relaksoimalla hengitysteiden sileälihassoluja.
Olodaterolin prekliininen profiili vastaa pitkävaikutteisten, selektiivisten beeta₂-agonistien (LABA) profiilia. Vaikutus alkaa nopeasti ja kestää vähintään 24 tuntia.

Beeta-reseptorit jaetaan kolmeen alatyyppiin: lähinnä sydämen sileässä lihaksessa ilmentyviin beeta₁-reseptoreihin, lähinnä hengitysteiden sileässä lihaksessa ilmentyviin beeta₂-reseptoreihin ja lähinnä rasvakudoksessa ilmentyviin beeta₃-reseptoreihin. Beeta₂-agonisteilla on bronkodilatoiva vaikutus. Beeta₂-reseptorit ovat hengitysteiden sileän lihaksen tärkein adrenoreseptorityyppi. Niitä esiintyy myös monien muiden solujen, mm. keuhkoepiteelisolujen ja endoteelisolujen, solukalvolla ja sydämessä. Sydämen beeta₂-reseptorien tarkkaa tehtävää ei tunneta. Niiden olemassaolon vuoksi on kuitenkin mahdollista, että myös erittäin selektiiviset beeta₂-agonistit voivat vaikuttaa sydämeen.

Vaikutukset sydämen elektrofysiologiaan

Olodaterolin vaikutusta EKG:n QT/QTc-aikaan arvioitiin 24 terveellä vapaaehtoisella (sekä miehiä että naisia) kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lume- ja aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa, jossa aktiivisena vertailuvalmisteena toimi moksifloksasiini. Kun 10, 20, 30 ja 50 mikrogramman olodaterolikerta-annoksia verrattiin lumelääkkeeseen, todettiin, että QT-ajan keskimuutos lähtö-tilanteeseen nähden suureni yli 20 minuutin – 2 tunnin kuluttua annostelusta annosriippuvaisesti 1,6 millisekunnista (10 mikrog olodaterolia) 6,5 millisekuntiin (50 mikrog olodaterolia), ja yksilöllisesti korjatun QT-ajan (QTcI) kaksitahoisen 90 % luottamusvälin yläraja oli kaikilla annostasoilla alle 10 millisekuntia.

5 mikrog ja 10 mikrog Striverdi Respimat -annosten vaikutusta syketiheyteen ja sydämen rytmiin arvioitiin jatkuvalla 24 tunnin EKG-seurannalla (holterointi) 48 viikon pituisten lumekontrolloitujen vaiheen 3 tutkimusten 772 potilaan alaryhmässä. Syketiheyden tai ennenaikaisten kammiolyöntien keskimuutosten suuruusluokassa ei havaittu annos- eikä aikariippuvaisia tendenssejä tai profiileja. Ennenaikaisten kammiolyöntien määrän muutoksissa 5 mikrog ja 10 mikrog olodateroliryhmien ja lumeryhmän välillä ei havaittu merkittäviä eroja lähtötilanteen ja hoidon päättymisen välillä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Vaiheen III kliiniseen Striverdi Respimat -kehitysohjelmaan kuului neljä keskenään samanlaisten satunnaistettujen, kaksoissokkoutettujen, lumekontrolloitujen kliinisten tutkimusten muodostamaa paria. Kyseisiin tutkimuksiin osallistui 3533 keuhkoahtaumatautipotilasta (1281 sai 5 mikrog annoksia ja 1284 taas 10 mikrog annoksia):
(i) kaksi samanlaista lume- ja aktiivikontrolloitua, 48 viikon pituista rinnakkaisryhmätutkimusta, joissa aktiivisena vertailuvalmisteena oli 12 mikrog formoterolia [tutkimukset 1 ja 2]
(ii) kaksi samanlaista lumekontrolloitua, 48 viikon pituista rinnakkaisryhmätutkimusta
[tutkimukset 3 ja 4]
(iii) kaksi samanlaista lume- ja aktiivikontrolloitua, 6 viikon pituista vaihtovuoroista tutkimusta, joissa aktiivisena vertailuvalmisteena oli 12 mikrog formoterolia [tutkimukset 5 ja 6]
(iv) kaksi samanlaista lume- ja aktiivikontrolloitua, 6 viikon pituista vaihtovuoroista tutkimusta, joissa aktiivisena vertailuvalmisteena oli 18 mikrog tiotropiumia HandiHaler-laitteella kerran vuorokaudessa [tutkimukset 7 ja 8]

Kaikkiin tutkimuksiin kuului keuhkotoiminnan mittauksia (uloshengityksen sekuntikapasiteetti, FEV₁). 48 viikon tutkimuksissa arvioitiin keuhkotoimintavasteita huippu- (AUC_0-3) ja minimi¬pitoisuuksien yhteydessä, ja 6 viikon tutkimuksissa arvioitiin keuhkotoimintaprofiilia yhtämittaisen 24 tunnin annosteluvälin ajan. Kahteen samanlaiseen lume- ja aktiivikontrolloituun 48 viikon pituiseen tutkimukseen kuului myös hengenahdistuksen mittaus Transition Dyspnea Index -asteikolla (TDI) ja terveyteen liittyvän elämänlaadun mittaus St. George’s Respiratory Questionnaire -kyselyllä (SGRQ).

Vaiheen III ohjelmaan otetut potilaat olivat vähintään 40-vuotiaita, ja heillä oli todettu kliinisesti keuhkoahtaumatauti. He olivat tupakoineet vähintään 10 askivuotta ja heillä oli keskivaikeasta hyvin vaikeaan keuhkotoiminnan häiriö (bronkodilataattorin käytön jälkeinen FEV₁ alle 80 % normaalista odotusarvosta [GOLD-aste II–IV]; bronkodilataattorin käytön jälkeinen FEV₁/FVC-suhde alle 70 %).

Potilaiden tiedot

Valtaosa maailmanlaajuisiin 48 viikon pituisiin tutkimuksiin [tutkimukset 1 ja 2 sekä 3 ja 4] rekrytoiduista 3104 potilaasta oli miehiä (77 %), valkoihoisia (66 %) tai aasialaisia (32 %). Ikäkeskiarvo oli 64 vuotta. Bronkodilataattorin käytön jälkeinen FEV1-keskiarvo oli 1,38 l (GOLD II [50 %], GOLD III [40 %], GOLD IV [10 %]). β₂-agonistivaste oli keskimäärin 15 % lähtötasoarvosta (0,160 l). Muiden pitkävaikutteisten β2-agonistien samanaikainen käyttö oli kielletty, mutta kaikkien muiden keuhkolääkkeiden samanaikainen käyttö sallittiin (esim. tiotropium [24 %], ipratropium [25 %], inhaloitavat steroidit [45 %], ksantiinit [16 %]). Mukaan otetut potilaat stratifioitiin tiotropiumin käytön mukaan. Kaikissa neljässä tutkimuksessa ensisijaiset keuhkotoimintaa koskevat tehon päätetapahtumat olivat FEV₁ AUC_0-3 -arvon muutos hoitoa edeltävästä lähtötilanteesta ja (annosta edeltävien) minimipitoisuuksien yhteydessä mitatun FEV₁-arvon muutos hoitoa edeltävästä lähtötilanteesta (24 viikon jälkeen tutkimuksissa 1 ja 2; 12 viikon jälkeen tutkimuksissa 3 ja 4).
6 viikon pituiset tutkimukset [tutkimukset 5 ja 6 sekä 7 ja 8] toteutettiin Euroopassa ja Pohjois-Amerikassa. Tutkimuksissa 5 ja 6 valtaosa mukaan otetuista 199 potilaasta oli miehiä (53 %) ja valkoihoisia (93 %), ja ikäkeskiarvo oli 63 v. Bronkodilataattorin käytön jälkeinen FEV₁-keskiarvo oli 1,43 l (GOLD II [54 %], GOLD III [39 %], GOLD IV [7 %]). β₂-agonistivaste oli keskimäärin 17 % lähtötasoarvosta (0,187 l). Muiden pitkävaikutteisten β₂-agonistien samanaikainen käyttö oli kielletty, mutta kaikkien muiden keuhkolääkkeiden samanaikainen käyttö sallittiin (esim. tiotropium [24 %], ipratropium [16 %], inhaloitavat steroidit [31 %], ksantiinit [0,5 %]). Tutkimuksissa 7 ja 8 valtaosa mukaan otetuista 230 potilaasta oli miehiä (69 %) ja valkoihoisia (99,6 %), ja ikäkeskiarvo oli 62 v. Bronkodilataattorin käytön jälkeinen FEV₁-keskiarvo oli 1,55 l (GOLD II [57 %], GOLD III [35 %], GOLD IV [7 %]). β₂-agonistivaste oli keskimäärin 18 % lähtötasoarvosta (0,203 l). Muiden pitkä-vaikutteisten β₂-agonistien ja antikolinergien samanaikainen käyttö oli kielletty, mutta kaikkien muiden keuhkolääkkeiden samanaikainen käyttö sallittiin (esim. inhaloitavat steroidit [49 %], ksantiinit [7 %]).

Keuhkotoiminta

48 viikon pituisissa tutkimuksissa 5 mikrog Striverdi Respimat -annosten otto kerran vuorokaudessa aamuisin paransi keuhkotoimintaa merkitsevästi (p < 0,0001) 5 minuutissa ensimmäisestä annoksesta (FEV₁ suureni keskimäärin 0,130 l verrattuna hoitoa edeltäneeseen 1,18 l lähtötasoarvoon). Keuhkotoiminnan merkitsevä paraneminen säilyi 24 tunnin ajan (FEV₁ AUC_0-3 -arvo suureni keskimäärin 0,162 l verrattuna lumeeseen, p < 0,0001; 24 tunnin minimipitoisuuksien yhteydessä mitattu FEV₁-arvo suureni keskimäärin 0,071 l verrattuna lumeeseen, p < 0,0001). Keuhkotoiminta parani havaittavasti sekä tiotropiumia käyttävillä että sitä käyttämättömillä. Olodaterolin keuhkoja laajentavan vaikutuksen suuruus (FEV₁ AUC_0-3 -vaste) oli riippuvainen ilmavirtauksen rajoittuneisuuden palautumisasteesta lähtötilanteessa (testattiin antamalla lyhytvaikutteista bronkodilatoivaa beeta-agonistia). Potilailla, joilla oli korkeampi palautumisaste lähtötasosta, saivat yleisesti paremman keuhkoputkia laajentavan vasteen olodaterolin kanssa kuin potilailla, joilla lähtötason palautumisaste oli matalampi. Sekä olodaterolilla että sen aktiivisella verrokilla keuhkoputkia laajentava vaikutus (mitattuna litroissa) oli alhaisempi potilailla, joilla oli vaikeampi keuhkoahtaumatauti. Striverdi Respimat -hoidon bronkodilatoiva vaikutus säilyi koko 48 viikon hoitovaiheen ajan. Striverdi Respimat paransi myös aamun ja illan PEF-arvoja (uloshengityksen huippuvirtaus) verrattuna lumeeseen, kun potilas kirjasi arvot päivittäin.

Kuuden viikon pituisissa tutkimuksissa Striverdi Respimat paransi FEV₁-vastetta merkitsevästi enemmän kuin lume (p < 0,0001) koko 24 tunnin annosteluvälillä (FEV₁ AUC_0-3 suureni keskimäärin 0,175 l [tutkimukset 5 ja 6] ja 0,211 l [tutkimukset 7 ja 8] verrattuna lumeeseen, p < 0,0001; FEV₁ AUC_0-24 suureni keskimäärin 0,137 l [tutkimukset 5 ja 6] ja 0,168 l [tutkimukset 7 ja 8] verrattuna lumeeseen, p < 0,0001; ja 24 tunnin minimipitoisuuksien yhteydessä mitattu FEV₁ suureni keskimäärin 0,102 l [tutkimukset 5 ja 6] ja 0,134 l [tutkimukset 7 ja 8] verrattuna lumeeseen, p < 0,0001). Keuhkotoiminnan paraneminen oli verrattavissa formoterolin käyttöön kahdesti vuorokaudessa [tutkimukset 5 ja 6; FEV₁ AUC_0-3 suureni keskimäärin 0,205 l verrattuna lumeeseen; 24 tunnin minimipitoisuuksien yhteydessä mitattu FEV₁ suureni keskimäärin 0,108 l verrattuna lumeeseen (p < 0,0001)] tai tiotropiumin käyttöön HandiHaler-laitteella kerran vuorokaudessa [tutkimukset 7 ja 8; FEV₁ AUC_0-3 suureni keskimäärin 0,211 l verrattuna lumeeseen; 24 tunnin minimipitoisuuksien yhteydessä mitattu FEV₁ suureni keskimäärin 0,129 l verrattuna lumeeseen (p < 0,0001)].

Hengenahdistus, terveyteen liittyvä elämänlaatu, varalääkkeen käyttö, potilaan yleisarvio

Keskenään samanlaisissa lume- ja aktiivikontrolloiduissa 48 viikon tutkimuksissa [tutkimukset 1 ja 2] käytettiin myös Transition Dyspnea Index -pisteytystä (TDI) ja St. George’s Respiratory Questionnaire -lomaketta (SGRQ).

24 viikon kuluttua Striverdi Respimat -hoidon, formoterolin ja lumelääkkeen välillä ei ollut merkitsevää eroa TDI-yhteispisteissä, sillä yhden tutkimuksen lumeryhmäläisten vointi koheni odottamattomasti (taulukko 1). Jälkianalyysissä, jossa keskeyttäneet potilaat otettiin huomioon, Striverdi Respimat -hoidon ja lumehoidon välillä oli merkitsevä ero.

Taulukko 1 TDI-pisteytys 24 hoitoviikon jälkeen

24 viikon jälkeen Striverdi Respimat paransi merkitsevästi SGRQ-kokonaispisteiden keskiarvoa verrattuna lumeeseen (taulukko 2), ja SGRQ-kyselyn kaikilla kolmella alueella (oireet, toiminta, vaikutus) tapahtui paranemista. SGRQ-kokonaispisteiden paraneminen pienintä kliinisesti merkittävää muutosta (MCID) (4 yksikköä) enemmän oli Striverdi Respimat ryhmässä yleisempää kuin lumeryhmässä (50,2 % ja 36,4 %, p < 0,0001).

Taulukko 2 SGRQ-kokonaispisteet 24 hoitoviikon jälkeen

Striverdi Respimat -ryhmän potilaat käyttivät päivisin ja öisin vähemmän varalääkkeenä ollutta salbutamolia kuin lumeryhmän potilaat.

Kun mittarina käytettiin potilaan yleisarviota (Patient’s Global Rating, PGR), kaikkien 48 viikon tutkimusten Striverdi Respimat -ryhmien potilaat kokivat hengitystiesairautensa parantuneen enemmän kuin lumeryhmien potilaat.

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Striverdi Respimat -valmisteen käytöstä keuhkoahtaumataudin (COPD) hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

a. Yleistä

Olodaterolin farmakokinetiikkaa koskevat tiedot perustuvat terveisiin henkilöihin ja keuhkoahtaumatauti- ja astmapotilaisiin, jotka inhaloivat valmistetta suun kautta hoitoannoksina tai tätä suurempina annoksina.

Olodaterolin farmakokinetiikka oli lineaarinen ja systeeminen altistus suureni annosriippuvaisesti inhaloitujen 5–70 mikrog kerta-annosten jälkeen ja toistuvasti kerran vuorokaudessa inhaloitujen 2–20 mikrog annosten jälkeen.

Kun olodaterolia inhaloitiin toistuvasti kerran vuorokaudessa, vakaan tilan pitoisuudet plasmassa saavutettiin 8 päivän jälkeen ja altistus suureni enintään 1,8-kertaiseksi verrattuna kerta-annokseen.

b. Vaikuttavan aineen yleiset tiedot lääkkeen annostelun jälkeen

Imeytyminen
Olodaterolin maksimipitoisuudet plasmassa saavutetaan yleensä 10–20 minuutissa lääkkeen inhaloinnista. Terveillä vapaaehtoisilla inhaloidun olodaterolin absoluuttinen hyötyosuus oli arviolta noin 30 %, kun taas oraaliliuosta käytettäessä absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli alle 1 %. Inhaloidun olodaterolin systeeminen hyötyosuus riippuu siis lähinnä valmisteen imeytymisestä keuhkoista.

Jakautuminen
Olodaterolin jakautumiskinetiikka on monitilamallin mukainen sekä inhaloitaessa että laskimoon annettaessa. Jakautumistilavuus on suuri (1110 l), mikä viittaa siihen, että valmiste jakautuu laajasti kudoksiin. [¹⁴C]-olodaterolin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin in vitro ei riipu pitoisuudesta ja on noin 60 %.
Olodateroli on P-gp-, OAT1-, OAT3- ja OCT1-kuljettajaproteiinien substraatti. Olodateroli ei ole seuraavien kuljettajaproteiinien substraatti: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 ja OCT3.

Biotransformaatio
Olodateroli metaboloituu voimakkaasti suoran glukuronidaation ja metoksiosan O-demetylaation kautta, minkä jälkeen se konjugoituu. Tunnistettuja metaboliitteja on kuusi, ja niistä vain konjugoitumaton demetylaatiotuote sitoutuu beeta₂-reseptoreihin. Tätä metaboliittia ei kuitenkaan havaita plasmassa, kun suositeltuja hoitoannoksia tai enintään 4-kertaisia annoksia inhaloidaan pitkäaikaisesti. Olodaterolin katsotaan siis olevan ainoa farmakologisen vaikutuksen kannalta merkittävä yhdiste.

CYP450-isoentsyymit CYP2C9 ja CYP2C8 ja hyvin vähäisessä määrin myös CYP3A4 osallistuvat olodaterolin O-demetylaatioon, ja uridiinidifosfaattiglykosyylitransferaasin isoformit UGT2B7, UGT1A1, 1A7 ja 1A9 taas osallistuvat olodaterolin glukuronidien muodostukseen.

Eliminaatio
Olodaterolin kokonaispuhdistuma on terveillä vapaaehtoisilla 872 ml/min ja munuaispuhdistuma 173 ml/min.

Kun [¹⁴C]-leimattua olodaterolia annettiin laskimoon, 38 % radioaktiivisesta annoksesta erittyi virtsaan ja 53 % ulosteeseen. 19 % laskimoon annetusta olodaterolista erittyi muuttumattomana virtsaan. Suun kautta annettaessa vain 9 % radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan (0,7 % muuttumattomana olodaterolina), ja valtaosa erittyi ulosteeseen (84 %). Yli 90 % annoksesta erittyi 6 päivän kuluessa laskimoon annosta ja 5 päivän kuluessa peroraalisesta annosta. Vakaassa tilassa 5–7 % terveiden vapaaehtoisten inhaloimasta olodateroliannoksesta erittyi annosteluvälin aikana muuttumattomana olodaterolina virtsaan.

Inhalaation jälkeen plasman olodaterolipitoisuudet pienenevät monivaiheisesti, ja terminaalinen puoliintumisaika on noin 45 tuntia.

c. Potilaaseen liittyvät tekijät

Farmakokinetiikan meta-analyysiin otettiin tiedot kahdesta kontrolloidusta kliinisestä tutkimuksesta, joissa 405 keuhkoahtaumatautipotilasta ja 296 astmapotilasta sai Striverdi Respimat -hoitoa.

Analyysissä todettiin, että annosta ei tarvitse muuttaa iän, sukupuolen eikä painon perusteella, kun näiden tekijöiden vaikutukset keuhkoahtaumatautipotilaiden inhaloimien Striverdi Respimat -annosten tuottamaan systeemiseen altistukseen otetaan huomioon.

Munuaisten vajaatoiminta
Systeeminen altistus ei suurentunut kliinisesti oleellisessa määrin munuaisten vajaatoimintapotilailla.

Maksan vajaatoiminta
Olodaterolin eliminaatiossa ja proteiineihin sitoutumisessa ei havaittu eroja lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien ja terveiden verrokkien välillä. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla ei ole tehty tutkimuksia.

Rotu
Farmakokinetiikan tietojen vertailu tutkimusten sisällä ja välillä osoitti, että systeeminen altistus on japanilaisilla ja muilla aasialaisilla tendenssinomaisesti suurempi kuin valkoihoisilla.
Turvallisuusriskejä ei havaittu enintään vuoden kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa, joissa Striverdi Respimat -annos oli enintään kaksinkertainen suositeltuihin hoitoannoksiin nähden ja joihin osallistui valkoihoisia ja aasialaisia.

Ei-kliinisissä kokeissa on havaittu haittoja vain silloin, kun on käytetty altistusta, joka ylittää suurimman ihmisille käytettävän annostuksen niin huomattavasti, että asialla on kliinisen käytön kannalta vain vähäinen merkitys.

Geenitoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien prekliinisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.
Rotalla havaittiin munasarjaliepeen leiomyoomien ilmaantuvuuden suurenemista ja hiirillä kohdun leiomyoomien ja leiomyosarkoomien ilmaantuvuuden suurenemista. Tätä pidetään luokkavaikutuksena, jota todetaan suurille β₂-agonistiannoksille pitkäaikaisesti altistuvilla jyrsijöillä. β₂-agonistien ei ole toistaiseksi havaittu olevan yhteydessä syöpiin ihmisellä.

Rotalla ei esiintynyt teratogeenisuutta, kun niille annettiin inhaloitavia enintään 1054 mikrog/kg/vrk annoksia (noin 1600 kertaa aikuisen ihmisen suurin suositeltu inhaloitava vuorokausiannos, 5 mikrog, suhteessa elimistön pinta-alaan [mg/m²]). Kun tiineille NZW-kaneille annettiin inhaloitavia 2489 mikrog/kg/vrk olodateroliannoksia (> 3500-kertainen AUC_0-24-altistus ihmisen suurimpaan suositeltuun inhaloitavaan vuorokausiannokseen nähden), havaittiin beeta-adrenoreseptorien stimulaation tyypillisesti aiheuttamaa sikiötoksisuutta kuten läiskittäistä luutumista, luiden lyhyyttä/taipumista, silmien osittaista aukeamista, suulakihalkioita ja kardiovaskulaarisia poikkeavuuksia.
974 mikrog/kg/vrk inhalaatioannoksilla (noin 1580 kertaa aikuisen ihmisen suurin suositeltu inhaloitava vuorokausiannos suhteessa elimistön pinta-alaan mg/m²) ei havaittu merkitseviä vaikutuksia.

Bentsalkoniumkloridi, dinatriumedetaatti, puhdistettu vesi ja sitruunahappo (vedetön)

Ei oleellinen.

3 vuotta
Säiliön käytönaikainen säilyvyys: 3 kuukautta

Sumuttimen käyttöikä: 1 vuosi
Suositeltu käyttö: 6 säiliötä per sumutin

Huomioitavaa: Respimat uudelleenkäytettävän sumuttimen toiminnot on osoitettu 540 testisumutuksella (vastaa 9 säiliötä).

Ei saa jäätyä.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

STRIVERDI RESPIMAT inhalaationeste, liuos
2,5 mikrog 60 suihketta (uudelleenkäytettävä Respimat, 30 annosta) (35,08 €)

PF-selosteen tieto

Lääkevalmisteen kanssa kosketuksissa olevan pakkauksen tyyppi ja materiaali:
Liuos on täytetty polyetyleeni/polypropyleenistä valmistettuun säiliöön, jossa on polypropyleenikorkki ja kiinteä silikoninen sinetöintirengas. Säiliö on suljettu alumiinisylinterin sisään.
Yksi säiliö sisältää 4 ml inhalaationestettä.

Pakkauskoot ja laitteet:

Yksittäispakkaus: yksi Respimat uudelleenkäytettävä sumutin ja yksi säiliö, josta saadaan 60 suihketta (30 lääkeannosta).

3 kappaleen pakkaus: yksi Respimat uudelleenkäytettävä sumutin ja kolme säiliötä, joista jokaisesta saadaan 60 suihketta (30 lääkeannosta)

Yhden säiliön täyttöpakkaus: 1 säiliö, josta saadaan 60 suihketta (30 lääkeannosta)

Kolmen säiliön täyttöpakkaus: 3 säiliötä, joista jokaisesta saadaan 60 suihketta (30 lääkeannosta)

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön inhalaationeste

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

STRIVERDI RESPIMAT inhalaationeste, liuos
2,5 mikrog 60 suihketta

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen keuhkoastma ja sitä läheisesti muistuttavat krooniset obstruktiiviset keuhkosairaudet (203).
• Peruskorvaus (40 %).

R03AC19

15.02.2023