METALYSE injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten 10000 U

Metalyse 8 000 U (40 mg) injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
Yksi injektiopullo sisältää 8 000 yksikköä (40 mg) tenekteplaasia.
Yksi esitäytetty ruisku sisältää 8 ml liuotinta.

Metalyse 10 000 U (50 mg) injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
Yksi injektiopullo sisältää 10 000 yksikköä (50 mg) tenekteplaasia.
Yksi esitäytetty ruisku sisältää 10 ml liuotinta.

1 ml käyttövalmista liuosta sisältää 1 000 U (5 mg) tenekteplaasia.

Tenekteplaasin voimakkuus ilmaistaan yksikköinä (U) käyttäen viitestandardia, joka on spesifinen tenekteplaasille eikä ole verrattavissa yksiköihin, joita käytetään muiden trombolyyttien yhteydessä.

Tenekteplaasi on fibriinispesifinen plasminogeenin aktivaattori, joka tuotetaan kiinanhamsterin munasarjasolulinjassa yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Metalyse on tarkoitettu aikuisille epäillyn sydäninfarktin, johon liittyy jatkuva ST-nousu tai äskettäinen vasemman puolen haarakatkos, trombolyysiin. Hoito aloitetaan 6 tunnin sisällä akuutin sydäninfarktin oireiden ilmaantumisesta.

Hoitoa saavat määrätä ainoastaan trombolyysihoitoon perehtyneet lääkärit, joilla on käytettävissään hoidon seurantaan tarvittavat tilat ja välineet.

Annostus

Metalyse-hoitoa saavat määrätä ainoastaan trombolyysihoitoon perehtyneet lääkärit, joilla on käytettävissään hoidon seurantaan tarvittavat tilat ja välineet.

Metalyse-hoito pitää aloittaa niin aikaisin kuin mahdollista oireiden ilmaantumisesta.

Tenekteplaasivalmisteen asianmukainen annosmuoto on valittava huolellisesti ja käyttöaiheen mukaisesti. 40 mg:n ja 50 mg:n annosmuodot on tarkoitettu käytettäväksi ainoastaan akuutin sydäninfarktin hoitoon.

Metalyse annetaan potilaan painon perusteella, ja maksimiannos on 10 000 U (50 mg tenekteplaasia). Oikean annoksen antamiseksi tarvittava määrä voidaan laskea seuraavasta kaaviosta:

Iäkkäät (≥ 75 vuotta)
Metalyse-valmistetta on annettava varoen iäkkäille (≥ 75 vuotta) suurentuneen verenvuotoriskin takia (ks. tietoa verenvuodosta kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja STREAM-tutkimuksesta kohdasta Farmakodynamiikka).

Pediatriset potilaat
Metalyse-valmisteen turvallisuutta ja tehoa (alle 18‑vuotiaiden) lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Muu hoito

Antitromboottista lisähoitoa verihiutaleiden estäjillä ja antikoagulanteilla tulisi antaa nykyisten asiaankuuluvien hoitosuositusten mukaisesti ST‑nousuinfarktipotilaille.
Sepelvaltimotoimenpide, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Fraktioimatonta hepariinia ja enoksapariininatriumia on käytetty antitromboottisena lisähoitona kliinisissä tutkimuksissa Metalysen kanssa.

Asetyylisalisyylihappolääkitys tulisi aloittaa mahdollisimman pian oireiden alkamisen jälkeen ja sitä pitäisi jatkaa elinikäisenä hoitona, ellei sen käyttö ole vasta-aiheista.

Antotapa

Käyttökuntoon saatettu liuos tulee antaa laskimoon, ja se on tarkoitettu käytettäväksi heti. Käyttökuntoon saatettu liuos on kirkas ja väritön tai hiukan kellertävä.

Tarvittava annos tulee antaa kerralla laskimoboluksena noin 10 sekunnissa.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille tai gentamisiinille (hyvin pieni jäämä valmistusprosessista). Jos Metalyse-hoito kuitenkin katsotaan tarpeelliseksi, elvytystilojen ja ‑välineiden on oltava tarvittaessa välittömästi saatavilla.

Lisäksi Metalyse on vasta-aiheinen seuraavissa tilanteissa, koska trombolyysihoitoon liittyy lisääntynyt vuotoriski:

• merkittävä vuotohäiriö joko samanaikaisesti tai viimeisen 6 kuukauden aikana
• tehokas suun kautta otettava antikoagulaatiohoito, esim. varfariininatrium (INR > 1,3), (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, alakohta ”Verenvuoto”)
• aiempi keskushermostovaurio (esim. kasvain, aneurysma, aivo- tai selkäydinleikkaus)
• tiedossa oleva verenvuototaipumus
• vaikea hoitamaton hypertensio
• suurehko leikkaus, parenkyymielimen biopsia tai merkittävä trauma viimeisen 2 kuukauden aikana (myös nykyiseen infarktiin liittyvä trauma)
• tuore pään tai kallon vamma
• pitkäaikainen kardiopulmonaalinen elvytys (> 2 minuuttia) viimeisen 2 viikon aikana
• akuutti perikardiitti ja/tai subakuutti bakteeriendokardiitti
• akuutti haimatulehdus
• vaikea maksan toimintahäiriö kuten maksan vajaatoiminta, maksakirroosi, kohonnut porttilaskimopaine (ruokatorven suonikohjut) ja aktiivinen hepatiitti
• aktiivinen peptinen haava
• valtimoaneurysma ja tiedossa oleva valtimo-/laskimoepämuodostuma
• neoplasma, johon liittyy suurentunut vuotoriski
• aiempi aivohalvaus, johon on liittynyt verenvuotoa tai aivohalvaus, jonka syntyä ei tunneta
• aiempi iskeeminen aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus viimeisen 6 kuukauden aikana
• dementia.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Sepelvaltimotoimenpide

Jos primaarinen perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide (PCI) on suunniteltu toteutettavan nykyisten asianmukaisten hoitosuositusten mukaisesti, tenekteplaasia (ks. kohta Farmakodynamiikka ASSENT‑4‑tutkimus) ei saa antaa.

Potilaat, joille ei tehdä hoitosuositusten mukaisesti primaarista PCI:tä tunnin kuluessa, ja jotka saavat tenekteplaasia primaarisena sepelvaltimoiden rekanalisaatiohoitona, on siirrettävä viipymättä paikkaan, jossa voidaan tehdä sepelvaltimoiden angiografia ja oikea-aikainen lisäsepelvaltimotoimenpide 6–24 tunnin kuluessa tai aiemmin, jos se on lääketieteellisesti aiheellista (ks. kohta Farmakodynamiikka STREAM-tutkimus).

Verenvuoto

Verenvuoto on tenekteplaasihoidon aikana yleisimmin esiintynyt komplikaatio. Samanaikainen hepariini-antikoagulaatiohoito saattaa myötävaikuttaa verenvuotoon. Kun fibriiniä liuotetaan tenekteplaasihoidon aikana, vuotoa saattaa esiintyä tuoreessa pistoskohdassa. Tästä syystä trombolyyttisen hoidon yhteydessä on huolellisesti tarkkailtava kaikkia mahdollisia verenvuotokohtia (esim. katetrin sisäänpanokohdat, valtimoiden ja laskimoiden pistoskohdat, suoniviilto- ja neulan pistoskohdat). Joustamattomien katetrien ja samoin lihaksensisäisten injektioiden käyttämistä ja potilaan tarpeetonta käsittelyä pitää välttää tenekteplaasihoidon aikana.

Tenekteplaasin käyttöön liittyvät yleisimmät haittavaikutukset ovat injektiokohdan verenvuoto ja satunnaisesti urogenitaalinen ja ienten verenvuoto.

Jos esiintyy vakavaa vuotoa, erityisesti aivoverenvuotoa, käynnissä oleva hepariinin anto pitää lopettaa heti. Protamiinin antoa tulee harkita, jos hepariinia on annettu neljän tunnin sisällä ennen vuodon alkamista. Niille harvoille potilaille, jotka eivät reagoi näihin konservatiivisiin toimenpiteisiin, verensiirtovalmisteiden harkittu käyttö saattaa olla tarpeen. Kryopresipitaatin, tuoreen jäädytetyn plasman ja verihiutaleiden siirtoa tulee harkita, ja niiden tarve pitää arvioida uudelleen kliinisesti ja laboratoriokokein jokaisen antokerran jälkeen. Kryopresipitaatti-infuusion yhteydessä fibrinogeenin tavoitetaso on 1 g/l. Antifibrinolyyttiset aineet tulevat kyseeseen viimeisenä vaihtoehtona. Seuraavissa tilanteissa tenekteplaasihoidon riski saattaa olla suurentunut ja sen suhde odotettavissa olevaan hyötyyn tulee punnita:

• Systolinen verenpaine > 160 mmHg, ks. kohta Vasta-aiheet
• Aivoverisuonisairaus
• Tuore maha-suolikanavan tai urogenitaalinen vuoto (viimeksi kuluneina 10 päivänä)
• Sydämen vasemman puoliskon verihyytymän suuri todennäköisyys, esim. mitraalistenoosi ja eteisvärinä
• Äskettäin (viimeisten 2 päivän aikana) saatu lihaksensisäinen injektio
• Iäkkäät potilaat eli yli 75‑vuotiaat potilaat
• Alhainen kehon paino < 60 kg
• Suun kautta otettavia antikoagulantteja saavat potilaat: Metalysen käyttöä voidaan harkita, kun jäännösvaikutus on epätodennäköinen annostelun tai viimeisen antikoagulanttiannoksen ottamisesta kuluneen ajan perusteella ja jos kyseisten valmisteiden asianmukaiset antikoagulaatioaktiivisuustutkimukset osoittavat, että koagulaatiojärjestelmään ei kohdistu kliinisesti merkittävää vaikutusta (esim. K-vitamiiniantagonisteilla INR ≤ 1,3 tai muita suun kautta otettavia antikoagulantteja koskevat muut olennaiset koetulokset ovat viitealueen ylärajan alapuolella).

Rytmihäiriöt

Koronaaritrombolyysi saattaa aiheuttaa rytmihäiriöitä, jotka liittyvät reperfuusioon. Reperfuusioarytmiat voivat johtaa sydämenpysähdykseen ja olla hengenvaarallisia ja saattavat vaatia tavanomaisia antiarytmisia hoitoja. Bradykardian ja/tai ventrikulaarisen takyarytmian varalta on suositeltavaa pitää antiarytmistä hoitoa (tahdistin, rytminsiirtolaite) saatavilla tenekteplaasia annettaessa.

GPIIb/IIIa-antagonistit

Samanaikainen GPIIb/IIIa‑antagonistien käyttö lisää vuotoriskiä.

Yliherkkyys/Toistuva annostelu

Tenekteplaasimolekyylille ei ole todettu pysyvää vasta-ainemuodostusta hoidon jälkeen. Tenekteplaasin toistuvasta annostelusta ei kuitenkaan ole systemaattista kokemusta. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa tenekteplaasia henkilöille, joiden tiedetään olevan yliherkkiä (muu kuin anafylaktinen reaktio) vaikuttavalle aineelle, apuaineille tai gentamisiinille (jäämä valmistusprosessista).
Jos anafylaktoidinen reaktio tapahtuu, injisointi pitää keskeyttää välittömästi ja aloittaa tarvittava hoito. Joka tapauksessa tenekteplaasia ei saa aloittaa uudelleen ennen hemostaattisten tekijöiden, kuten fibrinogeenin, plasminogeenin ja α2-antiplasmiinin arviointia.

Pediatriset potilaat

Metalysen käyttöä lapsille (alle 18‑vuotiaille) ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta puuttuvat.

Varsinaisia yhteisvaikutustutkimuksia tenekteplaasin ja akuutissa sydäninfarktissa yleisesti käytettävien lääkevalmisteiden välillä ei ole tehty. Kuitenkaan faasien I, II ja III tutkimuksien, joissa tenekteplaasilla hoidettiin yli 12 000 sydäninfarktipotilasta, seurantatiedoissa ei havaittu kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia infarktipotilaiden yleisesti käyttämien lääkevalmisteiden sekä samanaikaisesti käytetyn tenekteplaasin kanssa.

Hyytymistekijöihin tai trombosyyttien toimintaan vaikuttavat lääkkeet

Hyytymistekijöihin tai trombosyyttien toimintaan vaikuttavat lääkevalmisteet (esim. tiklopidiini, klopidogreeli, LMWH eli fraktioitu hepariini) voivat lisätä vuotoriskiä ennen tenekteplaasihoitoa, sen aikana tai sen jälkeen.

Samanaikainen GPIIb/IIIa‑antagonistien käyttö lisää vuotoriskiä.

Raskaus

On vain vähän tietoja Metalysen käytöstä raskaana oleville naisille.
Tenekteplaasia koskevien ei-kliinisten tietojen mukaan emoilla on havaittu vaikuttavan aineen tunnetusta farmakologisesta vaikutuksesta johtuvaa verenvuotoa ja sekundaarista kuolleisuutta ja muutamassa tapauksessa keskenmeno ja sikiön resorptio (vaikutuksia on havaittu vain toistuvien annosten yhteydessä). Tenekteplaasin ei katsota olevan teratogeeninen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Hoidosta koituvaa hyötyä on verrattava raskauden aikaisen sydäninfarktin mahdollisiin riskeihin.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö tenekteplaasi ihmisen rintamaitoon.
Varovaisuutta on noudatettava annettaessa Metalyse-valmistetta imettäville äideille, ja on päätettävä, pitäisikö imetys lopettaa ensimmäisten 24 tunnin ajaksi Metalysen antamisen jälkeen.

Hedelmällisyys

Hedelmällisyyttä koskevia kliinisiä tietoja ja ei-kliinisiä tutkimuksia ei ole saatavilla tenekteplaasin (Metalysen) osalta.

Ei merkityksellinen.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Verenvuoto on hyvin yleinen tenekteplaasin käyttöön liittyvä haittavaikutus. Verenvuoto on pääosin tyypiltään pinnallista pistoskohdassa. Mustelmia esiintyy yleisesti, mutta se ei yleensä edellytä erityisiä toimenpiteitä. Kuolemantapauksia ja pysyvää vammautumista on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet aivohalvauksen (kallonsisäinen verenvuoto mukaanlukien) ja jonkun muun vakavan vuotohäiriön.

Haittavaikutusten taulukkomuotoinen luettelo

Alla luetellut haittavaikutukset on luokiteltu yleisyyden ja elinjärjestelmien mukaisesti. Yleisyys on määritelty käyttäen seuraavaa tapaa: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukossa 1 esitetään haittavaikutusten yleisyys

Kuten muillakin trombolyyttisillä aineilla, sydäninfarktin ja/tai trombolyysihoidon seurauksena on raportoitu seuraavia tapahtumia:

• hyvin yleinen: hypotensio, sydämen lyöntitiheyden ja rytmin häiriöt, rintakipu
• yleinen: toistuva iskemia, sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, kardiogeeninen sokki, perikardiitti, keuhkoedeema
• melko harvinainen: sydänpysähdys, hiippaläpän vuoto, perikardiumin effuusio, laskimotromboosi, sydämen tamponaatio, sydänlihaksen repeämä
• harvinainen: keuhkoembolia

Nämä sydän-/verisuonitapahtumat voivat olla henkeä uhkaavia ja saattavat johtaa kuolemaan.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Oireet

Yliannostukseen saattaa liittyä lisääntynyt vuotoriski.

Hoito

Vaikean, pitkittyneen vuodon ollessa kyseessä tulee harkita korvaushoitoa (plasma, verihiutaleet), ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antitromboottiset lääkeaineet, entsyymit, ATC-koodi: B01A D11

Vaikutusmekanismi

Tenekteplaasi on rekombinantti fibriinispesifinen plasminogeeniaktivaattori, joka saadaan luonnollisesta kudoksen plasminogeeniaktivaattorista (tPA) muuntamalla proteiinin rakennetta kolmessa kohdassa. Se sitoutuu verihyytymän fibriiniosaan ja muuttaa plasminogeenin plasmiiniksi, joka hajottaa hyytymän fibriinirakenteen. Tenekteplaasi on luonnollista tPA:ta fibriinispesifisempi ja sillä on suurempi resistenssi endogeenisen estäjän (PAI-1) inaktivoivaa vaikutusta kohtaan.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Tenekteplaasin annon jälkeen on havaittu annoksesta riippuvaista α2-antiplasmiinin (verenkierrossa esiintyvän plasmiinin estäjän) kulutusta ja sen seurauksena systeemisen plasmiinitason nousua. Tämä havainto on sopusoinnussa sen vaikutuksen kanssa, johon plasminogeenin aktivaatiolla pyritään. Suurimmalla tenekteplaasi-annoksella (10 000 U, joka vastaa 50 mg:aa) hoidetuilla potilailla todettiin fibrinogeenin vähentyminen alle 15 % ja plasminogeenin alle 25 %. Fibrinogeenin ja plasminogeenin väheneminen alteplaasilla oli noin 50 %. Kliinisesti merkittävää vasta-ainemuodostusta ei todettu 30 päivän kohdalla.

Kliininen teho ja turvallisuus

Faasin I ja II angiografiatutkimuksissa todetun suonten avautumistiheyden perusteella voidaan päätellä, että yksi bolusinjektio tenekteplaasia liuottaa tehokkaasti sydäninfarktipotilaiden verihyytymiä infarktialueesta vastaavissa suonissa.

ASSENT‑2
Laajassa, noin 17 000 potilasta käsittäneessä kuolleisuustutkimuksessa (ASSENT‑2) tenekteplaasi todettiin terapeuttisesti alteplaasin veroiseksi kuolleisuuden vähentämisessä (6,2 % molempien hoitojen osalta 30 päivän kohdalla, suhteellisen riskisuhteen 95 %:n luottamusvälin yläraja 1,124). Tenekteplaasin käytön yhteydessä todettiin esiintyvän merkitsevästi vähemmän ei-kallonsisäisiä vuotoja kuin alteplaasin käytön yhteydessä (26,4 % vs. 28,9 %; p = 0,0003), minkä seurauksena verensiirtojen tarve oli merkitsevästi vähäisempi (4,3 % vs. 5,5 %; p = 0,0002). Kallonsisäistä verenvuotoa esiintyi 0,93 %:lla tenekteplaasilla hoidetuista potilaista vs. 0,94 %:lla alteplaasilla hoidetuista potilaista.

Sepelvaltimoiden avautuminen sekä rajoitettu määrä kliinisiä tutkimustuloksia osoittavat, että myös yli 6 tuntia oireiden ilmantumisen jälkeen hoidetuilla akuutin sydäninfarktin saaneilla potilailla hoito on onnistunut.

ASSENT‑4
ASSENT‑4 PCI -tutkimus suunniteltiin osoittamaan, johtaako esihoito täydellä annoksella tenekteplaasia ja samanaikaisesti annetulla kertabolusinjektiolla aina 4 000 IU:n asti fraktioimatonta hepariinia 60–180 minuuttia ennen suoritettavaa PCI-toimenpidettä suurista sydäninfarkteista kärsivillä potilailla parempiin tuloksiin kuin pelkkä PCI. Koe lopetettiin ennenaikaisesti kun randomoituja potilaita oli 1 667 fasilitoidussa tenekteplaasia saavassa PCI-ryhmässä esiintyneen numeerisesti korkeamman kuolleisuuden takia. Ensisijaisen päätetapahtuman, johon kuului kuolema tai kardiogeeninen sokki tai sydämen vajaatoiminta 90 päivän sisällä, ilmeneminen oli merkitsevästi korkeampi ryhmässä, joka sai tutkimukseen liittyvää tenekteplaasihoitoa ennen rutiininomaista välitöntä PCI:tä: 18,6 % (151/810) verrattuna 13,4 %:iin (110/819) vain PCI:ta saavassa ryhmässä, p = 0,0045. Tämä merkitsevä ero ryhmien välillä ensisijaisessa päätetapahtumassa 90. päivänä oli jo havaittavissa sairaalassa ja 30. päivänä.

Numeerisesti kaikki kliiniset yhdistetyt päätetapahtumien osatekijät puhuivat pelkän PCI-hoidon puolesta: kuolema: 6,7 % vs. 4,9 % p = 0,14; kardiogeeninen sokki: 6,3 % vs. 4,8 % p = 0,19; sydämen vajaatoiminta 12,0 % vs. 9,2 % p = 0,06. Toissijaiset päätetapahtumat, uusintainfarkti ja toistuva kohdesuonien revaskularisaatio, lisääntyivät merkitsevästi tenekteplaasilla esihoidetussa ryhmässä: uusintainfarkti 6,1 % vs. 3,7 % p = 0,0279; toistuva kohdesuonien revaskularisaatio: 6,6 % vs. 3,4 % p = 0,0041. Seuraavia haittavaikutuksia ilmeni useammin, kun tenekteplaasia annettiin ennen PCI:ta: kallonsisäinen verenvuoto: 1 % vs. 0 % p = 0,0037; aivohalvaus: 1,8 % vs. 0 % p = < 0,0001; suuret verenvuodot: 5,6 % vs. 4,4 % p = 0,3118; pienet verenvuodot: 25,3 % vs. 19,0 % p = 0,0021; verensiirrot: 6,2 % vs. 4,2 % p = 0,0873; äkilliset suonien sulkeutumiset 1,9 % vs. 0,1 % p = 0,0001.

STREAM-tutkimus
STREAM-tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida farmakoinvasiivisen strategian tehoa ja turvallisuutta verrattuna tavanomaiseen primaariseen PCI-strategiaan potilailla, joilla oli akuutti ST-nousuinfarkti 3 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta ja joille ei voitu tehdä primaarista PCI:tä tunnin kuluessa ensimmäisestä terveydenhuoltokontaktista. Farmakoinvasiiviseen strategiaan kuului varhainen liuotushoito tenekteplaasin bolusinjektiolla ja lisäksi verihiutaleiden toimintaan vaikuttava hoito ja antikoagulaatiohoito, joiden jälkeen tehtiin joko angiografia 6–24 tunnin kuluessa tai sepelvaltimotoimenpide hengen pelastamiseksi.

Tutkimukseen satunnaistettiin 1 892 potilasta vuorovaikutteisen puhelinvastausjärjestelmän (IVRS) avulla. Ensisijainen päätetapahtuma (kuoleman, kardiogeenisen sokin, kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan tai uuden infarktin yhdistelmä 30 päivän kuluessa) todettiin 12,4 %:lla (116/939) farmakoinvasiivisessa ryhmässä ja 14,3 %:lla (135/943) primaarisen PCI:n ryhmässä (suhteellinen riski 0,86 [0,68–1,09]).

Ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman yksittäisten komponenttien esiintymistiheys oli seuraava (farmakoinvasiivinen strategia vs. primaarinen PCI):

Suurten ja pienten ei-kallonsisäisten verenvuotojen ilmaantuvuus oli samaa luokkaa molemmissa ryhmissä:

Aivohalvausten ja kallonsisäisten verenvuotojen ilmaantuvuus yhteensä

* Ilmaantuvuus molemmissa ryhmissä oli sama, joka on odotettavissa ST-nousuinfarktipotilailla, jotka saavat liuotushoitoa tai joille on tehty primaarinen PCI (kuten aiemmissa tutkimuksissa on havaittu).
** Ilmaantuvuus farmakoinvasiivisessa ryhmässä oli sama, joka on odotettavissa tenekteplaasiliuotushoidon yhteydessä (kuten aiemmissa tutkimuksissa on havaittu).

Tenekteplaasiannoksen puolittamisen jälkeen ≥ 75‑vuotiailla potilailla ei enää esiintynyt kallonsisäisiä verenvuotoja (ei yhdelläkään potilaalla 97 potilaasta) (95 %:n lv: 0,0–3,7) vs 8,1 % (3 potilaalla 37 potilaasta) (95 %:n lv: 1,7–21,9) ennen annoksen pienentämistä. Havaittujen tapahtumien luottamusvälit ennen ja jälkeen annoksen pienentämistä menevät osittain päällekäin.

Tehon ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman ilmaantuvuus ≥ 75‑vuotiailla potilailla farmakoinvasiivisessa ryhmässä ja primaarisen PCI:n ryhmässä oli seuraavanlainen: ennen annoksen pienentämistä 11/37 (29,7 %) (95 %:n lv: 15,9–47,0) vs. 10/32 (31,3 %) (95 %:n lv: 16,1–50,0), annoksen pienentämisen jälkeen: 25/97 (25,8 %) (95 %:n lv: 17,4–35,7) vs. 25/88 (24,8 %) (95 %:n lv: 19,3–39,0). Molemmissa ryhmissä havaittujen tapausten luottamusvälit ennen ja jälkeen annoksen pienentämistä menevät osittain päällekkäin.

Imeytyminen ja jakautuminen

Tenekteplaasi on laskimoon annettava rekombinanttiproteiini, joka aktivoi plasminogeenin. Kun 30 mg tenekteplaasia annettiin boluksena laskimoon potilaille, joilla oli akuutti sydäninfarkti, tenekteplaasin alun perin arvioitu pitoisuus plasmassa oli 6,45 ± 3,60 mikrog/ml (keskiarvo ± keskihajonta). Jakautumisvaihe kattaa 31 % ± 22 % – 69 % ± 15 % (keskiarvo ± keskihajonta) kokonais-AUC-arvosta 5–50 mg annosten jälkeen.

Tiedot kudoksiin jakautumisesta on saatu tutkimuksista, joissa radioaktiivisesti merkittyä tenekteplaasia annettiin rotille. Tenekteplaasi kulkeutui pääasiallisesti maksaan. Ei ole tiedossa, sitoutuuko tenekteplaasi ja missä määrin plasmaproteiineihin ihmisellä. Laskennallinen keskiviipymä elimistössä on noin 1 h ja vakaan tilan jakautumistilavuuden keskiarvo (± keskihajonta) 6,3 ± 2 l – 15 ± 7 l.

Biotransformaatio

Tenekteplaasi poistuu verenkierrosta sitoutumalla maksan spesifisiin reseptoreihin ja metaboloitumalla sitten pieniksi peptideiksi. Sitoutuminen maksan reseptoreihin on kuitenkin vähäisempää kuin luonnollisen tPA:n, ja puoliintumisaika on siksi pidempi.

Eliminaatio

Sydäninfarktipotilaille kerralla bolusinjektiona annettu tenekteplaasi eliminoituu plasmasta kaksivaiheisesti. Tenekteplaasin puhdistuma ei ole annoksesta riippuvaa terapeuttisella annosalueella. Initiaalisen, dominoivan vaiheen puoliintumisaika on 24 ± 5,5 (k.a. ± SD) minuuttia, mikä on 5 kertaa pidempi kuin luonnollisella tPA:lla. Terminaalinen puoliintumisaika on 129 ± 87 minuuttia ja plasmapuhdistuma on 119 ± 49 ml/min.

Tenekteplaasipuhdistuma lisääntyi kohtalaisesti painon lisääntyessä ja ikääntyminen vähensi puhdistumaa hieman. Naisilla on yleensä pienempi puhdistuma kuin miehillä, mikä voidaan selittää sillä, että naiset ovat yleensä kevyempiä.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

AUC-arvoon perustuva annoksen lineaarisuusanalyysi viittaa siihen, että tenekteplaasin farmakokinetiikka on ei-lineaarinen tutkituilla annoksilla (5–50 mg).

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Tenekteplaasi eliminoituu maksan kautta, joten ei ole todennäköistä, että munuaisten vajaatoiminta vaikuttaa sen farmakokinetiikkaan. Myös eläimiä koskevat tiedot tukevat tätä. Munuaisten ja maksan vajaatoiminnan vaikutusta tenekteplaasin farmakokinetiikkaan ihmisellä ei ole kuitenkaan tutkittu spesifisesti. Tämän vuoksi tenekteplaasiannoksen muuttamiseen ei ole ohjeita potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta tai vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Laskimoon annettu kerta-annos rotalle, kaniinille ja koiralle aiheutti ainoastaan annoksesta riippuvia ja palautuvia muutoksia hyytymisparametreissä johtaen paikalliseen pistoskohdan vuotoon, jota pidettiin seurauksena tenekteplaasin farmakodynaamisesta vaikutuksesta. Rotalle ja koiralle tehdyt toistuvan annoksen toksisuustutkimukset vahvistivat yllä mainitut havainnot, tutkimuksen kesto rajoitettiin kuitenkin kahdeksi viikoksi johtuen vasta-ainemuodostuksesta ihmisproteiinitenekteplaasille, minkä seurauksena esiintyi anafylaksiaa.

Makakiapinoille tehdyissä turvallisuustutkimuksissa todettiin verenpaineen alenemista ja EKG-muutoksia, mutta ne esiintyivät kliinistä altistusta huomattavasti suuremmilla altistuksilla.

Kun otettiin huomioon käyttöaihe ja ihmiselle kerta-annoksena tapahtuva antotapa, lisääntymistutkimukset rajoitettiin kaniin, herkkään eläinlajiin. Tenekteplaasi aiheutti kokonaisten poikueiden kuolemia alkiovaiheen keskivaiheessa. Kun tenekteplaasia annettiin alkiovaiheen keski- tai loppuvaiheessa, emoilla havaittiin verenvuotoa emättimestä ensimmäisen annoksen jälkeisenä päivänä. Sekundaarinen kuolleisuus havaittiin 1–2 päivää myöhemmin. Sikiövaiheesta ei ole tietoja saatavilla.

Mutageenisuutta ja karsinogeenisuutta ei ole odotettavissa tässä rekombinanttien proteiinien ryhmässä, eivätkä genotoksisuus- ja karsinogeenisuustutkimukset ole tarpeellisia.

Verisuonen paikallisärsytystä ei todettu, kun tenekteplaasia annettiin laskimoon, valtimoon tai suonen viereen.

Injektiokuiva-aine

Arginiini
Väkevä fosforihappo
Polysorbaatti 20
Hyvin pieni jäämä valmistusprosessista: gentamisiini

Liuotin

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Metalyse on yhteensopimaton glukoosi-infuusionesteiden kanssa.

Kestoaika myyntipakkauksessa

3 vuotta

Käyttökuntoon saatettu liuos

Käyttökuntoon saatetun liuoksen kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys on osoitettu enimmillään 24 tunnin ajalta 2–8 °C:ssa ja 8 tunnin ajalta 30 °C:ssa.

Mikrobiologiselta kannalta käyttökuntoon saatettu liuos pitää käyttää heti. Ellei sitä käytetä heti, käytönaikainen säilytysaika ja käyttöä edeltävät olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, ja aika ei yleensä ole yli 24 tuntia 2–8 °C:ssa.

Säilytä alle 30 °C. Pidä pakkaus ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.
Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

METALYSE injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
10000 U 10000 U (50 mg, siirtokanyyli, esitäytetty ruisku liuotinta) (2699,31 €)

PF-selosteen tieto

Metalyse 8 000 U (40 mg) injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

20 ml:n injektiopullo (tyyppi I lasi), joka sisältää injektiokuiva-ainetta. Päällystetty (B2-42) harmaa kumitulppa ja repäisysuojus. Yksi injektiopullo sisältää 40 mg tenekteplaasia.
10 ml:n esitäytetty muoviruisku, jossa on 8 ml liuotinta.
Steriili injektiopullon adapteri.

Metalyse 10 000 U (50 mg) injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

20 ml:n injektiopullo (tyyppi I lasi), joka sisältää injektiokuiva-ainetta. Päällystetty (B2-42) harmaa kumitulppa ja repäisysuojus. Yksi injektiopullo sisältää 50 mg tenekteplaasia.
10 ml:n esitäytetty muoviruisku, jossa on 10 ml liuotinta.
Steriili injektiopullon adapteri.

Valmisteen kuvaus:

Injektiokuiva-aine on valkoinen tai kellertävä.
Liuotin on kirkas ja väritön.

Metalyse saatetaan käyttökuntoon lisäämällä esitäytetyn ruiskun sisältämä määrä liuotinta injektiokuiva-ainetta sisältävään injektiopulloon.

1. Varmista, että injektiopullon koko on oikea potilaan painoon nähden.

2. Tarkista, että injektiopullon korkki on ehjä.
3. Poista repäisysuojus injektiopullosta.
4. Avaa injektiopullon adapterin kansi. Poista liuotinta sisältävän esitäytetyn ruiskun kärjen tulppa. Kierrä välittömästi sen jälkeen esitäytetty ruisku tiukasti injektiopullon adapteriin ja lävistä injektiopullon kumitulppa keskeltä injektiopullon adapterin neulan avulla.
5. Lisää liuotin injektiopulloon painamalla ruiskun mäntää alas hitaasti vaahtoamisen välttämiseksi.
6. Pidä ruisku liitettynä injektiopullon adapteriin ja sekoita pyörittämällä varovasti.
7. Käyttökuntoon saatettu injektioliuos on väritön tai vaaleankeltainen ja kirkas liuos. Vain partikkelitonta kirkasta liuosta saa käyttää.
8. Käännä injektiopullo ja siinä edelleen kiinni oleva ruisku ylösalaisin välittömästi ennen valmisteen antamista niin, että ruisku on injektiopullon alapuolella.
9. Vedä ruiskuun käyttökuntoon saatettua Metalyse-liuosta asianmukainen määrä, joka perustuu potilaan painoon.
10. Kierrä ruisku irti injektiopullon adapterista.
11. Jo avattua laskimoyhteyttä käytetään Metalysen antoon vain, jos kyseessä on natriumkloridi-infuusio 9 mg/ml (0,9 %). Injektionesteeseen ei saa lisätä muita lääkkeitä.
12. Metalyse annetaan laskimoon noin 10 sekunnissa. Sitä ei saa antaa saman infuusioletkun kautta kuin glukoosi-infuusionestettä, koska Metalyse on yhteensopimaton glukoosiliuoksen kanssa.
13. Lääkkeen asianmukaisen annon varmistamiseksi infuusioletku on huuhdeltava Metalyse-injektion jälkeen.
14. Käyttämättä jäänyt käyttökuntoon saatettu liuos on hävitettävä.

Käyttökuntoon saattaminen voidaan vaihtoehtoisesti tehdä neulalla pakkauksessa mukana olevan injektiopullon adapterin sijasta.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

METALYSE injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
10000 U 10000 U

• Ei korvausta.

B01AD11

12.01.2024