ANGELIQ tabletti, kalvopäällysteinen 1/2 mg

Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 1 mg estradiolia (valmisteessa estradiolihemihydraattina) ja 2 mg drospirenonia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: 46 mg laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti.

Hormonikorvaushoito estrogeenin puutteen aiheuttamiin oireisiin postmenopausaalisille naisille yli vuoden kuluttua menopaussista.

Osteoporoosin esto postmenopausaalisilla naisilla, joilla on suuri murtumariski ja joille muut osteoporoosin estoon tarkoitetut lääkkeet eivät sovi tai ne ovat vasta-aiheisia. (Ks. myös kohta "Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet").

Valmisteen käytöstä yli 65-vuotiaiden naisten hoitoon on vähän kokemusta.

Naiset, jotka eivät käytä hormonikorvaushoitoa, tai naiset, jotka käyttävät jotain muuta jatkuvaa yhdistelmähoitoa, voivat aloittaa hoidon koska tahansa. Syklisestä, sekventiaalista yhdistelmähoidosta vaihtavat aloittavat Angeliq-hoidon edellisen hoidon lopettamista seuraavana päivänä.

Annostus

Yksi tabletti vuorokaudessa. Jokaisessa läpipainopakkauksessa on tabletit 28 vuorokauden hoitoa varten.

Antotapa

Tabletit niellään kokonaisina nesteen kera. Ajoituksella ruokailuun nähden ei ole merkitystä. Hoito on jatkuvaa, eli kun yksi pakkaus tyhjenee, seuraava aloitetaan heti, ilman taukoa. Tabletit tulisi ottaa samaan aikaan joka päivä. Jos tabletti unohtuu, se pitää ottaa mahdollisimman pian. Jos tablettien ottamisen väliin jäävä aika on yli 24 tuntia, ylimääräisiä tabletteja ei tarvitse ottaa. Jos useita tabletteja unohtuu, voi esiintyä välivuotoa.

Postmenopausaalisten oireiden hoitoon tulisi käyttää pienintä tehokkainta annosta.

Niin hoidon aloituksessa kuin jatkohoidossa postmenopausaalisten oireiden hoitoon tulisi käyttää alhaisinta teholtaan riittävää annosta mahdollisimman lyhyen ajan (ks. myös kohta "Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet").

Lisätietoa erityisryhmille

Pediatriset potilaat
Angeliq-valmistetta ei ole tarkoitettu lasten ja nuorten käyttöön.

Iäkkäät potilaat
Annoksen muuttaminen iäkkäille potilaille ei ole tarpeen saatavilla olevan tiedon perusteella.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat
Lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavat naiset sietävät hyvin drospirenonia (ks. kohta Farmakokinetiikka). Naiset, joilla on vakava maksasairaus, eivät saa käyttää Angeliq-valmistetta (ks. kohta Vasta-aiheet). Tarkka seuranta on tarpeen naisilla, joilla on maksan vajaatoiminta. Hormonikorvaushoito tulee lopettaa, jos maksan toiminnan ilmaisevat merkkiaineet heikkenevät (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat
Lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla naisilla havaittiin drospirenonialtistuksen suurenevan hiukan, mutta sillä ei odoteta olevan kliinistä merkitystä (ks. kohta Farmakokinetiikka). Naiset, joilla on vakava munuaissairaus, eivät saa käyttää Angeliq-valmistetta (ks. kohta Vasta-aiheet).

• Selvittämättömästä syystä johtuva synnytinelinverenvuoto
• Todettu tai aiemmin sairastettu rintasyöpä tai rintasyöpäepäily
• Todettu estrogeenista riippuvainen pahanlaatuinen kasvain (kuten kohdun limakalvon syöpä) tai sen epäily
• Hoitamaton kohdun limakalvon hyperplasia
• Aiemmin sairastettu tai parhaillaan sairastettava laskimotukos (syvä laskimotukos, keuhkoembolia)
• Aktiivinen tai hiljattain ollut valtimotukossairaus (kuten angina pectoris tai sydäninfarkti)
• Akuutti tai aiemmin sairastettu maksasairaus, jos maksan toimintakokeiden arvot eivät ole normalisoituneet
• Todetut trombofiiliset häiriöt (esim. proteiini C:n, proteiini S:n tai antitrombiinin puutos (ks kohta. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
• Vaikea tai akuutti munuaisten vajaatoiminta
• Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille
• Porfyria.

Postmenopausaalisten oireiden hoito hormonikorvausvalmisteilla tulee aloittaa vain, jos oireet haittaavat elämän laatua. Hoidon riskit ja hyödyt tulisi arvioida tarkkaan vähintään vuosittain ja hormonikorvaushoitoa tulee jatkaa niin kauan kun hoidon hyödyt ovat riskejä suuremmat.

Hormonikorvaushoitoon liittyvistä riskeistä ennenaikaisten vaihdevuosien hoidossa on vain vähän näyttöä. Koska absoluuttinen riski on pieni nuoremmilla naisilla, heidän hyöty-riskisuhteensa saattaa kuitenkin olla suotuisampi kuin vanhempien naisten hyöty-riskisuhde.

Lääkärintarkastus/seuranta

Ennen hormonikorvaushoidon aloittamista ensimmäistä kertaa tai uudelleen on selvitettävä sekä potilaan henkilökohtainen että sukuanamneesi. Anamneesiin perustuen toteutettavassa kliinisessä lääkärintutkimuksessa (johon kuuluu myös gynekologinen tutkimus ja rintojen tutkiminen) on huomioitava valmisteen vasta-aiheet ja käyttöön liittyvät varoitukset. Suositellaan, että potilas käy hoidon aikana säännöllisesti lääkärintarkastuksissa, joiden tiheys ja sisältö harkitaan yksilöllisesti. Potilasta on neuvottava, millaiset muutokset rinnoissa on syytä mainita lääkärille tai sairaanhoitajalle. Rintojen tutkimukset, mukaan lukien sopivat kuvantamismenetelmät kuten mammografia, tulee tehdä voimassa olevien hyväksyttyjen seulontasuositusten mukaisesti potilaan yksilöllisiä lääketieteellisiä tarpeita vastaten.

Tarkkailua vaativat tilat

Jos potilaalla on parhaillaan tai on ollut joku seuraavista sairauksista tai jos jokin niistä on pahentunut raskauden tai aiemman hormonihoidon aikana, tulisi potilaan tilaa seurata tarkasti, sillä ne voivat uusiutua tai pahentua Angeliq-hoidon aikana:

• leiomyooma (kohdun fibroomat) tai endometrioosi
• tromboembolian riskitekijät (ks. myöh.)
• estrogeenista riippuvaisten kasvainten riskitekijät, kuten rintasyöpä 1. polven sukulaisella (vanhemmalla, sisaruksella, lapsella)
• verenpainetauti
• maksasairaudet (kuten maksan adenooma)
• diabetes mellitus, liittyipä siihen verisuonimuutoksia tai ei
• sappikivitauti
• migreeni tai (kova) päänsärky
• systeeminen lupus erythematosus (SLE)
• kohdun limakalvon hyperplasia anamneesissa (ks. myöh.)
• epilepsia
• astma
• otoskleroosi.

Syyt hoidon välittömään keskeyttämiseen

Hoito on keskeytettävä sekä vasta-aiheiden ilmaantuessa että seuraavissa tapauksissa:

• keltaisuus tai maksan vajaatoiminta
• merkittävä verenpaineen nousu
• ensimmäistä kertaa migreenin tyyppistä päänsärkyä
• raskaus.

Kohdun limakalvon hyperplasia ja syöpä

Jos naisella on kohtu tallella, pitkäaikainen hoito pelkillä estrogeeneilla lisää kohdun limakalvon hyperplasian ja syövän riskiä.Kohdun limakalvon syövän riskin on raportoitu suurentuneen pelkkää estrogeenia käyttävillä 2–12-kertaiseksi riippuen hoidonkestosta ja estrogeeniannoksesta verrattuna naisiin, jotka eivät käytä hormonihoitoa (ks. kohta Haittavaikutukset). Hoidon lopettamisen jälkeen riski voi olla suurentunut vähintään 10 vuoden ajan.

Kuukauden/28 päivän kiertoon liitetty vähintään 12 päivän kestoinen keltarauhashormonijakso tai jatkuva estrogeenin ja keltarauhashormonin yhdistelmähoito ehkäisee pelkkää estrogeenia sisältävään hormonikorvaushoitoon liittyvää ylimääräistä riskiä naisilla, joilla kohtu on tallella.

Ensimmäisinä hoitokuukausina voi esiintyä läpäisyvuotoa ja tiputtelua. Jos läpäisyvuoto tai tiputtelu alkaa hoidon jatkuttua jo jonkin aikaa tai jatkuvat hoidon keskeyttämisestä huolimatta, vuodon syy täytyy selvittää, ja pahanlaatuisen sairauden pois sulkeminen voi vaatia endometriumbiopsiaa.

Rintasyöpä

Kokonaisnäyttö osoittaa rintasyöpäriskin suurenemista naisilla, jotka käyttävät estrogeeni-progestiiniyhdistelmävalmisteita tai pelkkää estrogeenia käyttävillä. Riski riippuu hoidon kestosta.

Estrogeenia ja progestageenia sisältävä yhdistelmähoito
Satunnaistetussa lumelääkekontrolloidussa Women's Health Initiative (WHI) -tutkimuksessa ja prospektiivisten epidemiologisten tutkimusten meta-analyysissä on yhdenmukaisesti todettu rintasyöpäriskin suurenemista naisilla, jotka käyttävät estrogeeni-progestiiniyhdistelmähoitoa (ks. kohta Haittavaikutukset). Riski suurenee noin kolmen (1-4) vuoden käytön jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Pelkkä estrogeenikorvaushoito
Havainnointitutkimuksissa on pääsoin raportoitu pientä riskin lisääntymistä rintasyöpädiagnoosille, mutta riski on pienempi kuin estrogeenin ja progestiinin yhdistelmän käyttäjillä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Laajasta meta-analyysistä saadut tulokset osoittivat, että suurentunut riski pienenee ajan myötä hoidon lopettamisen jälkeen. Aika riskin palautumiseen lähtötasolle, riippuu hormonikorvaushoidon kestosta. Hormonikorvaushoitoa käytettäessä yli viisi vuotta, riski voi kestää 10 vuotta tai pidempään.

Hormonikorvaushoito, erityisesti estrogeenia ja keltarauhashormonia sisältävä yhdistelmähoito, lisää mammografiakuvissa näkyvän rintarauhasen tiheyttä mikä saattaa hankaloittaa rintasyövän radiologista toteamista.

Laskimotukokset

Laskimotukosten (syvien laskimotukosten ja keuhkoembolian) riski on hormonikorvaushoidon yhteydessä 1,3–3-kertainen. Laskimotukos on todennäköisempi ensimmäisen hoitovuoden aikana kuin myöhemmin (ks. kohta Haittavaikutukset).

Laskimotukosten yleisesti tunnistettavia riskitekijöitä ovat estrogeenien käyttö, kohonnut ikä, suuri leikkaus, aiempi sairastettu laskimotukos tai sukuhistoria, liikalihavuus (BMI > 30 kg/m²), raskaus/lapsivuodeaika, systeeminen lupus erythematosus (SLE) ja syöpä. Mahdollisessa suonikohjujen ja laskimotukosten välisestä yhteydestä ei ole yksimielisyyttä.

Potilaalla, jolla on todettu trombofiilinen tila, on kohonnut laskimotukoksen riski, ja hormonikorvaushoito saattaa lisätä tätä riskiä. Hormonikorvaushoitoa ei sen vuoksi saa antaa näille potilaille (ks. kohta Vasta-aiheet).

Kuten kaikille postoperatiivisille potilaille, ennaltaehkäiseviä toimia on harkittava leikkauksen jälkeisen laskimotukoksen ehkäisemiseksi. Jos suuri elektiivinen leikkaus johtaa pitkäaikaiseen liikkumattomuuteen, suositellaan hormonikorvaushoidon väliaikaista keskeyttämistä 4-6 viikkoa ennen leikkausta. Hormonikorvaushoitoa ei tule aloittaa uudestaan ennen kuin potilas on täysin liikuntakykyinen.

Naisille, joilla ei aiemmin ole ollut laskimotukosta mutta joiden 1. polven sukulaisella on ollut laskimotukos nuorella iällä, on tarjottava laskimotukoksen seulontaa. Seulonnan rajoituksista on kerrottava potilaalle (vain osa trombofiilisistä tiloista voidaan tunnistaa seulonnalla). Jos seulonnassa havaitaan trombofiilinen tila, joka tunnistetaan sukuanamneesissa olevaksi laskimotukokseksi tai tila on vakava (esim. antitrombiinin, proteiini S:n tai proteiini C:n puutos tai näiden yhdistelmä), hormonikorvaushoitoa ei saa käyttää.

Jos potilaalla on pitkäaikainen antikoagulanttihoito, hormonikorvaushoidon hyöty-riskisuhde on arvioitava huolellisesti.

Jos potilaalle kehittyy hoidon alettua laskimotukos, lääkkeen käyttö on keskeytettävä. Potilasta on kehotettava ottamaan yhteyttä hoitavaan lääkäriin heti, jos tromboemboliaan viittaavia oireita ilmenee (esim. jalan kivulias turvotus, äkillinen rintakipu tai hengenahdistus).

Sepelvaltimotauti

Satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa ei ole saatu näyttöä sydäninfarktilta suojaavasta vaikutuksesta sepelvaltimotautia sairastavilla tai sairastamattomilla naisilla, jotka saivat estrogeenin ja keltarauhashormonin yhdistelmähormonikorvaushoitoa tai pelkkää estrogeenia sisältävää hormonikorvaushoitoa. Sepelvaltimotaudin suhteellinen riski on hieman suurentunut estrogeenia ja keltarauhashormonia sisältävän hormonikorvaushoidon aikana. Koska sepelvaltimotaudin lähtötason absoluuttinen riski on vahvasti ikäsidonnainen, estrogeenin ja keltarauhashormonin käytöstä johtuvia ylimääräisiä sepelvaltimotapauksia on hyvin vähän vaihdevuosi-ikää lähestyvillä terveillä naisilla, mutta niiden määrä on suurempi iäkkäämmillä naisilla.

Iskeeminen aivohalvaus

Iskeemisen aivohalvauksen riski on jopa 1,5 kertaa suurempi naisilla, jotka käyttävät estrogeenin ja keltarauhashormonin yhdistelmähoitoa tai pelkkää estrogeenihoitoa. Suhteellinen riski ei muutu vaihdevuosien jälkeen iän myötä tai ajan kuluessa. Koska aivohalvausriski on vahvasti ikäsidonnainen, hormonikorvaushoitoa käyttävien naisten aivohalvauksen kokonaisriski suurenee iän myötä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Munasarjasyöpä

Munasarjasyöpä on paljon harvinaisempi kuin rintasyöpä. Laajan meta-analyysin epidemiologinen näyttö viittaa siihen, että pelkästään estrogeenia sisältäviä tai estrogeenin ja progestiinin yhdistelmää sisältäviä hormoonihoitovalmisteita käyttävillä naisilla on hieman suurentunut riski joka ilmenee viiden vuoden käytön jälkeen ja pienenee vähitellen käytön lopettamisen jälkeen. Jotkin toiset tutkimukset kuten WHI tutkimus, viittaavat siihen, että yhdistelmävalmisteiden käyttöön saattaa liittyä samanlainen tai hieman pienempi riski (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hepatiitti C

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin hepatiitti C -viruksen (HCV) hoitoon tarkoitettua yhdistelmää ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri yksinään tai yhdessä dasabuviirin kanssa, naisilla, jotka käyttivät etinyyliestradiolia sisältäviä lääkevalmisteita (kuten hormonaalisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita), ALAT-arvo kohosi merkittävästi useammin yli viisinkertaiseksi viitearvon ylärajasta (ULN). Lisäksi ALAT-arvon nousua havaittiin myös naisilla, jotka käyttivät etinyyliestradiolia sisältäviä lääkevalmisteita (kuten hormonaalisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita) ja jotka saivat hoitoa glekapreviirin/pibrentasviirin yhdistelmällä. Naisilla, jotka käyttivät muuta estrogeenia kuin etinyyliestradiolia, esim. estradiolia, sisältäviä lääkevalmisteita, ALAT-arvon kohoamista oli saman verran kuin naisilla, jotka eivät saaneet mitään estrogeenia. Koska muita estrogeenejä käyttäneitä naisia oli kuitenkin vain pieni määrä, on noudatettava varovaisuutta käytettäessä samanaikaisesti yhdistelmää ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri yksinään tai yhdessä dasabuviirin kanssa tai yhdistelmää glekapreviiri/pibrentasviiri. Ks. kohta Yhteisvaikutukset.

Muut tilat

Estrogeenit voivat aiheuttaa nesteenkertymistä elimistöön: Tämän vuoksi potilaita, joilla on sydämen tai munuaisten vajaatoimintaa, on seurattava huolellisesti.

Naisia, joiden triglyseridiarvot ovat kohonneet, on seurattava tarkasti estrogeeni- tai hormonikorvaushoidon aikana. Estrogeenihoidon yhteydessä on harvinaisissa tapauksissa raportoitu huomattavaa plasman triglyseridipitoisuuksien kohoamista joka johtaa haimatulehdukseen.

Eksogeeniset estrogeenit saattavat aiheuttaa perinnöllistä tai hankinnaista angioödeemaa sairastaville naisille tähän sairauteen liittyviä oireita tai pahentaa niitä.

Estrogeenit lisäävät tyreoglobuliinin (TBG) määrää, minkä seurauksena kilpirauhashormonin kokonaismäärä verenkierrossa lisääntyy. Tämä on todettavissa proteiinia sitovan jodin (PBI), T₄-arvojen (määritys radioimmunologisesti tai muulla menetelmällä) tai T₃-arvojen (määritys radioimmunologisesti) avulla. T₃:n sitoutuminen resiiniin vähenee, mikä heijastaa tyreoglobuliinin kohonnutta määrää. Vapaan T₄:n ja vapaan T₃:n pitoisuudet eivät muutu. Muiden sitovien proteiinien, esim. kortikosteroideja sitovan globuliinin (CBG) ja sukupuolihormoneja sitovan globuliinin (SHBG), määrä seerumissa saattaa kohota ja johtaa vastaavasti verenkierron kohonneisiin kortikosteroidi- ja sukupuolihormoniarvoihin. Vapaat tai biologisesti aktiiviset hormonipitoisuudet eivät muutu. Muiden plasman proteiinien (angiotensinogeeni/resiini, alfa₁-antitrypsiini, seruloplasmiini) määrä saattaa lisääntyä.

Hormonikorvaushoidon käyttö ei paranna kognitiivisia toimintoja. Jonkinlaista näyttöä on siitä, että todennäköisen dementian mahdollisuus lisääntyy yli 65-vuotiailla naisilla, jotka aloittavat estrogeenia ja keltarauhashormonia tai pelkkää estrogeenia sisältävän jatkuvasti käytettävän hormonikorvausvalmisteen käytön yli 65 vuoden ikäisenä.

Angeliq-valmisteen sisältämä keltarauhashormoni on aldosteroniantagonisti, jolla on heikko kaliumia säästävä vaikutus. Useimmilla potilailla ei ole odotettavissa seerumin kaliumtason kohoamista. Eräässä tutkimuksessa joidenkin lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien ja kaliumia säästäviä lääkkeitä (kuten ACE:n estäjiä, angiotensiini II reseptorin antagonisteja tai ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä) käyttävien potilaiden seerumin kaliumtasot nousivat hieman, mutteivät merkittävästi drospirenonin käytön aikana. Sen vuoksi on suositeltavaa tarkistaa seerumin kaliumtaso ensimmäisen hoitokuukauden aikana niillä potilailla, jotka sairastavat munuaisten vajaatoimintaa ja joiden kaliumpitoisuus seerumissa on ennen hoitoa viitealueen ylärajalla, ja varsinkin, jos potilas käyttää samanaikaisesti kaliumia säästäviä lääkkeitä. Ks. myös kohtaa Yhteisvaikutukset.

Angeliq-valmiste saattaa aldosteroniantagonistina alentaa verenpainetta naisilla, joilla on kohonnut verenpaine (ks. kohtaa Farmakodynamiikka). Angeliq-valmistetta ei tule käyttää kohonneen verenpaineen hoitoon. Kohonnutta verenpainetta sairastavia tulee hoitaa verenpainetaudin hoito-ohjeiden mukaan.

Maksaläiskiä saattaa joskus esiintyä, erityisesti jos niitä on ollut raskauden aikana. Hormonikorvaushoidon aikana on syytä välttää aurinkoa ja ultraviolettisäteilyä, jos on taipumusta maksaläiskiin.

Tämän lääkevalmisteen jokainen tabletti sisältää 46 mg laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää lääkettä.

Huomioitavaa: Mahdollisten yhteisvaikutusten varalta tulee tutustua kaikkien samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden valmisteyhteenvetoihin.

Muiden lääkkeiden vaikutus Angeliq-valmisteeseen

Lääkeaineet, jotka lisäävät sukupuolihormonien puhdistumaa (entsyymi-induktion aiheuttama tehon heikkeneminen):

Estrogeenien (ja keltarauhashormonien) metabolia saattaa kiihtyä kun niitä käytetään yhdessä sellaisten aineiden kanssa, joiden tiedetään indusoivan lääkeaineita metaboloivia entsyymejä, erityisesti sytokromi P450 -entsyymejä. Näitä ovat esimerkiksi kouristuksia ehkäisevät lääkkeet (kuten barbituraatit fenytoiini, primodoni, karbamatsepiini) ja infektiolääkkeet (kuten rifampisiini, rifabutiini, nevirapiini, efavirentsi ja mahdollisesti myös felbamaatti, griseofulviini, okskarbatsepiini, topiramaatti ja mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävät rohdosvalmisteet.

Estrogeenien ja keltarauhashormonien nopeutunut metabolia saattaa heikentää niiden kliinistä vaikutusta ja vaikuttaa vuotoihin.

Entsyymi-induktio on havaittavissa jo parin hoitopäivän jälkeen. Maksimaalinen induktio havaitaan yleensä muutaman viikon sisällä. Induktio voi jatkua vielä neljän viikon ajan lääkehoidon päätyttyä

Lääkeaineet, joilla on vaihteleva sukupuolihormonien puhdistumaan:

Useat HIV-proteaasin estäjien ja ei-nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjien yhdistelmät (mukaan lukien HCV-proteaasin estäjien yhdistelmät) saattavat suurentaa tai pienentää estrogeenin tai progestiinin plasmakonsentraatiota käytettäessä samanaikaisesti yhdistelmäehkäisyvalmisteita. Näiden muutosten kokonaisvaikutus voi tietyissä tapauksissa olla kliinisesti merkittävä.

Tämän vuoksi samanaikaisen HIV/HCV-lääkityksen valmisteyhteenveto pitää tarkastaa potentiaalisten yhteisvaikutusten varalta ja niiden suhteen annettujen lisäohjeiden osalta.

Aineet jotka vähentävät sukupuolihormonien puhdistumaa (entsyymi-inhibiittorit):

Voimakkaat tai kohtalaiset CYP3A4-inhibiittorit kuten atsolisienilääkkeet (esim. flukonatsoli, itrakonatsoli, ketonatsoli, vorikonatsoli), verapamiili, makrolidit (esim. klaritromysiini, erytromysiini), diltiatseemi ja greippimehu voivat lisätä keltarauhashormonien tai/ja estrogeenien plasmapitoisuuksia. Moniannostutkimuksessa, jossa samanaikaisesti annettiin drospirenonia (3 mg/vrk) ja estradiolia (1,5 mg/vrk) yhdessä ketokonatsolin (voimakas CYP3A4-inhibiittori) kanssa 10 päivän ajan, lisäsivät drospirenonin vuorokausialtistusta [AUC(0•24h)] 2,30-kertaiseksi (90 % CI: 2,08, 2,54). Vaikutusta estradioliin ei havaittu vaikka sen heikomman metaboliitin estronin AUC(0•24h)-arvo kasvoi 1,39-kertaiseksi (90 % CI: 1,27, 1,52).

Sytokromi P450 -järjestelmä ei vaikuta drospirenonin päämetaboliittien syntyyn. Siksi sytokromi P450-entsyymijärjestelmän estäjät tuskin vaikuttavat drospirenonin metaboliaan.

Angeliq-valmisteen vaikutus muihin lääkkeisiin

Drospirenoni pystyy in vitro estämään heikkoja tai kohtalaisia sytokromi P450 -entsyymejä CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4.

Perustuen in vivo -yhteisvaikutustutkimuksiin, joissa vapaaehtoiset naiset käyttivät omepratsolia, simvastatiinia tai midatsolamia, ei ole todennäköistä, että drospirenonin antoon annoksella 3 mg liittyisi kliinisesti merkittävää yhteisvaikutusta sytokromi P450 -entsyymin kautta metaboloituvien muiden lääkkeiden kanssa.

Angeliq-valmisteen yhteiskäyttö ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden tai ACE:n estäjien tai angiotensiini II -reseptorin antagonistien kanssa ei todennäköisesti suurenna seerumin kaliumpitoisuuksia. Kaikkien näiden kolmen erityyppisen lääkkeen samanaikainen käyttö saattaa hieman suurentaa seerumin kaliumpitoisuuksia, mikä selvimmin tulee esille diabetesta sairastavilla naisilla.

Naisilla, joiden verenpaine on kohonnut, verenpaine saattaa laskea tavallista enemmän käytettäessä sekä Angeliq-valmistetta että verenpainetta alentavia lääkkeitä (ks. kohta "Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet").

Estrogeeneja sisältävän hormonikorvaushoidon vaikutus muihin lääkkeisiin

Estrogeeneja sisältävien hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden ja lamotrigiinin samanaikaisen käytön on osoitettu huomattavasti pienentävän lamotrigiinin pitoisuuksia plasmassa, kun niitä käytetään samanaikaisesti, mikä johtuu lamotrigiinin glukuronidaation induktiosta. Tämä voi heikentää kohtausten hallintaa. Hormonikorvaushoidon ja lamotrigiinin välistä mahdollista yhteisvaikutusta ei ole tutkittu, mutta samankaltainen yhteisvaikutus on odotettavissa ja voi heikentää kohtausten hallintaa molempia lääkevalmisteita samanaikaisesti käyttävillä naisilla.

Muut yhteisvaikutukset

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin hepatiitti C -viruksen (HCV) hoitoon tarkoitettua yhdistelmää ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri yksinään tai yhdessä dasabuviirin kanssa, naisilla, jotka käyttivät etinyyliestradiolia sisältäviä lääkevalmisteita (kuten hormonaalisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita), ALAT-arvo kohosi merkittävästi useammin yli viisinkertaiseksi viitearvon ylärajasta (ULN). Naisilla, jotka käyttivät muuta estrogeenia kuin etinyyliestradiolia, esim. estradiolia, sisältäviä lääkevalmisteita, ALAT-arvon kohoamista oli saman verran kuin naisilla, jotka eivät saaneet mitään estrogeenia. Koska muita estrogeenejä käyttäneitä naisia oli kuitenkin vain pieni määrä, on noudatettava varovaisuutta käytettäessä samanaikaisesti yhdistelmää ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri yksinään tai yhdessä dasabuviirin kanssa tai yhdistelmää glekapreviiri/pibrentasviiri (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Laboratoriokokeet

Sukupuolihormonien käyttö voi vaikuttaa eräisiin laboratorioarvoihin, kuten maksan, kilpirauhasen, lisämunuaisten ja munuaisten toimintakokeiden biokemiallisiin parametreihin, (kantaja)proteiinien (esim. kortikosteroideja sitova globuliini ja lipidi/lipoproteiinifraktiot) pitoisuuksiin plasmassa, hiilihydraattiaineenvaihdunnan parametreihin ja veren hyytymis- ja fibrinolyysiparametreihin. Muutokset pysyvät yleensä laboratorioarvojen normaalialueella. Drospirenoni aiheuttaa plasman reniiniaktiivisuuden ja plasman aldosteronin lisääntymistä lievän antimineralokortikoidiaktiivisuutensa seurauksena.

Raskaus

Angeliq-valmistetta ei saa käyttää raskauden aikana. Jos potilas tulee raskaaksi Angeliq-hoidon aikana, valmisteen käyttö on lopetettava heti. Drospirenonin käytöstä raskauden aikana ei ole kliinistä tietoa. Eläinkokeissa sillä on todettu olevan toksisia vaikutuksia lisääntymiseen (ks. kohtaa Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ei tiedetä, onko valmisteen käytöstä ihmisille vastaavaa vaaraa. Useimmat epidemiologiset tutkimukset, joista voi tehdä johtopäätöksiä sikiön tahattomasta altistuksesta estrogeenin ja muiden keltarauhashormonien yhdistelmille, eivät ole viitanneet teratogeenisiin eivätkä sikiötoksisiin vaikutuksiin.

Imetys

Angeliq-valmistetta ei saa käyttää imetyksen aikana.

Angeliq-valmisteella ei ole vaikutusta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn.

Alla olevassa taulukossa on lueteltu haittavaikutukset MedDRA-elinjärjestelmän mukaan. Tiedot perustuvat kliinisiin tutkimustietoihin. Haittavaikutukset kirjattiin seitsemässä faasin III kliinisessä tutkimuksessa (n = 2424 naista) ja niiden katsottiin ainakin mahdollisesti liittyvän Angeliq-valmisteen (estradioliannos 1 mg / drospirenoniannos 0,5 mg, 1,2 mg tai 3 mg) käyttöön.

Kaikkein yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat rintakipu (> 10 %) ja ensimmäisten kuukausien aikana vuoto ja tiputtelu (> 10 %). Vuotohäiriöt loppuvat yleensä hoidon jatkuessa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Hoidon jatkuessa vuotojen tiheys vähenee.

Haittavaikutukset on luokiteltu seuraavasti: Yleinen ≥ 1/100, < 1/10; Melko harvinainen ≥ 1/1000, < 1/100; Harvinainen ≥ 1/10000, < 1/1000.

Sopivinta MedDRA-termiä on käytetty kuvaamaan tiettyä haittavaikutusta ja sen synonyymeja tai sairauteen liittyviä muita tiloja.

Lisätietoa erityisväestöryhmistä

Kahdessa kliinisessä tutkimuksessa tutkija luokitteli seuraavat haittavaikutukset ainakin mahdollisesti Angeliq-hoitoon liittyviksi kohonnutta verenpainetta sairastavilla naisilla:

Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt
Hyperkalemia

Sydänhäiriöt
Sydämen vajaatoiminta, eteislepatus, QT-välin pidentyminen, kardiomegalia

Tutkimukset
Veren aldosteronipitoisuuden suureneminen

Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu hormonihoitovalmisteiden käytön yhteydessä: kyhmyruusu, erythema multiforme, maksaläiskä ja hemorraginen dermatiitti.

Rintasyöpäriski

• Estrogeenin ja keltarauhashormonin yhdistelmähoitoa yli 5 vuoden ajan käyttävillä naisilla on todettu jopa kaksinkertainen rintasyövän diagnoosin riski.
• Pelkkää estrogeenia käyttävien naisten lisääntynyt sairastumisriski on pienempi kuin yhdistelmähormonikorvaushoitoa käyttävien.
• Hoidon kesto vaikuttaa riskin suuruuteen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Absoluuttiset riskiestimaatit, jotka perustuvat laajimman satunnaistetun lumelääkekontrolloidun tutkimuksen (WHI-tutkimus) ja prospektiivisten epidemiologisten tutkimusten laajimman meta-analyysin tuloksiin, on esitetty alla.

Prospektiivisten epidemiologisten tutkimusten laajin meta-analyysi
Rintasyövän arvioitu lisäriski viiden vuoden käytön jälkeen naisilla, joiden painoindeksi (BMI) on 27 (kg/m²)

Rintasyövän arvioitu lisäriski 10 vuoden käytön jälkeen naisilla, joiden painoindeksi on 27 (kg/m²)

* Vertailukohtana käytetty esiintymistiheyttä Englannissa vuonna 2015 naisilla, joiden painoindeksi on 27 (kg/m²).
Huom.: Koska taustatietona käytetty rintasyövän esiintymistiheys vaihtelee EU-maissa, myös lisääntyneiden rintasyöpätapausten määrä vaihtelee samassa suhteessa.

USA:n WHI-tutkimukset - rintasyövän ylimääräinen riski 5 vuoden käytön jälkeen

Kohdun limakalvon syöpäriski

Postmenopausaaliset naiset, joilla on kohtu tallella

Kohdun limakalvon syöpäriski on noin 5 naisella tuhannesta naisesta, jotka eivät käytä hormonikorvaushoitoa. Jos naisella on kohtu tallella, pelkkää estrogeenia sisältävää hormonikorvaushoitoa ei suositella, koska se suurentaa kohdun limakalvon syöpäriskiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Pelkkää estrogeenia sisältävän hoidon kestosta ja estrogeenin annoksesta riippuen kohdun limakalvosyövän suurentunut riski pelkkää estrogeenihoitoa käyttävillä vaihteli epidemiologisessa tutkimuksessa 5-55 ylimääräiseen tapaukseen, jotka diagnosoitiin tuhatta 50–65-vuotiasta naista kohti.
Keltarauhashormonin liittäminen pelkkää estrogeenia sisältävään hoitoon vähintään 12 päiväksi kiertoa kohti voi estää riskin suurenemisen. Million Women Study -tutkimuksessa viiden vuoden ajan käytetty yhdistelmähormonikorvaushoito (sekventiaalinen tai jatkuva) ei suurentanut kohdun limakalvon syöpäriskiä (suhteellinen riski 1,0 (0,8–1,2)).

Munasarjasyöpä

Pelkkää estrogeenia sekä estrogeenia ja keltarauhashormonia sisältävään hormonikorvaushoitoon on liittynyt munasarjasyöpädiagnoosin hieman suurentunut riski. (ks. kohta. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

52 epidemiologisen tutkimuksen meta-analyysissä havaittiin, että hormonikorvaushoitoa käyttävillä naisilla oli suurempi munasarjasyövän riski kuin naisilla, jotka eivät olleet koskaan saaneet hormonikorvaushoitoa (riskisuhde 1,43, 95 % luottamusväli 1,31–1,56). Naisilla, joiden ikä on 50–54 vuotta ja jotka saavat hormonikorvaushoitoa viisi vuotta, tämä aiheuttaa noin yhden lisätapauksen 2000 käyttäjää kohden. Naisilla, joiden ikä on 50–54 vuotta ja jotka eivät saa hormonikorvaushoitoa, munasarjasyöpä todetaan viiden vuoden aikana noin kahdella naisella 2000:sta.

Laskimotukosriski

Hormonikorvaushoitoon liittyy laskimotukoksen eli syvän laskimotukoksen tai keuhkoembolian suhteellisen riskin suureneminen 1,3–3-kertaiseksi. Tällaisen tapahtuman esiintyminen on todennäköisempää hormonikorvaushoidon käytön ensimmäisenä vuonna (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Seuraavassa on esitetty WHI-tutkimustulokset:

WHI-tutkimukset - laskimotukoksen ylimääräinen riski 5 vuoden käytön aikana

Sepelvaltimotautiriski

Sepelvaltimotautiriski on hieman suurentunut estrogeenia ja keltarauhashormonia sisältävän hormonikorvaushoidon käyttäjillä, jotka ovat yli 60-vuotiaita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) .

Iskeemisen aivohalvauksen riski

Pelkkää estrogeenia sekä estrogeenia ja keltarauhashormonia sisältävän hoidon käyttöön liittyy jopa 1,5-kertainen suhteellinen aivohalvausriski. Hemorragisen aivohalvauksen riski ei suurene hormonikorvaushoidon aikana.
Tämä suhteellinen riski ei ole riippuvainen iästä tai hoidon kestosta, mutta koska lähtötason riski on vahvasti ikäsidonnainen, hormonikorvaushoitoa käyttävien naisten yleinen aivohalvausriski suurenee iän myötä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

WHI-tutkimuksen yhdistetyt tulokset - Aivohalvauksena ylimääräinen riski yli 5 vuoden käytön jälkeen

Estrogeeni-keltarauhashormonihoidon aikana on todettu myös muita haittavaikutuksia:

• sappirakon sairaus
• ihon ja ihonalaiskudoksen sairaudet: maksaläiskät, erythema multiforme, kyhmyruusu, vaskulaarinen purppura
• todennäköinen dementia yli 65-vuotiailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta- tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www-sivusto: www.fimea.fi

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa tutkittiin vapaaehtoisia miehiä, enintään 100 mg:n drospirenoniannokset olivat hyvin siedettyjä. Yliannostus voi aiheuttaa pahoinvointia ja oksentelua ja joillakin naisilla voi ilmetä tyhjennysvuotoa emättimestä. Spesifistä vasta-ainetta ei ole ja hoito on oireenmukaista.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Progestageenit ja estrogeenit, yhdistelmävalmisteet, ATC-koodi G03FA17.

Estradioli

Angeliq-valmiste sisältää synteettistä 17ß-estradiolia, joka on kemiallisesti ja biologisesti identtistä ihmisen endogeenisen estradiolin kanssa. Se korvaa menopausaalisten naisten vähentynyttä estrogeenin eritystä ja lievittää menopaussin oireita. Estrogeenit estävät menopaussin ja ovariektomian jälkeistä luukatoa.

Drospirenoni

Drospirenoni on synteettinen keltarauhashormoni.
Koska estrogeenit edistävät kohdun limakalvon kasvua, pelkkä estrogeenihoito lisää kohdun limakalvon hyperplasian ja syövän riskiä. Keltarauhashormonin käyttö vähentää, muttei poista, estrogeenin aiheuttaman kohdun limakalvon hyperplasian riskiä naisilla, joiden kohtu on tallella.

Drospirenonilla on aldosteroniantagonistivaikutus, josta johtuen natriumin ja veden erittyminen elimistöstä saattaa lisääntyä.

Eläinkokeissa drospirenonilla ei ole todettu olevan estrogeenista, glukokortikoidi- eikä antiglukokortikoidivaikutusta.

Tietoa kliinisistä tutkimuksista

Estrogeenin puutteesta johtuvien oireiden lievittyminen ja vuotokäyttäytyminen

Menopaussioireet lievittyivät jo muutaman ensimmäisen hoitoviikon aikana.

Kun hoitoa oli jatkunut 10-12 kuukautta, 73 prosentilla naisista ei ollut kuukautisia. Läpäisyvuotoa ja/tai tiputteluvuotoa oli ensimmäisten kolmen hoitokuukauden aikana 59 prosentilla ja 10-12 kuukauden hoidon jälkeen 27 prosentilla naisista.

Osteoporoosin ehkäisy

Menopaussin aikaiseen estrogeenin puutteeseen liittyy luun metabolian kiihtyminen ja luumassan väheneminen. Estrogeenin vaikutus luun mineraalitiheyteen riippuu annoksen suuruudesta. Suojavaikutus näyttää jatkuvan niin kauan kuin hoitoa jatketaan. Hormonikorvaushoidon lopettamisen jälkeen luumassa vähenee samalla nopeudella kuin hormonikorvaushoitoa käyttämättömillä naisilla.

WHI-tutkimuksen ja meta-analysoitujen tutkimusten perusteella pääasiallisesti terveiden naisten hormonikorvaushoito, joka sisältää pelkkä estrogeenia tai yhdistelmähoito, jossa estrogeenihoitoon on liitetty keltarauhashormoni, vähentää lonkan, nikamien ja muiden osteoporoottisten murtumien riskiä. Hormonikorvaushoito saattaa myös estää murtumia naisilla, joiden luun tiheys on alhainen ja/tai joilla on todettu osteoporoosi. Näyttö tästä on kuitenkin suppeampaa.

Kahden vuoden Angeliq-hoidon jälkeen osteopeenisten potilaiden lonkkaluun mineraalitiheys (bone mineral density, BMD) oli lisääntynyt 3,96 ± 3,15 % (keskiarvo ± keskihajonta) ja muiden 2,78 ± 1,89 % (keskiarvo ± keskihajonta). 94,4 prosentilla osteopeenisistä potilaista ja 96,4 prosentilla muista potilaista lonkan alueen BMD-arvo pysyi ennallaan tai suureni hoidon aikana.

Angeliq-valmiste vaikutti myös lannerangan BMD-arvoon. Kahden vuoden kuluttua osteopeenisten naisten lannerangan BMD-arvo oli kasvanut 5,61 ± 3,34 % (keskiarvo ± keskihajonta) ja muiden 4,92 ± 3,02 % (keskiarvo ± keskihajonta). Lantion alueen BMD-arvo pysyi ennallaan tai suureni hoidon aikana 100 prosentilla osteopeenisistä potilaista ja 96,4 prosentilla muista.

Antimineraalikortikoidivaikutus

Drospirenonilla on aldosteroniantagonististisia ominaisuuksia, jotka saattavat aiheuttaa kohonnutta verenpainetta sairastaville naisille verenpainetta alentavan vaikutuksen. Lumelääkekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa Angeliq®-hoitoa 8 viikon ajan saaneiden kohonnutta verenpainetta sairastavien postmenopausaalisten naisten (n=123) systolinen/diastolinen verenpaine aleni merkitsevästi (poliklinikalla mitattu verenpaine vs. tutkimuksen alussa mitattu verenpaine -12/-9 mmHg, ero lumelääkkeeseen -3/-4 mmHg; 24 h:n ambulatorinen verenpaineenmittaus vs. tutkimuksen alku -5/-3 mmHg, ero lumelääkkeeseen -3/-2 mmHg).

Angeliq-valmistetta ei tule käyttää verenpaineen hoitoon. Kohonnutta verenpainetta sairastavia tulee hoitaa verenpainetaudin hoito-ohjeiden mukaan.

Drospirenoni

Imeytyminen
Suun kautta otettu drospirenoni imeytyy nopeasti ja täydellisesti. Kerta-annoksen jälkeinen seerumin huippupitoisuus, keskimäärin 21,9 ng/ml, saavutetaan noin tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta. Toistuvien annosten jälkeen vakaan tilan pitoisuus on suurimmillaan 35,9 ng/ml noin 10 vuorokauden kuluttua. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 76-85 %. Lääkkeen otto ruokailun yhteydessä ei vaikuta sen hyötyosuuteen.

Jakautuminen
Suun kautta otetun drospirenonin pitoisuus seerumissa laskee kahdessa vaiheessa, ja keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika on noin 35-39 tuntia. Drospirenoni sitoutuu seerumin albumiiniin mutta ei sukupuolihormoneja sitovaan globuliiniin (SHBG) eikä kortikosteroideja sitovaan globuliiniin (CBG). Vain 3-5 % seerumissa olevan lääkeaineen kokonaispitoisuudesta on vapaana steroidina. Drospirenonin keskimääräinen jakautumistilavuus on 3,7-4,2 l/kg.

Biotransformaatio
Suun kautta otettu drospirenoni metaboloituu täydellisesti. Sen päämetaboliitit plasmassa ovat drospirenonihappo, joka muodostuu laktonirenkaan auetessa, ja 4,5-dihydro-drospirenoni-3-sulfaatti, joka muodostuu pelkistymällä ja sitä seuraavalla sulfataatiolla. Molemmat päämetaboliitit ovat farmakologisesti inaktiivisia. Drospirenonia muodostuu myös oksidatiivisen metabolian kautta, joka katalysoi CYP3A4.

Eliminaatio
Drospirenonin metabolinen puhdistuma seerumista on 1,2-1,5 ml/min/kg, ja siinä esiintyy noin 25 prosentin yksilöllistä vaihtelua. Vain murto-osa drospirenonista erittyy muuttumattomana. Drospirenonin metaboliitit erittyvät ulosteeseen ja virtsaan suunnilleen suhteessa 1,2 : 1,4. Metaboliittien erittymisen puoliintumisaika on noin 40 tuntia.

Vakaa tila ja lineaarisuus
Päivittäisen oraalisen Angeliq-annostelun jälkeen drospirenonipitoisuus saavuttaa vakaan tilan noin 10 vuorokauden kuluttua. Drospirenonin terminaalisesta puoliintumisajasta ja valmisteen antovälistä johtuen seerumin drospirenonipitoisuus kumuloituu noin kaksin- tai kolminkertaiseksi. Vakaassa tilassa seerumin keskimääräinen drospirenonipitoisuus vaihtelee Angeliq-tablettien ottamisen jälkeen välillä 14-36 ng/ml. Drospirenonin farmakokinetiikka on suhteessa annoksen suuruuteen drospirenoniannoksen ollessa 1-4 mg.

Estradioli

Imeytyminen
Suun kautta otettu estradioli imeytyy nopeasti ja täydellisesti. Suuri osa siitä metaboloituu imeytymisen ja maksan ensikierron aikana. Siksi suun kautta otetun estrogeenin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on vain noin 5 % annoksesta. Maksimipitoisuus on noin 22 pg/ml ja se saavutetaan 6-8 tunnin kuluttua Angeliq-valmisteen oraalisesta kerta-annoksesta. Estradiolin biologinen hyötyosuus on sama riippumatta siitä, otetaanko lääke ruokailun yhteydessä vai tyhjään mahaan.

Jakautuminen
Angeliq-valmisteen oraalisen annostelun jälkeen seerumin estradiolipitoisuus muuttuu 24 tunnin annosvälin aikana hitaasti. Veren suuren estrogeenisulfaatti- ja -glukuronidipitoisuuden ja enterohepaattisen uudelleen kierron yhteisvaikutuksesta estradiolin terminaalinen puoliintumisaika on oraalisen annostelun jälkeen noin 13-20 tuntia.

Estradioli sitoutuu epäspesifisesti seerumin albumiiniin ja spesifisesti sukupuolihormoneja sitovaan globuliiniin (SHBG). Vain noin 1-2 % verenkierron estradiolista on vapaana steroidina ja 40-45 % estradiolista on sitoutuneena SHBG:iin. Kerta-annoksena laskimoon annetun estradiolin näennäinen jakautumistilavuus on noin 1 l/kg.

Biotransformaatio
Estradioli metaboloituu nopeasti, ja siitä muodostuu estronin ja estronisulfaatin lisäksi runsaasti muitakin metaboliitteja ja konjugaatteja. Estroni ja estrioli ovat estradiolin farmakologisesti aktiivisia metaboliitteja, mutta vain estronia on plasmassa merkittävinä pitoisuuksina. Estronin pitoisuus seerumissa on noin kuusinkertainen estradioliin verrattuna. Seerumin estronikonjugaattipitoisuudet ovat noin 26 kertaa suuremmat kuin vastaavat vapaan estronin pitoisuudet.

Eliminaatio
Metabolisen puhdistuman on todettu olevan noin 30 ml/min/kg. Estradiolin metaboliitit erittyvät virtsaan ja sappeen, ja niiden puoliintumisaika on noin 1 vuorokausi.

Vakaa tila ja lineaarisuus
Päivittäisen oraalisen Angeliq-annostelun jälkeen estradiolipitoisuus saavuttaa vakaan tilan noin viiden vuorokauden kuluttua. Seerumin estradiolipitoisuus kumuloituu noin kaksinkertaiseksi. Suun kautta otettu estradioli aiheuttaa SHBG:n muodostusta, mikä vaikuttaa sen jakautumiseen seerumin proteiinien kesken, lisää SHBG:iin sitoutuvaa osuutta ja vähentää albumiiniin sitoutuvaa ja sitoutumatonta osuutta. Tällä perusteella estradiolin farmakokinetiikka lienee Angeliq-valmisteen oraalisen annostelun jälkeen epälineaarinen. Kun Angeliq-valmisteen annosväli on 24 tuntia, seerumin keskimääräinen vakaan tilan estradiolipitoisuus vaihtelee välillä 20-43 pg/ml. Estradiolin farmakokinetiikka on suhteessa annoksen suuruuteen estradioliannoksen ollessa 1-2 mg.

Erityisryhmät

Maksan vajaatoimintaa sairastavat
Naisryhmä, johon kuului 10 lievää maksan vajaatoimintaa sairastavaa potilasta (Child Pugh B) sekä 10 tervettä naista, osallistui tutkimukseen, jossa selvitettiin 3 mg drospirenonia ja 1 mg estradiolia sisältävän suun kautta otetun kerta-annoksen farmakokinetiikkaa. Naisryhmä oli vakioitu iän, painon ja tupakointikäyttäytymisen suhteen. Seerumin keskimääräiset drospirenonipitoisuus-aikaprofiilit vastasivat toisiaan molemmissa ryhmissä niin imeytymis- kuin jakautumisvaiheen aikana. Myös C_max ja t_max arvot vastasivat toisiaan. Näiden tietojen perusteella arvioidaan, ettei maksan vajaatoiminta vaikuta imeytymisnopeuteen. Lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla vapaaehtoisilla keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika oli noin 1,8 kertaa pidempi. Heillä havaittiin myös 50 % lasku suun kautta otetun lääkkeen puhdistumassa (CL/F) verrattuna henkilöihin, joiden maksan toiminta on normaali.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat
Drospirenonin (3 mg päivässä 14 päivän ajan) farmakokinetiikkaa tutkittiin naisilla, joilla munuaiset toimivat normaalisti, sekä naisilla, jotka sairastivat joko lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa. Hoidon vaiheessa, jossa oli saavutettu drospirenonin vakaa tila, seerumin drospirenoniarvot ryhmässä, jossa oli lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavia (kreatiniinipuhdistuma CLcr 50-80 ml/min), vastasivat drospirenoniarvoja, jotka saatiin ryhmässä, jonka jäsenillä munuaiset toimivat normaalisti (CLcr > 80 ml/min). Seerumin drospirenoniarvot olivat keskimäärin 37 % korkeammat keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (CLcr 30-50 ml/min) sairastavien ryhmässä kuin verrokeilla. Lineaarinen regressioanalyysi drospirenonin AUC (0-24 h) arvoista suhteessa kreatiniinin puhdistumaan osoittivat, että drospirenoniarvot nousevat 3,5 % kun kreatiniinin puhdistuma laskee 10 ml/min. Edellä olevalla lievällä nousulla ei oleteta olevan kliinistä merkitystä.

Drospirenonilla ja estradiolilla tehdyissä eläinkokeissa on tullut esille odotetut estrogeeniset ja gestageeniset vaikutukset. Prekliinistä lisätietoa, jolla olisi merkitystä lääkemääräystä tehtäessä, ei ole vaan kaikki tieto on tuotu esille valmisteyhteenvedon muissa kohdissa.

Tabletin ydin: Laktoosimonohydraatti, maissitärkkelys, esigelatinoitu maissitärkkelys, povidoni, magnesiumstearaatti (E470b).
Kalvopäällyste: Hypromelloosi (E464), makrogoli 6000, talkki (E553b), titaanidioksidi (E171), punainen rautaoksidi (E172).

Ei oleellinen.

5 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ANGELIQ tabletti, kalvopäällysteinen
1/2 mg (L:kyllä) 3 x 28 fol (46,00 €)

PF-selosteen tieto

28 tabletin läpipainopakkaus, joka on valmistettu läpinäkyvästä polyvinyylikalvosta (250 µm) ja alumiinifoliosta (20 µm) ja johon on painettu viikonpäivät.
Pakkauskoot ovat 1 x 28 tablettia tai ja 3 x 28 tablettia.

Valmisteen kuvaus:

Punainen, pyöreä, kaksoiskupera tabletti, jonka toisella puolella on kirjaimet DL säännöllisessä kuusikulmiossa.

Ei erityisohjeita.

ANGELIQ tabletti, kalvopäällysteinen
1/2 mg 3 x 28 fol

• Peruskorvaus (40 %).

G03FA17

10.10.2023