FASENRA injektioneste, liuos, esitäytetty kynä 30 mg, injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku 30 mg

Esitäytetty ruisku
Yksi esitäytetty ruisku sisältää 30 mg benralitsumabia* 1 ml:ssa liuosta.

Esitäytetty kynä
Yksi esitäytetty kynä sisältää 30 mg benralitsumabia* 1 ml:ssa liuosta.

*Benralitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka on tuotettu kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos (injektioneste), esitäytetty ruisku
Injektioneste, liuos (injektioneste), esitäytetty kynä (Fasenra Pen)

Fasenra on tarkoitettu lisälääkkeeksi vaikeaa eosinofiilistä astmaa sairastavien aikuispotilaiden ylläpitohoitoon, kun suuriannoksisen inhaloitavan kortikosteroidin ja pitkävaikutteisen β-agonistin yhdistelmällä ei ole saavutettu riittävää hoitotasapainoa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoidon saa aloittaa vain vaikean astman diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri.

Fasenra-hoidon saa aloittaa vain vaikean astman diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri.

Kun potilaalle tai potilasta hoitavalle henkilölle on neuvottu oikea ihon alle pistämisen tekniikka ja kerrottu yliherkkyysreaktioiden merkeistä ja oireista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), hän tai häntä hoitava henkilö voi antaa Fasenra-valmisteen, jos potilaalla ei tiedetä aiemmin ilmenneen anafylaksiaa ja jos lääkäri katsoo sen olevan asianmukaista, ja potilaan vointia tarvittaessa seurataan. Valmisteen antamista itse harkitaan vain potilailla, jotka ovat jo aiemmin saaneet Fasenra-hoitoa.

Annostus

Benralitsumabin suositeltu annos on 30 mg injektiona ihon alle niin, että 3 ensimmäistä annosta annetaan 4 viikon välein ja sen jälkeen annosväli on 8 viikkoa. Jos injektio jää antamatta suunniteltuna päivänä, annostelua on jatkettava mahdollisimman pian lääkärin määräämällä annostusohjelmalla, kaksinkertaista annosta ei saa antaa.

Fasenra on tarkoitettu pitkäaikaiseen hoitoon. Päätös hoidon jatkamisesta on tehtävä vähintään kerran vuodessa. Päätöksen on perustuttava taudin vaikeusasteeseen, siihen, miten hyvin pahenemisvaiheet pysyvät hallinnassa, ja veren eosinofiilipitoisuuksiin.

Iäkkäät
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäillä potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Fasenra-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 6–17 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu.

Nykyiset 6–11‑vuotiaista lapsista saadut vähäiset tiedot ja 12–17‑vuotiaista nuorista saadut tiedot on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka. Näiden tietojen perusteella ei kuitenkaan voida antaa suosituksia annostuksesta.

Fasenra-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 6‑vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Tämä lääkevalmiste annetaan injektiona ihon alle.

Se annetaan injektiona reiteen tai vatsaan. Jos injektion antaa terveydenhuollon ammattilainen tai potilasta hoitava henkilö, se voidaan antaa myös olkavarteen. Injektiota ei saa antaa aristaville, punoittaville tai kovettuneille ihoalueille eikä alueille, joilla on mustelmia.

Esitäytetyn ruiskun ja esitäytetyn kynän yksityiskohtaiset anto-ohjeet on esitetty kohdassa ”Käyttöohje”.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Astman pahenemisvaiheet

Fasenra-valmistetta ei pidä käyttää astman akuuttien pahenemisvaiheiden hoitoon.

Potilaita on neuvottava ottamaan yhteys lääkäriin, jos astma ei ole hallinnassa tai pahenee hoidon aloittamisen jälkeen.

Kortikosteroidit

Fasenra-hoidon aloittamisen jälkeen kortikosteroidien käytön äkillinen lopettaminen ei ole suositeltavaa. Jos kortikosteroidiannosten pienentäminen katsotaan tarkoituksenmukaiseksi, se on tehtävä asteittain ja lääkärin valvonnassa.

Yliherkkyysreaktiot

Akuutteja systeemisiä reaktioita, mukaan lukien anafylaktisia reaktioita ja yliherkkyysreaktioita (kuten nokkosihottumaa, nokkosjäkälää ja ihottumaa), on ilmennyt benralitsumabin antamisen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset). Nämä reaktiot saattavat ilmetä tuntien kuluessa antamisesta, mutta joissakin tapauksissa ne ilmaantuvat viiveellä (vuorokausien kuluessa).

Aiempi benralitsumabiin liittymätön anafylaksia saattaa olla Fasenra-valmisteen antamisen jälkeisen anafylaksian riskitekijä (ks. kohta Vasta-aiheet). Kliinisen hoitokäytännön mukaisesti potilaita on tarkkailtava riittävän pitkään Fasenra-valmisteen antamisen jälkeen.

Yliherkkyysreaktion ilmaantuessa Fasenra-hoito on keskeytettävä pysyvästi ja on aloitettava asianmukainen hoito.

Loisinfektio (matoinfektio)

Eosinofiilit saattavat osallistua immuunivasteen kehittymiseen joillekin matoinfektioille. Potilaat, joilla oli todettu matoinfektio, suljettiin pois kliinisistä tutkimuksista. Ei tiedetä, vaikuttaako benralitsumabi potilaan vasteeseen matoinfektioita vastaan.

Potilaan matoinfektio on hoidettava ennen benralitsumabihoidon aloittamista. Jos potilas saa infektion hoidon aikana eikä matolääkkeillä saada hoitovastetta, benralitsumabihoito tulisi keskeyttää, kunnes infektio on hävinnyt.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa rinnakkaisryhmillä tehdyssä tutkimuksessa, johon osallistui 103 potilasta, joilla oli vaikea astma ja joiden ikä oli 12−21 vuotta, benralitsumabihoidolla ei näyttänyt olevan vaikutusta kausi-influenssarokotuksen aikaansaamaan humoraaliseen vasta-aineiden tuotantoon. Benralitsumabin ei odoteta vaikuttavan muiden samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Sytokromi P₄₅₀ ‑entsyymit, effluksipumput ja proteiineja sitovat mekanismit eivät vaikuta benralitsumabin puhdistumaan. IL5Rα:n ilmentymisestä hepatosyyteissä ei ole näyttöä. Eosinofiilien häviäminen ei saa aikaan proinflammatoristen sytokiinien pitkäaikaisia systeemisiä muutoksia.

Raskaus

On vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) benralitsumabin käytöstä raskaana oleville naisille.

Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Benralitsumabin kaltaiset monoklonaaliset vasta-aineet siirtyvät raskauden edetessä istukan läpi lineaarisesti, joten sikiön mahdollinen altistuminen on todennäköisesti suurempi toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana.

Varmuuden vuoksi Fasenra-valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana. Sen antamista raskaana oleville naisille voidaan harkita vain, jos hoidosta odotettavissa oleva hyöty äidille on suurempi kuin sikiölle mahdollisesti koituva riski.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö benralitsumabi tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon tai koe-eläinten maitoon. Imetettävään lapseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

On päätettävä, lopetetaanko imetys vai lopetetaanko Fasenra-hoito, ottaen huomioon imetyksestä aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Ihmisten hedelmällisyyttä koskevia tietoja ei ole. Eläinkokeissa ei ole todettu haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Fasenra-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat päänsärky (8 %) ja nielutulehdus (3 %). Vaikeusasteeltaan erilaisia anafylaktisia reaktioita on ilmoitettu.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu benralitsumabin käytön yhteydessä kliinisten tutkimusten aikana tai valmisteen markkinoilletulon jälkeen.

Haittavaikutusten esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1. Haittavaikutustaulukko

* Nielutulehdus määriteltiin seuraavilla suositelluilla termeillä: ”Nielutulehdus”, ”Bakteeriperäinen nielutulehdus”, ”Virusperäinen nielutulehdus” ja ”Streptokokin aiheuttama nielutulehdus”.
** Yliherkkyysreaktiot määriteltiin seuraavilla suositelluilla termeillä: ”Nokkosihottuma”, ”Nokkosjäkälä” ja ”Ihottuma”. Esimerkkejä näihin liittyvistä ilmoitetuista oireista ja tietoja reaktion ilmaantumiseen kuluneesta ajasta on kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
*** Ks. kohta ”Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus”.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Pistoskohdan reaktiot
Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa pistoskohdan reaktioita (kuten kipua, punoitusta, kutinaa tai näppylöitä) ilmeni 2,2 %:lla suositelluilla annoksilla benralitsumabia saaneista potilaista ja 1,9 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Nämä tapahtumat olivat luonteeltaan ohimeneviä.

Pitkän aikavälin turvallisuus

Astmaa sairastavilla tutkimusten 1, 2 ja 3 potilailla tehdyssä 56 viikon mittaisessa jatkotutkimuksessa (tutkimus 4) 842 potilasta sai Fasenra-valmistetta suositellulla annoksella ja jatkoi tutkimuksessa. Turvallisuusprofiili oli kokonaisuutena samanlainen kuin edellä kuvatuissa astmatutkimuksissa. Lisäksi astmaa sairastavilla edellisten tutkimusten potilailla tehdyssä avoimessa, turvallisuutta koskevassa jatkotutkimuksessa (tutkimus 5) 226 potilasta sai Fasenra-valmistetta suositellulla annoksella enintään 43 kuukauden ajan. Edellisten tutkimusten hoitojakson kanssa yhdistettynä seuranta-ajan mediaani on 3,4 vuotta (vaihteluväli 8,5 kuukautta – 5,3 vuotta). Turvallisuusprofiili tämän seurantajakson aikana vastasi Fasenra-valmisteen tunnettua turvallisuusprofiilia.

Pediatriset potilaat

Pediatrisista potilaista on vain vähän tietoja. Vaiheen 3 tutkimuksiin osallistui 108 iältään 12–17-vuotiasta, astmaa sairastavaa nuorta (tutkimus 1: n = 53, tutkimus 2: n = 55). Näistä potilaista 46 sai lumelääkettä ja 40 sai benralitsumabia 3 ensimmäistä annosta 4 viikon välein ja sen jälkeen 8 viikon välein ja 22 potilasta sai benralitsumabia 4 viikon välein. Tutkimuksiin 1 ja 2 osallistuneet nuoret 12–17-vuotiaat potilaat (n = 86) jatkoivat benralitsumabihoitoa tutkimuksessa 4 enintään 108 viikon ajan. Nuorilla potilailla havaittujen haittavaikutusten esiintymistiheys, tyyppi ja vaikeusaste olivat samanlaisia kuin aikuisilla.

Farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa arvioitiin avoimessa, kontrolloimattomassa, 48 viikon mittaisessa tutkimuksessa pienellä joukolla pediatrisia potilaita (n = 28). Potilailla oli vaikea astma, joka ei ollut hoitotasapainossa. Tutkimuksessa 6-11-vuotiailla potilailla havaittu turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin aikuisilla ja nuorilla potilailla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Kliinisissä tutkimuksissa vaikeaa eosinofilista astmaa sairastaville potilaille annettiin enintään 200 mg:n annoksia injektiona ihon alle. Näissä tutkimuksissa ei todettu näyttöä annosriippuvaisesta toksisuudesta.

Benralitsumabin yliannostukseen ei ole spesifistä hoitoa. Yliannostustapauksessa potilaalle on annettava asianmukaista tukihoitoa ja hänen tilaansa on seurattava tarpeen mukaan.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: obstruktiivisten hengitystiesairauksien lääkkeet, muut systeemisesti käytettävät obstruktiivisten hengitystiesairauksien lääkkeet, ATC-koodi: R03DX10

Vaikutusmekanismi

Benralitsumabi on eosinofiilien vastainen, humanisoitu, afukosyloitu, monoklonaalinen vasta-aine (IgG1, kappa). Se sitoutuu spesifisesti ihmisen interleukiini 5 -reseptorin (IL5Rα) alfa-alayksikköön. IL-5-reseptori ilmentyy erityisesti eosinofiilien ja basofiilien pinnalla. Koska benralitsumabin Fc-osassa ei ole fukoosia, benralitsumabilla on suuri affiniteetti immuunijärjestelmän efektorisolujen, kuten luonnollisten tappajasolujen, FcɣRIII-reseptoreja kohtaan. Tämä johtaa eosinofiilien ja basofiilien apoptoosiin, koska vasta-aineesta riippuvainen soluvälitteinen sytotoksisuus (ADCC) tehostuu, mikä vähentää eosinofiilistä tulehdusta.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Vaikutus veren eosinofiileihin
Benralitsumabihoito aiheuttaa veren eosinofiilien lähes täydellisen häviämisen 24 tunnin kuluessa ensimmäisen lääkeannoksen antamisesta. Tämä vaikutus säilyy koko hoidon ajan. Eosinofiilien häviämiseen verestä liittyy seerumin eosinofiilien jyväsproteiinien (eosinofiiliperäisen neurotoksiinin ja eosinofiilisen kationisen proteiinin) väheneminen sekä veren basofiilien väheneminen.

Vaikutus hengitysteiden limakalvojen eosinofiileihin
Benralitsumabin vaikutusta hengitysteiden limakalvojen eosinofiileihin arvioitiin astmapotilailla, joiden yskösnäytteessä todettiin suurentuneita eosinofiilipitoisuuksia (vähintään 2,5 %). Tässä 12 viikon mittaisessa vaiheen 1 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa potilaat saivat joko 100 tai 200 mg benralitsumabia ihon alle. Tässä tutkimuksessa hengitysteiden limakalvojen eosinofiilien vähenemän mediaani lähtötilanteeseen nähden oli 96 % benralitsumabiryhmässä ja 47 % lumelääkeryhmässä (p = 0,039).

Kliininen teho

Benralitsumabin tehoa arvioitiin kolmessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, rinnakkaisryhmillä toteutetussa 28–56 viikon mittaisessa kliinisessä tutkimuksessa 12–75‑vuotiailla potilailla.

Näissä tutkimuksissa benralitsumabia annettiin 30 mg:n annoksella niin, että 3 ensimmäistä annosta annettiin 4 viikon välein ja sen jälkeen annosväli oli 4 tai 8 viikkoa. Tutkimuksissa valmistetta annettiin taustahoidon lisälääkkeenä ja verrattiin lumelääkkeeseen.

Pahenemisvaiheita arvioineisiin kahteen tutkimukseen SIROCCO (tutkimus 1) ja CALIMA (tutkimus 2) osallistui yhteensä 2 510 potilasta, joilla oli vaikea astma, joka ei ollut hoitotasapainossa. Potilaista 64 % oli naisia. Potilaiden keskimääräinen ikä oli 49 vuotta. Potilailla oli ollut viimeksi kuluneiden 12 kuukauden aikana vähintään kaksi (keskimäärin kolme) astman pahenemisvaihetta, joiden hoitoon oli tarvittu suun kautta otettavaa tai systeemistä kortikosteroidia, ja seulonnassa todetun Asthma Control Questionnaire‑6 ‑pistemäärän (ACQ6) edellytettiin olevan vähintään 1,5 ja keuhkojen toiminnan edellytettiin olleen lähtötilanteessa heikentynyt (ennen bronkodilataattorin antamista mitattu keskimääräinen uloshengityksen sekuntikapasiteetti [ FEV₁] 57,5 % viitearvosta) siitä huolimatta, että potilaat saivat suuriannoksista inhaloitavaa kortikosteroidihoitoa (ICS) (tutkimuksessa 1) tai keskisuurilla tai suurilla annoksilla inhaloitavaa kortikosteroidihoitoa (tutkimus 2) ja pitkävaikutteista β‑agonistihoitoa (LABA). Ainakin yhtä lisälääkettä annettiin 51 %:lle tutkimuksen 1 potilaista ja 41 %:lle tutkimuksen 2 potilaista.

Suun kautta annettavan kortikosteroidin käytön vähentämistä arvioineeseen ZONDA‑tutkimukseen (tutkimus 3) osallistui yhteensä 220 astmapotilasta (61 % naisia, keskimääräinen ikä 51 vuotta), jotka saivat tavanomaisena hoitona annetun suuriannoksisen inhaloitavan kortikosteroidin ja pitkävaikutteisen β‑agonistin (LABA) lisäksi astman hoitotasapainon ylläpitämiseen päivittäin suun kautta kortikosteroidia (OCS) (8–40 mg vuorokaudessa, mediaani 10 mg) sekä 53 %:ssa tapauksista ainakin yhtä lisälääkettä. Tutkimuksessa oli 8 viikon mittainen aloitusjakso, jonka aikana suun kautta annettavan kortikosteroidin määrä titrattiin pienimpään tehokkaaseen annokseen, jolla astman hoitotasapaino säilyi. Potilaiden veren eosinofiilipitoisuudet olivat vähintään 150 solua/μl ja heillä oli ollut vähintään yksi pahenemisvaihe viimeksi kuluneiden 12 kuukauden aikana.

Vaikka tutkimuksissa 1, 2 ja 3 käytettiin kahta eri annostusohjelmaa, benralitsumabi kolme ensimmäistä annosta on suositeltavaa antaa 4 viikon välein ja sen jälkeen suositeltu annosväli on 8 viikkoa (ks. kohta Annostus ja antotapa), koska tiheämmästä annostelusta ei ole havaittu olevan lisähyötyä. Jäljempänä esitetty yhteenveto tuloksista koskee suositeltua annostusohjelmaa käyttäen saatuja tuloksia.

Pahenemisvaiheita koskevat tutkimukset

Ensisijainen päätemuuttuja oli kliinisesti merkittävien astman pahenemisvaiheiden vuosittainen määrä potilailla, joiden veren eosinofiilipitoisuus lähtötilanteessa oli ≥ 300 solua/μl ja jotka käyttivät suuriannoksista inhaloitavaa kortikosteroidia ja pitkävaikutteista β-agonistia. Kliinisesti merkittäväksi astman pahenemisvaiheeksi määriteltiin vaikeutunut astma, joka edellytti vähintään 3 vuorokauden mittaista hoitoa suun kautta otettavilla tai systeemisillä kortikosteroideilla ja/tai käyntiä päivystyspoliklinikalla, jolloin tarvittiin suun kautta otettavaa tai systeemistä kortikosteroidia ja/tai sairaalahoitoa. Potilailla, jotka saivat kortikosteroideja suun kautta ylläpitohoitona, kliinisesti merkittäväksi astman pahenemisvaiheeksi määriteltiin suun kautta otettavan tai systeemisen kortikosteroidin vakaan annoksen tilapäinen suurentaminen vähintään 3 vuorokauden ajaksi tai kerta-annos pistoksena annettavaa, kortikosteroidia sisältävää depotvalmistetta.

Molemmissa tutkimuksissa benralitsumabia saaneiden potilaiden vuosittaisten pahenemisvaiheiden määrä väheni merkittävästi verrattuna lumelääkkeeseen potilailla, joiden veren eosinofiilipitoisuus oli ≥ 300 solua/μl. Lisäksi FEV₁‑arvon keskimääräisessä muutoksessa lähtötilanteesta nähtiin hyötyä jo viikosta 4 alkaen, ja tämä vaikutus säilyi koko hoidon ajan hoidon lopettamiseen asti (Taulukko 2).

Pahenemisvaiheiden määrän havaittiin vähentyneen lähtötilanteen eosinofiilipitoisuudesta riippumatta, mutta lähtötilanteen suurempien eosinofiilipitoisuuksien todettiin mahdollisesti ennustavan parempaa hoitovastetta erityisesti FEV₁:n suhteen.

Taulukko 2. Tutkimuksissa 1 ja 2 hoidon jälkeen todetut, vuosittaista pahenemisvaiheiden määrää ja keuhkojen toimintaa koskevat tulokset eosinofiilipitoisuuksien mukaan

^a Hoitoaiepopulaatio (potilaat, jotka saivat suuriannoksista inhaloitavaa kortikosteroidia ja joiden veren eosinofiilipitoisuus oli ≥ 300 solua/μl).
^b Ei ollut suunniteltu havaitsemaan eroja hoidon vaikutuksessa potilailla, joiden veren eosinofiiliipitoisuus oli < 300 solua/μl).

Tutkimusten 1 ja 2 yhdistettyjen tulosten mukaan pahenemisvaiheet vähenivät lukumääräisesti enemmän ja FEV₁‑arvot paranivat enemmän potilailla, joiden veren eosinofiilipitoisuudet olivat lähtötilanteessa suuremmat.

Tutkimuksessa 1 sairaalahoitoa tai päivystyskäyntiä edellyttäneiden pahenemisvaiheiden esiintymistiheys oli benralitsumabia saaneilla potilailla 0,09 ja lumelääkettä saaneilla potilailla 0,25 (esiintymistiheyksien suhde 0,37, 95 %:n luottamusväli 0,20, 0,67; p = < 0,001) ja tutkimuksessa 2 benralitsumabia saaneilla potilailla 0,12 ja lumelääkettä saaneilla 0,10 (esiintymistiheyksien suhde 1,23, 95 %:n luottamusväli 0,64, 2,35; p = 0,538). Tutkimuksen 2 lumehoitohaarassa oli liian vähän tapahtumia, jotta olisi voitu tehdä johtopäätöksiä sairaalahoitoa tai päivystyskäyntejä edellyttäneistä pahenemisvaiheista.

Sekä tutkimuksessa 1 että tutkimuksessa 2 benralitsumabia saaneiden potilaiden astmaoireet (astmaan liittyvä kokonaispistemäärä, Total Asthma Score) vähenivät tilastollisesti merkitsevästi verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin. Samanlaista paranemista benralitsumabia eduksi havaittiin ACQ6- ja AQLQ(S)+12-mittareilla (Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older) arvioituna (Taulukko 3).

Taulukko 3. Hoitojen väliset erot arvioituna astmaoireita kuvaavien kokonaispistemäärien keskimääräisellä muutoksella lähtötilanteesta, ACQ6- ja AQLQ(s)+12-pistemäärät hoidon päättyessä – potilaat, jotka saivat suuriannoksista inhaloitavaa kortikosteroidia ja joiden veren eosinofiilipitoisuus oli ≥ 300 solua/μl

^a Potilaiden määrä (n) vaihtelee hieman, mikä johtuu niiden potilaiden määristä, joista oli saatavilla kuhunkin muuttujaan liittyvää tietoa. Esitetyt tulokset perustuvat kustakin muuttujasta saatavilla olevaan viimeisimpään tietoon.
^b Astman oireita kuvaava asteikko: kokonaispistemäärä nollasta (vähiten) kuuteen (eniten); päivä‑ ja yöaikaan ilmenevien astmaoireiden pistemäärät nollasta (vähiten) kolmeen (eniten). Yksittäiset päivä‑ ja yöaikaan mitatut pistemäärät olivat samanlaiset.

Alaryhmäanalyysit aiemmin ilmenneiden pahenemisvaiheiden mukaan

Tutkimusten 1 ja 2 alaryhmäanalyyseissä todettiin, että ennen tutkimukseen osallistumista ilmenneiden pahenemisvaiheiden suurempi määrä oli paremman hoitovasteen mahdollinen ennustetekijä. Kun tätä tulosta tarkastellaan itsenäisesti tai yhdistettynä veren eosinofiilipitoisuuteen lähtötilanteessa, näiden tekijöiden avulla saatetaan tunnistaa potilaat, jotka voivat saada paremman vasteen benralitsumabihoitoon (Taulukko 4).

Taulukko 4. Pahenemisvaiheiden esiintymistiheys ja keuhkojen toiminta (FEV₁) hoidon päättyessä tutkimusta edeltäneen vuoden pahenemisvaiheiden määrän mukaan– potilaat, jotka saivat suuriannoksista inhaloitavaa kortikosteroidia ja joiden veren eosinofiilipitoisuus oli ≥ 300 solua/μl

Suun kautta otettavan kortikosteroidin annoksen pienentämistä arvioineet tutkimukset

Lumekontrolloidussa ZONDA-tutkimuksessa (tutkimus 3) ja yksihaaraisessa, avoimessa PONENTE-tutkimuksessa (tutkimus 6) arvioitiin benralitsumabin vaikutusta suun kautta otettujen kortikosteroidien käytön vähentämiseen ylläpitohoidossa.

Tutkimuksessa 3 ensisijainen päätemuuttuja oli suun kautta otetun kortikosteroidin lopullisen annoksen prosentuaalinen pieneneminen lähtötilanteeseen verrattuna viikoilla 24–28 siten, että astman hoitotasapaino säilyy. Tutkimuksen 3 tuloksista on esitetty yhteenveto taulukossa 5.

Taulukko 5. Benralitsumabi vaikutus suun kautta otettavan kortikosteroidiannoksen pienentämiseen, tutkimus 3

* Vain potilailla, joiden lähtötilanteen optimaalinen suun kautta otettava kortikosteridiannos oli enintään 12,5 mg, saatiin suun kautta otettavan kortikosteroidin annosta pienentää 100 % tutkimuksen aikana.

Tutkimuksessa 3 arvioitiin myös keuhkojen toimintaa, astmaoireita kuvaavaa pistemäärää ja ACQ6- ja AQLQ(S)+12-pisteitä. Tulokset olivat samanlaisia kuin tutkimuksissa 1 ja 2.

Tutkimukseen 6 osallistui 598 aikuispotilasta, joilla oli vaikea astma (veren eosinofiilipitoisuus tutkimukseen ottamisen yhteydessä ≥ 150 solua/μl tai viimeksi kuluneiden 12 kuukauden aikana ≥ 300 solua/μl, jos pitoisuus tutkimukseen ottamisen yhteydessä oli < 150 solua/μl) ja jotka tarvitsivat suun kautta otettavaa kortikosteroidia. Ensisijaiset päätemuuttujat olivat niiden potilaiden osuus, jotka lopettivat suun kautta otetun kortikosteroidin käytön siten, että astman hoitotasapaino säilyi, ja niiden potilaiden osuus, joilla suun kautta otetun kortikosteroidin lopullinen annos oli enintään 5 mg siten, että astman hoitotasapaino säilyi ja lisämunuaisen toiminta oli huomioitu. Niiden potilaiden osuus, jotka lopettivat suun kautta otetun kortikosteroidin käytön ylläpitohoitona oli 62,9 %. Niiden potilaiden osuus, joilla suun kautta otetun kortikosteroidin annos oli enintään 5 mg (astman hoitotasapaino säilyi eikä lisämunuaisten toiminta rajoittanut annosta) oli 81,9 %. Vaikutukset suun kautta otettujen kortikosteroidien käytön vähentämiseen olivat samanlaisia riippumatta veren eosinofiilipitoisuudesta tutkimukseen ottamisen yhteydessä (mukaan lukien potilailla, joiden veren eosinofiilipitoisuus oli < 150 solua/μl), ja vaikutukset säilyivät 24–32 viikon mittaisen seurantavaiheen ajan. Vuosittaisten pahenemisvaiheiden määrä tutkimuksessa 6 oli vastaava kuin mitä aiemmissa tutkimuksissa on ilmoitettu.

Pitkäaikaiset jatkotutkimukset

Benralitsumabin pitkän aikavälin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin 56 viikon mittaisessa vaiheen 3 BORA-jatkotutkimuksessa (tutkimus 4). Tutkimukseen osallistui tutkimuksista 1, 2 ja 3 yhteensä 2 123 potilasta, joista 2 037 oli aikuisia ja 86 nuoria (vähintään 12‑vuotiaita). Tutkimuksessa 4 arvioitiin benralitsumabin pitkäaikaisia vaikutuksia vuosittaisten pahenemisvaiheiden määrään, keuhkojen toimintaan, ACQ6- ja AQLQ(S)+12-pistemääriin sekä suun kautta annettavan kortikosteroidin vähentyneen käytön säilymiseen kahdella annostusohjelmalla, joita oli tutkittu edeltävissä tutkimuksissa.

Kun käytettiin suositeltua annostusohjelmaa, havaittu pahenemisvaiheiden vuosittaisen määrän väheneminen lumekontrolloiduissa edeltävissä tutkimuksissa 1 ja 2 (potilailla, joiden veren eosinofiilipitoisuus lähtötilanteessa oli ≥ 300 solua/μl ja jotka käyttivät suuriannoksista inhaloitavaa kortikosteroidia) säilyi toisena hoitovuonna (Taulukko 6). Edeltävissä tutkimuksissa 1 ja 2 benralitsumabia saaneilla potilailla 73 %:lla ei ilmennyt pahenemisvaiheita jatkotutkimuksessa 4.

Taulukko 6. Pahenemisvaiheet pitkäaikaisen hoidon aikana^a

^a Potilaat, jotka siirtyivät tutkimukseen 4 edeltävistä tutkimuksista 1 ja 2 ja joiden veren eosinofiilipitoisuus lähtötilanteessa oli ≥ 300 solua/μl ja jotka käyttivät suuriannoksista inhaloitavaa kortikosteroidia.
^b Sisältää tutkimuksissa 1 ja 2 lumelääkettä saaneet potilaat enintään edeltävän tutkimuksen päättymiseen saakka (viikkoon 48 tutkimuksessa 1 ja viikkoon 56 tutkimuksessa 2).
^c Hoidon kokonaiskesto: 104–112 viikkoa.

Vaikutusten havaittiin säilyneen samalla tavalla koko tutkimuksen 4 ajan keuhkojen toiminnan sekä ACQ6- ja AQLQ(S)+12-pistemäärien osalta (Taulukko 7).

Taulukko 7. Keuhkojen toiminnan sekä ACQ6- ja AQLQ(S)+12-pistemäärien muutokset lähtötilanteesta^a

n = niiden potilaiden määrä, joista oli saatavilla tietoja kyseisenä ajankohtana
^a Veren eosinofiilipitoisuus lähtötilanteessa ≥ 300 solua/μl ja suuriannoksisen inhaloitavan kortikosteroidin käyttö: benralitsumabi annettiin suositellulla annostusohjelmalla
^b Tutkimusten 1 ja 2 lähtötilanteen integroitu analyysi sisältää aikuiset ja nuoret.
^c Integroitu analyysi hoidon päätyttyä tutkimuksessa 1 (viikko 48) ja tutkimuksessa 2 (viikko 56)
^d Hoidon päättymisajankohta tutkimuksessa 4 oli viikko 48 (viimeinen ajankohta aikuisia ja nuoria koskevien tietojen osalta).
^e Lähtötilanne on ennen benralitsumabihoitoa tutkimuksissa 1 ja 2.

Tutkimuksessa 4 arvioitiin tehoa myös potilailla, joiden veren eosinofiilipitoisuus lähtötilanteessa oli < 300 solua/μl, ja se vastasi tutkimuksissa 1 ja 2 todettua tehoa.

Päivittäin suun kautta otettavan kortikosteroidin vähentyneen käytön säilyminen havaittiin myös jatkotutkimuksen aikana tutkimuksesta 3 mukaan otetuilla potilailla (Kuva 1).

Kuva 1. Päivittäin suun kautta otettavan kortikosteroidin prosentuaalinen väheneminen ajan myötä, mediaani (tutkimukset 3 ja 4)^a

^a Edeltävän tutkimuksen 3 potilaat, jotka jatkoivat benralitsumabihoitoa tutkimuksessa 4. Potilaat saivat siirtyä toiseen jatkotutkimukseen osallistuttuaan vähintään 8 viikon ajan tutkimukseen 4 jatkamatta 56 viikon mittaisen jatkovaiheen loppuun asti.

Tutkimuksessa 5, joka oli toinen pitkäaikainen turvallisuutta koskeva jatkotutkimus (ks. kohta Haittavaikutukset), pahenemisvaiheiden vuosittainen määrä (0,47) oli hyväksyttyjä annoksia saaneilla potilailla vastaava kuin mitä ilmoitettiin edeltävissä tutkimuksissa 1, 2 (0,65) ja 4 (0,48).

Immunogeenisuus

Kaiken kaikkiaan hoidon tuottama lääkevasta-ainevaste kehittyi 48–56 viikon hoitojakson aikana pahenemisvaiheita koskevissa vaiheen 3 lumekontrolloiduissa tutkimuksissa 107 potilaalle 809 potilaasta (13 %), jotka saivat benralitsumabia suositelluilla annoksilla. Suurin osa vasta-aineista oli neutraloivia ja pysyviä. Benralitsumabin vasta-aineisiin liittyi benralitsumabin lisääntynyt puhdistuma ja veren eosinofiilipitoisuuksien suureneminen potilailla, joilla oli suuret lääkevasta-ainetitterit verrattuna vasta-ainenegatiivisiin potilaisiin. Harvoissa tapauksissa veren eosinofiilipitoisuudet palautuivat hoitoa edeltäville tasoille. Tällä hetkellä saatavilla olevien seurantatietojen perusteella ei ole havaittu näyttöä lääkevasta-aineiden yhteydestä tehoon tai turvallisuuteen.

Näiden vaiheen 3 lumekontrolloituihin tutkimuksiin osallistuneiden potilaiden toisen hoitovuoden jälkeen vielä 18 potilaalle 510:stä (4 %:lle) oli muodostunut hoidon tuottamia vasta-aineita. Kaiken kaikkiaan potilailla, joilla oli edeltävissä tutkimuksissa todettu lääkevasta-aineita, titterit pysyivät vakaina tai pienenivät toisena hoitovuonna. Lääkevasta-aineiden yhteydestä tehoon tai turvallisuuteen ei havaittu näyttöä.

Pediatriset potilaat

Vaiheen 3 tutkimuksiin osallistui 108 iältään 12–17-vuotiasta, astmaa sairastavaa nuorta (tutkimus 1: n = 53, tutkimus 2: n = 55). Näistä potilaista 46 sai lumelääkettä ja 40 sai benralitsumabia 3 ensimmäistä annosta 4 viikon välein ja sen jälkeen 8 viikon välein ja 22 potilasta sai benralitsumabia 4 viikon välein. Näissä nuorilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa astman pahenemisvaiheiden esiintymistiheys oli suositelluilla annoksilla benralitsumabia saaneilla 0,70 (n = 40, 95 %:n luottamusväli 0,42, 1,18) ja lumelääkettä saaneilla 0,41 (n = 46, 95 %:n luottamusväli 0,23, 0,73) [esiintymistiheyksien suhde 1,70, 95 %:n luottamusväli 0,78, 3,69].

Tutkimuksiin 1 ja 2 osallistuneet nuoret 12–17-vuotiaat potilaat (n = 86) jatkoivat benralitsumabihoitoa tutkimuksessa 4 enintään 108 viikon ajan. Teho ja turvallisuus vastasivat edeltävissä tutkimuksissa todettua tehoa ja turvallisuutta.

Farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa arvioitiin avoimessa, kontrolloimattomassa, 48 viikon mittaisessa tutkimuksessa pienellä joukolla 6–11‑vuotiaita potilaita (n = 28). Potilailla oli vaikea astma, joka ei ollut hoitotasapainossa. Tämän tutkimuksen potilailla eosinofiilien määrä veressä pieneni saman verran kuin aikuisilla ja nuorilla.

Valmisteen tehosta pediatristen potilaiden astman hoidossa ei voida tehdä johtopäätöksiä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset benralitsumabin käytöstä astman hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Astmapotilaille annetun benralitsumabin farmakokinetiikka oli annoksesta riippuvaista ihon alle annetuilla 2−200 mg:n annoksilla.

Imeytyminen

Ihon alle antamisen jälkeen imeytymisen puoliintumisaika oli astmapotilailla 3,5 vuorokautta. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella arvioitu absoluuttinen hyötyosuus oli noin 59 %, eikä suhteellisessa hyötyosuudessa todettu kliinisesti merkittäviä eroja, kun benralitsumabi-injektio annettiin vatsaan, reiteen tai olkavarteen.

Jakautuminen

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella benralitsumabin sentraalinen jakautumistilavuus on 3,1 l ja perifeerinen jakautumistilavuus 2,5 l henkilöllä, joka painaa 70 kg.

Biotransformaatio

Benralitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen IgG1-vasta-aine, jota hajottavat proteolyyttiset entsyymit. Näitä entsyymejä on laajalti elimistössä, ei pelkästään maksakudoksessa.

Eliminaatio

Populaatiofarmakokineettisessa analyysissä benralitsumabin farmakokinetiikka oli lineaarista eikä kohdereseptorivälitteisestä puhdistumareitistä havaittu näyttöä. Benralitsumabin arvioitu systeeminen puhdistuma oli 0,29 l/vrk. Ihon alle annetun benralitsumabin eliminaation puoliintumisaika oli noin 15,5 vuorokautta.

Erityisryhmät

Iäkkäät (vähintään 65-vuotiaat)
Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella iällä ei ole vaikutusta benralitsumabin puhdistumaan. Yli 75-vuotiaista ei kuitenkaan ole saatavilla tietoja.

Pediatriset potilaat
Populaatiofarmakokineettisen analyysin ja kliinisten tutkimustietojen perusteella benralitsumabin farmakokinetiikka 6−17‑vuotiailla lapsilla ja nuorilla vastasi farmakokinetiikkaa aikuisilla, kun potilaiden paino otettiin asianmukaisesti huomioon (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Sukupuoli, rotu
Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei sukupuolella tai rodulla ole merkittävää vaikutusta benralitsumabin puhdistumaan.

Munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta benralitsumabiin ei ole arvioitu kliinisissä tutkimuksissa. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella benralitsumabin puhdistuma tutkittavilla, joiden kreatiniinipuhdistuma-arvot olivat 30–80 ml/min, oli verrannollinen puhdistumaan potilailla, joiden munuaiset toimivat normaalisti. Tutkittavista, joiden kreatiniinipuhdistuma-arvot ovat alle 30 ml/min, on saatavilla vain vähän tietoa. Benralitsumabi ei kuitenkaan poistu munuaisten kautta.

Maksan vajaatoiminta
Maksan vajaatoiminnan vaikutusta benralitsumabiin ei ole arvioitu kliinisissä tutkimuksissa. Monoklonaaliset IgG-vasta-aineet eivät ensisijaisesti poistu maksan kautta, joten maksan toiminnan muutosten ei odoteta vaikuttavan benralitsumabin puhdistumaan. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella maksan toimintaa kuvaavien biomerkkiaineiden (ASAT, ALAT ja bilirubiini) pitoisuuksilla lähtötilanteessa ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta benralitsumabin puhdistumaan.

Yhteisvaikutukset
Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella tavallisesti samanaikaisesti annetuilla lääkevalmisteilla (montelukastilla, parasetamolilla, protonipumpun estäjillä, makrolideilla ja teofylliinillä/aminofylliinillä) ei ollut vaikutusta benralitsumabin puhdistumaan astmapotilailla.

Koska benralitsumabi on monoklonaalinen vasta-aine, sillä ei ole tehty geenitoksisuutta tai karsinogeenisuutta koskevia tutkimuksia.

Toksikologia ja farmakologia koe-eläimillä

Farmakologista turvallisuutta tai toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien konventionaalisten, apinoilla tehtyjen tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Cynomolgus-apinoille laskimoon tai ihon alle antamiseen liittyi eosinofiilipitoisuuksien pienenemistä ääreisverenkierrossa ja luuytimessä, toksikologisia löydöksiä ei ollut.

Raskaus

Tiineillä Cynomolgus-apinoilla tehdyissä pre- ja postnataalista kehitystä koskeneissa tutkimuksissa ei havaittu benralitsumabiin liittyviä emoihin tai alkioihin/sikiöihin kohdistuvia tai postnataalisia vaikutuksia.

Hedelmällisyys

Eläinkokeita ei ole tehty. Benralitsumabin käytön yhteydessä ei havaittu lisääntymistä koskevien parametrien huononemista uros- tai naaraspuolisilla Cynomolgus-apinoilla. Hedelmällisyyteen liittyvien korvikeparametrien (kuten elinten massan ja lisääntymiselinten kudosten histopatologian) tarkastelussa benralitsumabia saaneilla eläimillä ei havaittu viitteitä hedelmällisyyden heikentymisestä. Eosinofiilien vähenemistä havaittiin kuitenkin apinoiden poikasilla, joiden emot olivat saaneet benralitsumabia tiineyden aikana.

Histidiini
Histidiinihydrokloridimonohydraatti
Trehaloosidihydraatti
Polysorbaatti 20 (E 432)
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

3 vuotta

Säilytä jääkaapissa (2 °C–8 °C).

Fasenra-valmistetta voidaan säilyttää huoneenlämmössä enintään 14 vuorokautta korkeintaan 25 ºC:n lämpötilassa. Jääkaapista ottamisen jälkeen Fasenra on käytettävä 14 vuorokauden kuluessa tai hävitettävä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Ei saa jäätyä. Älä ravista. Älä altista kuumuudelle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

FASENRA injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
30 mg 1 kpl (1 ml) (2375,56 €)
FASENRA injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
30 mg 1 kpl (1 ml) (2375,56 €)

PF-selosteen tieto

Esitäytetty ruisku

Yksi ml liuosta kertakäyttöisessä esitäytetyssä, tyypin I lasista valmistetussa ruiskussa, jossa on 29 gaugen n. 12 mm:n pituinen (12,7 mm), ruostumattomasta teräksestä valmistettu neula, jossa on viistetty kärki, kova neulansuojus ja fluorotec-päällystetty männän pysäytin passiivisessa turvalaitteessa.

Pakkaus sisältää yhden esitäytetyn ruiskun.

Esitäytetty kynä

Yksi ml liuosta steriilissä, kertakäyttöisessä esitäytetyssä, tyypin I lasista valmistetussa kynässä, jossa on 29 gaugen n. 12 mm:n pituinen (12,7 mm), ruostumattomasta teräksestä valmistettu neula, jossa on viistetty kärki, kova neulansuojus ja fluorotec-päällystetty männän pysäytin esitäytetyssä kynässä.

Pakkaus sisältää yhden esitäytetyn kynän.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai opaalinhohtoinen, väritön tai keltainen liuos, joka saattaa sisältää läpikuultavia, valkoisia tai luonnonvalkoisia hiukkasia.

Ennen antamista ota kotelo pois jääkaapista noin 30 minuutiksi, jotta esitäytetty ruisku tai esitäytetty kynä ehtii lämmetä huoneenlämpöön (20 °C – 25 °C).

Tarkasta Fasenra silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen antamista. Fasenra on kirkas tai opaalinhohtoinen, väritön tai keltainen liuos, joka saattaa sisältää läpikuultavia, valkoisia tai luonnonvalkoisia hiukkasia. Älä käytä Fasenra-valmistetta, jos neste on sameaa, värjäytynyttä tai jos se sisältää suuria hiukkasia tai vierasaineita.

Lue pakkausselosteesta ja käyttöohjeesta lisätietoja ja ohjeet Fasenra esitäytetyn ruiskun tai esitäytetyn kynän valmistelemisesta käyttöön ja antamisesta.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

FASENRA injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
30 mg 1 kpl
FASENRA injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
30 mg 1 kpl

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Benralitsumabi: Aikuisten vaikean eosinofiilisen astman hoito erityisin edellytyksin (251).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Benralitsumabi: Vaikean eosinofiilisen astman hoito erityisin edellytyksin (3027).

R03DX10

10.11.2023