BETAFERON injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten 250 mikrog/ml

1 ml valmista injektionestettä sisältää 250 mikrogrammaa (8,0 -milj. IU) beeta-1b-interferonia^*.

Jokainen Betaferon-injektiopullo sisältää 300 mikrogrammaa (9,6 milj. IU) geenitekniikalla tuotettua beeta-1b-interferonia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

^* tuotettu geenitekniikalla Escherichia coli -kannasta.

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Betaferon on tarkoitettu

• potilaille, joilla on ollut yksittäinen demyelinaatiotapahtuma, johon on liittynyt aktiivinen inflammaatioprosessi, joka on edellyttänyt laskimonsisäistä kortikosteroidihoitoa, ja kun vaihtoehtoiset diagnoosit on suljettu pois ja kun potilaalla katsotaan olevan suuri riski sairastua kliinisesti varmaan MS-tautiin (ks. kohta Farmakodynamiikka).
• aaltomaisesti ilmenevän MS-taudin hoitoon, jos potilaalla on viimeksi kuluneiden kahden vuoden aikana ollut vähintään kaksi sairauden pahenemisvaihetta.
• sekundaarisesti etenevän MS-taudin hoitoon, jos potilaalla esiintyy pahenemisvaiheita eli sairaus on aktiivinen.

Hoito tulee aloittaa MS-taudin hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Betaferon-hoito tulisi aloittaa MS-taudin hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Aikuiset

Suositeltu Betaferon-annos on 250 mikrogrammaa (8 milj. IU), joka ruiskutetaan ihon alle joka toinen päivä. Yksi millilitra käyttövalmista injektionestettä sisältää tämän annoksen (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Pediatriset potilaat

Lapsilla tai nuorilla ei ole suoritettu virallisia kliinisiä kokeita tai farmakokineettisiä tutkimuksia. Vähäiset julkaistut tiedot viittaavat kuitenkin siihen, että Betaferon-valmistetta 8,0 miljoonaa IU joka toinen päivä ihon alle saavien 12-16 -vuotiaiden turvallisuusprofiili on aikuisilla todetun kaltainen. Betaferon-valmisteen käytöstä alle 12-vuotiailla lapsilla ei ole tietoa. Tämän vuoksi Betaferon-valmistetta ei tule käyttää tässä ryhmässä.

Annoksen titrausta suositellaan yleisesti hoidon alussa.

Potilaiden tulee aloittaa 62,5 mikrogramman (0,25 ml) annoksella ihon alle joka toinen päivä ja lisätä annosta vähitellen 250 mikrogramman (1,0 ml) annokseen joka toinen päivä (ks. Taulukko A). Titrausjakson pituutta voidaan muuttaa, jos merkittäviä haittavaikutuksia esiintyy. Riittävän vaikutuksen varmistamiseksi tulisi saavuttaa 250 mikrogramman (1,0 ml) annos joka toinen päivä.

Neljästä kolmoispakkauksesta koostuva titrauspakkaus on saatavana titrausjaksoa ja potilaan ensivaiheen Betaferon-hoitoa varten. Tämä pakkaus riittää potilaan 12 ensimmäiseen injektioon. Kolmoispakkaukset on merkitty eri värein.

Taulukko A: Titrauksen annostelutaulukko*

*Titrausjakson pituutta voidaan muuttaa, jos merkittäviä haittavaikutuksia esiintyy.

Optimaalista annosta ei ole täysin selvitetty.

Tällä hetkellä ei tiedetä, kuinka kauan Betaferon-hoitoa tulisi jatkaa. Betaferon-hoidosta on kontrolloituja kliinisiä seurantatuloksia aaltomaisesti ilmenevää MS-tautia sairastavista potilaista viiden vuoden ajalta ja toissijaisesti etenevää MS-tautia sairastavista potilaista kolmen vuoden ajalta. Aaltomaisesti ilmenevässä taudissa hoidon teho on osoitettu kahden ensimmäisen vuoden ajalta. Tutkimustulokset seuraavien kolmen vuoden ajalta osoittavat Betaferon-hoidon tehon säilyvän samantasoisena. Potilailla, joilla on ollut yksittäinen kliininen MS-tautiin viittaava oire, eteneminen kliinisesti varmaksi multippeliskleroosiksi viivästyi huomattavasti viiden vuoden aikana.

Betaferon-hoitoa ei suositella sellaisille aaltomaisesti ilmenevää MS-tautia sairastaville, joilla sairauden pahenemisvaiheita on viimeksi kuluneiden kahden vuoden aikana ollut vähemmän kuin kaksi, eikä sellaisille sekundaarisesti etenevää tautia sairastaville, joiden sairaus ei ole kahteen vuoteen ollut aktiivinen.

Betaferon-hoito on lopetettava, jos vastetta ei saada. Tällaisia ovat esimerkiksi tapaukset, joissa toimintakyky heikkenee (Expanded Disability Status Scale EDSS-arvo kasvaa) tasaisesti puolen vuoden aikana tai potilaalle joudutaan vuoden aikana antamaan vähintään 3 ACTH- tai kortikosteroidikuuria Betaferon-hoidosta huolimatta.

Antotapa
Injektiona ihon alle.
Ks. kohdasta Erityiset varotoimet hävittämiselle ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

• aiempi yliherkkyys luonnolliselle tai geenitekniikalla tuotetulle beetainterferonille,
• potilaalla on vaikeita masennustiloja, itsemurha-ajatuksia tai molempia (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset)
• potilaat, joilla on hoitamaton maksasairaus (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset).

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Immuunijärjestelmä

Sytokiinien antoon potilaille, jotka sairastavat monoklonaalista gammopatiaa, on liittynyt sokkioireisen systeemisen kapillaarisen vuotosyndrooman kehittymistä, joka on johtanut kuolemaan.

Ruoansulatuselimistö

Betaferon-valmisteen käytön aikana on todettu joitakin harvoja haimatulehduksia, joihin on usein liittynyt hypertriglyseridemia.

Hermosto

Betaferon-valmistetta on annettava varoen potilaille, joilla on tai on ollut masennusoireita, etenkin jos potilaalla on ollut itsemurha-ajatuksia (ks. kohta Vasta-aiheet). Masennusoireita ja itsemurha-ajatuksia tiedetään esiintyvän tavallista useammin MS-potilailla ja interferonien käytön yhteydessä. Betaferon-hoitoa saavia potilaita on kehotettava kertomaan masennusoireista ja/tai itsemurha-ajatuksista välittömästi hoitavalle lääkärille. Jos potilaalla ilmenee masennusoireita, häntä on seurattava tarkkaan Betaferon-hoidon aikana ja hoidettava asianmukaisesti. Betaferon-hoidon keskeyttämistä on tällaisessa tapauksessa harkittava (ks. kohta Vasta-aiheet ja Haittavaikutukset).

Betaferon-valmistetta on annettava varoen potilaille, joilla on esiintynyt kouristuksia ja jotka käyttävät epilepsialääkkeitä, etenkin jos sairautta ei ole saatu riittävästi hallintaan epilepsialääkityksellä
(ks. kohta Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset).

Koska tämä valmiste sisältää ihmisalbumiinia, sen käyttöön liittyy virussairauksien tartunnan mahdollinen riski. Myöskään Creutzfeldt-Jakobin taudin (CJD) tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois.

Laboratoriotutkimukset

Kilpirauhasen toimintakokeet suositellaan tehtäväksi säännöllisesti potilaille, joilla on aiemmin ollut kilpirauhasen toiminnan häiriöitä, tai kun se on kliinisesti tarpeen.

MS-tautia sairastavien potilaiden tarkkailussa tavallisesti vaadittavien kokeiden lisäksi suositellaan täydellisen verenkuvan ja valkosolujen erittelylaskennan, trombosyyttien laskennan sekä veren kemiallisten kokeiden suorittamista, maksan toimintakokeet mukaan lukien (esim. ASAT, ALAT ja Gamma-GT), ennen Betaferon-hoidon aloittamista, säännöllisesti hoidon aikana sekä määraajoin senkin jälkeen, kun kliinisiä oireita ei enää ole.

Jos Betaferon-valmistetta annetaan anemia-, trombosytopenia- tai leukopeniapotilaille, täydellisen verenkuvan erittely- ja trombosyyttilaskennan seuranta saattaa vaatia erityistä tarkkaavaisuutta. Jos potilaalle kehittyy neutropenia, häntä on seurattava tarkkaan mahdollisen kuumeen tai infektion toteamiseksi. Trombosytopeniaa on raportoitu ja joissakin tapauksissa verihiutaleiden määrä on vähentynyt erittäin paljon.

Maksa ja sappi

Seerumin transaminaasiarvojen oireetonta, useimmiten lievää ja ohimenevää kohoamista esiintyi kliinisissä tutkimuksissa erittäin yleisesti Betaferon-hoitoa saavilla potilailla. Kuten muilla beetainterferoni-valmisteilla hoidetuilla potilailla, myös Betaferon-potilailla on raportoitu esiintyneen harvinaisena haittavaikutuksena vaikeita maksavaurioita, mukaan lukien maksan toiminnan pettäminen. Vakavimpia haittatapahtumia esiintyi usein potilailla, joille oli annettu muita maksatoksisia lääkevalmisteita tai -aineita, tai joilla oli samanaikaisesti joku toinen sairaus (esim. metastasoiva pahanlaatuinen sairaus, vaikea infektio ja sepsis, alkoholin väärinkäyttö).

Potilaita tulee seurata maksavaurio-oireiden havaitsemiseksi. Seerumin transaminaasiarvojen kohoamisen tulee johtaa tarkempiin tutkimuksiin ja seurantaan. Betaferon-hoidon keskeyttämistä tulee harkita, jos transaminaasiarvot kohoavat merkittävästi, tai jos hoitoon liittyy kliinisiä oireita kuten keltaisuutta. Jos kliinisiä merkkejä maksavaurioista ei todeta, voidaan maksaentsyymitasojen normalisoiduttua harkita hoidon uudelleenaloitusta. Uudelleenaloitetun hoidon aikana maksan toimintaa tulee seurata tarkoin.

Munuaiset ja virtsatiet

Annettaessa beetainterferonia vakavaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille on toimittava erityisen varoen ja harkittava tarkkaa seurantaa.

Nefroottinen oireyhtymä

Beetainterferoni-valmisteilla on raportoitu nefroottista oireyhtymää hoidon aikana potilailla, joilla on perustautina jokin seuraavista munuaissairauksista: kokoonpainuva fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi (FSGS), "minimal change" -tyyppinen glomerulonefriitti (MCD), membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti (MPGN) ja membranoottinen glomerulopatia (MGN).
Tapauksia on havaittu hoidon eri vaiheissa ja niitä voi esiintyä useampien vuosien beetainterferoni hoidon jälkeen. Säännöllinen seuranta varhaisten merkkien ja oireiden suhteen, kuten turvotus, proteiinivirtsaisuus ja heikentynyt munuaisten toiminta, on suositeltavaa varsinkin niillä potilailla, joilla on munuaissairauden kohonnut riski. Nefroottinen oireyhtymä tulee hoitaa nopeasti ja Betaferonhoidon keskeyttämistä tulee harkita.

Sydän

Betaferon-valmistetta on annettava varoen potilaille, joilla on aiempia sydänsairauksia. Vakavaa sydänsairautta, kuten sydämen vajaatoimintaa, sepelvaltimotautia tai rytmihäiriöitä sairastavia potilaita on tarkkailtava erityisesti Betaferon-hoidon aloitusvaiheessa sydänsairauden mahdollisen pahenemisen vuoksi.

Vaikka Betaferon-valmisteella ei ole havaittu olevan suoraa sydäntoksista vaikutusta saattavat beetainterferonien käyttöön liittyvät flunssan kaltaiset oireet rasittaa potilaita, joilla on vaikea sydänsairaus. Valmisteen markkinoilla olon aikana on raportoitu muutamia harvoja tapauksia, joissa potilaan vaikea sydänsairaus on pahentunut liittyen ajallisesti Betaferon-hoidon aloittamiseen.

Kardiomyopatiatapauksia on raportoitu harvoin. Betaferon-hoito tulee lopettaa, jos potilaalla todetaan kardiomyopatia ja sen epäillään liittyvän Betaferon-valmisteen käyttöön.

Tromboottinen mikroangiopatia (TMA) ja hemolyyttinen anemia (HA)
Interferonibeetavalmisteiden käytön yhteydessä on raportoitu tromboottista mikroangiopatiaa, joka on ilmennyt tromboottisena trombosytopeenisenä purppurana (TTP) tai hemolyyttis-ureemisenä oireyhtymänä (HUS), myös kuolemaan johtaneina tapauksina. Varhaisia kliinisiä oireita ovat trombosytopenia, hypertension ilmaantuminen, kuume, keskushermosto-oireet (esim. sekavuus, pareesi) ja munuaisten vajaatoiminta. Tromboottiseen mikroangiopatiaan viittaavia laboratoriolöydöksiä ovat pienentynyt trombosyyttimäärä, hemolyysistä johtuva suurentunut seerumin laktaattidehydrogenaasi (LDH) -pitoisuus ja skistosyytit (punasolufragmentit) veren sivelyvalmisteessa. Jos tromboottisen mikroangiopatian kliinisiä oireita näin ollen havaitaan, trombosyyttitasojen, seerumin LDH:n, sivelyvalmisteiden ja munuaisten toiminnan lisätutkimukset ovat suositeltavia. Lisäksi interferonibeetavalmisteiden käytön yhteydessä on raportoitu hemolyyttistä anemiaa, johon ei liity tromboottista mikroangiopatiaa (mukaan lukien immunohemolyyttinen anemia). Henkeä uhkaavia ja kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu. Tromboottista mikroangiopatiaa ja/tai hemolyyttistä anemiaa on raportoitu useissa hoidon eri vaiheissa ja niitä voi esiintyä usean viikon tai usean vuoden kuluttua interferonibeetahoidon aloittamisen jälkeen. Jos tromboottinen mikroangiopatia ja/tai hemolyyttinen anemia todetaan ja sen epäillään lliittyvän Betaferon-valmisteeseen, hoito on aloitettava välittömästi (tromboottisessa anemiassa plasmanvaihtoa on harkittava) ja interferonibeetavalmisteen välitöntä lopettamista suositellaan.

Yliherkkyysreaktiot

Vakavia yliherkkyysreaktioita (harvinaiset, mutta vakavat akuutit reaktiot, kuten bronkospasmi, anafylaksia ja urtikaria) voi esiintyä. Betaferon-hoito tulee lopettaa ja aloittaa asianmukainen hoito, jos reaktiot ovat vakavia.

Pistoskohdan reaktiot

Pistoskohdan reaktioita, mukaan lukien pistoskohdan infektiota ja pistoskohdan nekroosia on raportoitu Betaferon-valmistetta käyttävillä potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Pistoskohdan nekroosi voi olla laajamittaista ja ulottua lihasfaskiaan sekä rasvakudokseen ja siten johtaa arpimuodostukseen. Jotkut potilaat ovat tarvinneet nekroosialueen kirurgista puhdistamista, ihonsiirtoa on tarvittu harvoin. Paraneminen on saattanut kestää jopa 6 kuukautta.

Jos pistoskohdan iho rikkoutuu, pistoskohta mahdollisesti turpoaa tai siitä vuotaa nestettä, potilasta on neuvottava kääntymään lääkärin puoleen ennen Betaferon-injektioiden jatkamista.

Jos potilaalla on useita leesioita, Betaferon-hoito tulisi keskeyttää kunnes leesiot ovat parantuneet. Betaferon-hoito voi jatkua, jos potilaalla on yksi leesio, jossa nekroosi ei ole kovin laajamittaista, sillä osalla potilaista pistoskohdan nekroosi on parantunut Betaferon-hoidon aikana.

Pistoskohdan infektio- ja nekroosiriskin minimoimiseksi potilasta tulisi neuvoa:

• käyttämään aseptista injektiotekniikkaa
• vaihtelemaan pistosalueita jokaisen annoksen yhteydessä

Pistoskohdan reaktioiden esiintymistä voidaan vähentää käyttämällä autoinjektoria. Pivotaali-tutkimuksessa, jossa seurattiin potilaita, joilla oli yksittäinen kliininen MS-tautiin viittaava tapahtuma, suurin osa tutkittavista käytti autoinjektoria. Tässä tutkimuksessa pistoskohdan reaktioita ja pistoskohdan nekroosia todettiin harvemmin kuin muissa vastaavissa tutkimuksissa.

Potilaan injektiotekniikka tulisi säännöllisesti tarkistaa, erityisesti jos pistoskohdan reaktioita on ilmennyt.

Immunogeenisuus

Kuten kaikki terapeuttiset proteiinit, myös beetainterferoni voi aiheuttaa immunogeenisuutta. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa vasta-aineiden kehittymistä Betaferon-valmisteelle seurattiin ottamalla seeruminäytteitä kolmen kuukauden välein.

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa altomaisista multippelisklerooseista ja toissijaisista progressiivisista multippelisklerooseista 23–41 %:lla potilaista osoitettiin seerumissa beeta-1b-interferonia neutraloivia vasta-aineita, joka näkyi vähintään kahtena perättäisenä positiivisena titterinä. Näistä potilaista 43-55 %:lla neutraloiva vaikutus muuttui seuranta-aikana vakaaksi vasta-ainenegatiiviseksi tilaksi (perustuen kahteen peräkkäiseen negatiiviseen titteriin).

Neutraloivan vaikutuksen kehittyminen näissä tutkimuksissa on liittynyt kliinisen tehon heikkenemiseen vain suhteessa relapsiaktiivisuuteen. Joidenkin analyysien mukaan tämä vaikutus saattaa olla suurempi potilailla, joilla neutraloivien vasta-aineiden pitoisuus on suurempi.

Tutkittaessa potilaita, joilla oli yksittäinen kliininen MS-tautiin viittaava tapahtuma, neutraloivia vasta-aineita havaittiin kuuden kuukauden välein mitattaessa vähintään kerran 32 %:lla (89) varhaisen Betaferon hoidon potilaista, joista 60 %:lla (53) neutraloiva vaikutus hävisi viiden vuoden aikana suoritetun tutkimuksen perusteella. Tänä aikana neutraloivien vasta-aineiden kehittymiseen liittyi uusien aktiivisten leesioiden ja T2 leesioiden tilavuuden merkittävä lisääntyminen. Sen ei kuitenkaan todettu liittyvän kliinisen tehon vähenemiseen (aika, joka kului kliinisesti varman MS-taudin (CDMS) diagnoosiin, aika vahvistettuun EDSS-progressio ja relapsien määrään)

Neutraloivaan vaikutukseen ei liittynyt uusia haittavaikutuksia.

Betaferon-valmisteella on osoitettu olevan ristireaktioita luonnollisen beetainterferonin kanssa in vitro. Tätä ei ole kuitenkaan tutkittu in vivo eikä sen kliinistä merkitystä tunneta.

Saatavilla on vain vähäisiä ja ristiriitaisia tietoja potilaista, joille on kehittynyt neutraloivia vasta-aineita ja jotka ovat lopettaneet Betaferon-hoidon.

Päätös hoidon jatkamisesta täytyy kuitenkin tehdä potilaan sairaudentilan kaikkien näkökulmien eikä pelkästään neutraloivien vasta-aineiden perusteella.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per millilitra eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Sitä miten joka toinen päivä annosteltu 250 mikrogrammaa (8 milj. IU) Betaferon-valmistetta vaikuttaa lääkeainemetaboliaan multippeliskleroosipotilailla, ei tiedetä. Betaferon-valmistetta saavat potilaat ovat sietäneet hyvin sairauden pahenemisvaiheessa jopa 28 päivän ajan annettua kortikosteroidi- tai ACTH-lääkitystä.

Koska kliininen kokemus multippeliskleroosipotilailla puuttuu, Betaferon-valmisteen kanssa ei suositella käytettäväksi muita immunomodulaattoreita kuin kortikosteroideja tai ACTH:ta.

Interferonien on raportoitu vähentävän maksan sytokromi P450:stä riippuvaisten entsyymien toimintaa ihmisellä ja eläimillä. Varovaisuutta on noudatettava, kun Betaferon-valmistetta annetaan yhdessä sellaisten lääkkeiden kanssa, joilla on kapea terapeuttinen indeksi ja joiden puhdistuma riippuu laajalti maksan sytokromi P450:stä (esim. epilepsialääkkeet). Varovaisuutta tulee noudattaa, kun Betaferon-valmistetta käytetään yhdessä hematopoieesiin vaikuttavien lääkkeiden kanssa.

Yhteisvaikutustutkimuksia käytöstä epilepsialääkkeiden kanssa ei ole tehty.

Raskaus

Laajat tiedot (yli 1000 raskaudesta) beetainterferoni- ja kansallisista rekistereistä tai markkinoille tulon jälkeisestä kokemuksesta eivät viittaa merkittävien synnynnäisten epämuodostumien kohonneeseen riskiin kun altistus tapahtuu ennen hedelmöittymistä tai raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana. Ensimmäisen raskauskolmanneksen aikaisen altistuksen kesto on kuitenkin epävarma, koska tiedot on kerätty silloin kun beetainterferonin käyttö raskauden aikana oli vasta-aiheista ja hoito todennäköisesti keskeytettiin kun raskaus havaittiin ja/tai todettiin. Altistuksesta toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on vain vähän tietoa.

Eläimistä saadun tiedon perusteella (ks. kohta Prekiiliset tiedot turvallisuudesta), spontaanin keskenmenon riski on mahdollisesti kohonnut. Spontaanin keskenmenon riskiä beetainterferonille altistuneilla raskaana olevilla naisilla ei voida riittävästi arvioida saatavilla olevan nykytiedon perusteella, mutta tiedot eivät toistaiseksi viittaa lisääntyneeseen riskiin.

Betaferon-valmisteen käyttöä raskauden aikana voidaan harkita, jos se on kliinisesti tarpeen,

Imetys

Saatavilla oleva vähäinen tieto beeta-1b-interferonin kulkeutumisesta rintamaitoon sekä beetainteferonin kemialliset ja fysiologiset luonteenpiirteet viittaavat siihen, että ihmisen rintamaitoon erittyvän beeta-1b-inteferonin määrä on merkityksetön. Imetettävälle vastasyntyneelle/imeväisikäiselle ei ole odotettavissa haitallisia vaikutuksia.

Betaferon-valmistetta voidaan käyttää imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Hedelmällisyystutkimuksia ei ole tehty (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

Betaferon-valmisteen käytön aikana ilmenevät keskushermostoperäiset haittavaikutukset voivat vaikuttaa herkkien potilaiden ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Hoidon alussa haittavaikutukset ovat yleisiä, mutta yleensä ne häviävät hoidon jatkuessa. Yleisimmin havaittuja haittavaikutuksia ovat flunssan kaltainen oireyhtymä (kuume, vilunväristykset, päänsärky, lihassärky, nivelkivut, sairauden tunne ja hikoilu), joka johtuu pääasiassa valmisteen farmakologisista vaikutuksista, ja reaktiot pistoskohdassa. Reaktioita pistoskohdassa esiintyi usein Betaferon-valmisteen antamisen jälkeen. Betaferon-hoitoon annoksella 250 mikrog (8,0 milj. IU) liittyi merkittävästi seuraavia oireita: punoitus, turvotus, ihon värin muutokset, tulehdus, kipu, yliherkkyysreaktiot, infektio, nekroosi ja epäspesifiset reaktiot. Vakavimpiin raportoituihin haittavaikutuksiin sisältyvät tromboottinen mikroangiopatia (TMA) ja hemolyyttinen anemia (HA).

Annostitrausta suositellaan yleisesti hoidon alussa Betaferon-valmisteen siedettävyyden parantamiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa). Flunssan kaltaisia oireita voidaan vähentää myös tulehduskipulääkkeiden käytöllä. Pistoskohdan reaktioita voidaan vähentää käyttämällä autoinjektoria.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Seuraava haittatapahtumaluettelo perustuu raportteihin Betaferon-valmistetta koskevista kliinisistä tutkimuksista ja markkinoilla olevan tuotteen valvonnasta hyvin yleinen ≥1/10, yleinen ≥1/100, <1/10, melko harvinainen ≥1/1 000, <1/100, harvinainen ≥1/10 000, <1/1 000, hyvin harvinainen <1/10 000)

Sopivinta MedDRA-termiä käytetään kuvaamaan tiettyä reaktiota ja sen synonyymiä sekä siihen liittyviä oireita.

Taulukko 1: Haittatapahtumat, jotka perustuvat raportteihin kliinisistä tutkimuksista ja jotka todettu markkinoille tulon jälkeisen seurannan aikana (esiintymistiheydet – silloin kun ne tunnetaan – on laskettu perustuen yhdistettyihin kliinisten tutkimusten tietoihin)

Keuhkoverenpainetauti
Beetainterferonihoidon yhteydessä on ilmoitettu keuhkoverenpainetautitapauksia. Tapauksia ilmoitettiin eri ajankohtina, jopa useita vuosia beetainterferonihoidon aloittamisen jälkeen.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin.
Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www-sivusto: www.fimea.fi

Beeta-1b-interferonia on annettu aikuisille syöpäpotilaille laskimonsisäisesti jopa 5500 mikrog (176 milj. IU) kolmesti viikossa ilman elintoimintoja vaarantavia vakavia haittavaikutuksia.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sytokiinit, interferonit, ATC-koodi L03AB08.

Vaikutusmekanismi

Interferonit kuuluvat sytokiineihin, jotka ovat luonnollisesti esiintyviä proteiineja. Interferonien molekyylipaino on 15000-21000 daltonia. Interferoniluokkia tunnetaan kolme: alfa, beeta ja gamma. Alfa-, beeta- ja gammainterferonilla on sekä päällekkäisiä että selkeästi toisistaan poikkeavia biologisia vaikutuksia. Beeta-1b-interferonin vaikutukset ovat lajispesifisiä, joten merkityksellisimmät sitä koskevat farmakologiset tiedot on saatu ihmisen soluviljelytutkimuksista ja in vivo -tutkimuksista.

Beeta-1b-interferonilla on osoitettu olevan sekä antiviraalisia että immuunivastetta sääteleviä vaikutuksia. Beeta-1b-interferonin vaikutusmekanismia multippeliskleroosin hoidossa ei tunneta täysin. Beeta-1b-interferonin vastetta säätelevien biologisten vaikutusten tiedetään kuitenkin tapahtuvan solujen spesifisten pintareseptorien kanssa. Beeta-1b-interferonin sitoutuminen näihin reseptoreihin saa aikaan useiden geenien ilmentymisen, jolloin syntyy aineita, joiden uskotaan olevan beeta-1b-interferonin biologisten vaikutusten välittäjiä. Tällaisia aineita on mitattu beeta-1b-interferonia saavien potilaiden seerumista ja veren solufraktioista. Beeta-1b-interferoni sekä vähentää gammainterferonireseptorin sitoutumisaffiniteettia että edistää sen internalisaatiota ja hajoamista. Beeta-1b-interferoni edistää myös perifeerisen veren mononukleaaristen solujen suppressorivaikutusta.

Betaferonin vaikutuksia sydän-verisuonijärjestelmään, hengityselimistöön ja umpierityselinten toimintaan ei ole tutkittu erikseen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Aaltomaisesti ilmenevä MS-tauti:
Yhdessä kontrolloidussa kliinisessä Betaferon-tutkimuksessa tutkittiin sellaisia aaltomaisesti ilmenevää MS-tautia sairastavia potilaita, jotka kykenivät kävelemään ilman apua (EDSS-lähtötaso 0-5,5). Betaferon-valmisteen todettiin harventavan kliinisten pahenemisvaiheiden esiintyvyyttä (30 %) ja vähentävän niiden vakavuutta sekä vähentävän MS-tautiin liittyviä sairaalajaksoja. Lisäksi sen todettiin pidentävän pahenemisvaiheiden välistä aikaa. Betaferon-valmisteen vaikutuksesta pahenemisvaiheiden kestoon tai niiden välillä esiintyviin oireisiin ei ole todisteita, eikä valmisteella todettu olevan merkitsevää vaikutusta aaltomaisesti ilmenevän MS-taudin etenemiseen.

Sekundaarisesti etenevä MS-tauti:
Kahdessa kontrolloidussa kliinisessä Betaferon-tutkimuksessa oli mukana yhteensä 1657 potilasta, joilla oli sekundaarisesti etenevä MS-tauti (EDSS-lähtötaso oli 3-6,5 eli potilaat pystyivät kävelemään). Tutkimuksessa ei ollut mukana lievää tautia sairastavia eikä kävelykyvyttömiä potilaita. Kummankin tutkimuksen primaarisena päätepisteenä oli aika taudin varmennettuun etenemiseen eli hoidon taudin etenemistä hidastava vaikutus. Kuten seuraavasta käy ilmi, tulokset olivat tässä suhteessa erilaiset.

Toisessa tutkimuksessa toimintakyvyn heikkenemiseen kulunut aika piteni Betaferon-ryhmässä merkitsevästi (riskisuhde = 0,69, 95 %:n luottamusväli (0,55, 0,86), p = 0,0010, eli riski pieneni Betaferon-ryhmässä 31 %), samoin viive pyörätuoliin joutumisessa kasvoi (riskisuhde = 0,61, 95 %:n luottamusväli (0,44, 0,85), p = 0,0036, eli riski pieneni Betaferon-ryhmässä 39 %). Vaikutus säilyi enintään 33 kuukautta kestäneen seurantajakson ajan. Hoitovaikutus ei riippunut potilaan toimintakyvystä eikä sairauden aktiivisuudesta.

Toisessa tutkimuksessa, jossa selvitettiin Betaferonin käyttöä sekundaarisesti etenevän MS-taudin hoitoon, sillä ei todettu olevan vaikutusta toimintakyvyn heikkenemiseen. Tässä tutkimuksessa mukana olleiden potilaiden sairaus oli yleisesti ottaen vähemmän aktiivinen kuin toisessa samaa tautimuotoa koskevassa tutkimuksessa.

Retrospektiivisissä meta-analyyseissä, jotka kattoivat molempien tutkimusten aineiston, hoidolla todettiin olevan tilastollisesti merkitsevä vaikutus (p = 0,0076; 8,0 -milj. IU Betaferonn-valmistetta saaneet verrattuna kaikkiin plaseboryhmän potilaisiin).

Alaryhmien retrospektiiviset analyysit osoittivat, että hoito hidasti toimintakyvyn heikkenemistä todennäköisimmin niillä potilailla, joiden sairaus oli ennen hoidon alkua aktiivinen [riskisuhde 0,72, 95 %:n luottamusväli (0,59, 0,88), p = 0,0011, eli riski pieneni Betaferonin ansiosta 28 % niillä potilailla, joilla oli pahenemisvaiheita tai joiden EDSS-arvo oli selvästi huononemassa, 8,0 -milj. IU Betaferon-valmistetta saaneet verrattuna kaikkiin plaseboryhmän potilaisiin]. Näiden retrospektiivisten alaryhmäanalyysien perusteella sekä pahenemisvaiheet että EDSS-arvon selvä huononeminen (EDSS-muutos > 1 piste tai > 0,5 pistettä, jos edellisten kahden vuoden EDSS-arvo oli ≥ 6) auttavat löytämään ne potilaat, joiden sairaus on aktiivinen.

Kummassakin tutkimuksessa kliiniset pahenemisvaiheet vähenivät (30 %) niillä sekundaarisesti etenevää MS-tautia sairastavilla, jotka saivat Betaferon-valmistetta. Betaferon-valmisteen vaikutuksesta pahenemisvaiheiden kestoon ei ole tietoa.

Yksittäinen MS-tautiin viittaava kliininen tapahtuma:
Betaferonilla suoritettiin yksi kliininen tutkimus potilaille, joilla oli yksittäinen kliininen tapahtuma ja joiden magneettikuvausten löydökset viittasivat MS-tautiin (vähintään kaksi kliinisesti oireetonta leesiota T2-painotetussa magneettikuvauksessa). Tutkimuksessa oli mukana potilaita, joiden sairaus oli mono- tai multifokaalialkuinen (kliinistä näyttöä keskushermoston yhdestä tai vastaavasti vähintään kahdesta leesiosta). Muut sairaudet, jotka selittäisivät potilaan merkit ja oireet paremmin kuin MS-tauti, suljettiin pois. Tämä tutkimus käsitti kaksi vaihetta, lumelääkekontrolloidun vaiheen ja sitä seuranneen ennalta suunnitellun seurantavaiheen. Lumelääkekontrolloitu vaihe kesti kaksi vuotta tai kunnes potilaalle kehittyi kliinisesti varma MS-tauti (CDMS) riippuen siitä, kumpi tapahtui ensin.

Lumelääkekontrolloidun vaiheen jälkeen potilaat siirtyivät ennalta suunniteltuun seurantavaiheeseen Betaferon-hoidolla, jossa pyrittiin määrittämään Betaferon-hoidon varhaisen ja viivästetyn aloituksen vaikutus vertaamalla potilaita, jotka hoidon alussa satunnaistettiin saamaan Betaferon-hoitoa (”varhaisen hoidon ryhmä”) tai lumelääkettä (”viivästetyn hoidon ryhmä”). Potilaat ja tutkijat pysyivät sokkoutettuina alkuperäiselle hoidon satunnaistamiselle.

Taulukko 3 BENEFIT- ja BENEFIT-seurantatutkimuksen ensisijaiset tehokkuustulokset

Lumelääkekontrolloidussa vaiheessa Betaferon viivytti etenemistä ensimmäisestä kliinisestä tapahtumasta CDMS:iin tilastollisesti merkitsevällä ja kliinisesti merkittävällä tavalla. Hoidon vaikutuksen teho tuli selvästi esille myös MS-taudin etenemisen viivästymisellä McDonald-kriteerien mukaan (taulukko 3).

Alaryhmien analyysi verrattuna lähtötason tekijöihin osoitti hoidon tehon olleen huomattava CDMS:ään etenemisen suhteen kaikissa arvioiduissa alaryhmissä. CDMS:n sairastumisriski oli 2 vuoden aikana korkeampi monofokaalisilla potilailla, joilla oli vähintään 9 T2-leesiota tai Gd-tehostuminen aivojen magneettikuvaustutkimuksessa lähtötilanteessa. Multifokaalisilla potilailla CDMS-riski oli riippumaton lähtötason magneettikuvausten löydöksistä. CDMS-riskiä pidetään näillä potilailla suurempana kliinisten löydösten osoittaman sairauden disseminaation vuoksi. Vaikka tällä hetkellä ei ole olemassa suuririskisen potilaan vahvistettua määritelmää, konservatiivisen käsityksen mukaan määritelmänä voidaan pitää vähintään 9 T2 leesiota ensimmäisessä magneettikuvauksessa ja vähintään yhtä uutta T2- tai yhtä uutta Gd-tehosteista leesiota seurantatutkimuksessa, joka on tehty vähintään 1 kuukausi ensimmäisen MRI-tutkimuksen jälkeen. Hoitoa tulee kuitenkin joka tapauksessa harkita ainoastaan suuririskisiksi luokitelluille potilaille.

Betaferon-hoidon siedettävyys todettiin hyväksi korkean tutkimuksen päättämisluvun vuoksi (93 % Betaferon-ryhmässä). Betaferonin siedettävyyttä lisättiin annostitrauksella ja antamalla ei-steroidaalisia tulehduskipulääkkeitä hoidon alussa. Lisäksi suurin osa potilaista käytti autoinjektoria koko tutkimuksen aikana.

Seurantavaiheessa hoitovaikutus CDMS:ään oli ilmiselvä vielä 3 ja 5 vuoden jälkeen (taulukko 3), vaikka suurinta osaa lumelääkeryhmän potilaista hoidettiin Betaferonilla vähintään toisesta vuodesta eteenpäin. EDSS-progressio seurantavaiheessa (vahvistettu EDSS-arvon nousu vähintään yhdessä pisteessä verrattuna lähtötasoon) oli matalampi kuin varhaisen hoidon ryhmässä (taulukko 3, merkittävä vaikutus kolmen vuoden jälkeen, ei merkittävää vaikutusta viiden vuoden jälkeen). Suurimmalla osalla potilaista molemmissa hoitoryhmissä ei esiintynyt sairauden etenemistä 5 vuoden ajanjakson aikana. Todisteita tämän tulosparametrin hyödyistä ei voitu todeta ”varhaisen” hoidon ryhmässä. "Varhaiseen" Betaferon-hoitoon liittyvää hyötyä elämänlaadussa (mitattuna FAMS:lla – MS:n funktionaalinen arvio: hoitotulosten indeksi) ei havaittu.

RR-MS, SP-MS ja yksittäinen MS-tautiin viittaava kliininen tapahtuma

Magneettikuvauksen perusteella Betaferon vähensi MS-taudin aktiivisuutta (keskushermoston akuutteja tulehduksia ja pysyviä kudosvaurioita) kaikissa tutkimuksissa. Magneettikuvauksella todetun MS-taudin aktiivisuuden ja potilaan kliinisen tilan yhteyttä ei toistaiseksi täysin ymmärretä.

Seerumin lääkeainepitoisuutta seurattiin potilailla ja vapaaehtoisilla koehenkilöillä biologisella tutkimuksella, joka ei ollut täysin spesifinen. Huippupitoisuus seerumissa (40 IU/ml) saavutettiin 1-8 tunnin kuluttua subkutaanisesti injisoidusta 500 mikrogramman (16,0 milj. IU) beeta-1b-interferoniannoksesta. Useiden eri tutkimusten perusteella laskettu keskimääräinen puhdistuma oli korkeintaan 30 ml•min^-1•kg^-1 ja keskimääräisen altistuksen puoliintumisaika seerumissa puolestaan korkeintaan 5 tuntia. Joka toinen päivä annettu injektio ei suurenna seerumin lääkeainepitoisuutta, eikä lääkkeen farmakokinetiikka näytä muuttuvan hoidon aikana.

Ihon alle annetun beeta-1b-interferonin absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli noin 50 %.

Akuuttia toksisuutta koskevia tutkimuksia ei ole tehty. Koska jyrsijät eivät reagoi ihmisen beetainterferoniin, toistuvaa annostelua tutkittiin reesusapinoilla. Tällöin havaittiin ohimenevää hypertermiaa sekä huomattavaa lymfosyyttien lisääntymistä ja trombosyyttien ja liuskatumaisten neutrofiilien vähenemistä. Pitkäaikaisia toksisuustutkimuksia ei ole tehty.

Reesusapinoilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa lääkkeen havaittiin olevan toksinen sekä emolle että sikiölle ja aiheuttavan sikiökuolemia. Syntyneillä poikasilla ei kuitenkaan havaittu epämuodostumia. Beeta-1b-interferonin vaikutusta hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Lääkkeellä ei ollut vaikutusta apinan kiimaan. Muilla interferoneilla tehtyjen tutkimusten tulosten perusteella mahdollisuutta, että lääke heikentää miehen ja naisen hedelmällisyyttä, ei voida sulkea pois.

Genotoksisia vaikutuksia on tutkittu yhdessä tutkimuksessa (Ames-tutkimus), jossa ei havaittu mutageenisia vaikutuksia. Mahdollisia karsinogeenisia vaikutuksia ei ole tutkittu. In vitro tehdyssä solutransformaatiotutkimuksessa ei havaittu viitteitä tuumorigeenisyydestä.

Injektiopullo (injektiokuiva-aine, liuosta varten): Ihmisalbumiini, mannitoli

Liuotin (natriumkloridiliuos 5,4 mg/ml (0,54 % w/v)): Natriumkloridi, injektionesteisiin käytettävä vesi

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta pakkauksessa olevaa liuotinta, joka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

2 vuotta.

Käyttövalmis Betaferon-injektioneste tulisi käyttää välittömästi valmistamisen jälkeen. Sen on kuitenkin osoitettu säilyvän stabiilina 3 tuntia 2 - 8 °C:n lämpötilassa.

Säilytä alle 25 °C. Ei saa jäätyä.

Käyttövalmiiksi sekoitetun lääkevalmisteen säilytys ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BETAFERON injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
250 mikrog/ml 15 x 1 kpl (yksittäispakkaus) (731,87 €)

PF-selosteen tieto

Injektiopullo (injektiokuiva-aine, liuosta varten):
3 ml:n kirkas injektiopullo (tyyppi I lasi), jossa on butyylikumitulppa (tyyppi I) ja alumiininen suojasinetti

Liuotin (natriumkloridiliuos 5,4 mg/ml (0,54 % w/v)):
2,25 ml:n esitäytetty ruisku (tyyppi I lasi), jossa on 1,2 ml liuotinta.

Pakkauskoot:

15 yksittäispakkausta sisältävä pakkaus, joista jokainen sisältää 1 injektiopullon kuiva-ainetta, 1 esitäytetyn liuotinta sisältävän ruiskun, 1 neulalla varustetun injektiopullon adapterin ja kaksi alkoholilla kostutettua puhdistuslappua.

Valmisteen kuvaus:

Steriili valkoinen tai kellanvalkoinen jauhe.

Käyttökuntoon saattaminen

Kylmäkuivatun beeta-1b-interferonin injektionesteen valmistaminen tapahtuu seuraavasti: Injektiopullon adapteri ja siihen kinnitetty neula kiinnitetään injektiopulloon. Esitäytetty liuotinta sisältävä ruisku kiinnitetään injektiopullon adapteriin, ja esitäytetystä ruiskusta injisoidaan 1,2 ml liuotinta (natriumkloridiliuos, 5,4 mg/ml (0,54 % w/v)) Betaferon-injektiopulloon. Injektiokuiva-aineen annetaan liueta täysin ravistamatta pulloa. Injektionesteen valmistamisen jälkeen injektiopullosta vedetään 1,0 ml valmista liuosta ruiskuun 250 mikrogrammaa Betaferon-annoksen antamista varten. Annos titrataan hoidon alussa vetämällä asianmukainen määrä kohdassa Annostus ja antotapa kuvatulla tavalla.
Injektiopullo ja injektiopullon adapteri irrotetaan esitäytetystä ruiskusta ennen injisointia.

Betaferon voidaan myös antaa sopivalla auto-injektorilla.

Tarkastaminen ennen käyttöä

Käyttövalmis injektioneste tutkitaan silmämääräisesti ennen käyttöä. Käyttövalmis liuos on väritöntä tai kellertävää ja sameahkoa tai sameaa.

Liuosta ei saa käyttää vaan se on hävitettävä, jos siinä on hiukkasia tai sen väri on muuttunut.

Hävittäminen

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

BETAFERON injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
250 mikrog/ml 15 x 1 kpl

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Dimetyylifumaraatti, diroksimeelifumaraatti, glatirameeriasetaatti, interferoni beeta, ofatumumabi ja teriflunomidi: Aaltoilevan tai aaltoilevaan läheisesti rinnastettavan MS-taudin hoito erityisin edellytyksin (157).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Dimetyylifumaraatti, diroksimeelifumaraatti, glatirameeriasetaatti, interferoni beeta, ofatumumabi, ponesimodi ja teriflunomidi: Aaltoilevan ja aaltoilevaan läheisesti rinnastettavan MS-taudin hoito erityisin edellytyksin (303).

L03AB08

30.12.2022