TYSABRI infuusiokonsentraatti, liuosta varten 300 mg

Yksi millilitra konsentraattia sisältää 20 mg natalitsumabia.

Laimennettu (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet) infuusioneste sisältää noin 2,6 mg millilitrassa natalitsumabia.

Natalitsumabi on hiiren solulinjassa yhdistelmä-DNA-tekniikalla tuotettu rekombinantti humanisoitu anti-α4-integriinivasta-aine.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi injektiopullo sisältää 2,3 mmol (eli 52 mg) natriumia (lisätietoja, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten.

Tysabri-valmistetta käytetään yksinään taudinkulkua muuntavana lääkityksenä aikuisten erittäin aktiivisen relapsoivan-remittoivan multippeliskleroosin (RRMS) hoitoon seuraavissa potilasryhmissä:

• Potilaat, joiden tauti on erittäin aktiivinen huolimatta asianmukaisesti toteutetusta hoitojaksosta vähintään yhdellä taudinkulkua muuntavalla lääkehoidolla (poikkeukset ja tiedot lääkkeettömistä jaksoista (”washout”-jaksoista), ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

tai

• Potilaat, joilla on vaikea ja nopeasti etenevä relapsoiva-remittoiva multippeliskleroosi (RRMS) eli vuoden sisällä vähintään kaksi toimintakykyä heikentävää relapsia ja aivojen magneettikuvauksessa vähintään yksi gadoliniumilla tehostuva leesio tai T2‑leesiokuormituksen huomattavaa suurenemista aiempaan tuoreeseen magneettikuvaukseen verrattuna.

Hoito aloitetaan ja toteutetaan neurologisten sairauksien diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen erikoislääkärin määräyksestä ja valvonnassa yksikössä, jolla on valmiudet pikaiseen magneettikuvien ottamiseen.

Hoito aloitetaan ja toteutetaan neurologisten sairauksien diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen erikoislääkärin määräyksestä ja jatkuvassa valvonnassa yksikössä, jolla on valmiudet pikaiseen magneettikuvien ottamiseen.

Tätä lääkevalmistetta saaville potilaille tulee antaa potilaan seurantakortti, ja heille on kerrottava lääkevalmisteen riskeistä (ks. myös pakkausselostetta). Kahden vuoden hoidon jälkeen potilaille on kerrottava uudelleen hoidon riskeistä, erityisesti progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) suurentuneesta riskistä, ja heille ja heidän hoitajilleen on kerrottava, mitkä ovat progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian varhaiset merkit ja oireet.

Yliherkkyysreaktioiden hoitamiseen ja magneettikuvien ottamiseen tulee olla valmius.

Jotkut potilaat ovat saattaneet altistua immunosuppressiivisille lääkevalmisteille (esim. mitoksantroni, syklofosfamidi, atsatiopriini). Nämä lääkevalmisteet voivat aiheuttaa pitkäkestoista immuunivasteen heikkenemistä myös lääkkeen annon lopettamisen jälkeen. Siksi lääkärin on varmistettava ennen hoidon aloittamista, että potilaan immuunivaste ei ole heikentynyt (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annostus

Tysabri 300 mg annetaan laskimoinfuusiona 4 viikon välein.

Hoidon jatkamista on harkittava huolellisesti uudelleen, jos potilaalla ei havaita näyttöä hoitovasteesta 6 kuukauden jälkeen.

Tiedot natalitsumabin turvallisuudesta ja tehosta 2 vuoden käytön ajalta perustuvat kontrolloituihin kaksoissokkotutkimuksiin. Kahden vuoden kuluttua hoidon jatkamista voidaan harkita vasta hyötyjen ja riskien uudelleenarvioinnin jälkeen. Potilaille on kerrottava uudelleen PML:n riskiin vaikuttavista tekijöistä, kuten hoidon kestosta, immunosuppressiivisten lääkkeiden käytöstä ennen lääkevalmisteen antoa ja John Cunninghamin viruksen (JC-viruksen) vasta-aineista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Uusintahoito

Uusintahoidon tehoa ei ole vahvistettu (turvallisuus, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Tätä lääkevalmistetta ei suositella yli 65-vuotiaiden potilaiden hoitoon, sillä valmisteen käytöstä tässä potilasryhmässä ei ole tietoa.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Tutkimuksia valmisteen vaikutusten arvioimiseksi munuaisten tai maksan vajaatoiminnan yhteydessä ei ole tehty.

Eliminaatiomekanismi ja populaatiofarmakokinetiikkatutkimusten tulokset viittaavat siihen, että munuaisten ja maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa.

Pediatriset potilaat

Tämän lääkevalmisteen turvallisuutta ja tehoa lasten ja enintään 18 vuoden ikäisten nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Saatavissa olevat tiedot on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka.

Antotapa

Tämä lääkevalmiste annetaan laskimoon.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Laimennuksen jälkeen (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet) lääke annetaan noin 1 tunnin kestävänä infuusiona, ja potilasta tulee seurata sekä infuusion aikana että 1 tunnin ajan infuusion päättymisen jälkeen yliherkkyysreaktioiden merkkien ja oireiden varalta.

Potilaiden seurantaa infuusion aikana on jatkettava 12 ensimmäisen Tysabri-laskimoannoksen jälkeen. Annoksen jälkeistä seuranta-aikaa voidaan lyhentää tai se voidaan jättää kokonaan pois lääkärin harkinnan mukaan, jos potilailla ei ole esiintynyt mitään infuusion aiheuttamia reaktioita.

Potilaita, jotka aloittavat natalitsumabihoidon ≥ 6 kuukauden hoitotauon jälkeen, on seurattava infuusion aikana sekä 1 tunnin ajan infuusion päättymisestä 12 ensimmäisen laskimonsisäisen infuusion yhteydessä hoidon uudelleenaloittamisen jälkeen yliherkkyysreaktioiden merkkien ja oireiden varalta.

Tysabri 300 mg infuusiokonsentraattia, liuosta varten, ei saa antaa bolusinjektiona.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML).

Potilaat, joilla on suurentunut opportunististen infektioiden riski, mukaan lukien potilaat, joiden immuunipuolustus on heikentynyt (esim. potilaat, jotka saavat immunosuppressiivisia hoitoja tai joiden immuunipuolustus on heikentynyt aiempien hoitojen takia) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Muiden taudinkulkua muuntavien lääkkeiden samanaikainen käyttö.

Tiedossa olevat aktiiviset maligniteetit (paitsi potilaat, joilla on ihon tyvisolusyöpä).

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)

Tämän lääkevalmisteen käyttöön liittyy suurentunut PML:n, JC-viruksen aiheuttaman opportunistisen infektion, riski. Tila saattaa olla hengenvaarallinen tai johtaa vaikeaan invaliditeettiin. PML:n riskin vuoksi erikoislääkärin on jokaisen potilaan kanssa harkittava erikseen hoidosta saatavaa hyötyä ja siihen liittyviä riskejä; potilaita on seurattava säännöllisesti koko hoidon ajan ja potilaille ja heidän hoitajilleen on kerrottava, mitkä ovat PML:n varhaiset löydökset ja oireet. JC-virus aiheuttaa myös jyväissoluneuronopatiaa (GCN), jota on raportoitu tätä lääkevalmistetta saaneilla potilailla. JC-viruksen aiheuttaman jyväissoluneuronopatian oireet ovat samankaltaiset kuin PML:n oireet (eli pikkuaivo-oireyhtymä).

Seuraavat tekijät suurentavat PML:n riskiä:

• JC-virusvasta-aineet elimistössä
• hoidon kesto, varsinkin jos se ylittää 2 vuotta; kahden vuoden hoidon jälkeen kaikille potilaille on kerrottava uudelleen lääkevalmisteeseen liittyvästä PML-riskistä.
• immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö ennen lääkevalmisteen antoa.

Jos potilaalla on JC-virusvasta-aineita, hänellä on suurempi PML:n riski kuin niillä, joilla ei ole JC‑virusvasta-aineita. Potilailla, joilla on kaikki kolme PML:n riskitekijää (eli joilla on JC‑virusvasta‑aineita ja jotka ovat saaneet hoitoa tällä lääkevalmisteella yli 2 vuotta ja jotka ovat saaneet aiemmin immunosuppressiivista hoitoa), on merkitsevästi suurentunut PML:n riski.

Natalitsumabihoitoa saaneiden potilaiden, joilla on JC-virusvasta-aineita ja jotka eivät ole aiemmin saaneet immunosuppressiivista hoitoa, JC-virusvasta-ainevasteen (indeksin) suuruus on yhteydessä PML:n riskin suuruuteen.

Potilailla, joilla on JC-virusvasta-aineita, Tysabri-valmisteen pidennettyyn antoväliin (antoväli keskimäärin noin 6 viikkoa) oletetaan liittyvän pienempi PML:n riski hyväksyttyyn antoväliin verrattuna. Pidennetyn antovälin käyttäminen edellyttää varovaisuutta, koska pidennetyn antovälin tehoa ei ole varmistettu, eikä siihen liittyvää hyöty-riskisuhdetta toistaiseksi tunneta (ks. kohta Farmakodynamiikka, Anto laskimoon 6 viikon välein). Lisätietoja, ks. Tiedote ja hoito-ohje lääkäreille.

Jos potilaan riskiä pidetään suurena, tätä hoitoa tulee jatkaa vain, jos sen hyödyt ovat riskejä suuremmat. Tietoa PML:n riskiarviosta eri potilasryhmissä, ks. Tiedote ja hoito-ohje lääkäreille.

JC-virusvasta-ainetesti

JC-virusvasta-ainetesti antaa lisätietoa tämän lääkehoidon riskin arviointiin. JC‑virusvasta‑ainetestausta seerumista suositellaan ennen hoidon aloittamista tai sellaisille lääkevalmistetta saaville potilaille, joiden vasta-aineista ei ole tietoa. Potilaalla saattaa olla PML:n riski, vaikka JC-virusvasta-ainetestin tulos on negatiivinen. Syitä tähän voivat olla mm. äskettäin tapahtunut JC-virustartunta, vasta-ainestatuksen vaihtelut tai väärä negatiivinen testitulos. Jos potilaan JC‑virusvasta‑ainetestin tulos on negatiivinen, määritys suositellaan tekemään 6 kuukauden välein. Jos potilaan JC-virusvasta-aineindeksi on pieni eikä potilas ole saanut aiemmin immunosuppressiivista hoitoa, määritys suositellaan tekemään 6 kuukauden välein sen jälkeen kun potilas on saanut lääkevalmistetta 2 vuotta.

JC-virusvasta-ainemääritystä (ELISA) ei pidä käyttää PML:n toteamiseen. Plasmafereesin/plasmanvaihdon (PLEX) tai laskimonsisäisten immunoglobuliinien (IVIg) käyttö voi vaikuttaa seerumin JC-virusvasta-ainemäärityksen tulkintaan. Potilaille ei pidä tehdä JC‑virusvasta‑ainemääritystä 2 viikon sisällä plasmafereesistä, jolloin vasta-aineet ovat poistuneet seerumista, eikä 6 kuukauden sisällä laskimonsisäisestä immunoglobuliinihoidosta (6 kuukautta = 5 x immunoglobuliinien puoliintumisaika).

Lisätietoa JC-virusvasta-ainetestistä, ks. Tiedote ja hoito-ohje lääkäreille.

PML:n magneettikuvausseulonta

Tuore (yleensä enintään 3 kuukauden takainen) magneettikuva (MRI) tulee olla saatavilla ennen tämän lääkevalmisteen käytön aloittamista vertailua varten, ja kuvaus on toistettava vähintään vuosittain. Potilaille, joilla on suurentunut PML:n riski, on harkittava useammin tehtävää (esim. 3–6 kuukauden välein) lyhennettyä magneettikuvausprotokollaa. Tämä käsittää:

• potilaat, joilla on kaikki kolme PML:n riskitekijää (eli joilla on JC‑virusvasta‑aineita ja jotka ovat saaneet hoitoa tällä lääkevalmisteella yli 2 vuotta ja jotka ovat saaneet aiemmin immunosuppressiivista hoitoa)

tai

• potilaat, joilla on suuri JC‑virusvasta‑aineindeksi ja jotka ovat saaneet hoitoa tällä lääkevalmisteella yli 2 vuotta ja jotka eivät ole saaneet aiemmin immunosuppressiivista hoitoa.

Nykyisen näytön mukaan PML:n riski on pieni indeksiarvon ollessa enintään 0,9 ja se suurenee merkittävästi yli 1,5:n arvoilla, jos potilas on saanut hoitoa tällä lääkevalmisteella yli 2 vuotta (ks. lisätietoja Tiedote ja hoito-ohje lääkäreille).

Natalitsumabin tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu potilailla, joiden lääkitys on vaihdettu tähän hoitoon sellaisista taudinkulkua muuntavista lääkkeistä, joilla on immunosuppressiivinen vaikutus. Ei tiedetä, onko potilailla, joiden tällaiset hoidot vaihdetaan tähän hoitoon, suurempi PML:n riski. Siksi näitä potilaita tulee seurata tavallista tiheämmin (eli samoin kuin potilaita, joiden lääkitys vaihdetaan immunosuppressanteista natalitsumabiin).

PML on otettava huomioon erotusdiagnostiikassa, jos Tysabri-hoitoa saavalla MS-tautipotilaalla on neurologisia oireita ja/tai uusia aivoleesioita magneettikuvassa. Magneettikuvan ja aivo-selkäydinnesteestä havaitun JC-viruksen DNA:n perusteella diagnosoituja oireettomia PML-tapauksia on raportoitu.

Lisätietoa PML:n riskin hallinnasta natalitsumabihoidon yhteydessä on Tiedotteessa ja hoito-ohjeessa lääkäreille.

Jos PML:ää tai JC-viruksen aiheuttamaa jyväissoluneuronopatiaa epäillään, lääkkeenanto on keskeytettävä kunnes PML:n mahdollisuus on suljettu pois.

Lääkärin tulee tutkia potilas selvittääkseen, viittaavatko oireet neurologiseen toimintahäiriöön, ja jos viittaavat, ovatko ne MS-taudille tyypillisiä oireita vai mahdollisesti merkkejä PML:stä tai JC-viruksen aiheuttamasta jyväissoluneuronopatiasta. Jos täyttä selvyyttä ei saada, lisätutkimuksia tulee harkita. Kuten Tiedotteessa ja hoito-ohjeissa lääkäreille (ks. kohta Ohjeistus) on kerrottu, näitä voivat olla esim. mieluiten varjoainetta käyttäen tehty magneettikuvaus (jota verrataan hoitoa edeltävään vertailukuvaan), JC-viruksen DNA:n testaaminen aivo-selkäydinnesteestä ja neurologisen arvioinnin toisto. Hoitoa voidaan jatkaa, kun lääkäri on sulkenut pois PML:n ja/tai JC-viruksen aiheuttaman jyväissoluneuronopatian mahdollisuuden (kliinisesti epäselvässä tapauksessa tarvittaessa toistamalla kliiniset, kuvantamis- ja/tai laboratoriotutkimukset).

Lääkärin tulee kiinnittää erityistä huomiota PML:ään tai JC-viruksen aiheuttamaan jyväissoluneuronopatiaan viittaaviin oireisiin, joita potilas ei välttämättä huomaa (esim. kognitiiviset tai psykiatriset oireet tai pikkuaivo-oireyhtymä). Potilaita neuvotaan kertomaan hoidosta myös omaisilleen tai hoitajilleen, sillä he saattavat havaita oireita, joita potilas ei itse huomaa.

PML:ää on esiintynyt potilailla tämän lääkevalmisteen käytön lopettamisen jälkeen, vaikka hoidon lopettamisen yhteydessä ei ollut PML:ään viittaavia oireita. Potilaiden ja lääkäreiden on jatkettava saman seurantaprotokollan noudattamista ja tarkkaavaisuutta PML:ään viittaavien mahdollisten oireiden varalta noin 6 kuukautta TYSABRI-hoidon lopettamisen jälkeen.

Jos potilaalle kehittyy PML, natalitsumabihoito on lopetettava pysyvästi.

Hoitotulosten paranemista on todettu immuunijärjestelmän palauduttua ennalleen PML:ää sairastavilla potilailla, joiden immuunipuolustus oli aiemmin heikentynyt.

Natalitsumabihoitoa sen hyväksymisen jälkeen saaneiden potilaiden retrospektiivisessa analyysissa ei havaittu eroa PLEX-hoitoa saaneiden ja sitä saamattomien potilaiden elossaolossa kaksi vuotta PML-diagnoosin jälkeen. Muut PML:n hoitoa koskevat tiedot, ks. Tiedote ja hoito-ohje lääkäreille ‑tietopaketti.

PML ja elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome, IRIS)

Lähes kaikille tätä lääkevalmistetta saaneille PML:ää sairastaville potilaille kehittyy elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä (IRIS), kun hoito on keskeytetty tai lääke on poistettu elimistöstä. IRIS-reaktion arvellaan johtuvan PML:ää sairastavien potilaiden immuunijärjestelmän elpymisestä, ja se saattaa aiheuttaa vakavia neurologisia komplikaatioita ja olla hengenvaarallinen. Potilasta on seurattava IRIS-reaktion kehittymisen havaitsemiseksi ja reaktioon liittyvä tulehdus on hoidettava asianmukaisesti potilaan toipuessa PML:stä (ks. lisätietoja Tiedote ja hoito-ohje lääkäreille ‑tietopaketista).

Infektiot, muut opportunistiset infektiot mukaan lukien

Tämän lääkevalmisteen käytön yhteydessä on ilmoitettu muita opportunistisia infektioita pääasiassa Crohnin tautia sairastavilla potilailla, joiden immuunipuolustus oli heikentynyt tai joilla oli merkitseviä liitännäissairauksia. Muiden opportunististen infektioiden riskin suurenemismahdollisuutta ei kuitenkaan voida tällä hetkellä sulkea pois myöskään niiden lääkevalmistetta saavien potilaiden osalta, joilla ei ole tällaisia liitännäissairauksia. Opportunistisia infektioita havaittiin myös MS‑potilailla, jotka saivat tätä lääkevalmistetta monoterapiana (ks. kohta Haittavaikutukset).

Tämä hoito suurentaa Herpes simplex- ja Varicella zoster ‑virusten aiheuttamien enkefaliitin ja meningiitin riskiä. Vakavia, hengenvaarallisia ja joskus kuolemaan johtaneita tapauksia on ilmoitettu esiintyneen markkinoille tulon jälkeen hoitoa saaneilla MS-potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Herpesenkefaliitin tai -meningiitin ilmetessä hoito on keskeytettävä ja annettava asianmukainen herpesenkefaliitin tai -meningiitin hoito.

Akuutti retinanekroosi (ARN) on herpesryhmän virusten (esim. Varicella zoster ‑viruksen) aiheuttama harvinainen, fulminantti verkkokalvon virusinfektio. ARN:ää on havaittu tätä lääkevalmistetta saavilla potilailla, ja se saattaa johtaa sokeutumiseen. Potilaat, joilla esiintyy silmäoireita, kuten näöntarkkuuden heikentymistä sekä silmien punoitusta ja kipua, tulee lähettää tutkittavaksi ARN:n varalta. Kliinisen ARN-diagnoosin saaneilla potilailla tämän lääkevalmisteen käytön lopettamista on harkittava.

Hoitavan lääkärin on oltava tietoinen mahdollisuudesta, että hoidon aikana voi ilmetä muita opportunistisia infektioita. Tämä on otettava huomioon natalitsumabihoitoa saaville potilaille kehittyvien infektioiden erotusdiagnoosissa. Mikäli opportunistista infektiota epäillään, hoito on keskeytettävä, kunnes tällaisten infektioiden mahdollisuus on suljettu pois lisätutkimuksin.

Jos tätä lääkevalmistetta saavalle potilaalle kehittyy opportunistinen infektio, hoito on lopetettava pysyvästi.

Ohjeistus

Jos lääkäri aikoo määrätä potilaalle tätä lääkevalmistetta, hänen on tutustuttava Tiedote ja hoito‑ohje lääkäreille ‑tietopakettiin.

Lääkärin on keskusteltava natalitsumabihoidon hyödyistä ja riskeistä potilaan kanssa ja annettava hänelle potilaan seurantakortti. Mikäli potilaalle kehittyy jokin infektio, häntä tulee neuvoa kertomaan tämän lääkevalmisteen käytöstä lääkärilleen.

Lääkärin on muistutettava potilasta lääkkeen keskeytymättömän käytön tärkeydestä erityisesti ensimmäisten hoitokuukausien aikana (katso yliherkkyys).

Yliherkkyys

Tämän lääkevalmisteen käyttöön on liittynyt yliherkkyysreaktioita, myös vakavia systeemisiä reaktioita (ks. kohta Haittavaikutukset). Nämä reaktiot ilmenivät yleensä infuusion aikana tai enintään tunnin kuluttua infuusion päättymisestä. Yliherkkyysreaktioiden riski oli suurimmillaan ensimmäisten infuusioiden yhteydessä ja potilailla, jotka saivat uudelleen hoitoa lyhyen hoitojakson (yksi tai kaksi infuusiota) ja sitä seuranneen pitkän (vähintään kolme kuukautta kestäneen) tauon jälkeen. Yliherkkyysreaktioiden riski on kuitenkin otettava huomioon jokaisen infuusion kohdalla.

Potilaita tulee seurata infuusion aikana ja 1 tunnin ajan infuusion päättymisen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset). Yliherkkyysreaktioiden hoitovalmiuden tulee olla saatavilla.

Tämän lääkevalmisteen käyttö on keskeytettävä ja asianmukainen hoito aloitettava yliherkkyysreaktion ensimmäisten merkkien tai oireiden ilmetessä.

Jos potilaalle kehittyy yliherkkyysreaktio, natalitsumabihoito on lopetettava pysyvästi.

Samanaikaiset immunosuppressiiviset hoidot

Tämän lääkevalmisteen turvallisuutta ja tehoa muiden immunosuppressiivisten ja antineoplastisten hoitojen yhteydessä ei ole täysin osoitettu. Näiden lääkevalmisteiden ja tämän lääkevalmisteen samanaikainen käyttö voi suurentaa infektioiden (opportunistiset infektiot mukaan lukien) riskiä, joten se on vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Faasin 3 kliinisissä MS-tautiin liittyvissä tutkimuksissa, joissa natalitsumabi annettiin infuusiona laskimoon, samanaikaiseen relapsien hoitoon (lyhytkestoinen kortikosteroidihoito) ei liittynyt infektioiden esiintyvyyden lisääntymistä. Lyhytkestoista kortikosteroidihoitoa voidaan antaa samanaikaisesti tämän lääkevalmisteen kanssa.

Aiempi hoito immunosuppressiivisilla tai immunomoduloivilla lääkkeillä

Potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet hoitoa immunosuppressiivisilla lääkkeillä, on suurempi PML:n riski. Tämän lääkevalmisteen tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu potilailla, joiden lääkitys on vaihdettu tähän lääkevalmisteeseen sellaisista taudinkulkua muuntavista lääkkeistä, joilla on immunosuppressiivinen vaikutus. Ei tiedetä, onko potilailla, joiden tällaiset hoidot vaihdetaan tähän lääkevalmisteeseen, suurempi PML:n riski. Siksi näitä potilaita tulee seurata tavallista tiheämmin (eli samoin kuin potilaita, joiden lääkitys vaihdetaan immunosuppressanteista tähän lääkevalmisteeseen; ks. PML:n magneettikuvausseulonta).

Varovaisuutta tulee noudattaa aiempaa immunosuppressanttihoitoa saaneilla potilailla, jotta heidän immuunipuolustuksensa ehtii toipua riittävästi. Lääkärin tulee arvioida potilas tapauskohtaisesti ennen hoidon aloittamista selvittääkseen, onko potilaalla viitteitä immuunipuolustuksen heikkenemisestä (ks. kohta Vasta-aiheet).

Kun potilaiden lääkitys vaihdetaan toisesta taudinkulkua muuntavasta lääkkeestä tähän lääkevalmisteeseen, toisen lääkkeen puoliintumisaika ja vaikutustapa on huomioitava, jotta vältytään summautuvalta immuunivaikutukselta ja minimoidaan taudin uudelleen aktivoitumisen riski. Täydellistä verenkuvaa (mukaan lukien lymfosyytit) suositellaan ennen hoidon aloittamista, jotta varmistutaan, että aiemman hoidon immuunivaikutus (sytopenia) on hävinnyt.

Potilas voi siirtyä beetainterferoni- tai glatirameeriasetaattihoidosta suoraan natalitsumabihoitoon, mikäli hänellä ei ole merkkejä hoitoon liittyvistä merkittävistä poikkeavuuksista, kuten neutropeniasta tai lymfopeniasta.

Dimetyylifumaraatista siirryttäessä lääkkeettömän jakson (”washout”-jakson) tulee olla riittävän pitkä, jotta lymfosyyttimäärä palautuu ennen hoidon aloittamista.

Fingolimodihoidon lopettamisen jälkeen lymfosyyttimäärä palautuu vähitellen normaaliksi

1–2 kuukauden kuluessa. Lääkkeettömän jakson tulee olla riittävän pitkä, jotta lymfosyyttimäärä palautuu ennen hoidon aloittamista.

Teriflunomidi eliminoituu hitaasti plasmasta. Ilman nopeutettua elimistöstä poistamista teriflunomidin poistuminen plasmasta voi kestää useasta kuukaudesta jopa kahteen vuoteen. Teriflunomidin valmisteyhteenvedossa kuvattua nopeutettua elimistöstä poistamista suositellaan; vaihtoehtoisesti lääkkeettömän jakson tulee kestää vähintään 3,5 kuukautta. Summautuvien immuunivaikutusten mahdollisuuden vuoksi varovaisuutta on noudatettava, kun potilaan lääkitys vaihdetaan teriflunomidista tähän lääkevalmisteeseen.

Alemtutsumabilla on voimakas ja pitkäkestoinen immunosuppressiivinen vaikutus. Koska tämän vaikutuksen todellista kestoa ei tiedetä, tämän lääkevalmisteen aloittamista alemtutsumabihoidon jälkeen ei suositella, elleivät hoidon hyödyt kyseiselle potilaalle ole selvästi riskejä suuremmat.

Immunogeenisuus

Taudin pahenemisvaiheet tai infuusioon liittyvät tapahtumat voivat viitata natalitsumabivasta-aineiden muodostukseen. Tällaisissa tapauksissa tulee tehdä vasta-ainemääritykset. Jos myös aikaisintaan 6 viikon kuluttua tehtävien uusintatestien tulokset ovat positiiviset, hoito on lopetettava, sillä pysyvät vasta-aineet heikentävät tämän lääkevalmisteen tehoa huomattavasti ja lisäävät yliherkkyysreaktioiden esiintyvyyttä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilailla, jotka ovat saaneet lyhyen hoitojakson tätä lääkevalmistetta ja olleet sitten pitkään hoidotta, on suurempi riski anti-natalitsumabi-vasta-aineiden kehittymiselle ja/tai yliherkkyysreaktioille, kun hoito aloitetaan uudelleen. Tästä syystä on tehtävä vasta-ainemääritykset ja jos myös aikaisintaan 6 viikon kuluttua tehtävien uusintatestien tulokset ovat positiiviset, natalitsumabihoitoa ei saa jatkaa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Maksahaitat

Myyntiluvan saamisen jälkeisessä spontaaniraportoinnissa on ilmoitettu vakavina haittavaikutuksina maksavaurioita (ks. kohta Haittavaikutukset). Tällaisia maksavaurioita voi ilmaantua milloin tahansa hoidon aikana, jopa ensimmäisen annoksen jälkeen. Joissakin tapauksissa reaktio ilmaantui uudelleen, kun hoito aloitettiin uudelleen. Joillakin potilailla, joilla oli esiintynyt aiemmin poikkeavuuksia maksakokeissa, poikkeavuudet pahenivat hoidon aikana. Potilaiden tilaa on seurattava asianmukaisesti maksan toimintahäiriöiden merkkien varalta ja potilaita on neuvottava ottamaan yhteyttä hoitavaan lääkäriin, jos heille ilmaantuu maksavaurioon viittaavia merkkejä tai oireita, kuten keltaisuutta ja oksentelua. Kliinisesti merkitsevän maksavaurion yhteydessä tämän lääkevalmisteen käyttö on lopetettava.

Trombosytopenia

Trombosytopeniaa, myös immunologista trombosytopeniaa (ITP), on ilmoitettu natalitsumabin käytön yhteydessä. Trombosytopenian diagnoosin ja hoidon viivästyminen voi johtaa vakaviin ja hengenvaarallisiin seurauksiin. Potilaita on neuvottava ilmoittamaan välittömästi lääkärille, jos he havaitsevat epätavallista tai pitkäkestoista verenvuotoa, petekioita tai itsestään ilmaantuvia mustelmia. Jos trombosytopenia todetaan, natalitsumabihoidon lopettamista on harkittava.

Hoidon lopettaminen

Jos natalitsumabihoito päätetään lopettaa, lääkärin on oltava tietoinen siitä, että natalitsumabi säilyy veressä ja sen farmakodynaamiset vaikutukset (esim. lymfosyyttiarvon nousu) kestävät noin 12 viikkoa viimeisen annoksen jälkeen. Muiden hoitojen aloittaminen tämän välivaiheen aikana tarkoittaa myös samanaikaista natalitsumabialtistusta. Kliinisissä tutkimuksissa tämänpituiseen altistukseen ei liittynyt turvallisuusriskejä, kun potilaat saivat samanaikaisesti interferonin ja glatirameeriasetaatin kaltaisia lääkevalmisteita. MS-potilaiden samanaikaisesta altistumisesta immunosuppressanteille ei ole saatavana tietoa. Näiden lääkevalmisteiden käyttö pian natalitsumabihoidon lopettamisen jälkeen saattaa johtaa additiiviseen immunosuppressiiviseen vaikutukseen. Huolellinen tapauskohtainen harkinta on tarpeen, ja hoitovapaajakso (wash-out period) natalitsumabin käytössä voi olla aiheellinen. Relapsien hoitoon käytettäviin lyhytkestoisiin steroidikuureihin ei kliinisissä tutkimuksissa liittynyt infektioiden esiintyvyyden lisääntymistä.

Natriumpitoisuus

Ennen laimentamista tämä lääkevalmiste sisältää 52 mg natriumia per injektiopullo, mikä vastaa 2,6 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Natalitsumabin käyttö samaan aikaan muiden taudinkulkua muuntavien lääkehoitojen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Immunisaatio

Satunnaistetussa, avoimessa tutkimuksessa oli mukana 60 relapsoivaa MS-tautia sairastavaa potilasta. Muistiantigeenin (tetanustoksoidi) aiheuttamassa humoraalisessa immuunivasteessa ei ollut merkitsevää eroa ja neoantigeeni (keyhole limpet haemocyanin, KLH) aiheutti vain vähän hitaamman ja heikomman humoraalisen immuunivasteen, kun tätä lääkevalmistetta 6 kuukauden ajan saaneita potilaita verrattiin hoitamattomaan verrokkiryhmään. Eläviä rokotteita ei ole tutkittu.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Jos raskaus alkaa tämän lääkevalmisteen käytön aikana, hoidon lopettamista tulee harkita. Tämän lääkevalmisteen raskaudenaikaisen käytön hyöty-riskiarviossa pitää ottaa huomioon potilaan kliininen tila sekä taudin uudelleenaktivoitumisen mahdollisuus hoidon lopettamisen jälkeen.

Raskaus

Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Tiedot kliinisistä tutkimuksista, prospektiivisesta raskausrekisteristä ja tapauksista valmisteen markkinoille tulon jälkeen sekä saatavissa oleva kirjallisuus eivät viittaa siihen, että natalitsumabialtistus vaikuttaisi raskauden lopputulokseen.

Prospektiivisessa Tysabri-raskausrekisterissä oli tiedot 355 raskaudesta, joiden lopputuloksesta oli tieto saatavissa. 316 lasta syntyi elävänä ja näistä 29:llä raportoitiin synnynnäinen poikkeavuus. Näistä 29:stä poikkeavuudesta kuusitoista luokiteltiin vakaviksi. Poikkeavuuksien lukumäärä vastaa muissa MS-potilaiden raskausrekistereissä raportoitujen poikkeavuuksien määrää. Mistään tietyntyyppisistä synnynnäisistä poikkeavuuksista tämän lääkevalmisteen käytön yhteydessä ei ole näyttöä.

Natalitsumabihoidosta raskaana olevilla naisilla ei ole tehty asianmukaisia ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia.

Natalitsumabille raskauden aikana altistuneille naisille syntyneillä lapsilla on raportoitu valmisteen markkinoille tulon jälkeen trombosytopeniaa ja anemiaa. Verihiutaleiden määrän ja hemoglobiinipitoisuuden seuranta on suositeltavaa natalitsumabille raskauden aikana altistuneille naisille syntyneillä vastasyntyneillä.

Tätä lääkettä tulee käyttää raskauden aikana vain, jos sitä selvästi tarvitaan. Jos nainen tulee raskaaksi natalitsumabihoidon aikana, on harkittava natalitsumabihoidon lopettamista.

Imetys

Natalitsumabi erittyy ihmisen rintamaitoon. Natalitsumabin vaikutusta vastasyntyneeseen/imeväiseen ei tunneta. Rintaruokinta on lopetettava natalitsumabihoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Yhdessä tutkimuksessa havaittiin naarasmarsujen hedelmällisyyden heikkenemistä ihmisen annosta suuremmilla annoksilla. Urosten hedelmällisyyteen natalitsumabi ei vaikuttanut. Pidetään epätodennäköisenä, että suurimmat suositellut natalitsumabiannokset vaikuttaisivat ihmisen hedelmällisyyteen.

Tysabri-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Tämän lääkevalmisteen antamisen jälkeen voi esiintyä huimausta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa 1 617 MS-potilaalla, jotka saivat natalitsumabihoitoa enintään 2 vuoden ajan (lumelääke: 1 135), haittatapahtumat johtivat hoidon keskeyttämiseen 5,8 %:lla natalitsumabia saaneista potilaista (lumelääke: 4,8 %). Kaksi vuotta kestäneiden tutkimusten aikana 43,5 % natalitsumabihoitoa saaneista potilaista ilmoitti haittavaikutuksen ilmenemisestä (lumelääke: 39,6 %).

Kliinisissä tutkimuksissa 6 786 potilaalla, jotka saivat natalitsumabihoitoa (infuusiona laskimoon ja injektiona ihon alle), yleisimpiä natalitsumabin antoon liittyviä haittavaikutuksia olivat päänsärky (32 %), nenän ja nielun tulehdus (27 %), väsymys (23 %), virtsatieinfektio (16 %), pahoinvointi (15 %), nivelkipu (14 %) ja huimaus (11 %).

Haittavaikutustaulukko

Seuraavassa taulukossa 1 on lueteltu kliinisissä tutkimuksissa, markkinoille tulon jälkeisissä turvallisuustutkimuksissa ja spontaanisti ilmoitetut haittavaikutukset. Haittavaikutukset on ilmoitettu elinjärjestelmäluokissa seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1: Haittavaikutukset

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Infuusioon liittyvät reaktiot (IRR)

Kaksi vuotta kestäneissä MS-potilailla tehdyissä kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa infuusioon liittyvä tapahtuma määriteltiin haittatapahtumaksi, joka ilmeni infuusion aikana tai tunnin kuluessa infuusion päättymisestä. Näitä esiintyi 23,1 %:lla natalitsumabihoitoa saaneista MS-potilaista (lumelääke: 18,7 %). Huimaus, pahoinvointi, nokkosihottuma ja jäykkyys olivat haittoja, joita ilmoitettiin useammin natalitsumabin kuin lumelääkkeen yhteydessä.

Yliherkkyysreaktiot

Kaksi vuotta kestäneissä MS-potilailla tehdyissä kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa yliherkkyysreaktioita esiintyi enintään 4 %:lla potilaista. Anafylaktisia/anafylaktoidisia reaktioita esiintyi alle 1 %:lla tätä lääkevalmistetta saaneista potilaista. Yliherkkyysreaktiot ilmenivät yleensä infuusion aikana tai tunnin kuluessa infuusion päättymisestä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Valmisteen tultua markkinoille on raportoitu yliherkkyysreaktioita, joihin on liittynyt tavallisten oireiden kuten ihottuman ja urtikarian lisäksi yksi tai useampia seuraavista oireista: hypotensio, hypertensio, rintakipu, epämukava tunne rinnassa, hengenahdistus, angioedeema.

Immunogeenisuus

Kaksi vuotta kestäneissä MS-potilailla tehdyissä kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa natalitsumabivasta-aineita todettiin 10 %:lla potilaista. Pysyviä natalitsumabivasta-aineita (yksi positiivinen testitulos, joka on toistettavissa aikaisintaan 6 viikon kuluttua tehtävässä uusintatestauksessa) kehittyi noin 6 %:lle potilaista. Vasta-aineita havaittiin vain kerran 4 %:lla potilaista. Pysyvien vasta-aineiden kehittymiseen liittyi natalitsumabin tehon huomattava heikkeneminen ja yliherkkyysreaktioiden esiintyvyyden lisääntyminen. Muita infuusioon liittyviä reaktioita, jotka ovat yhteydessä pysyviin vasta-aineisiin, olivat jäykkyys, pahoinvointi, oksentelu ja punastuminen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jos potilaalle epäillään kehittyneen joko tehon heikkenemisestä tai infuusioon liittyvistä tapahtumista johtuvia pysyviä vasta-aineita noin 6 kuukauden hoidon jälkeen, ne voidaan havaita ja vahvistaa tekemällä ensimmäisen positiivisen testin jälkeen uusintatesti 6 viikon kuluttua. Pysyvät vasta-aineet voivat heikentää lääkityksen tehoa ja lisätä yliherkkyysreaktioiden tai infuusioon liittyvien reaktioiden esiintyvyyttä, joten hoito on lopetettava, jos potilaalla ilmenee pysyviä vasta-aineita.

Infektiot, mukaan lukien progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia ja opportunistiset infektiot

Kaksi vuotta kestäneissä MS-potilailla tehdyissä kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa infektioiden esiintyvyys oli sekä natalitsumabi- että lumeryhmissä noin 1,5 potilasvuotta kohden. Natalitsumabia ja lumelääkettä saaneiden potilaiden infektiot olivat luonteeltaan yleensä samankaltaisia. MS-potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ilmoitettiin yksi tapaus Cryptosporidium-ripulia. Muissa kliinisissä tutkimuksissa on ilmoitettu muita opportunistisia infektioita, joista osa oli kuolemaan johtaneita. Suurimmalla osalla potilaista natalitsumabihoitoa ei tarvinnut keskeyttää infektioiden aikana, ja potilaat toipuivat asianmukaisella hoidolla.

Kliinisissä tutkimuksissa herpesinfektiota (Varicella zoster ‑virus, Herpes simplex ‑virus) esiintyi hieman useammin natalitsumabi-ryhmissä kuin lumeryhmissä. Valmisteen markkinoille tulon jälkeen vakavia, hengenvaarallisia ja joskus kuolemaan johtaneita Herpes simplex- ja Varicella zoster ‑virusten aiheuttamia enkefaliittti- ja meningiittitapauksia on ilmoitettu esiintyneen natalitsumabia saaneilla MS-potilailla. Natalitsumabihoito oli kestänyt muutamasta kuukaudesta useaan vuoteen ennen infektion alkamista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Markkinoille tulon jälkeen tätä lääkevalmistetta saavilla potilailla on harvinaisissa tapauksissa havaittu akuuttia retinanekroosia (ARN). Osa tapauksista on esiintynyt keskushermoston herpesinfektiota (esim. herpesmeningiitti ja -enkefaliitti) sairastavilla potilailla. Vakavat, yhteen tai molempiin silmiin kohdistuvat ARN-tapaukset ovat joillakin potilailla johtaneet sokeutumiseen. Näissä tapauksissa raportoitu hoito on ollut antiviraalinen hoito ja joissain tapauksissa leikkaus (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Progressiivista multifokaalista leukoenkefalopatiaa on ilmoitettu esiintyneen kliinisissä tutkimuksissa, valmisteen markkinoilletulon jälkeen tehdyissä havainnoivissa tutkimuksissa ja passiivisessa seurannassa. Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia johtaa yleensä toimintakyvyn vaikeaan heikkenemiseen tai jopa kuolemaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). JC-viruksen aiheuttamaa jyväissoluneuronopatiaa on havaittu Tysabri-valmisteen markkinoille tulon jälkeisessä käytössä. JC-viruksen aiheuttaman jyväissoluneuronopatian oireet ovat samankaltaisia PML:n oireiden kanssa.

Maksa

Myyntiluvan saamisen jälkeisessä spontaaniraportoinnissa on ilmoitettu vakavia maksavaurioita, maksaentsyymiarvojen suurenemista ja hyperbilirubinemiaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Anemia ja hemolyyttinen anemia

Valmisteen markkinoille tulon jälkeen tätä lääkevalmistetta saaneilla potilailla tehdyissä havainnointitutkimuksissa on raportoitu harvinaisina, vakavina tapauksina anemiaa ja hemolyyttistä anemiaa.

Pahanlaatuiset kasvaimet

Kahden vuoden hoidon aikana natalitsumabi- ja lumehoitoa saaneilla potilailla esiintyneiden pahanlaatuisten kasvaimien esiintyvyydessä tai luonteessa ei havaittu eroja. Seurantatietoja on kuitenkin saatava pidemmältä hoitoajalta ennen kuin natalitsumabin vaikutus pahanlaatuisiin kasvaimiin voidaan sulkea pois (ks. kohta Vasta-aiheet).

Vaikutus laboratoriotuloksiin

MS-potilailla tehdyissä kaksivuotisissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa natalitsumabihoito lisäsi verenkierrossa olevien lymfosyyttien, monosyyttien, eosinofiilien, basofiilien ja tumallisten punasolujen määrää. Neutrofiiliarvojen nousua ei havaittu. Lymfosyytti-, monosyytti-, eosinofiili- ja basofiiliarvot nousivat 35–140 % lähtöarvoista yksittäisten solutyyppien osalta, mutta laskimoon annettaessa keskimääräiset soluarvot pysyivät normaaliarvojen sisäpuolella. Tämän lääkevalmisteen laskimoon annettavan valmistemuodon käytön aikana havaittiin lievää hemoglobiiniarvon laskua (keskimääräinen lasku 0,6 g/dl), hematokriitin laskua (keskimääräinen lasku 2 %) ja punasoluarvon laskua (keskimääräinen lasku 0,1 x 10⁶/l). Kaikki veriarvot palautuivat hoitoa edeltäneelle tasolle yleensä 16 viikon kuluessa viimeisestä lääkeannoksesta, eikä muutoksiin liittynyt kliinisiä oireita. Valmisteen markkinoille tulon jälkeen on raportoitu myös eosinofiliaa (eosinofiilimäärä > 1 500/mm³) ilman kliinisiä oireita. Kun hoito tällaisissa tapauksissa keskeytettiin, suurentunut eosinofiilimäärä laski.

Trombosytopenia

Valmisteen markkinoille tulon jälkeen on raportoitu trombosytopeniaa ja immunologista trombosytopeniaa (ITP) (esiintymistiheys melko harvinainen).

Pediatriset potilaat

Vakavia haittatapahtumia arvioitiin meta-analyysin avulla 621 pediatrista MS-potilasta käsittävässä aineistossa (ks. myös kohta Farmakodynamiikka). Kyseisessä rajallisessa aineistossa ei tässä potilasryhmässä havaittu uusia turvallisuussignaaleja. Meta-analyysissa raportoitiin yksi herpesmeningiittitapaus. PML-tapauksia ei ilmennyt meta-analyysissa, mutta PML:aa on raportoitu natalitsumabihoitoa saaneilla pediatrisilla potilailla markkinoille tulon jälkeen.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yli 300 mg:n annosten turvallisuutta ei ole arvioitu riittävästi. Suurinta turvallisesti annettavaa natalitsumabiannosta ei ole määritetty.

Natalitsumabin yliannostukseen ei tunneta vastalääkettä. Hoito koostuu lääkevalmisteen annon lopettamisesta ja tarvittaessa annettavasta tukihoidosta.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: immunosuppressantit, selektiiviset immunosuppressantit, ATC-koodi: L04AA23.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Natalitsumabi on selektiivinen adheesiomolekyylin estäjä. Se sitoutuu ihmisen integriinien α4‑alayksikköön, joka ilmentyy voimakkaasti kaikkien leukosyyttien pinnalla neutrofiilejä lukuun ottamatta. Natalitsumabi sitoutuu erityisesti α4β1-integriiniin ja estää interaktion vastaavan reseptorin, vaskulaarisolun adheesiomolekyyli 1:n (VCAM-1) ja ligandi osteopontiinin sekä vaihtoehtoisesti silmukoituneen fibronektiinidomeenin, yhdistävän segmentin 1 (CS-1) kanssa. Natalitsumabi estää α4β7-integriinin interaktion limakalvon addressiinisolun adheesiomolekyyli 1:n (MadCAM-1) kanssa. Näiden molekyyli-interaktioiden häirintä estää mononukleaaristen leukosyyttien siirtymisen endoteelin läpi tulehtuneeseen parenkyymikudokseen. Natalitsumabi saattaa vaikuttaa myös hillitsemällä sairaan kudoksen tulehdusreaktioita estämällä α4:ää ilmentävien leukosyyttien ja niiden ligandien interaktioita soluväliaineessa ja parenkyymisoluissa. Natalitsumabi saattaa hillitä sairaan kudoksen tulehdusaktiivisuutta ja estää immuunisolujen pääsyä tulehtuneisiin kudoksiin.

MS-taudissa leesioiden uskotaan syntyvän, kun aktivoituneet T-lymfosyytit läpäisevät veri‑aivoesteen. Leukosyyttien siirtyminen veri-aivoesteen läpi edellyttää interaktiota tulehdussolujen adheesiomolekyylien ja verisuonen seinämän endoteelisolujen välillä. Interaktio α4β1:n ja sen kohteiden välillä on aivojen patologisen tulehdustilan tärkeä osa, ja näiden interaktioiden häirintä johtaa tulehduksen lievittymiseen. Normaalioloissa VCAM-1 ei ilmenny aivoparenkyymissä. Proinflammatoristen sytokiinien läsnä ollessa VCAM-1:n vaikutus kuitenkin tehostuu (up-regulation) endoteelisoluissa ja mahdollisesti gliasoluissa tulehduskohtien lähellä. MS-taudin keskushermostotulehduksessa leukosyyttien voimakas tarttuminen ja siirtyminen aivoparenkyymiin tapahtuu juuri α4β1:n ja VCAM-1:n, CS-1:n ja osteopontiinin interaktion välityksellä, mikä voi pitää yllä keskushermostokudoksen tulehduskaskadia. α4β1:n molekyylitason interaktioiden salpaus sen kohteissa vähentää aivojen tulehdusaktiivisuutta MS-taudissa ja estää immuunisolujen pääsyä tulehtuneeseen kudokseen vähentäen siten MS-leesioiden muodostumista tai laajenemista.

Kliininen teho

Kliininen AFFIRM-tutkimus

Valmisteen tehoa monoterapiana on selvitetty yhdessä 2 vuotta kestäneessä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa aaltomaisesti etenevää (relapsoivaa-remittoivaa) MS-tautia (RRMS) sairastavilla potilailla, joilla oli ollut vähintään yksi kliininen relapsi tutkimukseenottoa edeltävän vuoden aikana, ja joiden EDSS-pisteet (Kurtzke Expanded Disability Status Scale) olivat 0–5 (AFFIRM-tutkimus). Iän mediaani oli 37 vuotta, ja taudin keston mediaani 5 vuotta. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan joko 300 mg Tysabri-valmistetta (n = 627) tai lumelääkettä (n = 315) neljän viikon välein siten, että infuusioita oli enintään 30. Neurologiset arvioinnit tehtiin 12 viikon välein ja aina relapsiepäilyn yhteydessä. Vuosittain tehtiin T1-painotettujen gadoliniumilla (Gd) tehostuvien leesioiden ja T2-hyperintensiivisten leesioiden magneettikuvaus.

Taulukossa 2 esitetään tutkimuksen tiedot ja tulokset.

Alaryhmässä, joka sai hoitoa nopeasti etenevään relapsoivaan-remittoivaan MS-tautiin (potilailla vähintään 2 relapsia ja vähintään 1 Gd+ leesio), vuotuinen relapsimäärä oli natalitsumabihoitoa saaneilla potilailla 0,282 (n = 148) ja lumehoitoa saaneilla potilailla 1,455 (n = 61) (p < 0,001). Toimintakyvyn heikkenemisen riski (hazard ratio) oli 0,36 (95 % luottamusväli: 0,17; 0,76) p = 0,008. Nämä tulokset saatiin post hoc -analyysistä, ja niitä on tulkittava varoen. Tutkimukseenottoa edeltävien relapsien vaikeusasteesta ei ole tietoa.

Tysabri-seurantaohjelma (TOP)

Käynnissä olevan Tysabri-seurantaohjelman (TOP) (faasin 4 yksihaarainen monikeskustutkimus (n = 5 770)) tulosten välianalyysi (toukokuussa 2015) osoitti, että potilailla, jotka siirtyivät beeta-interferonista (n = 3 255) tai glatirameeriasetaatista (n = 1 384) Tysabri-valmisteeseen, vuotuinen relapsimäärä väheni pitkäkestoisesti ja merkittävästi (p < 0,0001). Keskimääräiset EDSS-pisteet säilyivät vakaina 5 vuoden ajan. Fingolimodista tähän lääkevalmisteeseen siirtyneiden potilaiden (n = 147) tehoa koskevat tulokset olivat yhdenmukaisia beeta-interferonista tai glatirameeriasetaatista Tysabri-valmisteeseen siirtyneiden potilaiden kanssa: vuotuinen relapsimäärä väheni merkittävästi ja säilyi vakaana 2 vuoden ajan, ja keskimääräiset EDSS-pisteet pysyivät samankaltaisina lähtötilanteesta vuoteen 2 saakka. Rajallinen otoskoko ja lyhyempi altistus natalitsumabille tässä alaryhmässä tulee huomioida näitä tuloksia tulkittaessa.

Pediatriset potilaat

Natalitsumabihoitoa valmisteen markkinoille tulon jälkeen saaneilta 621 pediatrisilta MS-potilailta (mediaani-ikä 17 vuotta, vaihteluväli 7–18 vuotta, 91 % vähintään 14-vuotiaita) kertyneiden tietojen perusteella toteutettiin meta-analyysi. Tähän analyysiin sisältyi rajallinen potilaiden osajoukko, jolle oli saatavana hoitoa edeltävät tiedot (158/621 potilasta), joiden perusteella vuotuisen relapsimäärän havaittiin laskeneen hoitoa edeltävästä 1,466 relapsista (95 %:n luottamusväli 1,337; 1,604) 0,110 relapsiin (95 %:n luottamusväli 0,094; 0,128).

Pidennetty antoväli

JC-virusvasta-ainepositiivisilla Tysabri-hoitoa laskimoon saavilla potilailla (TOUCH-rekisteri) Yhdysvalloissa tehdyssä etukäteen määritellyssä, retrospektiivisessa analyysissa PML:n riskiä verrattiin hyväksyttyä antoväliä noudattavien ja altistuksen viimeisten 18 kuukauden aikana pidennetyksi todetulla antovälillä (pidennetty antoväli keskimäärin noin 6 viikkoa) hoidettujen potilaiden välillä. Suurin osa (85 %) pidennettyä antoväliä noudattaneista potilaista oli noudattanut hyväksyttyä annostusta ≥ 1 vuoden ajan ennen pidennettyyn antoväliin siirtymistä. Analyysi osoitti, että PML:n riski oli pienempi potilailla, joiden hoidossa noudatettiin pidennettyä antoväliä (riskitiheyksien suhde [hazard ratio] = 0,06; 95 %:n luottamusväli = 0,01–0,22).

Tehoa on mallinnettu potilailla, jotka siirtyivät pidempään antoväliin saatuaan tätä lääkevalmistetta laskimoon ensin vähintään 1 vuoden ajan hyväksytyllä antovälillä ja joilla ei esiintynyt relapseja antovälin muuttamista edeltävän vuoden aikana. Tämänhetkiset farmakokineettiset/farmakodynaamiset tilastolliset mallinnukset ja simulaatiot osoittavat, että pidempään antoväliin siirtyvillä potilailla MS-taudin aktivoitumisen riski saattaa olla suurempi, jos antoväli on vähintään 7 viikkoa. Näiden havaintojen varmistamiseksi ei ole tehty prospektiivisia kliinisiä tutkimuksia.

Natalitsumabin tehoa pidennetyllä antovälillä annettuna ei ole varmistettu, eikä pidennetyn antovälin hyöty-riskisuhdetta siksi tunneta (ks. Anto laskimoon 6 viikon välein).

Anto laskimoon 6 viikon välein

Tehoa ja turvallisuutta arvioitiin prospektiivisessa, satunnaistetussa, interventionaalisessa, kontrolloidussa, avoimessa, arvioijasokkoutetussa, kansainvälisessä faasin 3 tutkimuksessa (NOVA, 101MS329), jossa mukana olleet McDonaldin vuoden 2017 kriteerien mukaista relapsoivaa-remittoivaa MS‑tautia sairastavat potilaat saivat natalitsumabia laskimoon 6 viikon välein. Tutkimuksen tarkoitus oli arvioida 6 viikon välein annettavan hoidon ja 4 viikon välein annettavan hoidon tehon eroa.

Tutkimuksessa satunnaistettiin 499 iältään 18–60‑vuotiasta tutkittavaa, joiden EDSS-pisteet seulonnassa olivat ≤ 5,5, jotka olivat saaneet natulitsumabihoitoa laskimoon 4 viikon välein vähintään 1 vuoden ajan ja joiden kliininen tila oli stabiili (ei relapsia edellisten 12 kuukauden aikana eikä gadoliniumilla [Gd] tehostuvia T1‑leesioita seulonnassa). Tutkimuksessa arvioitiin tutkittavia, jotka saivat laskimoon 4 viikon välein annettavaa hoitoa vähintään 1 vuoden ajan ja siirtyivät sitten 6 viikon välein annettavaan hoitoon, niihin tutkittaviin nähden, jotka jatkoivat laskimoon 4 viikon välein annettavaa hoitoa.

Lähtötilanteen demografiset alaryhmät eli ikä, sukupuoli, natalitsumabialtistuksen kesto, maa, paino, JC‑virusvasta-ainestatus ja relapsien lukumäärä ensimmäistä annosta edeltäneen vuoden aikana, relapsien lukumäärä natalitsumabihoidon aikana, aiempien taudinkulkua muuntavien lääkehoitojen lukumäärä ja aiempien taudinkulkua muuntavien lääkehoitojen tyyppi, olivat hoitoa 6 viikon välein ja 4 viikon välein saaneissa ryhmissä samankaltaiset.

Kun MS-potilaille annettiin 300 mg:n natalitsumabiannoksia toistuvasti laskimoon, lääkeaineen huippupitoisuus seerumissa oli keskimäärin 110 ± 52 mikrog/ml. Vakaan tilan pienimmät natalitsumabipitoisuudet neljän viikon välein annettavassa hoidossa olivat lääkkeen antamisen aikana keskimäärin 23–29 mikrog/ml. Kuuden viikon välein annettavassa hoidossa pienimmät keskimääräiset natalitsumabipitoisuudet olivat koko ajan noin 60–70 % pienemmät kuin neljän viikon välein annettavassa hoidossa. Vakaan tilan saavuttamiseen kului arviolta noin 24 viikkoa. Populaatiofarmakokineettinen analyysi käsitti 12 tutkimusta ja 1 781 tutkittavaa, jotka saivat annoksia 1–6 mg/kg ja vakioannoksia 150/300 mg.

Jakautuminen

Vakaan tilan jakautumistilavuuden mediaani oli 5,96 l (4,59–6,38 l, 95 %:n luottamusväli).

Eliminaatio

Populaation lineaarisen puhdistuman estimaatin mediaani oli 6,1 ml/h (5,75–6,33 ml/h, 95 %:n luottamusväli) ja laskennallisen puoliintumisajan mediaani oli 28,2 vuorokautta. Terminaalisen puoliintumisajan 95. persentiiliväli oli 11,6–46,2 vuorokautta.

1 781 potilaan populaatioanalyysissä selvitettiin valittujen kovariaattien (esim. paino, ikä, sukupuoli, natalitsumabivasta-aineet ja lääkemuoto) vaikutuksia farmakokinetiikkaan. Vain potilaan painon, natalitsumabivasta-aineiden ja vaiheen 2 tutkimuksissa käytetyn lääkemuodon havaittiin vaikuttavan natalitsumabin dispositioon. Natalitsumabin puhdistuma suureni painon myötä ei-lineaarisesti siten, että +/-43 %:n muutos painossa aiheutti vain ‑33 % – 30 %:n muutoksen puhdistumassa. Pysyvät natalitsumabivasta-aineet suurensivat natalitsumabin puhdistuman noin 2,45‑kertaiseksi. Tämä vastaa seerumin natalitsumabipitoisuuksien pienenemistä, jota on havaittu niillä potilailla, joille on kehittynyt pysyviä vasta-aineita.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Natalitsumabin farmakokinetiikkaa pediatrisilla MS-potilailla ei ole varmistettu.

Munuaisten vajaatoiminta

Natalitsumabin farmakokinetiikkaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tutkittu.

Maksan vajaatoiminta

Natalitsumabin farmakokinetiikkaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tutkittu.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Kuten natalitsumabin farmakologisen aktiivisuuden perusteella on odotettavissa, useimmissa tutkimuksissa in vivo havaittiin lymfosyyttien liikkeiden muutoksia, valkosoluarvojen nousua ja pernan painon nousua. Nämä muutokset olivat korjautuvia, eikä niillä vaikuttanut olevan mitään haitallisia toksikologisia seuraamuksia.

Natalitsumabin anto ei kiihdyttänyt melanoomasolujen eikä lymfoblastisen leukemian kasvainsolujen kasvua eikä metastasoitumista hiirellä tehdyissä tutkimuksissa.

Natalitsumabilla ei havaittu klastogeenisiä eikä mutageenisiä vaikutuksia Ames-testissä eikä ihmisen kromosomipoikkeavuustestissä. Natalitsumabilla ei havaittu vaikutusta α4-integriinipositiivisen kasvainsolulinjan jakautumista/sytotoksisuutta arvioivissa kokeissa in vitro.

Yhdessä tutkimuksessa havaittiin marsunaaraiden hedelmällisyyden heikkenemistä ihmisen annosta suuremmilla annoksilla. Urosten hedelmällisyyteen natalitsumabi ei vaikuttanut.

Natalitsumabin vaikutuksia lisääntymiseen arvioitiin 5 tutkimuksessa, joista 3 tehtiin marsuilla ja 2 makakeilla. Näistä tutkimuksista ei saatu näyttöä teratogeenisistä vaikutuksista eikä vaikutuksista jälkeläisten kasvuun. Yhdessä marsututkimuksessa poikasten elossaolon havaittiin heikentyneen hieman. Yhdessä apinoilla tehdyssä tutkimuksessa keskenmenojen määrä kaksinkertaistui natalitsumabia 30 mg/kg saaneessa ryhmässä vastaaviin verrokkiryhmiin nähden. Tämä johtui ensimmäisen kohortin hoitoryhmissä havaitusta keskenmenojen suuresta esiintyvyydestä, jota ei havaittu toisessa kohortissa. Missään muussa tutkimuksessa ei havaittu vaikutuksia keskenmenojen määrään. Tiineillä makakeilla tehdyssä tutkimuksessa ilmeni natalitsumabiin liittyviä sikiömuutoksia, kuten lievää anemiaa, verihiutaleiden määrän laskua, pernan painon nousua sekä maksan ja kateenkorvan painon laskua. Näihin muutoksiin liittyi pernan ekstramedullaarisen hematopoieesin lisääntymistä, kateenkorvan surkastumista ja maksan hematopoieesin vähenemistä. Myös verihiutaleiden määrä väheni niiden emojen jälkeläisillä, jotka saivat natalitsumabia synnytykseen asti. Näillä jälkeläisillä ei kuitenkaan todettu näyttöä anemiasta. Kaikki muutokset havaittiin ihmisen annosta suuremmilla annoksilla, ja ne korjautuivat natalitsumabin poistuttua elimistöstä.

Kun makakeille annettiin natalitsumabia synnytykseen asti, pieniä natalitsumabipitoisuuksia havaittiin joidenkin eläimien maidossa.

Yksiemäksinen natriumfosfaatti, monohydraatti

Kaksiemäksinen natriumfosfaatti, heptahydraatti

Natriumkloridi

Polysorbaatti 80 (E 433)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Tysabri 300 mg infuusiokonsentraattia, liuosta varten, ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Avaamaton injektiopullo

4 vuotta

Laimennettu liuos

Laimennetun liuoksen kemialliseksi ja fysikaaliseksi säilyvyydeksi on osoitettu 72 tuntia 2–8 °C:ssa sekä enintään 30 °C:ssa.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste suositellaan käytettäväksi välittömästi, kun se on laimennettu 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektioliuoksella. Jos laimennettua liuosta ei käytetä välittömästi, se tulee säilyttää 2–8 °C:ssa ja antaa infuusiona 24 tunnin kuluessa laimentamisesta. Käytönaikaiset säilytysajat ja käyttöä edeltävät säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Säilytä jääkaapissa (2 °C - 8 °C).

Ei saa jäätyä.

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TYSABRI infuusiokonsentraatti, liuosta varten
300 mg 15 ml (2677,31 €)

PF-selosteen tieto

15 ml konsentraattia toimitetaan injektiopullossa (tyypin I lasia), jossa on tulppa (klorobutyylikumia), sinetti (alumiinia), ja irti napsautettava (flip-off) korkki. Yhdessä pahvipakkauksessa on yksi injektiopullo.

Valmisteen kuvaus:

Väritön, kirkas tai hieman opalisoiva liuos.

Käyttöohjeet:

• Tarkista ennen laimennusta ja lääkkeenantoa, ettei injektiopullossa ole hiukkasia. Jos valmisteessa näkyy hiukkasia ja/tai injektiopullossa oleva neste ei ole väritöntä ja kirkasta tai hieman läpikuultavaa, injektiopulloa ei saa käyttää.
• Käytä aseptista tekniikkaa, kun valmistat infuusionesteen annettavaksi laskimoon (i.v.). Poista injektiopullosta irti napsautettava (flip-off) korkki. Pistä neula injektiopulloon kumitulpan keskustan läpi ja vedä ruiskuun 15 ml infuusiokonsentraattia.
• Lisää 15 ml infuusiokonsentraattia 100 ml:aan 9 mg/ml (0,9 %) NaCl-injektionestettä. Kääntele liuosta varovasti, jotta se sekoittuu kunnolla. Älä ravista.
• Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden tai laimentimien kanssa.
• Tarkista laimennettu lääkevalmiste silmämääräisesti hiukkasten tai värimuutosten varalta ennen lääkkeenantoa. Valmistetta ei saa käyttää, jos siinä on värimuutoksia tai hiukkasia.
• Laimennettu lääkevalmiste on käytettävä mahdollisimman pian, kuitenkin 24 tunnin kuluessa laimentamisesta. Jos laimennettua lääkevalmistetta on säilytetty 2–8 °C:n lämpötilassa (ei saa jäätyä), anna liuoksen lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen infuusion antamista.
• Laimennettu liuos annetaan laskimoinfuusiona 1 tunnin aikana. Infuusionopeuden tulee olla noin 2 ml minuutissa.
• Kun infuusio on päättynyt, huuhdo infuusioletku 9 mg/ml (0,9 %) NaCl-injektionesteellä.
• Injektiopullot on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten.
• Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

TYSABRI infuusiokonsentraatti, liuosta varten
300 mg 15 ml

• Ei korvausta.

L04AG03

19.12.2023