VENTAVIS sumutinliuos 10 mikrog/ml

1 ml liuosta sisältää 10 mikrogrammaa iloprostia. (iloprostitrometamolina).

Yksi 1 ml:n liuosampulli sisältää 10 mikrogrammaa iloprostia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Yksi millilitra sisältää 0,81 mg 96-prosenttista etanolia ( joka vastaa 0,75 mg etanolia). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Sumutinliuos.

NYHA-luokan III primaarista pulmonaalihypertensiota sairastavien aikuispotilaiden fyysisen toimintakyvyn parantaminen ja oireiden hoito.

Hoito tulee aloittaa vain pulmonaalihypertension hoitoon perehtyneen lääkärin määräyksestä ja toteuttaa hänen valvonnassaan.

Ventavis-hoito tulee aloittaa vain pulmonaalihypertension hoitoon perehtyneen lääkärin määräyksestä ja toteuttaa hänen valvonnassaan.

Annostus

Yhden inhalaatiokerran annos

Ventavis-hoitoa aloitettaessa inhaloidaan ensin 2,5 mikrogramman iloprostiannos sumuttimen suukappaleen kautta. Jos tämä annos on hyvin siedetty, iloprostiannos suurennetaan 5 mikrogrammaan, jota käytetään myös jatkossa. Jos 5 mikrogramman annos on huonosti siedetty, iloprostiannos pienennetään 2,5 mikrogrammaan.

Vuorokausiannos

Yhden inhalaatiokerran annos annetaan 6–9 kertaa vuorokaudessa yksilöllisen tarpeen ja lääkkeen siedon mukaan.

Hoidon kesto

Hoidon kesto riippuu potilaan kliinisestä tilasta ja perustuu lääkärin harkintaan. Jos potilaan tila huononee hoidon aikana, tulee laskimonsisäisen prostasykliinin käyttöä harkita.

Erityisryhmät

Maksan vajaatoimintaa sairastavat

Maksan vajaatoimintapotilailla iloprostin eliminaatio elimistöstä on tavallista hitaampaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Jottei lääkeainetta kertyisi päivän aikana elimistöön, on näiden potilaiden annoksen titrauksessa hoidon alussa noudatettava erityistä varovaisuutta. Hoito aloitetaan antamalla 2,5 mikrogramman iloprostiannos käyttäen Ventavis 10 mikrog/ml -valmistetta 3–4 tunnin välein (vastaa korkeintaan kuutta annostelukertaa vuorokaudessa). Sen jälkeen annosteluvälejä voidaan varovasti lyhentää potilaan sietokyvyn mukaan. Jos enintään 5 mikrogramman iloprostiannos on tarpeen, on annostelussa taas noudatettava aluksi 3–4 tunnin annosteluvälejä ja lyhennettävä niitä sitten potilaan sietokyvyn mukaan. Hoidon jatkuessa iloprostin kumuloituminen elimistöön ei ole todennäköistä, koska lääkityksen antamisessa pidetään yöllä taukoa.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse sovittaa, jos kreatiniinipuhdistuma on >30 ml/min (Cockroftin ja Gaultin kaavan mukaan seerumin kreatiniinipitoisuudesta laskettuna). Kliinisissä tutkimuksissa ei ole ollut mukana potilaita, joiden kreatiniinipuhdistuma olisi ollut ≤30 ml/min. Laskimoon annetun iloprostin käytöstä saatujen tietojen mukaan eliminaatio on hidastunut munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, jotka tarvitsevat dialyysihoitoa. Siksi näille potilaille sovelletaan samoja annostelusuosituksia kuin maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. yllä).

Pediatriset potilaat

Ventavis-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu.
Saatavilla ei ole kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista saatuja tuloksia.

Antotapa

Ventavis-valmiste on tarkoitettu inhaloitavaksi sumuttimen eli nebulisaattorin avulla.

Tahattoman altistuksen minimoimiseksi on suositeltavaa huolehtia siitä, että huone on hyvin tuuletettu.

Käyttövalmis Ventavis-sumutinliuos annetaan tarkoitukseen sopivalla nebulisaattorilla (sumuttimella) (ks. kohta Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet).

Tiettyyn sumuttimeen tottuneiden potilaiden ei tulisi vaihtaa toiseen sumuttimeen ilman hoitavan lääkärin opastusta, sillä eri sumuttimien on osoitettu annostelevan lääkeainetta hieman eri muodossa ja mahdollisesti eri nopeuksilla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

• Breelib

Breelib on pieni, taskukokoinen, paristokäyttöinen, hengityksestä aktivoituva sumutin.

Ventavis 10 mikrog/ml (1 ml ampulli) ja Ventavis 20 mikrog/ml sumutinliuos

Ventavis 10 mikrog/ml (1 ml ampulli) sumutinliuoksesta saadaan 2,5 mikrogrammaa ja Ventavis 20 mikrog/ml sumutinliuoksesta saadaan 5 mikrogrammaa Breelib-sumuttimen suukappaleen kautta.

Ventavis-hoitoa aloitettaessa tai jos potilas vaihtaa sumutinta, ensimmäinen inhalaatio tehdään käyttäen 1 ml ampullia Ventavis 10 mikrog/ml –valmistetta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Jos inhalaatio Ventavis 10 mikrog/ml -valmisteella on hyvin siedetty, annosta lisätään käyttämällä Ventavis 20 mikrog/ml -valmistetta. Hoitoa jatketaan tällä annoksella. Jos Ventavis 20 mikrog/ml on huonosti siedetty, annos pitää laskea käyttäen 1 ml ampullia Ventavis 10 mikrog/ml -valmistetta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Inhalaatiokerran kesto Breelib-sumuttimella on noin 3 minuuttia, mikä kuvastaa Breelib-laitteen nopeampaa antonopeutta verrattuna muihin sumuttimiin.

Hoitavan lääkärin on valvottava tarkasti Ventavis-hoitoa aloittavaa potilasta tai potilasta, joka vaihtaa sumutinta, jotta voidaan varmistua että annos ja inhalaationopeus ovat hyvin siedettyjä.

Käyttäessäsi Breelib-sumutinta noudata laitteen mukana tulleita käyttöohjeita.

Täytä lääkesäiliö Ventavis-valmisteella juuri ennen käyttöä.

• I-Neb AAD

I-Neb AAD on taskukokoinen ultraääninebulisaattori eli sumutin. Sumutin painaa ultraäänen avulla liuosta suodattimen läpi muodostaen siten sumupisaroita. I-Neb AAD -sumuttimen on todettu sopivan Ventavis 10 mikrog/ml (1 ml ampulli) ja 20 mikrog/ml -sumutinliuoksen annosteluun. Aerosolin aerodynaamisen läpimitan mediaani (Mass Median Aerodynamic Diameter MMAD) mitattuna I-Neb-sumuttimilla joissa oli tehotason 10 levy, oli samanlainen Ventavis 20 mikrog/ml (kullanvärinen ohjelma) ja Ventavis 10 mikrog/ml (violetti ohjelma) -sumutinliuosten välillä (ts.: noin 2 mikrometriä), mutta annostelunopeus oli nopeampi käytettäessä Ventavis 20 mikrog/ml -valmistetta.

I-Neb AAD -järjestelmän antamaa annosta kontrolloidaan sumuttimen lääkesäiliön ja annostelulevyn avulla. Molemmat lääkesäiliöt on merkitty värikoodilla ja niillä on vastaavasti värikoodattu annostelulevy.

Ventavis 10 mikrog/ml sumutinliuos (1 ml ampulli)

Ventavis-hoitoa aloitettaessa I-Neb AAD -järjestelmällä inhaloidaan ensimmäisellä kerralla 2,5 mikrogrammaa iloprostia, joka saadaan sumuttimen suukappaleen kautta käyttäen 1 ml ampullia Ventavis 10 mikrog/ml -valmistetta. Jos annos on hyvin siedetty, annostusta lisätään 5 mikrogrammaan iloprostia käyttäen 1 ml ampullia Ventavis 10 mikrog/ml -valmistetta ja hoitoa jatketaan tällä annoksella. Jos 5 mikrogramman annos on huonosti siedetty, annos pitää laskea 2,5 mikrogrammaan iloprostia.

Sumutin monitoroi potilaan hengitystä sopeuttaen ennalta valitun 2,5 tai 5 mikrogramman iloprostiannoksen potilaan hengitystiheyden mukaisesti.

2,5 mikrogramman Ventavis 10 mikrog/ml -annoksessa käytetään punaisella lukolla varustettua lääkesäiliötä punaisen annostelulevyn kanssa.

5 mikrogramman Ventavis-annoksen saamiseksi käytetään 10 mikrog/ml -lääkesäiliötä, jossa on violetti lukko, ja violettia annostelulevyä.

Juuri ennen jokaista I-Neb AAD -sumuttimella suoritettavaa inhalaatiokertaa yhden 1 ml Ventavis 10 mikrog/ml -sumutinliuosta sisältävän, kahdella värirenkaalla (valkoinen -keltainen) varustetun ampullin sisältö tyhjennetään lääkesäiliöön.

• Venta-Neb

Taskukokoisen ja paristokäyttöisen Venta-Neb-ultraäänisumuttimen on todettu soveltuvan Ventavis 10 mikrog/ml -valmisteen (2 ml ampulli) inhalointiin. Aerosolipisaran aerodynaamisen läpimitan mediaani on 2,6 mikrometriä.

Ventavis-hoitoa Venta-Neb-sumuttimella aloitettaessa inhaloidaan ensimmäisellä kerralla 2,5 mikrogrammaa iloprostia, joka saadaan sumuttimen suukappaleesta käyttäen 2 ml ampullia Ventavis 10 mikrog/ml -valmistetta. Jos annos on hyvin siedetty, annostusta lisätään 5 mikrogrammaan iloprostia käyttäen 2 ml ampullia Ventavis 10 mikrog/ml -valmistetta ja hoitoa jatketaan tällä annoksella. Jos 5,0 mikrogramman annos on huonosti siedetty, annos pitää laskea 2,5 mikrogrammaan iloprostia.

Yhtä Venta-Nebillä suoritettavaa inhalaatiokertaa varten tyhjennetään yhden 2 ml Ventavis 10 mikrog/ml –ampullin, joka on varustettu kahdella värirenkaalla (valkoinen – vaaleanpunainen), sisältö sumuttimen kammioon juuri ennen käyttöä.

Potilaalle voidaan käyttää kahta eri annostusohjelmaa:

P1-ohjelma 1: 25 inhalaatiosykliä vastaa 5 mikrogrammaa vaikuttavaa ainetta.

P2-ohjelma 2: 10 inhalaatiosykliä vastaa 2,5 mikrogrammaa vaikuttavaa ainetta.

Lääkäri valitsee potilaalle sopivan annostusohjelman.

Venta-Neb muistuttaa potilasta lääkkeen ottamisesta optisella ja akustisella signaalilla. Signaali loppuu, kun potilas on inhaloinut ennalta valitun annoksen.

Ventavis 10 mikrog/ml -sumutinliuoksen pisarakoon optimoimiseksi tulee käyttää sumuttimen vihreää annostelulevyä. Lisätietoja on Venta‑Neb-sumuttimen käyttöohjeessa.

Muita sumuttimia

Inhaloitavan iloprostin tehoa ja siedettävyyttä ei ole selvitetty käytettäessä muita, ominaisuuksiltaan erilaisia, sumuttimia.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille
• Tilat, joiden yhteydessä Ventavis-valmisteen verihiutaleisiin kohdistuva vaikutus voi lisätä verenvuodon vaaraa (esim. vuotava peptinen haava, trauma, kallonsisäinen verenvuoto).
• Vaikea sepelvaltimotauti tai epästabiili angina pectoris.
• Sydäninfarkti viimeksi kuluneiden 6 kuukauden aikana.
• Dekompensoitunut sydämen vajaatoiminta, ellei potilas ole tiiviissä lääkärin seurannassa.
• Vaikeat rytmihäiriöt
• Aivoverenkiertohäiriöt (esim. TIA, aivohalvaus) viimeksi kuluneiden kolmen kuukauden aikana.
• Veno-okkluusiivisesta taudista johtuva pulmonaalihypertensio.
• Synnynnäinen tai hankittu läppävika sellaisen kliinisesti merkittävän sydänlihaksen toimintahäiriön yhteydessä, joka ei liity pulmonaalihypertensioon.

Ventavis-valmistetta ei suositella käytettäväksi, jos potilaalla on epästabiili pulmonaalihypertensio ja pitkälle edennyt oikeanpuoleinen sydämen vajaatoiminta. Lääkityksen vaihtamista tulee harkita, jos potilaalle ilmaantuu sydämen oikeanpuoleinen vajaatoiminta tai jos se pahenee.

Hypotensio

Verenpaine tulee mitata Ventavis-hoidon aloituksen yhteydessä. Jos potilaalla on matala systeeminen verenpaine- tai -posturaalinen hypotensio tai jos potilas käyttää lääkevalmisteita joiden tiedetään alentavan verenpainetta, verenpaineen alenemista entisestään on vältettävä. Ventavis-hoitoa ei pidä aloittaa, jos systolinen paine on alle 85 mmHg.
Lääkärin tulee huomioida mahdollinen samanaikainen sairaus tai lääkevalmisteet, joka voivat suurentaa hypotension tai pyörtymisen riskiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset)

Pyörtyminen

Inhaloitavan iloprostin keuhkoverisuonia laajentava vaikutus on lyhyt (1–2 tuntia). Pyörtyminen on itse sairauden yleinen oire ja sitä voi esiintyä myös hoidon aikana. Potilaan on syytä välttää kaikenlaista poikkeuksellista ponnistelua (esim. fyysisen harjoituksen yhteydessä), jos hänellä esiintyy pulmonaalihypertensioon liittyvää pyörtymistä. Lääkkeen inhalointi ennen fyysistä harjoitusta voi olla tarpeen. Lisääntynyt taipumus pyörtymiseen voi olla merkki siitä, että lääkkeen inhalointivälit ovat liian pitkät tai että hoidon teho ei ole riittävä ja/tai että sairaus on pahentunut. Tällaisessa tapauksessa potilaan hoidon säätämistä tai muuttamista tulee harkita (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaat, joilla on hengitystiesairaus

Ventavis-inhalaatioon saattaa liittyä bronkospasmin riski erityisesti potilailla, joilla on bronkiaalista hyperaktiivisuutta (ks. kohta Haittavaikutukset). Lisäksi ei ole selvitetty, onko Ventavis-hoidosta hyötyä samanaikaista kroonista ahtauttavaa keuhkosairautta (COPD) ja vaikeaa astmaa sairastaville. Samanaikaista akuuttia keuhkoinfektiota, COPD:tä tai vaikeaa astmaa sairastavien potilaiden tilaa on seurattava huolellisesti.

Keuhkolaskimoita ahtauttava tauti

Keuhkoverisuonia laajentavat aineet voivat heikentää keuhkolaskimoita ahtauttavaa tautia sairastavien potilaiden kardiovaskulaarista statusta merkittävästi. Jos merkkejä keuhkopöhöstä ilmenee, on siihen liittyvän keuhkolaskimoita ahtauttavan taudin mahdollisuutta harkittava ja Ventavis-hoito keskeytettävä.

Hoidon keskeyttäminen

Ventavis-hoidon keskeyttämiseen mahdollisesti liittyvä rebound-ilmiö ei ole poissuljettavissa. Kun sumutteena annettava iloprostihoito lopetetaan, tulee potilaan tilaa seurata huolellisesti, ja kriittisesti sairaalle potilaalle tulee harkita korvaavaa lääkitystä.

Maksan tai munuaisten vajaatoiminta

Laskimoon annetun iloprostin käytöstä saatujen tietojen perusteella maksan vajaatoimintaa ja dialyysihoitoista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla iloprostin eliminaatio on hidastunut (ks. kohta Farmakokinetiikka). Annoksen varovaista titrausta suositellaan käyttäen 3-4 -tunnin annosteluvälejä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Seerumin glukoosiarvot

Eläinkokeessa, jossa koirille annettiin iloprostiklatraattia suun kautta vuoden ajan, havaittiin seerumin paastoglukoosiarvojen lievää kohoamista. Arvojen kohoamisen mahdollisuutta ei voida ihmisillä sulkea täysin pois pitkäaikaisen Ventavis-hoidon yhteydessä.

Ei-toivottava altistus Ventavis-valmisteelle

Tahattoman altistuksen minimoimiseksi Ventavis tulisi annostella sumuttimella, jossa on inhalaatiolla laukeava järjestelmä (kuten Breelib tai I-Neb), ja on hyvä huolehtia siitä, että huone on hyvin tuuletettu. Vastasyntyneet, pikkulapset ja raskaana olevat naiset eivät saa altistua huoneilmassa olevalle Ventavis-valmisteelle.

Joutuminen iholle ja silmiin, nieleminen

Ventavis-sumutinliuoksen joutumista iholle ja silmiin sekä sen nielemistä tulee välttää. Lääkkeen inhalointiin ei saa käyttää maskia. Inhaloinnin tulee tapahtua vain suukappaleen kautta.

Ventavis sisältää etanolia

Ventavis 10 mikrog/ml sisältää 0,81 mg alkoholia (etanoli) per ml, joka vastaa 0,081 % (w/v). 0,81 mg:n alkoholimäärä 1 ml:ssa tätä lääkevalmistetta vastaa alle 1 ml:aa olutta tai viiniä.

Vaihto Breelib-sumuttimeen

Breelib-sumuttimen käytöstä on saatavana vain vähän tietoja. Potilailla, jotka vaihtavat toisesta sumuttimesta Breelib-sumuttimeen, ensimmäinen inhalaatio pitää tehdä käyttäen Ventavis 10 mikrog/ml –valmistetta (1 ml ampulli), josta saadaan 2,5 mikrogrammaa iloprostia suukappaleen kautta. Tarkalla lääketieteellisellä seurannalla varmistutaan siitä, että potilas sietää Breelib-sumuttimella saatavaa nopeampaa inhalaatiota hyvin. Ensimmäisen annoksen tulee olla 2,5 mikrogrammaa, vaikka potilaiden tila olisi jo vakiintunut toisella laitteella inhaloidulla 5 mikrogramman annoksella (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Iloprosti saattaa voimistaa verisuonia laajentavien tai verenpainetta alentavien aineiden vaikutusta ja siten lisätä hypotension riskiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Varovaisuutta suositellaan, jos Ventavis-valmistetta käytetään yhtä aikaa muiden verenpainetta alentavien tai verisuonia laajentavien aineiden kanssa, koska tällöin annosta pitää ehkä muuttaa.

Koska iloprosti estää verihiutaleiden toimintaa, sen käyttö seuraavien aineiden kanssa voi lisätä iloprostivälitteistä verihiutaleiden estoa, jolloin verenvuotoriski suurenee:

• antikoagulantit esim.
  • hepariini
  • suun kautta otettavat antikoagulantit (joko kumariinityyppiset tai suorat)
• tai muut verihiutaleiden aggregaatiota estävät aineet esim.
  • asetyylisalisyylihappo
  • ei steroidaaliset tulehduskipulääkkeet

  • ei-selektiiviset fosfodiesteraasin estäjät, kuten pentoksifylliiniselektiiviset fosfodiesteraasi 3:n (PDE3) estäjät, kuten silostatsoli tai anagreliditiklopidiini

  • klopidogreeli

  • glykoproteiini IIb:n ja IIIa:n antagonistit

    • absiksimabi
    • eptifibatidi
    • tirofibaani
  • defibrotiidi.

Antikoagulantteja tai muita verihiutaleiden aggregaatiota estäviä aineita käyttäviä potilaita on seurattava huolellisesti normaalin hoitokäytännön mukaan.

Laskimonsisäinen iloprosti-infuusio ei vaikuta toistuvien oraalisten digoksiiniannosten eikä samanaikaisesti annetun kudoksen plasminogeeniaktivaattorin (t-PA) farmakokinetiikkaan. Iloprostin sytokromi P450 -entsyymejä estävää vaikutusta ei ole tutkittu kliinisesti, mutta in vitro -tutkimusten mukaan se ei estä ko. entsyymijärjestelmän kautta tapahtuvaa lääkeainemetaboliaa.

Hedelmällisessä iässä olevat naiset
Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä Ventavis-hoidon aikana.

Raskaus

Naisten, joilla on keuhkoverenpainetauti, tulisi välttää tulemasta raskaaksi, koska raskaus saattaa johtaa sairauden hengenvaaralliseen pahenemiseen.

Eläinkokeissa on havaittu vaikutuksia lisääntymiseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Iloprostin käytöstä raskaana oleville naisille on vain vähän tietoja. Kun otetaan huomioon hoidon mahdolliset hyödyt äidille, jos nainen tulee raskaaksi, Ventavis-valmisteen käyttöä raskauden aikana voi harkita ainoastaan hyötyjen ja riskien huolellisen arvioinnin jälkeen raskaudenaikaisen keuhkoverenpainetaudin riskeistä huolimatta jos nainen päättää jatkaa raskautta.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö/erittyvätkö iloprosti/metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Hyvin pieniä määriä iloprostia havaittiin rottien rintamaidossa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Imeväiseen kohdistuvia mahdollisia riskejä ei voida poissulkea, ja rintaruokintaa on suositeltavaa välttää Ventavis-hoidon aikana.

Hedelmällisyys
Eläinkokeissa iloprostilla ei ole havaittu haitallista vaikutusta hedelmällisyyteen.

Ventavis-valmisteella on huomattava vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn potilailla, joilla on hypotension oireita, kuten huimausta. Hoidon alussa tulee noudattaa varovaisuutta, kunnes valmisteen yksilölliset vaikutukset potilaaseen tiedetään.

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Lukuun ottamatta valmisteen annostelutavasta (inhalaatio) johtuvia paikallisia vaikutuksia, kuten yskää, iloprostin haittavaikutukset liittyvät prostasykliinien farmakologisiin ominaisuuksiin.

Kliinisten tutkimusten perusteella yleisimmin havaittuja haittavaikutuksia (≥ 20 %) ovat vasodilataatio (mukaan lukien hypotensio), päänsärky ja yskä. Vakavampia haittavaikutuksia olivat hypotensio, verenvuoto ja bronkospasmi.

Haittavaikutusluettelo taulukon muodossa

Alla esitetyt haittavaikutukset perustuvat yhdistettyihin tietoihin faasin II ja III kliinisistä tutkimuksista, joissa Ventavis 10 mikrogrammaa/ml -valmistetta sai 131 potilasta ja markkinoilletulon jälkeisen seurannan aikana saatuihin tietoihin. Nämä haittavaikutukset ovat yleisyydeltään hyvin yleisiä (≥ 1/10) tai yleisiä (≥ 1/100, < 1/10). Haittavaikutukset, jotka on havaittu vasta markkinoilletulon jälkeisen seurannan aikana ja joiden yleisyyttä ei voitu arvioida kliinisistä tutkimuksista saatujen tietojen perusteella, on merkitty kohtaan "Yleisyys tuntematon".

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

* Hengenvaarallisia ja/tai fataaleja tapauksia on raportoitu

§ ks. kohta Haittavaikutustenkuvauksia"

Haittavaikutusten kuvauksia

Verenvuodot (useimmiten nenäverenvuoto ja veriyskös) olivat odotetusti hyvin yleisiä tässä potilasryhmässä, joista suurella osalla oli samanaikainen antikoagulanttilääkitys. Verenvuodon riski saattaa kasvaa potilaalla annettaessa samanaikaisesti verihiutaleiden aggregaatiota mahdollisesti estäviä aineita tai antikoagulantteja (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Fataaleja tapauksia olivat mm. aivoverenvuoto ja kallon sisäinen verenvuoto.

Pyörtyminen on sairauteen liittyvä tavallinen oire, mutta sitä voi esiintyä myös hoidon aikana. Pyörtymistaipumuksen lisääntyminen voi johtua perussairauden vaikeutumisesta tai lääkkeen riittämättömästä tehosta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Kliinisissä tutkimuksissa perifeeristä ödeemaa raportoitiin esiintyneen 12,2 %:lla iloprostihoitoa saaneista potilaista ja 16,2 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Perifeerinen ödeema on sairauteen liittyvä erittäin yleinen oire, mutta sitä voi esiintyä myös hoidon aikana. Perifeerisen ödeeman esiintyminen voidaan liittää taudin pahenemiseen tai valmisteen heikkoon tehoon.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www-sivusto: www.fimea.fi

Oireet

Yliannostapauksia on raportoitu. Oireet liittyvät pääasiassa iloprostin verisuonia laajentavaan vaikutukseen. Yliannostuksen jälkeen yleisesti havaittavia oireita ovat huimaus, päänsärky, ihon punoitus, pahoinvointi, leukakipu tai selkäkipu. Hypotensiota, verenpaineen kohoamista, brady- tai takykardiaa, oksentelua, ripulia ja raajakipua saattaa myös esiintyä.

Hoito

Spesifistä vastalääkettä ei tunneta. Yliannostuksen sattuessa on syytä keskeyttää lääkkeen inhalointi, seurata potilaan tilaa ja antaa oireenmukaista hoitoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antitromboottiset lääkeaineet aggregaation estäjät lukuun ottamatta hepariinia, ATC-koodi: B01AC11

Ventavis-valmisteen vaikuttava aine iloprosti on synteettinen prostasykliinianalogi. Sillä on todettu olevan seuraavia farmakologisia vaikutuksia in vitro:

• verihiutaleiden aggregaation, adheesion ja vapautumisreaktion estyminen
• arteriolien ja venulien laajeneminen
• hiussuonitiheyden lisääntyminen sekä välittäjäaineiden, kuten serotoniinin tai histamiinin, aiheuttaman verisuonten läpäisevyyttä lisäävän vaikutuksen väheneminen mikroverenkierrossa
• endogeenisen fibrinolyysin aktivaatio.

Farmakologiset vaikutukset Ventavis-inhalaation jälkeen:

Keuhkovaltimoiden suora vasodilataatio, mikä laskee merkitsevästi keuhkovaltimopainetta ja keuhkoverisuonivastusta ja parantaa sydämen minuuttitilavuutta samoin kuin laskimoveren happikyllästeisyyttä.

Pienessä satunnaistetussa, 12 viikon kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa tutkimuksessa (STEP-tutkimus) 34 potilasta, joiden hemodynaaminen tila oli vakaa ennen hoitoa, sai bosentaania 125 mg kaksi kertaa vuorokaudessa vähintään 16 viikon ajan ja sieti inhaloitavan iloprostin lisäämisen pitoisuudella 10 mikrogrammaa/ml (enintään 5 mikrogrammaa 6–9 kertaa vuorokaudessa valveillaoloaikana). Päivittäin inhaloitu annos oli keskimäärin 27 mikrogrammaa ja inhalaatioiden määrä vuorokaudessa oli keskimäärin 5,6. Bosentaani- ja iloprostihoitoa samanaikaisesti saaneiden potilaiden akuutit haittavaikutukset vastasivat havaintoja jotka saatiin-laajemmasta, faasin III tutkimuksesta, jossa potilaat saivat vain iloprostia. Yhteistehosta ei voida vetää luotettavia johtopäätöksiä, koska otos oli suppea ja tutkimuksen kesto oli lyhyt.

Vertailevaa kliinistä tutkimustietoa samoille potilaille laskimon sisäisesti ja inhalaationa annetun iloprostin aikaansaamasta välittömästä hemodynaamisesta vasteesta ei ole saatavissa.

Havaittujen hemodynaamisten muutosten perusteella inhaloitu lääke vaikuttaa ensin lähinnä keuhkoverisuoniin. Yksittäisen inhalaation keuhkoverisuonia laajentava vaikutus tasoittuu 1-2 tunnin kuluessa.

Näillä hemodynaamisilla tuloksilla ei kuitenkaan liene merkittävää ennustearvoa, koska inhaloidun iloprostin aiheuttama akuutti vaste ei välttämättä korreloi lääkityksen pitkäaikaiseen hyötyyn.

Teho pulmonaalihypertensiota sairastavilla aikuispotilailla

Stabiilia pulmonaalihypertensiota sairastaville 203 aikuispotilaalle (inhaloitava iloprosti n=101; plasebo n=102) tehtiin faasin III satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, plasebokontrolloitu monikeskustutkimus (tutkimus RRA02997). Tutkimuksessa potilaan senhetkiseen lääkitykseen lisättiin inhaloitava- iloprosti pitoisuudella 10 mikrogrammaa/ml- (tai plasebo). Potilaan lääkitys saattoi sisältää antikoagulantteja, vasodilataattoreita (esim. kalsiumkanavan estäjät), diureetteja, happea ja digitalista, mutta ei PGI2:ta (prostasykliini tai sen analogit). Tutkimukseen otetuista potilaista 108 sairasti primaarista pulmonaalihypertensiota ja 95 sekundaarista pulmonaalihypertensiota. Jälkimmäisistä 56 tapaukseen liittyi krooninen tromboembolinen sairaus, 34 tapaukseen sidekudostauti (CREST ja skleroderma mukaan lukien) ja 4 tapauksen katsottiin liittyvän ruokahalua alentavien lääkkevalmisteiden käyttöön. 6 minuutin kävelytestin lähtöarvot kuvastivat kohtalaista liikunnan rajoittuneisuutta. Iloprostiryhmässä keskiarvotulos oli 332 metriä (mediaani 340 metriä) ja plaseboryhmässä 315 metriä (mediaani 321 metriä). Iloprostiryhmässä keskimääräinen inhaloitava päiväannos oli keskimäärin 30 mikrogrammaa (vaihteluväli 12,5-45 mikrogrammaa/pv). Tälle tutkimukselle määritetty tehoa osoittava primaari päätetapahtuma koostui kolmesta eri kriteeristä, jotka olivat: fyysisen toimintakyvyn paraneminen vähintään 10 % lähtötasoon verrattuna 12 viikon hoidon jälkeen (6 minuutin kävelytesti), NYHA-luokan paraneminen vähintään yhdellä luokalla lähtötasoon verrattuna 12 viikon hoidon jälkeen ja pulmonaarihypertonia, joka ei saanut pahentua tai potilas kuolla 12 viikon aikana. Iloprostihoidolla vaste saavutettiin 16,8 %:lla potilaista (17/101) ja plasebohoidolla 4,9 %:lla potilaista (5/102) (p=0,007).

Iloprostiryhmässä 6 minuutin kävelytestin tulos oli 12 viikon hoidon jälkeen keskimäärin 22 metriä parempi kuin lähtötilanteessa (plaseboryhmässä -3,3 metriä; aineistosta poistettu kuolleet ja puuttuvat arvot).

Iloprostiryhmässä NYHA-luokka parani 26 %:lla potilaista (plaseboryhmässä 15 %) (p=0,032), pysyi entisellään 67,7 %:lla potilaista (plaseboryhmässä 76 %) ja paheni 6,5 %:lla potilaista (plaseboryhmässä 9 %). Invasiiviset hemodynaamiset parametrit määritettiin lähtötilanteessa ja 12 viikon hoidon jälkeen.

Alaryhmäanalyysi osoitti, että sekundaarista pulmonaalihypertensiota sairastavien potilaiden alaryhmässä ei havaittu hoitotehoa plaseboryhmään verrattuna 6 minuutin kävelytestillä mitattuna.

12 viikkoa iloprosti-inhalaatiohoidossa olleiden, primaarista pulmonaalihypertensiota sairastavien 49 potilaan alaryhmässa 6 minuutin kävelytestin keskimääräinen tulos parani 44,7 metriä, kun lähtöarvo oli 329 metriä ja plaseboryhmän (n=46) tulos huononi 7,4 metriä 324 metrin lähtöarvosta (aineistosta poistettu kuolleet ja puuttuvat arvot).

Pediatriset potilaat

Tutkimuksia, joissa Ventavis-valmistetta olisi annettu pulmonaalihypertensiota sairastaville lapsille, ei ole tehty.

Imeytyminen

Kun iloprostiapitoisuudella 10 mikrogrammaa/ml annettiin pulmonaalihypertensiota sairastaville potilaille inhalaationa (5 mikrogramman annos iloprostia suukappaleesta: inhalaatioaika 4,6-10,6 min), oli huippupitoisuus seerumissa 100- 200 pikogrammaa/ml inhaloinnin lopussa. Tämän jälkeen pitoisuus pienenee puoliintumisajan ollessa noin 5-25 minuuttia. 30 minuutin - 1 tunnin kuluttua inhalaation päättymisestä iloprostia ei enää ole todettavissa sentraalisesta tilasta (pienin määritettävissä oleva pitoisuus on 25 pikogrammaa/ml).

Jakautuminen

Inhalaationa annetun iloprostin jakautumista ei ole tutkittu.

Laskimoinfuusion jälkeen vakaan tilan jakautumistilavuus oli terveillä koehenkilöillä 0,6-0,8 l/kg. Iloprostin sitoutuminen plasman proteiineihin ei riipu iloprostin pitoisuudesta plasmassa pitoisuuden ollessa 30-3000 pg/ml. Sitoutumisaste on noin 60 %, josta 75 % sitoutuu albumiiniin.

Biotransformaatio

Ventavis-valmisteen inhalaation jäleistä iloprostin metaboliaa ei ole tutkittu.

Laskimoannostelun jälkeen suuri osa iloprostiannoksesta metaboloituu karboksyylin sivuketjun beetaoksidaation kautta. Iloprosti ei erity muuttumattomassa muodossa. Päämetaboliitti on tetranor-iloprosti, jota esiintyy virtsassa sekä vapaana että konjugoituneessa muodossa. Eläinkokeiden perusteella tetranor-iloprostilla ei ole farmakologista vaikutusta. In vitro -tulosten perusteella CYP 450 -välitteisellä metabolialla on vain vähäinen merkitys iloprostin lääkeaineenvaihdunnan kannalta. In vitro -tutkimusten perusteella iloprostin metabolia keuhkoissa vaikuttaa olevan samanlainen sekä laskimoon että inhalaationa annetun annoksen jälkeen.

Eliminaatio

Inhalaationa annetun iloprostin eliminaatiota ei ole tutkittu.

Sellaisilla koehenkilöillä, joiden munuaiset ja maksa toimivat normaalisti, laskimoinfuusiona annosteltu iloprosti eliminoituu yleensä kaksivaiheisesti niin, että keskimääräiset puoliintumisajat ovat 3-5 minuuttia ja 15-30 minuuttia. Iloprostin kokonaispuhdistuma on noin 20 ml/kg/min, mikä viittaa iloprostin metaboloitumiseen myös maksan ulkopuolella.

Massatasetutkimuksessa ³H-iloprostia annettiin terveille koehenkilöille. Laskimoinfuusion jälkeen annetusta kokonaisradioaktiivisuudesta löytyi 81 %; virtsasta 68 % ja ulosteesta 12 %. Metaboliitit eliminoituvat plasmasta ja virtsasta kahdessa vaiheessa, joiden puoliintumisajat ovat noin 2 ja 5 tuntia (plasma) ja noin 2 ja 18 tuntia (virtsa).

Farmakokinetiikka eri sumuttimilla

Breelib-sumutinlaite:

27 potilaalle, joiden tila oli vakaa annettaessa Ventavis 10 mikrog/ml -valmistetta I-Neb-sumuttimella, tehdyssä satunnaistetussa vaihtovuoroisessa tutkimuksessa verrattiin Breelib- tai I-Neb AAD -sumutinlaitteella kerta-annoksena annetun iloprostin (2,5 tai 5 mikrogrammaa iloprostia) farmakokinetiikkaa.

Sen jälkeen kun nämä annokset oli inhaloitu Breelib-sumuttimella, maksimipitoisuudet (C_max) ja systeeminen altistukset (AUC (0-t_last)) suurenivat suhteessa annokseen.

Sen jälkeen kun potilas oli inhaloinut Breelib-sumuttimella 5 mikrogrammaa iloprostia annettuna Ventavis 20 mikrog/ml –valmisteena, C_max oli 77 % suurempi ja AUC (0–t_last) 42 % suurempi verrattuna saman annoksen inhalaatioon I-Neb AAD -sumuttimella annettuna Ventavis 10 mikrog/ml -valmisteena. Eri tutkimusten mukaan iloprostin C_max ja AUC (0–t_last) olivat Breelib-laitteella tehdyn inhalaation jälkeen kuitenkin yhä samoissa rajoissa kuin muita sumuttimia ja Ventavis 10 mikrog/ml -valmistetta käytettäessä havaitut arvot.

I-Neb AAD -sumutinlaite:

Farmakokinetiikkaa tutkittiin erityisissä tutkimusolosuhteissa pidennetyllä inhalaatioajalla satunnaistetussa vaihtovuoroisessa tutkimuksessa, johon osallistui 19 tervettä aikuista miestä, jotka saivat kerta-annoksen Ventavis 10 mikrog/ml -valmistetta ja Ventavis 20 mikrog/ml -valmistetta (5 mikrogramman annos iloprostia suukappaleeseen) I-Neb-laitetta käyttäen. Ventavis 20 mikrog/ml -valmisteen käytön jälkeen havaittiin samanlainen systeeminen altistuminen (AUC (0–t_last)) ja noin 30 % korkeampi enimmäispitoisuus seerumissa (C_max) verrattuna Ventavis 10 mikrog/ml -valmisteen käyttöön, mikä vastasi Ventavis 20 mikrog/ml -valmisteen lyhyempiä inhalaatioaikoja.

Muut erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta:

Tutkimuksessa, jossa iloprostia annettiin laskimoinfuusiona, puhdistuma oli jaksottaista dialyysihoitoa saavilla, loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla merkitsevästi pienempi (keskimäärin 5 ± 2 ml/min/kg) kuin niillä munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla, jotka eivät olleet jaksottaisessa dialyysihoidossa (keskimääräinen puhdistuma 18 ± 2 ml/min/kg).

Maksan vajaatoiminta:

Koska iloprosti metaboloituu pääosin maksassa, vaikuttavat maksan toiminnan muutokset sen pitoisuuteen plasmassa. Laskimoinfuusiotutkimuksessa saatiin tulokset kahdeksalta maksakirroosia sairastavalta potilaalta. Iloprostin puhdistuman arvioidaan olevan näillä potilailla keskimäärin 10 ml/min/kg.

Sukupuoli:

Sukupuolella ei ole kliinistä merkitystä iloprostin farmakokinetiikan kannalta.

Iäkkäät:

Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu iäkkäillä potilailla.

Systeeminen toksisuus

Akuuteissa toksisuustutkimuksissa iloprostin kaksi kertaluokkaa laskimoon annosteltavia hoitoannoksia suuremmat laskimonsisäiset (iv-) ja oraaliset kerta-annokset aiheuttivat vaikeita myrkytysoireita tai kuoleman (iv). Kun otetaan huomioon iloprostin hyvä farmakologinen teho ja hoitoon tarvittavat absoluuttiset annokset, ei ihmisellä ole akuutin toksisuuden riskiä näiden tutkimusten perusteella. Kuten prostasykliinit yleensä, iloprosti aiheutti hemodynaamisia vaikutuksia, kuten verisuonten laajenemista, ihon punoitusta, hypotensiota, verihiutaleiden toiminnan estymistä, hengenahdistusta, ja yleisiä myrkytysoireita, kuten apatiaa, kävelyhäiriöitä ja asennon muutoksia.

Jatkuva, enimmillään 26 viikkoa kestänyt laskimoon tai ihon alle annettu infuusio ei aiheuttanut toksisia elinvaikutuksia jyrsijöille eikä ei-jyrsijöille, vaikka niille annetut annokset ylittivät ihmisille annettavan hoitoannoksen aiheuttaman systeemisen altistuksen 14-47-kertaisesti (plasman lääkeainepitoisuuksien perusteella). Tutkimuksessa todettiin vain odotettuja farmakologisia vaikutuksia, kuten hypotensiota, ihon punoitusta, hengenahdistusta ja suolen motiliteetin lisääntymistä.

Rotilla tehdyssä kroonisessa 26 viikkoa kestäneessä inhalaatiotutkimuksessa suurin saavutettu annos 48,7 mikrogrammaa/kg/vrk määritettiin ”ei havaittuja haittavaikutuksia -tasoksi” (NOAEL). Systeeminet altistukset olivat inhalaation jälkeen yli 10 kertaa suurempia (C_max, kumulatiivinen AUC) kuin terapeuttiset altistukset ihmisellä.

Genotoksisuus, tuumorigeenisuus

Genotoksisuuteen liittyineissä in vitro (bakteeri- ja nisäkässoluissa, ihmisen lymfosyyteissä) ja in vivo -tutkimuksissa (mikronukleus-testi) ei todettu mutageenistä potentiaalia.

Tuumorigeenisuustutkimuksissa iloprostin ei havaittu aiheuttavan kasvaimia rotalle eikä hiirelle.

Lisääntymistoksikologia

Rotilla tehdyissä alkio- ja sikiötoksisuustutkimuksissa iloprostin jatkuva iv-annostelu aiheutti yksittäisten etutassun varpaiden epämuodostumia muutamilla sikiöillä/poikasilla annoksesta riippumatta.

Näitä muutoksia ei pidetä teratogeenisina vaikutuksina, vaan ne liittyvät todennäköisimmin iloprostin aiheuttamaan, fetoplasentaalisen yksikön hemodynaamisista muutoksista johtuvaan kasvun hidastumiseen organogeneesin loppuvaiheessa. Jälkeläisillä ei havaittu häiriöitä syntymän jälkeisessä kehityksessä eikä lisääntymiskyvyssä, mikä viittaa siihen, että rotilla todettu kasvun hidastuminen korjaantui syntymän jälkeisen kehityksen aikana. Vastaavissa kaneilla ja apinoilla tehdyissä alkiotoksisuustutkimuksissa ei todettu varpaiden epämuodostumia eikä muita karkeita rakenteen poikkeavuuksia edes huomattavasti suurempia, ihmisen annokseen nähden moninkertaisia annoksia käytettäessä.

Rotilla todettiin maidossa pieniä määriä iloprostia ja/tai sen metaboliitteja (alle 1 % laskimoon annetusta iloprostiannoksesta). Rintaruokinnan aikana aineen vaikutukselle altistuneilla eläimillä ei havaittu häiriöitä syntymän jälkeisessä kehityksessä eikä lisääntymiskyvyssä.

Paikallinen siedettävyys, paikallinen herkistävä vaikutus ja antigeenisuus

Rotilla tehdyissä, enimmillään 26 viikkoa kestäneissä inhalaatiotutkimuksissa iloprostivalmiste, jonka pitoisuus oli 20 mikrogrammaa/ml, ei aiheuttanut ylä- eikä alahengitysteiden paikallista ärsytystä.

Marsuilla tehdyissä ihoherkistys- (maksimointitesti) ja antigeenisuustutkimuksissa ei todettu herkistävää vaikutusta.

Trometamoli, etanoli 96 %, natriumkloridi, kloorivetyhappo (pH:n säätämistä varten), injektionesteisiin käytettävä vesi.

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

4 vuotta.

Tämä lääke ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

VENTAVIS sumutinliuos
10 mikrog/ml (L:ei) 168 x 1 ml (3093,89 €)

PF-selosteen tieto

1 ml:n värittömät, tyypin I lasiampullit sisältävät 1 ml sumutinliuosta. Ampullit on merkitty kahdella eri värisellä renkaalla (valkoinen - keltainen).

1 ml sumutinliuosta:

Pakkaus sisältää 168 ampullia.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön liuos.

Jokaista inhalaatiokertaa varten tyhjennetään yhden Ventavis-ampullin koko sisältö sumuttimen eli nebulisaattorin kammioon juuri ennen käyttöä.

Sumutttimeen jäänyt liuos tulee hävittää jokaisen inhalaatiokerran jälkeen. Lisäksi on noudatettava tarkasti sumuttimen valmistajan antamia, laitteen hygieenistä käyttöä ja puhdistusta koskevia ohjeita. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

VENTAVIS sumutinliuos
10 mikrog/ml 168 x 1 ml

• Peruskorvaus (40 %).

B01AC11

18.12.2020