ZAVESCA kapseli, kova 100 mg

Yksi kapseli sisältää 100 mg miglustaattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kapseli, kova.

Zavesca on suun kautta annettava lääke, joka on tarkoitettu aikuisten lievän ja keskivaikean tyypin 1 Gaucher’n taudin hoitoon. Zavescaa voidaan antaa vain potilaille, joille entsyymikorvaushoito ei sovi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Zavesca-valmistetta käytetään etenevien neurologisten ilmentymien hoitoon aikuisille ja lapsille, jotka sairastavat Niemann-Pickin tyypin C tautia (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Hoidon tulee tapahtua Gaucherin tai Niemann-Pickin tyypin C taudin hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Hoidon tulee tapahtua Gaucher’n tai Niemann-Pickin tyypin C taudin hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Annostus hoidettaessa tyypin 1 Gaucher’n tautia

Aikuiset
Suositeltu aloitusannos tyypin 1 Gaucher’n tautia sairastaville aikuispotilaille on 100 mg kolme kertaa vuorokaudessa.

Joidenkin potilaiden annosta voi olla syytä väliaikaisesti pienentää ripulin vuoksi 100 milligrammaan kerran tai kaksi kertaa vuorokaudessa.

Pediatriset potilaat
Zavesca-valmisteen tehoa 0-17-vuoden ikäisten tyypin 1 Gaucher’n tautia sairastavien lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Annostus hoidettaessa Niemann-Pickin tyypin C tautia

Aikuiset
Suositeltu annos hoidettaessa aikuisikäisiä potilaita, jotka sairastavat Niemann-Pickin tyypin C tautia on 200 mg kolme kertaa vuorokaudessa.

Pediatriset potilaat
Niemann-Pickin tyypin C tautia sairastavien nuorten (vähintään 12-vuotiaiden) potilaiden suositusannos on 200 mg kolme kertaa vuorokaudessa.

Hoidettaessa alle 12 vuoden ikäisiä potilaita on annos sovitettava kehon pinta-alan mukaisesti, kuten seuraavasta taulukosta ilmenee:

Joidenkin potilaiden annosta voi olla syytä pienentää väliaikaisesti ripulin vuoksi.

Potilaan Zavesca-hoidosta saama hyöty on arvioitava säännöllisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kokemusta Zavescan käytöstä hoidettaessa alle 4-vuotiaita Niemann-Pickin tyypin C tautia sairastavia potilaita on vain vähän.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat
Zavescan käytöstä yli 70-vuotiaiden potilaiden hoidossa ei ole kokemusta.

Munuaisten vajaatoiminta

Farmakokineettiset tiedot osoittavat, että munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden systeeminen altistuminen miglustaatille on lisääntynyt. Potilaille, joiden sovitettu kreatiniinipuhdistuma on 50-70 ml/min/1,73 m², hoito on aloitettava annoksella 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa hoidettaessa tyypin 1 Gaucher’n tautia ja annoksella 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (sovitettu kehon pinta-alan mukaan alle 12-vuotiaille potilaille) hoidettaessa Niemann-Pickin tyypin C tautia.

Kun sovitettu kreatiniinipuhdistuma on 30-50 ml/min/1,73 m², hoito on aloitettava annoksella 100 mg kerran vuorokaudessa hoidettaessa tyypin 1 Gaucher’n tautia sairastavia potilaita ja annoksella 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (sovitettu kehon pinta-alan mukaan alle 12-vuotiaille potilaille) hoidettaessa Niemann-Pickin tyypin C tautia. Zavescaa ei suositella annettavaksi potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min/1,73 m²) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Zavescaa ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Antotapa

Zavesca voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Vapina

Kliinisissä tutkimuksissa noin 37 prosenttia tyypin 1 Gaucher’n tautia sairastavista potilaista ja 58 prosenttia Niemann-Pickin tyypin C tautia sairastavista potilaista on ilmoittanut vapinaa hoidon aikana. Tyypin 1 Gaucher’n tautia sairastavat potilaat kuvasivat vapinaa korostuneeksi käsien fysiologiseksi vapinaksi. Vapina alkoi tavallisesti ensimmäisen hoitokuukauden aikana ja hoidon jatkuessa hävisi usein 1-3 kuukauden kuluessa. Annostuksen pienentämisen jälkeen vapina vähenee tavallisesti muutaman päivän kuluessa, mutta joissain tapauksissa hoito on keskeytettävä.

Ruoansulatuskanavan häiriöt

Ruoansulatuskanavan tapahtumia, lähinnä ripulia, on havaittu yli 80 prosentilla potilaista joko hoidon alussa tai jaksoittaisesti hoidon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset). Mekanismina on ilmeisesti suoliston disakkaridaasien, kuten sakkaroosi-isomaltaasin, esto ruoansulatuskanavassa, mikä vähentää ravinnon disakkaridien imeytymistä. Miglustaatin aiheuttamien ruoansulatuskanavan haittatapahtumien on kliinisissä tilanteissa todettu reagoivan yksilölliseen ruokavalion muutokseen (esim. sakkaroosin, laktoosin ja muiden hiilihydraattien vähentämiseen), Zavescan ottamiseen aterioiden välillä ja/tai ripulilääkevalmisteisiin, kuten loperamidiin. Joillakin potilailla annoksen väliaikainen pienentäminen voi olla tarpeen. Jos potilaalla on krooninen ripuli tai muu jatkuva ruoansulatuskanavan haittatapahtuma, joka ei reagoi näihin toimenpiteisiin, hänet on tutkittava kliinisen käytännön mukaan. Zavescan käyttöä potilailla, joilla on aiemmin ollut merkittävä ruoansulatuskanavan sairaus, kuten tulehduksellinen suolistosairaus, ei ole tutkittu.

Niemann-Pickin tyypin C tautia sairastavilla Zavesca-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu valmisteen markkinoille tulon jälkeen Crohnin tautia. Ruoansulatuskanavan häiriöt ovat Zavesca-valmisteen yleisiä haittavaikutuksia. Siten jos potilaalla on kroonista ripulia ja/tai vatsakipua, joka ei reagoi toimenpiteisiin tai jos tapahtuu kliinistä pahenemista, Crohnin taudin mahdollisuus on huomioitava.

Vaikutukset spermatogeneesiin

Miespotilaiden on Zavesca-hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen käytettävä luotettavaa ehkäisymenetelmää. Zavesca-hoito pitää lopettaa ja luotettavaa ehkäisyä pitää käyttää seuraavien 3 kuukauden ajan ennen raskauden yrittämistä (ks. kohdat Hedelmällisyys, raskaus ja imetys ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Rotilla tehdyt tutkimukset osoittavat, että miglustaatti vaikuttaa haitallisesti spermatogeneesiin ja sperman ominaisuuksiin ja heikentää hedelmällisyyttä (ks. kohdat Raskaus ja imetys ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Erityisryhmät

Vähäisen kokemuksen vuoksi on noudatettava varovaisuutta, kun Zavescaa annetaan munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Munuaisten toiminnan ja miglustaatin puhdistuman välillä on läheinen yhteys, ja miglustaatille altistuminen lisääntyy selvästi potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tällä hetkellä Zavescan käytöstä näiden potilaiden hoidossa ei ole riittävästi kliinistä kokemusta, eikä annostussuosituksia voida siksi antaa. Zavescaa ei suositella annettavaksi potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min/1,73 m²).

Tyypin 1 Gaucher’n tauti

Zavescan ja entsyymikorvaushoidon välillä ei ole tehty suoraa vertailua aiemmin hoitamattomilla tyypin 1 Gaucher’n tautia sairastavilla potilailla, eikä Zavescan paremmasta tehosta tai turvallisuudesta entsyymikorvaushoitoon verrattuna ole näyttöä. Entsyymikorvaushoito on tavanomainen hoito tyypin 1 Gaucher’n tautia sairastaville potilaille (ks. kohta Farmakodynamiikka). Zavescan tehoa ja turvallisuutta ei ole arvioitu nimenomaan vaikeaa Gaucher’n tautia sairastavilla potilailla.

B₁₂-vitamiiniarvojen säännöllistä seurantaa suositellaan, koska tyypin 1 Gaucher’n tautia sairastavilla potilailla esiintyy usein B₁₂-vitamiinin puutosta.

Perifeeristä neuropatiaa on raportoitu esiintyneen joillakin Zavesca-hoitoa saaneilla potilailla, joilla saattoi olla muita samanaikaisia häiriöitä, kuten B₁₂-vitamiinin puutos tai monoklonaalinen gammopatia. Perifeerisen neuropatian ilmaantuminen näyttää olevan tavallisempaa tyypin 1 Gaucher’n tautia sairastaville potilaille kuin väestössä yleensä. Kaikille potilaille tulisi tehdä neurologinen tutkimus hoitoa aloitettaessa sekä neurologisia seurantatutkimuksia.

Tyypin 1 Gaucher’n tautia sairastavien potilaiden verihiutalemäärien seurantaa suositetaan. Lievää verihiutalemäärän vähenemistä ilman verenvuotojen ilmenemistä on havaittu tyypin 1 Gaucher’n tautia sairastavilla potilailla, jotka siirtyivät entsyymikorvaushoidosta Zavescan käyttöön.

Niemann-Pickin tyypin C tauti

Niemann-Pickin tyypin C tautia sairastavien potilaiden Zavesca-hoidosta saama neurologisten ilmentymien vähenemisen hyöty on arvioitava säännöllisesti, esim. 6 kuukauden välein. Hoidon jatkuminen on arvioitava viimeistään vuoden Zavesca-hoidon jälkeen.

Joillakin Niemann-Pickin tyypin C tautia sairastavilla Zavesca-valmisteella hoidetuilla potilailla todettiin verihiutalemäärän lievä väheneminen, johon ei liittynyt verenvuotoja. Kliiniseen lääketutkimukseen osallistuneista potilaista 40-50 %:lla havaittiin viitealueen alareunan alittavia verihiutalemääriä. Näille potilaille suositetaan verihiutalemäärän seurantaa.

Pediatristen potilaiden pituuskasvun hidastuminen

Joidenkin Niemann-Pickin tyypin C tautia sairastavien lapsipotilaiden pituuskasvun on raportoitu hidastuneen miglustaattihoidon alussa: aluksi todettuun painonlisäyksen vähenemiseen saattoi liittyä pituuskasvun hidastumista, tai painonnousun väheneminen saattoi olla seurausta pituuskasvun hidastumisesta. Zavesca-hoidon aikana on lasten ja nuorten potilaiden pituuskasvua seurattava, ja hyödyn ja haitan välinen tasapaino on arvioitava yksilöllisesti harkittaessa hoidon jatkamista.

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per kapseli eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Vähäiset tiedot viittaavat siihen, että Zavescan ja imigluseraasi-entsyymikorvaushoidon samanaikainen käyttö tyypin 1 Gaucher’n tautia sairastaville potilaille voi johtaa pienempään altistukseen miglustaatille (pienessä rinnakkaisryhmätutkimuksessa havaittiin, että C_max-arvo pieneni noin 22 % ja AUC-arvo pieneni 14 %). Tämä tutkimus osoitti myös, että Zavesca ei vaikuta imigluseraasin farmakokinetiikkaan tai vaikuttaa siihen vain vähän.

Raskaus
Zavescan käytöstä raskaana oleville naisille ei ole riittävästi tietoa. Eläinkokeissa on osoitettu emoon sekä alkioon ja sikiöön kohdistuvaa toksisuutta, mukaan lukien vähentynyttä alkioiden ja sikiöiden eloonjääntiä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Miglustaatti läpäisee istukan. Zavescaa ei saa käyttää raskauden aikana.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö miglustaatti äidinmaitoon. Zavescaa ei saa ottaa imetyksen aikana.

Hedelmällisyys
Rotilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että miglustaatti vaikuttaa epäedullisesti siittiöitä kuvaaviin muuttujiin (liikkuvuuteen ja morfologiaan), ja tämä heikentää fertiliteettiä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Ehkäisy miehille ja naisille

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on huolehdittava raskauden ehkäisystä. Miespotilaiden pitää käyttää luotettavaa ehkäisymenetelmää Zavesca-hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan sen lopettamisen jälkeen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Zavesca-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Heitehuimausta on ilmoitettu yleisenä haittavaikutuksena. Potilaat, joilla heitehuimausta esiintyy, eivät saa ajaa autoa eivätkä käyttää koneita.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Zavesca-valmisteella tehdyissä kliinisissä lääketutkimuksissa raportoidut tavallisimmat haittavaikutukset olivat ripuli, ilmavaivat, vatsakipu, painon lasku ja vapina (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Tavallisin vakava haittatapahtuma, jota raportoitiin esiintyneen Zavescalla hoidetuilla potilailla kliinisissä lääketutkimuksissa, oli perifeerinen neuropatia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yhdessätoista kliinisessä tutkimuksessa, joissa käyttöaiheet vaihtelivat, hoidettiin 247 potilasta Zavesca-valmisteella annoksin 50-200 mg kolme kertaa vuorokaudessa keskimäärin 2,1 vuoden ajan. Näistä potilaista 132:lla oli tyypin 1 Gaucher’n tauti ja 40:llä oli Niemann-Pickin tyypin C tauti. Haittatapahtumat olivat yleensä lieviä tai keskivaikeita, ja niiden ilmaantuvuus oli sama käyttöaiheesta ja annoksesta riippumatta.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavassa taulukossa luetellaan kliinisissä tutkimuksissa ja spontaaneissa ilmoituksissa mainitut haittatapahtumat, joita ilmaantui > 1 %:lle potilaista. Haittatapahtumat on esitetty elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaisessa järjestyksessä (hyvin yleiset: ≥ 1/10, yleiset: ≥ 1/100, < 1/10, melko harvinaiset: ≥ 1/1000, < 1/100, harvinaiset: ≥ 1/10000, < 1/1000, hyvin harvinaiset: < 1/10000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Painonlaskua on raportoitu esiintyneen noin 55 prosentilla potilaista. Painonlaskun vallitsevuus todettiin suurimmaksi 6 ja 12 kuukauden välisenä ajanjaksona.

Zavesca-valmistetta on tutkittu myös sellaisissa käyttöaiheissa, joissa tietyt haittavaikutuksina raportoidut tapahtumat, esim. neurologiset ja neuropsykologiset oireet/löydökset, älyllisten toimintojen häiriöt sekä trombosytopenia, ovat voineet liittyä hoidettavaan tilaan.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Oireet
Yliannostuksen akuutteja oireita ei ole tunnistettu. Zavescaa on annettu kliinisissä tutkimuksissa HIV-positiivisille potilaille enintään 3000 milligramman vuorokausiannoksina enintään kuuden kuukauden ajan. Esiintyneitä haittatapahtumia olivat muun muassa granulosytopenia, huimaus ja parestesia. Leukopeniaa ja neutropeniaa on myös havaittu samankaltaisessa potilasryhmässä, kun vuorokausiannos oli vähintään 800 mg.

Hoito
Yliannostapauksissa suositellaan yleisluonteista lääkärinhoitoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut ruuansulatuselimistön sairauksien ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet, ATC-koodi: A16AX06.

Tyypin 1 Gaucher’n tauti

Gaucher’n tauti on perinnöllinen aineenvaihduntahäiriö, jonka syynä on elimistön puutteellinen kyky hajottaa glukosyyliseramidia, mikä johtaa sen kertymiseen lysosomeihin ja laaja-alaisiin häiriöihin. Miglustaatti on glukosyyliseramidisyntaasin estäjä. Tämä entsyymi vastaa useimpien glykolipidien synteesin ensimmäisestä vaiheesta. In vitro miglustaatin glukosyyliseramidisyntaasin IC₅₀-estopitoisuus on 20-37 μM. Lisäksi on todettu kokeellisesti in vitro, että miglustaatilla on lysosomeista riippumatonta glukosyyliseramidaasiin kohdistuvaa estovaikutusta. Tämä glukosyyliseramidaasisyntaasiin kohdistuva estovaikutus muodostaa perusteen Gaucher’n taudin substraattipelkistyshoidolle.

Zavescan pivotaalitutkimus tehtiin potilailla, jotka eivät voineet saada tai eivät halunneet entsyymikorvaushoitoa. Syinä tähän olivat muun muassa laskimoinfuusiokuormitus ja vaikeudet laskimoyhteyden avaamisessa. Tähän 12 kuukauden mittaiseen ei-vertailevaan tutkimukseen otettiin mukaan 28 lievää tai keskivaikeaa tyypin 1 Gaucher’n tautia sairastavaa henkilöä, joista 22 oli mukana tutkimukseen loppuun asti. Kun hoito oli jatkunut 12 kuukautta, maksan tilavuus oli pienentynyt keskimäärin 12,1 % ja pernan tilavuus oli pienentynyt keskimäärin 19,0 %. Hemoglobiinipitoisuus kasvoi keskimäärin 0,26 g/dl, ja trombosyyttiarvo nousi keskimäärin 8,29 × 10⁹/l. Tämän jälkeen 18 potilasta jatkoi Zavescan käyttöä valinnaisessa jatkotutkimuksessa. Kliininen hyöty arvioitiin 13 potilaalla, kun hoito oli jatkunut 24 ja 36 kuukautta. Kun Zavesca-hoito oli jatkunut yhtäjaksoisesti 3 vuotta, maksan tilavuus oli pienentynyt keskimäärin 17,5 % ja pernan tilavuus 29,6 %. Trombosyyttiarvo oli noussut keskimäärin 22,2 × 10⁹/l ja hemoglobiinipitoisuus keskimäärin 0,95 g/dl.

Toisessa avoimessa vertailututkimuksessa 36 potilasta, jotka olivat saaneet vähintään kahden vuoden ajan entsyymikorvaushoitoa, jaettiin satunnaistetusti kolmeen hoitoryhmään: jatkamaan imigluseraasin käyttöä, saamaan Zavescan ja imigluseraasin yhdistelmähoitoa tai siirtymään Zavesca-hoitoon. Tutkimus alkoi 6 kuukauden kestoisella, satunnaistetulla vertailevalla jaksolla, jonka jälkeen kaikki potilaat saivat Zavesca-valmistetta monoterapiana18 kuukauden kestoisessa jatko-osassa. Tutkimuksen ensimmäisessä 6 kuukauden jaksossa Zavesca-hoitoon siirtyneiden potilaiden maksan ja pernan tilavuus ja hemoglobiinipitoisuus pysyivät ennallaan. Joidenkin potilaiden trombosyyttiarvo pieneni ja kitotriosidaasin aktiivisuus lisääntyi, mikä viittaa siihen, että Zavesca-monoterapia ei hillinne kaikkien potilaiden tautia yhtä hyvin. 29 potilasta osallistui tutkimuksen jatko-osaan. Taudin aktiivisuus oli ennallaan 18:n (20 potilasta) ja 24:n (6 potilasta) kuukauden Zavesca-hoidon jälkeen verrattuna tilanteeseen 6 kuukauden kohdalla. Yhdelläkään tyypin 1 Gaucher’n tautia sairastavista potilaista ei esiintynyt taudin nopeaa etenemistä Zavesca-monoterapiaan siirtymisen jälkeen.

Edellä mainituissa kahdessa tutkimuksessa Zavescan annostuksena käytettiin 300 milligramman kokonaisvuorokausiannosta, joka oli jaettu kolmeen antokertaan. Lisäksi tehtyyn monoterapiatutkimukseen osallistui 18 potilasta, joiden kokonaisvuorokausiannos oli 150 milligrammaa. Tulokset osoittavat tehon olleen heikompi verrattuna 300 milligramman vuorokausiannokseen.

Avoimessa, ei-vertailevassa, kaksi vuotta kestäneessä tutkimuksessa oli 42 tyypin 1 Gaucher'n tautia sairastavaa potilasta, joita oli hoidettu ainakin 3 vuotta entsyymikorvaushoidolla ja jotka olivat täyttäneet stabiilin taudin kriteerit ainakin kahden vuoden ajan. Potilaat siirtyivät miglustaattimonoterapialle, ja annoksena oli 100 mg kolme kertaa vuorokaudessa. Maksan tilavuus (ensisijainen tehomuuttuja) pysyi muuttumattomana hoidon alusta loppuun. Kuudelta potilaalta miglustaattihoito keskeytettiin ennenaikaisesti, koska tauti oli tutkimuksessa määritellyllä tavalla saattanut vaikeutua. Kolmetoista potilasta keskeytti hoidon haittatapahtuman vuoksi. Tutkimuksen lähtövaiheen ja loppuajankohdan välillä havaittiin vähäinen hemoglobiiniarvon [-0,95 g/dl (95 % CI: -1,38, -0,53)] ja verihiutalemäärän pieneneminen [-44,1 × 10⁹/l (95 % CI: -57,6, -30,7)]. Kaksikymmentäyksi potilasta käytti miglustaattia tutkimuksen koko 24 kuukauden ajan. Näistä potilaista 18 potilaan maksan ja pernan tilavuus, hemoglobiinipitoisuus ja verihiutaleluku olivat hoitotavoitteille asetetuilla viitealueilla hoidon alussa, ja 16 potilaan osalta kaikki nämä hoitotavoitteet säilyivät viitealueillaan koko 24 hoitokuukauden ajan.

Tyypin 1 Gaucher’n tautia sairastavien potilaiden luustomuutoksia arvioitiin kolmessa avoimessa kliinisessä tutkimuksessa. Potilaita oli hoidettu miglustaatilla annoksin 100 mg kolme kertaa vuorokaudessa kahteen vuoteen asti (n = 72). Kontrolloimattoman datan yhteisanalyysistä ilmeni, että 27:n (57 %) potilaan lannerangan mineraalitiheyttä kuvaava Z-arvo suureni vähintään arvolla 0,1 verrattuna lähtöarvoon, kun mittaus tehtiin pitkittäin tapahtuvalla luun mineraalitiheyden mittausmenetelmällä. Vastaavansuuruinen Z-arvon suureneminen todettiin 28:n (65 %) potilaan reisiluun kaulassa. Hoitojakson aikana ei ilmennyt yhtään luustokriisi-, avaskulaarinekroosi- eikä luunmurtumatapahtumaa.

Niemann-Pickin tyypin C tauti

Niemann-Pickin tyypin C tauti on hyvin harvinainen, vääjäämättömästi etenevä ja ennen pitkää kuolemaan johtava neurodegeneratiivinen sairaus, jota luonnehtii solunsisäisen rasvan kulkeutumisen häiriintyminen. Taudin neurologisten ilmentymien arvellaan olevan seurausta glykosfingolipidien poikkeavasta kertymisestä neuroneihin ja gliasoluihin.

Tiedot, joihin Zavesca-valmisteen teho ja turvallisuus perustuvat hoidettaessa Niemann-Pickin tyypin C tautia, ovat peräisin prospektiivisesta, avoimesta kliinisestä lääketutkimuksesta sekä retrospektiivisesta katsauksesta. Kliinisessä lääketutkimuksessa oli aluksi 12 kuukauden mittainen kontrolloitu hoitojakso, jonka jälkeen seurasi tutkimuksen jatko-osa, jonka kesto oli keskimäärin 3,9 vuotta, pisimmillään 5,6 vuotta. Tutkimuksessa oli mukana 29 aikuisikäistä ja nuorta potilasta. Lisäksi 12 pediatrista potilasta otettiin mukaan kontrolloimattomaan osatutkimukseen, jonka keskimääräinen kesto oli 3,1 vuotta ja pisimmillään 4,4 vuotta. Näistä yhteensä 41 potilaasta kaikkiaan 14 potilasta sai Zavesca-hoitoa yli 3 vuotta. Retrospektiiviseen katsaukseen osallistui 66 Zavesca-valmisteella hoidettua potilasta, jotka eivät olleet mukana kliinisessä lääketutkimusohjelmassa; heidän keskimääräinen hoitoaikansa oli 1,5 vuotta. Molemmissa tutkimustiedostoissa oli mukana pediatrisia potilaita, nuoria potilaita ja aikuispotilaita - ikä vaihteli 1 ja 43 vuoden välillä. Aikuispotilaiden tavallinen Zavesca-annos oli 200 mg kolme kertaa vuorokaudessa; lapsipotilaiden annosta säädettiin potilaan pinta-alan mukaan.

Kaiken kaikkiaan tutkimustulokset osoittavat, että hoito Zavesca-valmisteella voi hidastaa Niemann-Pickin tyypin C tautia sairastavien potilaiden kliinisesti merkityksellisten neurologisten oireiden etenemistä.

Niemann-Pickin tyypin C tautia sairastavien potilaiden Zavesca-hoidosta saama neurologisten ilmentymien vähenemisen hyöty on arvioitava säännöllisesti, esim. 6 kuukauden välein. Hoidon jatkuminen on arvioitava viimeistään vuoden Zavesca-hoidon jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Miglustaatin farmakokineettisiä parametreja arvioitiin terveissä henkilöissä, pienessä joukossa potilaita, jotka sairastavat tyypin 1 Gaucher’n tautia, Fabryn tautia, HIV-infektiota sekä aikuisissa, nuorissa ja lapsissa, joilla oli Niemann-Pickin tyypin C tauti tai tyypin 3 Gaucher’n tauti.

Miglustaatin kinetiikka näyttää olevan lineaarinen annoksen suhteen ja ajasta riippumaton. Miglustaatti imeytyy nopeasti terveissä henkilöissä. Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan noin kahden tunnin kuluttua annoksen ottamisesta. Absoluuttista hyötyosuutta ei ole määritetty. Lääkkeen ottaminen aterian yhteydessä hidastaa imeytymisnopeutta (C_max-arvo laski 36 %, ja t_max viivästyi 2 tuntia), mutta sillä ei ole tilastollisesti merkitsevää vaikutusta miglustaatin imeytymiseen (pitoisuuspinta-ala [AUC-arvo] pieneni 14 %).

Miglustaatin näennäinen jakautumistilavuus on 83 litraa. Miglustaatti ei sitoudu plasman proteiineihin. Miglustaatti eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta; 70-80 % annoksesta on otettavissa talteen muuttumattomana virtsasta. Näennäinen oraalinen puhdistuma (CL/F) on 230 ± 39 ml/min. Keskimääräinen puoliintumisaika on 6-7 tuntia.

Kun terveille vapaaehtoisille henkilöille annettiin 100 mg:n kerta-annos ¹⁴C-miglustaattia, saatiin radioaktiivisuudesta talteen 83 % virtsan mukana ja 12 % ulosteiden mukana. Sekä virtsaan että ulosteisiin erittyy useita aineenvaihduntatuotteita. Yleisin aineenvaihduntatuote virtsassa oli miglustaattiglukuronidi, joka vastasi 5 % annoksesta. Plasman radioaktiivisuuden terminaalinen puoliintumisaika oli 150 tuntia, mikä viittaa siihen, että elimistöön jää ainakin yksi aineenvaihduntatuote, jonka puoliintumisaika on hyvin pitkä. Tätä pitkän puoliintumisajan aineenvaihduntatuotetta ei ole tunnistettu, mutta aine saattaa kumuloitua ja saavuttaa pitoisuuksia, jotka ylittävät miglustaatin pitoisuuden vakaassa tilassa.

Miglustaatin farmakokinetiikka tyypin 1 Gaucher’n tautia sairastavilla potilailla ja Niemann-Pickin tyypin C tautia sairastavilla potilailla on samanlainen kuin terveillä henkilöillä.

Pediatriset potilaat
Farmakokineettiset tiedot kerättiin tyypin 3 Gaucher’n tautia sairastavista lapsipotilaista, joiden ikä oli 3-15 vuotta, ja Niemann-Pickin tyyppiä C sairastavista lapsipotilaista, joiden ikä oli 5-16 vuotta. Lapsille annettiin kolme kertaa vuorokaudessa 200 mg:n annos, jota säädettiin lapsen pinta-alan mukaan. Tämä annos tuotti C_max- ja AUC_τ-arvot, jotka olivat suunnilleen kaksinkertaiset verrattuna niihin arvoihin, jotka saatiin tyypin 1 Gaucher’n tautia sairastavista potilaista, joiden miglustaattiannos oli 100 mg kolme kertaa vuorokaudessa. Tämä tulos on yhdenmukainen miglustaatin annoksen suhteen lineaarisen farmakokinetiikan kanssa. Vakaassa tilassa miglustaatin pitoisuus selkäydinnesteessä 6:lla tyypin 3 Gaucher’n tautia sairastavalla potilaalla oli 31,4-67,2 % plasman pitoisuudesta.

Fabryn tautia ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista saadut vähäiset tiedot osoittavat, että CL/F pienenee munuaisten toiminnan heiketessä. Vaikka tutkimukseen osallistui vain erittäin vähän lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita, tiedot viittaavat siihen, että CL/F vähenee lievässä munuaisten vajaatoiminnassa keskimäärin 40 % ja keskivaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa 60 % (ks. kohta Annostus ja antotapa). Tietoja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista on vain kahdesta potilaasta, joiden kreatiniinipuhdistuma on 18-29 ml/min, eikä näitä tietoja voida yleistää koskemaan tämän alueen alapuolella. Nämä tiedot viittaavat siihen, että CL/F vähenee vähintään 70 % vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Saatavilla olevien tietojen perusteella miglustaatin farmakokineettisillä parametreillä ja potilaiden demografisilla muuttujilla (ikä, painoindeksi, sukupuoli tai rotu) ei ole merkitsevää yhteyttä tai kehityssuuntaa.

Farmakokineettisiä tietoja ei ole maksan vajaatoimintaa sairastavien eikä vanhusten (yli 70-vuotiaiden) osalta.

Pääasialliset kaikilla lajeilla esiintyneet vaikutukset olivat painonlasku ja ripuli sekä suuremmilla annoksilla ruoansulatuskanavan limakalvon vauriot (eroosio ja haavaumat). Eläimillä on lisäksi havaittu seuraavia vaikutuksia annoksilla, jotka aiheuttavat kliinisen altistuksen suuruisen tai sitä kohtalaisesti suuremman altistuksen: kaikilla tutkituilla lajeilla imukudosten muutoksia, rotilla transaminaasien muutoksia, kilpirauhasen ja haiman vakuolisaatiota, kaihia, nefropatiaa ja sydänlihaksen muutoksia. Näiden löydösten katsottiin johtuvan tilan heikentymisestä.

Kun miglustaattia annettiin koiras- ja naaraspuolisille Sprague-Dawley-rotille letkulla suun kautta 2 vuoden ajan annoksen ollessa 30, 60 ja 180 mg/kg/vrk, koirasrotilla todettiin kiveksen välisolun (Leydigin solun) hyperplasian ja adenoomien esiintyvyyden lisääntyneen kaikilla annostasoilla. Systeeminen altistuminen pienintä annosta käytettäessä oli pienempi tai samansuuruinen kuin ihmisillä todettu altistus (AUC_0-∞-arvon perusteella) ihmisille suositeltua annosta käytettäessä. Korkeinta tasoa, jolla vaikutusta ei voitu havaita (NOEL), ei määritetty eikä vaikutus ollut annoksesta riippuvainen. Lääkkeeseen liittyvää tuumorien ilmaantuvuuden suurenemista ei todettu koiras- tai naarasrotilla missään muissa elimissä. Mekanismia tutkittaessa havaittiin rotille ominainen vaikutusmekanismi, jolla katsotaan olevan hyvin pieni merkitys ihmisille.

Kun miglustaattia annettiin koiras- ja naaraspuolisille CD1-hiirille letkulla suun kautta 2 vuoden ajan annoksen ollessa 210, 420 ja 840/500 mg/kg/vrk (annosta pienennettiin puolen vuoden kuluttua), sekä koirailla että naarailla todettiin suurentunut paksusuolen inflammatoristen ja hyperplastisten muutosten ilmaantuvuus. Painon mukaisen (mg/kg/vrk) annostuksen perusteella ja ulosteisiin erittymisessä havaittujen erojen oikaisemisen jälkeen annokset vastasivat 8-, 16- ja 33-/19-kertaisesti ihmiselle suositeltua suurinta annosta (200 mg kolme kertaa vuorokaudessa). Paksusuolen karsinoomaa esiintyi toisinaan kaikilla annoksilla, ja esiintyvyyden suureneminen oli suuria annoksia saaneessa ryhmässä tilastollisesti merkitsevää. Näiden löydösten merkitystä ihmiselle ei voida sulkea pois. Lääkkeeseen liittyvää tuumorien ilmaantuvuuden suurenemista ei todettu missään muussa elimessä.

Miglustaatti ei osoittanut minkäänlaista mutageenisuutta tai klastogeenisuutta tavanomaisissa genotoksisuustestisarjoissa.

Toistetuilla annoksilla rotilla tehdyt toksisuustutkimukset osoittivat kivesten siementiehyiden rappeutumista ja atrofiaa. Muissa tutkimuksissa todettiin muutoksia siittiöiden parametreissä (siittiöpitoisuus, liikkuvuus ja morfologia), jotka ovat yhdenmukaisia havaitun hedelmällisyyden heikkenemisen suhteen. Nämä vaikutukset esiintyivät potilaiden annostukseen nähden samankaltaisilla kehon pinta-alaan suhteutetuilla annoksilla, mutta ne olivat korjautuvia. Miglustaatti vähensi alkion/sikiön eloonjäämistä rotilla ja kaneilla. Lisäksi ilmoitettiin synnytyksen pitkittymistä, alkion kiinnittymisen jälkeisten kuolemien lisääntymistä sekä kaneilla myös verisuonten epämuodostumien lisääntymistä. Nämä vaikutukset voivat liittyä osittain emoon kohdistuvaan toksisuuteen.

Naarasrotilla todettiin yksivuotisessa tutkimuksessa maidonerityksen muutoksia. Tämän vaikutuksen mekanismia ei tunneta.

Kapselin sisältö

natriumtärkkelysglykolaatti
povidoni (K30)
magnesiumstearaatti.

Kapselikuori

liivate
titaanidioksidi (E171).

Painomuste

musta rautaoksidi (E172)
sellakka.

Ei oleellinen.

5 vuotta.

Säilytä alle 30 °C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ZAVESCA kapseli, kova
100 mg (L:ei) 84 fol (4601,52 €)

PF-selosteen tieto

Ulkopakkauksessa on neljä ACLAR-alumiinifolioläpipainoliuskaa, joissa jokaisessa on 21 kapselia. Pakkauksessa on yhteensä 84 kapselia.

Valmisteen kuvaus:

Kapselit ovat valkoisia ja niiden yläosassa on mustalla merkintä "OGT 918" ja alaosassa mustalla merkintä "100".

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

ZAVESCA kapseli, kova
100 mg 84 fol

• Peruskorvaus (40 %).

A16AX06

09.11.2023